<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Diphenylcarbinolestern und deren Salzen
Es wurden bereits IX., IX. -Diphenyl-ss-amino-pro- panolderivate mit sehr guter hustenreizstillender Wirkung vorgeschlagen, die durch Umsetzung von in oc-Stellung basisch substituierten Phenyl- äthylketonen oder Propionsäureestern mit Phenylmagnesiumhalogeniden herstellbar sind.
Es wurde nun gefunden, dass Aminobenzoesäureester von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines Piperidinrestes oder eines Pyrrolidinrestes bedeuten und n für die Zahlen 0 oder 1 steht, oder deren Salze bei Fehlen einer analgetischen Wirksamkeit durch sehr gute hustenreizstillende Eigenschaften ausgezeichnet sind.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R. i, R , Rg und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, indem man basisch substituierte Diphenylkarbinole der vorstehend angegebenen Formel in üblicher Weise mit Aminobenzoesäuren oder mit Nitrobenzoesäuren bzw. mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säuren verestert und im Falle der Verwendung von Nitrobenzoesäuren die Nitrogruppe in den erhaltenen Estern zur Aminogruppe reduziert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten basisch substituierten Diphenylcarbinole lassen sich beispielsweise durch Grignardierung von basisch substituierten Phenyläthylketonen oder Propionsäureestern herstellen, wobei die Phenyläthylketone z. B. durch Behandeln von ex-Brompropiophenon mit primären oder sekundären Aminen, wie Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin und Piperidin, herstellbar sind. Beispielsweise seien als Aus-
EMI1.4
l-Diphenyl-2-dimethyl-propanol- (l).
Die Veresterung wird in üblicher Weise vorgenommen, wobei die Amino- bzw. Nitrobenzoesäure zweckmässig in Form reaktionsfähiger Derivate, wie Halogenide, Ester, Anhydride, Amide, Hydrazide oder Azide, eingesetzt werden.
Im Falle der Verwendung von Nitrobenzoesäuren bzw. entsprechenden reaktionsfähigen Derivaten wird die Nitrogruppe in den erhaltenen Estern nach den für diesen Zweck bekannten Methoden in eine Aminogruppe übergeführt. Für die Reaktion können sowohl die üblichen Reduktionsmittel als auch die katalytische Hydrierung eingesetzt werden.
Die erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführen.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorund Bromwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfosäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, p-Aminosalicylsäure und Acetursäure.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, die sich insbesondere durch eine ausgezeichnete hustenreizstillende Wirkung aus-
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
hinzuweisen ist, dass sie im Gegensatz zu dem bekannten Präparat keine analgetischen Eigenschaften aufweisen und aus diesem Grunde jede Möglichkeit einer Suchtgefahr entfällt. Bei-
EMI2.2
ebenso stark wirksam wie die vorgenannte bekannte Verbindung, wie bei der Prüfung auf hustenstillende Wirkung bei der Katze in Pernoctonnarkose festgestellt wurde. Bei der Prüfung
EMI2.3
gestellten Lösung eine Dos. let. von 90 mg/kg ermittelt ; 75 mg/kg wurden vertragen.
Beim Dauerversuch an Ratten, die sechs Wochen lang täglich 10 mg/kg per os erhielten, wurden entsprechend dem normalen Wachstum Gewichtszunahmen festgestellt ; die Dosierung wurde einwandfrei vertragen ; aus den Blutbildern ergaben sich keine Abnahmen im Haemoglobingehalt und in der Erythrocytenzahl; auch im weissen Blutbild waren keine abnormen Ver- änderungen vorhanden. Für die Therapie am Menschen ist eine 1% igue Lösung in einer Dosierung von mehrmals täglich 15 bis 20 Tropfen geeignet. Auch das 4-Aminobenzoesäure-oc, oc- diphenyl-ss-dimethylamino-propylester-dihydro- chlorid zeigt eine ausserordentlich starke, hustenstillende Wirksamkeit, wie durch intravenöse Applikation von 1 mg/kg der Verbindung an der Katze Pernoctonnarkose festgestellt wurde.
Die Dos. let. beträgt bei intravenöser Injektion einer 0,1%gen Lösung 30 mg/kg. Bei intravenöser Verabreichung von 0, 5 mg/kg hat sich das
EMI2.4
lich der hustenstillenden Wirksamkeit an der Katze in Pernoctonnarkose als etwa ebenso stark wirksam wie das bekannte 1, 1-Diphenyl-
EMI2.5
beträgt die Dos. let. 35 mg/kg.
Die Verbindungen können als solche, oder in vielen Fällen zweckmässiger in Form ihrer Salze, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Sie können somit beispielsweise in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Tropfen, Säften oder Suppositorien appliziert werden.
Beispiel l : p-Aminobenzoesäure-l. l-diphe- nyl-2-piperidino-propylester :
Eine Lösung von 200 g 1, 1-Diphenyl-2-piperi- dino-propanol- (l) in 500 cm3 Äther wird mit einer Lösung von 63 g 4-Nitrobenzoesäurechlorid in 200 cm3 Äther versetzt. Nach eintägigem Stehen wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und sogleich in Wasser und Essigester aufgenommen. Die Essigesterlösung wird abgetrennt, kurz mit Wasser durchgewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Überschuss an Essigester wird unter vermindetem Druck abdestilliert. Der verbleibende kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan umkristalli- siert.
Man erhält den p-Nitrobenzoesäure-1, 1- diphenyl-2-piperidino-propylester vom Schmelzpunkt 130 bis 132 C in einer Ausbeute von 120 g.
120 g des erhaltenen Esters werden in 700 cm3 Methanol gelöst, mit 2 Mol methylalkoholischer Salzsäure versetzt und mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und die saure Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Alkohol und Äther umkristallisiert. Man erhält das p-Aminobenzoesäure-1, 1-diphenyl-2-piperidino-propylester-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 186-188 C.
Die Ausbeute beträgt 75 g.
In der gleichen Weise lässt sich die Reduktion
EMI2.6
einer Lösung von 23, 2 g p-Nitrobenzoesäurechlorid in 100 cm3 Äther versetzt. Nach eintägigem Stehen wird die Kristallmasse abgesaugt und in Wasser und Essigester aufgenommen. Die abgetrennte und getrocknete Essigesterlösung wird eingedampft und der verbleibende Rückstand aus Benzol unter Zusatz von Petroläther umkristallisiert. Der in einer Ausbeute von 40 g erhaltene p-Nitro-benzoesäure-l, l-diphenyl-2-di- methylamino-propylester schmilzt bei 134 bis 1360 C.
18, 5 g des erhaltenen Esters werden in 300 cm3 Methanol gelöst, mit 2 Mol methylalkoholischer Salzsäure versetzt und mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom.
Katalysator abgesaugt und die alkoholische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Methanol unter Zusatz von Essigester umkristallisiert. Das pAminobenzoesäure-1,1-diphenyl-2-dimethylaminopropylester-dihydrochlorid mit dem Schmelz-
EMI2.7
Eine Lösung von 42 g 1, 1-diphenyl-2-piperidinopropanol- (l) in 120 cm3 absolutem Äther wird mit einer Lösung von 12 g p-Aminobenzoesäurechlorid in 80 cm3 Äther versetzt. Nach eintägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser : und Essigester versetzt. Die Äther-EssigesterLösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Überschuss an Äther und Essigester unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende Rückstand : wird in Alkohol gelöst und mit 2 Mol einer alkoholischen Salzsäure versetzt.
Dabei kristallisiert das p-Aminobenzoesäure-1,1-diphenyl-2-piper-
<Desc/Clms Page number 3>
idino-propylester-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 186-188 C aus.
EMI3.1
tägigem Stehen wird mit Wasser versetzt, die ätherische Lösung abgetrennt und der Überschuss an Äther abdestilliert. Der Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert,
EMI3.2
beute von 13 g erhalten wird. 13 g des erhaltenen Hydrochlorids werden in 300 cm3 Methanol gelöst und mit Palladium und Wasserstoff bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und die Lösung eingedampft.
Der verbleibende Rückstand wird mit einem zweiten Mol Salzsäure versetzt, wobei das p- Aminobenzoesäure-1, l-diphenyl-2-methyl-3-di- äthylamino-propylester-dihydrochlorid auskristal-
EMI3.3
Lösung von 11, 5 g p-Nitro-benzoylchlorid in 40 cm3 Äther versetzt. Nach eintägigem Stehen wird mit Wasser und Benzol versetzt und durchgerührt. Die benzolische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man
EMI3.4
15 g des erhaltenen Esters werden in 150 cm3 Methanol suspendiert, mit 2 Mol alkoholischer Salzsäure versetzt und mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt.
Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton versetzt und nach mehr- maligem Umrühren abgesaugt. Das p-Amino- benzoesäure- l-diphenyl- 2-pyrrolidino-propylester-dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Essigester bei 190-191 C ; die Ausbeute beträgt 11, 5 g.