AT267075B - Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten 3-(Dibenzo-[a,d]-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)-nortropanen und von Salzen dieser Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten   3- (Dibenzo- [a, d ]-1, 4-cyc1oheptadien-5-yloxy) -nortropanen    und von Salzen dieser Verbindungen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten 3-(Dibenzo-[a,d]-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)-nortropanen mit besonders bedeutsamen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich durch die allgemeine Formel I des Formelblattes versinnbildlichen. Darin bedeutet jedes der Symbole   R,   und R2 ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, während   Rg   für eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe steht, in welcher der Alkylteil höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält. 



   Aus der   österr. Patentschrift Nr. 221495   ist eine Vielzahl von Verbindungen bekannt, in denen    Rl   und R2 die obige Bedeutung haben, während   Rg   eine Methylgruppe darstellt. Diese Verbindungen sind als Antihistaminika brauchbar, während sie ausserdem eine starke Antiacetylcholinwirksamkeit besitzen. Die neuen Verbindungen zeigen gleichfalls spasmolytische Wirkung, was von ihnen als Analoga der obigen bekannten Verbindungen erwartet werden konnte ; vor allem ist die Antihistaminaktivität stark. Sie zeichnen sich ausserdem jedoch-speziell die Verbindung, in der   R   und   R2   Wasserstoff und
R3 eine Äthylgruppe bedeuten-durch eine starke lokalanästhetische Wirkung aus.

   Auf die Kaninchenkornea ist eine Lösung von   3- (Dibenzo- [a, d]-l, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-8-äthylnortropin   schon in piger Konzentration wirksam, während derselbe Effekt für Kokain erst bei einer Konzentration von 4% erzielt wird. 



   Bei Bestimmung der Infiltrationsanästhesie nach Bülbring zeigte dieselbe Verbindung in   4% niger   Konzentration einen deutlichen Effekt, während bei Versuchen nach Lembeck zur Bestimmung der Leitungsanästhesie eine   zigue   Lösung der mehrgenannten Verbindung schon eine Leitungsunterbrechung verursachte. Mit einer Procainlösung war dies erst bei einer Konzentration von   l%   möglich. Bei der Maus beträgt die Toxizität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, ausgedrückt als    LDs, bei   oraler Verabreichung 200 bis 300 mg/kg. 



   Bei oraler Verabreichung werden pro Tag Dosen von etwa 1 bis 50 mg angewendet. 



   Gemäss der Erfindung werden die neuen Verbindungen und ihre Salze dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II des Formelblattes, in der Rl und   R   die oben angegebene Bedeutung haben und   R'für   eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, die Carbonylgruppe zu   einer -CH2 - Gruppe   reduziert, und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ihre Salze überführt. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in unterschiedlicher Weise hergestellt werden. 

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So kann man Nortropin mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel III des Formelblattes, in der   Rg'die   oben angegebene Bedeutung hat, umsetzen und anschliessend die erhaltene Verbindung der all- gemeinen Formel IV des Formelblattes mit einem Dibenzocycloheptadienylhalogenid der allgemeinen
Formel V des Formelblattes in Reaktion bringen. 



   In letztgenannter Formel haben   R   und   R   die oben genannte Bedeutung, während Hal ein Halo- genatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt. 



   Weiter kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI des Formelblattes mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel III umsetzen. 



   Die Reduktion kann nach allgemein bekannten Methoden,   z. B.   mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. 



   Die Salze der neuen Verbindungen können in bekannter Weise erhalten werden. So kann man z. B. die Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Säure behandeln. Gewöhnlich fällt dabei das Salz aus, das sich durch Filtration abtrennen lässt. 



   Zur therapeutischen Anwendung wird vorzugsweise ein Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I angewendet. Zur Herstellung nicht toxischer Salze gewöhnlich geeignete Säuren sind   z. B.   anorganische Säuren, wie die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Embonsäure (2,   2'-Dihydroxy-1, l'-dinaphthylmethan-3, 3'-dicarbonsäure).   



   Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung   erläutern.   



   Beispiel :   a) Herstellung von 3-(Dibenzo-[a, d]-l,4-cycloheptadien-5-yloxy)-8-octanoylnortropan. 



  Einer Lösung von 11,5 g 3- (Dibenzo- [a, d]-l, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-nortropan in 75 cm was- serfreiem Benzol wird bei einer Temperatur von 600C eine Lösung von 2,9 g Octanoylchlorid in 20 cm   wasserfreiem Benzol tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 3h auf   600C gehalten   und daraufhin bis auf Zimmertemperatur gekühlt. Am nächsten Tag wird das Benzol unter verringertem Druck abdestilliert. Dann versetzt man mit   Äther.   Ein Niederschlag, bestehend aus dem Hydrochlorid von   3- (Dibenzo- [a, d] -l, 4-cycloheptadien-5-yloxy) -nortropan,   wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer ätherischen   Maleinsäurelösung   und sodann mit einer Bicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert.

   Das erhaltene rohe   3- (Dibenzo- [a, d]-l, 4-cyclohep-     tadien-5-yloxy)-8-octanoylnortropan   wird ohne vorhergehende Reinigung für die nächste Reaktionsstufe benutzt. b) Herstellung von   3- (Dibenzo- [a, d] -l, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-8-octylnortropan.   



   Das rohe, in der vorhergehenden Reaktionsstufe a) erhaltene N-Octanoylnortropanderivat wird in 100 cm wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird langsam zu 0, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100   cm   Äther gegeben. Die Mischung wird 3 h unter Rückflusskühlung gekocht. 



   Überschüssiges Hydrid wird durch Zusatz der berechneten Menge Wasser in Tetrahydrofuran zersetzt. Die gebildeten Metallhydroxyde werden abfiltriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet. 



  Nach Filtrieren wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in 45 cm Benzol und 12 cm Pyridin   gelöst ; 3 cm3" Acetylchlorid   werden zugegeben, um gegebenenfalls nicht umgesetzte Nortropanderivate zu binden. Die Mischung wird während 1 h gerührt ; man gibt Wasser zu, trennt die Benzolschicht und wäscht wiederholt mit Wasser, um Pyridin zu entfernen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Filtrieren wird das Benzol durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst. Mittels einer ätheri- 
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   (Dibenzo- [a, d] -1, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-8-octylnortro-Analyse   : C34 N45 NO5  
Berechnet : C = 74, 55%, H = 8, 28%, N = 2, 56%,
Gefunden : C = 74, 9 %, H = 8, 5 %, N = 3, 1 %. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten 3- (Dibenzo- [a, d]-1, 4-cyclo- heptadien-5-yloxy)-nortropanen der allgemeinen Formel I des Formelblattes, in der R und R, je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und Rg für eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe steht, in welcher der Alkylteil höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält, und von deren Salzen, dadurch ge- <Desc/Clms Page number 3> k e n n z e i ch ne t, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II des Formelblattes,

   in der Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Rg'eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, die Carbonylgruppe zu einer-CH.-Gruppe reduziert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid bewirkt.