AT330176B - Verfahren zur herstellung von arylketonen - Google Patents

Description

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    dieSuIfamoyl-, eineungesättigte Alkylengruppe, Sauerstoff,   Schwefel, eine Oxa-Alkylen- oder Thia-Alkylengruppe, eine einzige Bindung oder zwei nichtgebundene Wasserstoffatome darstellen, und m und n ganze Zahlenvon0 bis 4 sind ; 
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 worin R   5 und Re für   Wasserstoff, Halogen, eine   C-C-Alhyl-oder   die Trifluormethylgruppe stehen ; 
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 worin   R7   Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe bedeutet und R8 für Wasserstoff, Halogen oder eine C1-C4-Alkylgruppesteht ; 
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 worin p eine ganze Zahl 0 oder 1 darstellt ;

   

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 worin R9 für Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe steht und   R10 Wasserstoff,   Halogen oder eine   Ct-C-Alkylgruppe   bedeutet ; oder 
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 worin R11 eine C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl, Aralkyl- ode rArylgruppe bedeutet; und von deren Säureadditionssalzen. 
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 t-Butylgruppen ; zuthylthio-, Äthylthio- und n-Propylthiogruppen; C1-C4-Alkylsulfonylgruppen schliessen ein Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl- und n-Propylsulfonylgruppen; C1-C4-Alkanoylgruppen schliessen ein Formyl-, Acetyl-, Pro-   pionyl-undButyrylgruppen ; und   zu den C1-C4-Alkanoylaminogruppen gehören Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino- und Butyrylaminogruppen. Als Alkylen können Methylen, Äthylen, Propylen, Butylen od. dgl. verwendet werden.

   Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl- und Naphthylgruppen, die mit   C-C-Alkyl-,   C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylgruppen, Halogen   u. dgl.   substituiert sein können. Beispiele von Aralkylgruppen sind Benzyl-,   Phenäthyl- und   Benzhydrylgruppen, die am Benzolring einen der obigen Substituenten tragen können. Als Halogen kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod verwendet werden. 



   Die Arylketone der allgemeinen Formel   (I)   und ihre pharmakologische Wirksamkeit sind bekannt. Die brit. Patentschrift Nr. 881,893 offenbart   #-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-butyrophenone   und ihre Nützlichkeit als Depressionsmittel für das Zentralnervensystem. 



   Es hat sich nun gezeigt, dass diese Arylketone der allgemeinen Formel (1) leicht durch Hydrierung der entsprechenden acetylenischen Arylketone der allgemeinen Formel 
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 in welcher Formel   Ri,   R2 und A die obigen Bedeutungen haben, erhalten werden können. Diese acetylenischen Arylketone der allgemeinen Formel (V) ihrerseits können erhalten werden, indem man einen acetylenischen Alkohol der allgemeinen Formel 
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 in welcher Formel Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel   H-A, (in)    in welcher Formel A wie oben definiert ist, in Gegenwart von Formaldehyd reagieren lässt und sodann den 

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 erhaltenen acetylenischen Arylalkohol der allgemeinen Formel 
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 worin   R1,   R2 und A die obigen Bedeutungen haben, oder dessen Säureadditionssalz,

   oxydiert. 



   Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht die Herstellung der Arylketone   (I) und   der genannten Zwischenprodukte. 
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   Die Umsetzung des acetylenischen Arylalkohols der allgemeinen Formel   (tri)   mit einem Amin der allgemeinen Formel   (IM   wird zweckmässig in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel um 
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 spielsweise verwendet werden : Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykolmonomethyläther, usw. als Katalysator können beispielsweise verwendet   werden : Kupfer (II) chlorid, Kupfer (I) chlorid, Kupfer (n) sulfat, Kupfer (I) ace-   tat,   Eisen (M) chlorid,   usw. 



   Bei der obigen Umsetzung kann der als Ausgangsstoff verwendete acetylenische Alkohol   (n)   durch ein beliebiges chemisches Äquivalent ersetzt werden, beispielsweise durch eine Verbindung der Formel 
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 worin Q eine konventionelle Schutzgruppe für Hydroxyl ist, wie Tetrahydropyranyl, t-Butyl, Benzyl, Acetyl oder Benzoyl, und   R1 und R2   die obige Bedeutung haben. 



   Die Oxydation des acetylenischen Arylalkohols (IV) erfolgt beispielsweise so, dass man ihn mit einem
Oxydationsmittel behandelt, etwa mit Mangandioxyd, Chromsäure, Chromaten, Permanganaten, Sauerstoff,   : Dimethylsulfoxyd,   Persäuren, u. zw. meist in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel bei Raumtem- peratur oder unter Kühlung oder leichtem Erhitzen. 



   Die darauffolgende Hydrierung des acetylenischen Arylketons (V) erfolgt nach herkömmlichen katalyti-   schen   Verfahren, zweckmässig in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, z. B. 



   Palladium, Nickel, bei Raumtemperatur und einem Druck von etwa 1 bis 4 at. 



   Alle Verbindungen der Formeln   (I),   (IV) und (V) haben zumindest ein basisches Stickstoffatom und können mit Leichtigkeit Säureadditionssalze bilden. Gewünschtenfalls können diese Säureadditionssalze den oben be- schriebenen Umsetzungen unterworfen werden. 



   Unter den Säureadditionssalzen sind natürlich jene besonders nützlich, die pharmazeutisch anwendbar sind. Solche Salze werden durch Umsetzung einer freien Base dieser Verbindungen mit einer ein pharma- zeutisch annehmbares Anion aufweisenden Säure erhalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares
Anion" bezieht sich auf ein nichttoxisches Anion einer der einfachen Säuren, die therapeutisch verwendet werden, um basische medizinische Mittel zu neutralisieren, wenn die Salze derselben therapeutische Anwen- dung finden sollen. Zu diesen Säuren gehören anorganische und organische Säuren, z. B. die Salz-, Brom- wasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Bernstein-, Phosphor-, Malein-, Wein-, Zitronensäure, Gly- kolinsäure u. a. 



   Tiertests haben gezeigt, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen pharmazeutische Wirkungen haben. Diese Verbindungen, die acetylenischen Arylketone (V) und die acetylenischen Arylalkohole (IV) zeigen auch Wirkungen, die sie als analgetische, anti-entzündliche, autonomotrope und/oder antifungale Mittel wirk- sam erscheinen lassen. 



   Jede der Verbindungen kann nach an sich bekannten Methoden in eine für die Verabreichung brauchba- re Form gebracht werden. Für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten können sie mit Trägern,
Verdünnung-, Schmiermitteln, Füllstoffen und/oder Bindemitteln, wie Lactose, Sucrose, Calciumphosphat,
Stärke, Talk, Casein, Magnesiumstearat, Methylcellulose, Polyglykolen, Tragacanth u. dgl., manchmal zu- sammen mit Stabilisierungsmitteln und Emulgiermitteln gemischt werden. Die erhaltene Mischung kann in gewohnter Weise zu Tabletten, Kapseln, Pillen, Ampullen u. dgl. verarbeitet werden. Die normale orale
Dosis des aktiven Bestandteiles liegt zwischen etwa 0, 1 und etwa 1000 mg täglich. 



   Die Erfindung wird an Hand der nun folgenden Beispiele näher beschrieben, die sie jedoch nicht be- schränken. Abkürzungen, die in den Beispielen verwendet werden, haben die gewohnte Bedeutung. 



   Herstellung der acetylenischen Arylalkohole :
Zu einer Lösung von 1, 50 g   3-Azabicyclo (3,   2, 2) nonan in einer Mischung von 4 ml Dioxan, 2 ml Wasser 
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 und eine Lösung von 80 mg Kupfer (n) sulfat-Pentahydrat in 2 ml Wasser unter Eiskühlung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei   1100C   30 sec lang erhitzt und nach dem Abkühlen auf konzentriertes wässeriges Ammoniak gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden chromatographiert.

   Die erhaltene ölige Flüssigkeit war   N-[4- (p-Fluorphenyl) - 4-hydroxy-2-butinyl] - 3 -azabi-   
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 In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten :   l- [4- (p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyU-4- (p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperldln,   Fp. 145 bis 146, 20C. 
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    f1-[4- (p-Fluorphenyl) -4-oxo-2-butinyl]-4- (p-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidin,   Fp. 139 bis 1410C (aus Chloroform). 



   8-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-1-phenyl-1, 3, 8-triazaspiro [4, 5] decan-4-on, Fp. 169 bis 176 C (aus Chloroform). 



   1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin, Fp. 182,5 bis 1870C (aus Chloroform). 



   1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin, Fp. 82,5 bis 85,   00C   (aus n-Hexan-Benzol). 



   Einstufige Hydrierung :
Eine Mischung von   N- [4- (p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-3-azabicyclo [3, 2, 2] nonan   (280 mg) und 5% Palladium auf Kohle (15 mg) in Toluol (10 mg) wurde unter Wasserstoff bei   250C   gerührt, bis zwei Äquivalente Wasserstoff (48 ml) aufgenommen waren. Der Katalysator wurde wegfiltriert, das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert, und man erhielt als ölige Flüssigkeit   N- [4- (p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-3-azabicyclo-      [3, 2, 2]nonan (270 mg). v neat 1690 cm-1. 



  C=0  
In gleicher Weise erhielt man die folgenden Verbindungen :
1-[4-(p-Fluorophenyl)-4-oxobutyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, Fp. 150 bis 1520C (aus Methanol) ;
1-[4-(p-Fluorophenyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-4-hydroxpiperidin, Fp. 208 bis   2100C   (Hydrochlorid). 
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   (p-Fluorphenyl) -4-oxobutyl]-4-phenylpiperazin,8-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxybutyl]-1-phenyl-1, 3, 8-triazaspiro [4, 5] decan-4-on, Fp. 207 bis   209 C.   



   1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, Fp. 74 bis   76 C.   



   Zweistufige Hydrierung :
Erste Stufe :
Zu einem deaktivierten Palladiumkatalysator, der aus 5% Palladium auf Bariumsulfat (15 mg) und Chinolin (5 mg) in Methanol (3 ml) durch 15minutiges Rühren unter Wasserstoff hergestellt worden war, wurde eine Lösung von 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (0,30 g) in Methanol zugegeben und die erhaltene Mischung wurde unter Wasserstoff bei   250C   gerührt, bis eine äquimolare Menge an Wasserstoff (20 ml) absorbiert war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (0,28 mg) erhielt. 



   Zweite Stufe :
Eine Mischung von N-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonan (450 mg) und 5% Palladium auf Kohle (25 mg) in Toluol (20 ml) wurde unter Wasserstoff bei   250C   gerührt, bis eine äquimolare Menge an Wasserstoff aufgenommen war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man als ölige Flüssigkeit N-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-3-azabicyclo[3,2,3]nonan 
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Claims (1)

1. :PATENTANSPRÜCHE : EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 stoff oder Halogen steht und A eine Aminogruppe einer der folgenden Formeln ist : EMI6.4 worin R3 und R4 Wasserstoff, eine C1-C4-Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten, und X und Y eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe, Sauerstoff, Schwefel, eine Oxa-Alkylen- oder Thia-Alkylengruppe, eine einzige Bindung oder zwei nichtgebundene Wasserstoffatome darstellen, und m und n ganze Zahlen von 0 bis 4 sind ; EMI6.5 worin R5 und Re für Wasserstoff, Halogen, eine C1-C4-Alkyl- oder die Trifluormethylgruppe stehen ; EMI6.6 worin R7 Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe bedeutet und R8 für Wasserstoff, Halogen oder eine C.-C-Alkylgruppe steht ; EMI6.7 worin p eine ganze Zahl 0 oder 1 darstellt ;

   <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 10 worin R9 fr Wasserstoff oder eine Ci-C-AlkanoyIgruppe steht und R Wasserstoff, Halogen oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet; oder EMI7.2 EMI7.3 der allgemeinen Formel EMI7.4 in welcher R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel H-A, (in) in welcher A wie oben definiert ist, in Gegenwart von Formaldehyd reagieren lässt, sodann in einer zweiten Stufe den erhaltenen acetylenischen Arylalkohol der allgemeinen Formel EMI7.5 in welcher Ri, R2 und A wie oben definiert sind, oder dessen Säureadditionssalz, zum acetylenischen Arylketon der allgemeinen Formel EMI7.6 oxydiert und dieses direkt oder über das olefinische Arylketon als Zwischenstufe zur Endverbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert.

   EMI7.7

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der zweiten Stufe ein acetylenischer Arylalkohol der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt wird, in welcher Formel A eine Aminogruppe <Desc/Clms Page number 8> einer der folgenden Formeln ist : EMI8.1 und EMI8.2 EMI8.3