AT213879B - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkan-Derivaten und deren Säureadditionssalzen bzw. quartären Ammoniumsalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkan-Derivaten und deren Säureadditionssalzen bzw. quartären Ammoniumsalzen 
Diphenylalkan-Derivate, die einen basischen, aliphatischen oder heterocyclischen Rest aufweisen, sind beispielsweise aus der deutschen Patentschrift Nr. 766207 als Spasmolytika bekannt. 



   Es wurde nun gefunden, dass neue Diphenylalkan-Derivate mit einem basischen araliphatischen Substituenten eine gute Herz- und Kreislauf-Wirkung aufweisen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin X einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe,   R2   und R3 Wasserstoff, Hydroxyoder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen bzw.

   quaternären Ammoniumsalzen, indem man Diphenylmethan oder Diphenylacetonitril, vorzugsweise in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln, mit halogensubstituierten Aminen der allgemeinen Formel 
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 worin   Ri,     R2, R3   und X die angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt, eine in den Reaktionsprodukten enthaltene Nitrilgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt, gegebenenfalls in Verbindungen, worin Ri für Wasserstoff steht, diesen, vorzugsweise mittels wässerigen Formaldehyds in Gegenwart von Ameisensäure, durch die Methyl-   gruppe ersetzt und bzw. oder Methoxygruppen R4 und bzw. oder R5 entmethyliert und bzw. oder   
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   l-Phenyl-2- (chloräthyl-falls am Stickstoffatom vorhandenen Benzylgruppe kann in üblicher Weise, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators vorgenommen werden. 



   Diphenylalkan-Derivate der angegebenen allgemeinen Formel (I), welche am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituiert sind, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen, worin R1 für Wasserstoff steht, dadurch gewinnen, dass man die üblichen Methylierungsmethoden anwendet. Die Methylierung kann z. B. in Gegenwart von wässerigem Formaldehyd mit Palladium als Katalysator in den für Hydrierungen üblichen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Ebenso lässt sich die Methylierung in bekannter Weise mittels wässerigen Formaldehyds in Gegenwart von Ameisensäure durchführen, indem das Reaktionsgemisch längere Zeit auf dem Dampfbad erhitzt wird.

   Solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 und bzw. oder R3 für Hydroxygruppen stehen, lassen sich dadurch erhalten, dass man in entsprechenden Verbindungen, worin R2 und bzw. oder R3 Methoxygruppen bedeuten, diese, vorzugsweise durch Erhitzen mit Bromwasserstoff oder mit Aluminiumchlorid oder mit Pyridinhydrochlorid, entmethyliert. Ebenso erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 und bzw. oder R3 für Alkoxygruppen stehen, aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen (R2 und bzw. oder R3 stehen für die Hydroxygruppen) durch Alkylierung, die in üblicher Weise durchgeführt wird. Man kann die Hydroxyverbindungen beispielsweise mit Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, Äthyljodid sowie anderen Alkylierungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyden, umsetzen.

   Die Reaktion mit Dialkylsulfaten tritt im allgemeinen schon bei Zimmertemperatur ein ; die Alkylierung durch Alkylhalogenide kann durch Erhitzen, gegebenenfalls im Druckgefäss zu Ende geführt werden. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen 
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    : Halogenwasserstoff-wasserstoffsäure,   sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und   Amidosulfonsäure.   Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Citronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure. Man kann die Verfahrenserzeugnisse auch mit Hilfe von Alkylhalogeniden in entsprechende quaternäre Salze überführen, sofern der basische Rest ein tertiäres Stickstoffatom enthält. 



   Die Verfahrenserzeugnisse weisen eine ausserordentlich günstige Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung des 2-   [l', l'-Diphenyl-propyl- (3')-amino]-3-phenylpro-    pans am Kaninchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von 10 bis 20 y zu einer starken Coronargefässerweiterung, die bei Steigerung auf 30 y maximal wird. Bei Dauerinfusion von 1, 2 y pro Minute kommt es zu einer bedeutenden Zunahme der Coronardurchströmung, die bei Infusion von 2 y pro Minute maximal wird. 



  Auch nach Abschalten der Infusion hält die Durchströmungsvermehrung noch lange an. 



  Ausserdem kommt es zu einer Senkung der Herzfrequenz, die sich auch am geamten Tier bemerkbar machte. Die gleiche Verbindung hat auch am isolierten durchströmten Kaninchenohr nach Kraskow-Pissemski in geringen Dosen eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung. 5 y führen zu einer schwachen, 150y zu einer sehr starken Gefässerweiterung. 



   Die Verfahrensprodukte sind bereits in so geringer Dosis coronar-und peripher-gefässerweiternd, dass die Toxizität (beispielsweise für 2-   [1', 1' - Diphenyl-propyl- (3') -amino ]-3-phenylpro-    pan, Dos. let. 15-20 mg/kg) praktisch nicht ins Gewicht fällt. 



   Auch im klinischen Versuch besitzt die genannte Verbindung eine gefässerweiternde Wirkung, wobei eine erweiternde Wirkung auf die Coronargefässe deutlich ist. Sie bewirkt ausserdem eine Steigerung der peripheren Durchblutung. 



  Die coronargefässerweiternde Wirkung setzt sehr rasch ein und hält im Vergleich zu den bekannten Nitroverbindungen, beispielsweise dem Tetrasalpetersäureester des Erythols lange (mehrere Stunden) an. Als Einzeldosis werden 5-10 mg verabreicht. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, eventuell auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. 



  Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragées in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat, verarbeitet werden. 



   Beispiel 1 : 10, 1 g fein geschnittenes Natriummetall in 50   cm   Benzol werden bei 35   C mit einer Mischung von 23, 5 g Chlorbenzol und 33, 6 g Diphenylmethan unter Rühren tropfenweise versetzt. Nachdem keine Temperaturerhöhung mehr feststellbar ist, werden   42,   3   g 2- (N-chloräthyl-N-   methyl)-amino-3-phenylpropan bei   30-400 C   zugetropft. Nach einstündigem Kochen unter Rückfluss wird abgekühlt und vorsichtig mit Wasser versetzt. Die abgetrennte Benzolschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der   Rückstand   unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Man erhält das 2- [1',   r-Diphenyl-propyl- (3')-methylamino]-3-phe-   nylpropan vom Kp. 0, 08 170-175  C.

   Das 
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 den in 150 cm3 Benzol gelöst und die Lösung mit 33 g Natriumamid zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Absaugen des überschüssigen 

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 Natriumamids wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand (28g) wird destilliert. Es werden   20 g 2-[N- (1', 1'-Di-   phenyl-propyl-3')-N-methyl-amino]-3-phenylpropan vom Kp. 0, 08 170-175   C als farbloses Öl erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkan-Derivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 worin X einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Rl Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 und R3 Wasserstoff, Hydroxyoder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten, und deren Säureadditionssalzen bzw. quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Diphenylmethan oder Diphenylacetonitril, vorzugsweise in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln, mit halogensubstituierten Aminen der allgemeinen Formel EMI3.2 worin R.

   i, Ra, Rg und X die angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt, eine in den Reaktionsprodukten enthaltene Nitrilgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt, gegebenenfalls in Verbindungen, worin Rl für Wasserstoff steht, diesen, vorzugsweise mittels wässerigen Formaldehyds in Gegenwart von Ameisensäure, durch die Methylgruppe ersetzt und bzw. oder Meth- EMI3.3 Rg alkyliert, sowie die Basen gewünschtenfalls in Säureadditionssalze bzw. quartäre Salze überführt.