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Verfahren zur Herstellung neuer Diazacyc10alkane und deren Salzen
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veresterte Hydroxylgruppe ist z. B. durch Amino-, Niederalkylamino-, Di-niederalkylamino-oder Nieder- alkoxy-ameisensäuren oder von niederen Alkancarbonsäuren, wie der Essig- oder Propionsäure verestert :
Der Rest Z ist vor allem höchstens'bicyclisch und stellt besonders einen Phenyl- oder Pyridylrest dar, die substituiert sein können, z. B. wie oben für den aromatischen oder heterocyclischen Rest in l-Stellung
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vor allem aber Methylen.
Diazacycloalkane sind vor allem Piperazin und sein C-Niederalkyl-Substitutionsprodukte, wie 2-Methyloder 2, 6-Dimethyl-piperazin.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken sie hypoten- siv, adrenolytisch, antiinflammatorisch, antihistaminisch, sedativ, psychotrop, z. B. tranquilisierend, anticholinergisch und antikonvulsiv. Sie sind Antagonisten des Amphetamine, des Mescalins, des Serotonis und des Morphins und potenzieren die Wirkung von Barbituraten. Ferner sind sie antiemetisch wirksam. Sie können entsprechend pharmakologisch und als Heilmittel, sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer wertvoller Produkte, z. B. Heilmittel, verwendet werden.
Besonders wertvoll als Hypotensiva sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln
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worin R'Niedera1kyl oder besonders Wasserstoff, Ph einen unsubstituierten Phenylrest oder einen durch ein oder mehrere Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethylgruppen, Niederalkylreste, wie Methyl, Niederalkoxygruppen, wie Methoxy, Amino- und/oder Nitrogruppen bedeuten, Q einen niederen Hydroxyalkylrest, vor allem ss-Hydroxy-äthyl, oder einen Ph-Niederalkylrest, worin Ph die oben gegebene Bedeutung hat, vor allem ss-Phenyl-äthyl, darstellt und Py einen gegebenenfalls wie oben für Ph angege- benen substituierten Pyridylrest bedeutet, R'1 einen Niederalkylrest, vor allem Methyl bedeutet, und R2 einen unsubstituierten Phenylrest,
oder einen durch eine odermehrereNiedera1kyl-, Niederalkoxy-, Halogen- und/oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest, besonders einen durch eine oder mehrere Methyl Chlor-, Fluor-, Methoxy- undloder Trifluormethylreste substituierten Phenylrest darstellt, Rg und R4 besonders Wasserstoff oder auch niedere Alkylreste bedeuten, und Rg besonders Wasserstoff oder auch einen Niederalkylrest, vor allem Methyl oder Äthyl darstellt.
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Von diesen Verbindungen sind besonders wertvoll als Hypotensiva die Verbindungen der allgemeinen Formeln
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oderp-Stellung,yl)-piperazin.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man ein I-A-3-R-4-Niederalkanoyl-5-R1-pyrazol, worin A, R und Rl die oben gegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd und einem N-unsubstituierten N'-Z-Diazacycloalkan, dessen Stickstoffatom durch 2-3 Kohlenstoffatome, die gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sind, voneinander getrennt sind, und in dem Z die oben gegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon umsetzt und, wenn erwünscht, die Oxogruppe X zu einer Hydroxygruppe reduziert und, wenn erwünscht, diese mit einem niederen aliphatischen Rest veräthert oder mit einer Amino-, Niedera1kylamino-, Diniedera1kylamino- oder Niederalkoxy-ameisensäure oder einer Niederalkancarbonsäure verestert,
und/oder in erhaltenen Verbindungen vorhandene Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert und/oder erhaltene freie Basen in die Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.
Die Reaktion mit Formaldehyd und dem N'-Z-Diazacycloalkan wird gemäss der Mannich-Reaktion durchgeführt. So kann man an Stelle des Formaldehyds auch solchen abgebende Mittel, wie z. B. Trioxymethylen oder Paraformaldehyd, verwenden, gegebenenfalls unter Zusatz von Säure. Die Aminoverbindung wird vorteilhaft in Form eines Salzes eingesetzt. Vorzugsweise nimmt man die Reaktion in einem Verdünnungsmittel, wiez. B. ineinemAlkohol oder inDioxan, vor. Bei Verwendung von Polymerisationsprodukten des Formaldehyds arbeitet man zweckmässig in einem organischen Verdünnungsmittel, wie den oben genannten, oder auch in Benzol, Toluol, Nitrobenzol oder Nitromethan. Vorteilhaft nimmt man die Reaktion bei erhöhter Temperatur und/oder im geschlossenen Gefäss vor.
Die Reduktion der Oxogruppe wird in üblicher Weise durchgeführt. Zweckmässig reduziert man z. B. durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Alkohol, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytisch erregten Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Platin-, Palladium-, Rhodium-, Nickel- oder Kupfer-katalysators, wie Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickel oder Kupferchromit oder Rhodium auf einem Träger, wie Aluminiumoxyd oder Kohle. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die Reduktion der Oxogruppe kann auch nach der Meerwein-Ponndorf-Verley-Methode erfolgen. So kann man beispielsweise die Oxoverbindung in üblicher Weise mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in Gegenwart eines entsprechenden Alkoholates, wie Aluminiumisopropylat, behandeln.
Die Verätherung oder Veresterung einer freien Hydroxygruppe in 3-Stellung des Propylrestes geschieht in üblicher Weise. Man lässt z. B. Diazoverbindungen, wie Diazoalkane, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure, wie Fluoborsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid-ätherat oder Aluminium-niederalkanolat einwirken oder man bildet ein Metallsalz und setzt mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen aliphatischen Alkohols um, oder man verestert die Hydroxylgruppe reaktionsfähig, indem man sie z. B. gegen ein Halogenatom austauscht, oder in eine Sulfonyloxygruppe überführt, und setzt dann mit einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise in Form eines Metallsalzes um.
Die Veresterung erfolgt zweckmässig durch Umsetzung mit entsprechenden Säurehalogeniden, Säureanhydriden oder Ketenen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie Basen, zur Bindung gegebenenfalls entstehender Säure.
Die nachträgliche Reduktion von Nitrogruppen geschieht ebenfalls auf gewohnte Art, z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, naszierendem Wasserstoff oder mittels Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Diese Reduktion kann gleichzeitig mit der Reduktion der Oxogruppe erfolgen.
Reaktionsfähig veresterte Oxygruppen bei den oben genannten Reaktionen sind vor allem solche, die sich von starken anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder von starken organischen Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, z. B. Toluolsulfonsäuren, ableiten.
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Die reaktionsfähige Veresterung von Hydroxygruppen erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. mittels Halogeniden des Schwefels oder Phosphors, besonders Thionylchlorid, oder mit Sulfonylhalogeniden.
Die verfahrensgemässen Reaktionen werden in üblicher Weise, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Katalysatoren, und/oder Kondensationsmitteln durchgeführt.
Je nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten.
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Säureadditionssalze, z. B. pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, in erster Linie solche von anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure, aber auch von organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-
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2-disulfonsäure,sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Andere Säureadditionssalze können als
Zwischenprodukte, z.
B. zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von anderen Salzen, aber auch zur Identifizierung, verwendet werden. Salze, die insbesondere zur Identifizierung hergestellt werden, sind z. B. diejenigen von sauren organischen Nitroverbindungen, z. B. Pikrin-, Pikrolon- oder
Flaviansäure, oder von Metallkomplexsäuren, z. B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybden-, Chlorplatin- oder Reineckesäure. Hievon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Erhaltene Salze können in die freien Basen, z. B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metall- hydroxyd, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, einem
Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Ammoniak oder mit einem geeigneten Hydroxylionaustauscher, umgewandelt werden.
Erhaltene Salze können in andere Salze, z. B. durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, z. B. Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem das gebildete neue Salz unlöslich ist und deshalb aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, oder durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher, übergeführt werden.
Erhaltene freie Basen können in ihre Säureadditionssalze durch Umsetzung mit Säuren, z. B. mit den oben genannten Säuren, z. B. durch Behandlung der Lösung einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Säure oder mit ihrer Lösung, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher, und Isolierung des gewünschten Salzes, umgewandelt werden. Die Mono- oder Polysalze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Erhaltene Racemate können in die optisch aktiven d-und 1-Formen nach bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln oder durch Behandlung der racemischen Verbindung, vorzugsweise in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, mit einer der optisch aktiven Formen einer Säure mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, aufgetrennt werden. Für diesen Zweck sind insbesondere die D-Wein- (l-Wein)- und L-Wein- (d-Wein) -säuren, ferner die optisch aktiven Formen der Äpfel-, Mandel-, Campher-10-sulfon-, oder Chininsäure geeignet. Die erhaltenen Salze lassen sich in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen und eine optisch aktive Base in ein Säureadditionssalz gemäss den oben beschriebenen Methoden überführen.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden in an sich bekannter Weise gewonnen. Sie können gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollen als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Diese Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Farb- oder Geschmacksstoffe. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 4 g I-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 2, 7 g Paraformaldehyd in 50 ml Äthanol werden mit 4, 7 g N-o-Chlorphenyl-piperazin-hydrochlorid und 3 Tropfen konz. Salzsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen fällt das N-[3- (I-Phenyl-5- methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyll-N'- (2-chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid der Formel
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kristallin aus. Nach Umkristallisation aus Alkohol-Äthylacetat schmilzt die Verbinudng bei 218-220 .
In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von N-p-Chlorphenyl-piperazin-dihydrochlorid das N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (4-chlorphenyl)-piperazin-hydrochloridderFor- mel
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Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Essigester schmilzt die Verbindung bei 233-234 o.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 5 g N-[3- (1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo-1-propyl]-N'- (2- chlorphenyl)-piperazinhydrochlorid in 100 ml Äthanol wird mit 0, 2 g Adams-Platinoxyd-Katalysator in einem Parr-Apparat bei 2, 7 Atmosphären Druck hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird die Lösung filtriert, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus MethanolEssigester umkristallisiert. Man erhält so das N-[3- (1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazo1y1) -3-hydroxy-I-propy1]- N'- (2-chlorphenyl)-piperazinhydrochlorid der Formel
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F. 213-214 o.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 3 g N-[3-[1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(4-chlorphenyl)-piperazinhydrochlorid in 60 ml Äthanol wird mit 0, 3 g Adams-Platinoxyd Katalysator in einem Parr-Apparat bei 2, 7 atmosphären Druck hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man die Lösung, dampft sie zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Metha-
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(1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) -3-hydroxy-1-propyl]-N'-Beispiel 4 : 2 g 1-Phenyl-4-acety1-5-methyl-pyrazol und 1, 8 g Paraformaldehyd in 30 ml Äthanol werden mit 2, 43 g N-p-Nitrophenyl-piperazin-hydrochlorid und 2 Tropfen konz. Salzsäure behandelt.
Man erhitzt über Nacht zum Rückfluss, kühlt ab und kristallisiert das erhaltene gelbe kristalline Produkt aus Äthanol um. Man erhält so das N-[3- (1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo-1-propyl]-N'- (4-nitrophenyl) - piperazin-hydrochlorid der Formel
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F. 2350 (unter Zersetzung).
Beispiel 5 : 6g l-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 5, 4 g Paraformaldehyd in 120 ml Äthanol werden mit 9, 06 g N- (m- Trifluormethyl-phenyl) -piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure
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(1-Phenyl-5-auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester schmilzt die Substanz bei 225 (Zersetzung). Die aus dem obigen Salz regenerierte freie Base kristallisiert aus Essigester-Hexan und schmilzt bei 145 .
Beispiel 6 : 8 g 1-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 7, 2 g Paraformaldehyd in 120 ml Äthanol werden mit 10, 49 g N-p-Fluor-phenyl-piperazin-hydrochlorid und 8 Tropfen konz. Salzsäure behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss während 24 h gekocht, worauf nach dem Abkühlen ein kristalli- nes Produkt entsteht, das aus Methanol-Essigester umkristallisiert wird. Man erhält so das N-[3- (1-Phenyl- 5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo-1-propyl]- N'- (4-fluorphenyl) -piperazin-hydrochlorid der Formel
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vom F. 230 (Zersetzung). Die aus dem Salz erhaltene freie Base kristallisiert aus Essigester-Hexan, F. 160 .
Beispiel 7 : 2 g 1-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 1, 8 g Paraformaldehyd in 30 ml Äthanol werden mit 2, 82 g N- (2-Methyl-5-chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Zusatz von 4 Tropfen konz. Salzsäure unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert das N-[3-[1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(2-methyl-5-chlorphenyl)piperazin-hydrochlorid der Formel
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aus. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Essigester schmilzt die Substanz bei 238-240 (Zersetzung).
Beispiel 8 : 4g l-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 3, 6 g Paraformaldehyd in 60 ml Äthanol werden mit 5, 62 g N- (2-Methyl-4-chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure ver-
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[3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-methyl-4-chlorphenyl)-piperazin-hydro-aus. Es wird aus Methanol-Essigester umkristallisiert, F. 2600 (Zersetzung).
Beispiel 9 : 3 g l-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 2, 7 g Paraformaldehyd in 45 ml Äthanol werden mit 4, 5 g N- (2, 4-Dichlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure versetzt.
Die Reaktionsmischung wird über Nacht zum Sieden erhitzt unter Rückfluss. Beim Kühlen fällt ein festes Material aus, das abgetrennt und in 20 ml Wasser aufgenommen wird. Die wässerige Lösung wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf man den kristallinen Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Das so erhaltene N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2, 4- dichlorphenyl)-piperazin der Formel
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schmilzt bei 253 .
Beispiel 10 : 2, 5 g 1-p-Nitrophenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 1, 8 g Paraformaldehyd in 30 ml Äthanolwerdenmit2, 6g N-p-Fluorphenyl-piperazin-hydrochloridund 4 Tropfen konz. Salzsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf gekühlt. Dabei kristallisiert das N- [3- (1-p-Nitrophenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N-p-fluorphenyl-pipera- zin-hydrochlorid der Formel
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aus. Es wird aus Methanol-Essigester umkristallisiert, F. 2550.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
78 g Äthoxymethylen-Acetylaceton in 210 ml Tetrahydrofuran werden auf 0'abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 76 g p-Nitrophenyl-hydrazin in 600 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 100 versetzt. Nun rührt man während 18 h bei Raumtemperatur, filtriert dann den kristallinen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Essigester um. Man erhält so das 1-p-Nitrophenyl-4-acetyl-5-methylpyrazol vom F. 190 .
Beispiel 11 : 6 g 1-Phenyl-4-acetyl-5-meLhyl-pyrazol und 5, 4 g Paraformaldehyd in 90 ml Äthanol werden mit 7, 4 g N-o-Methylphenyl-piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf abgekühlt. Man erhält so das N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid der Formel
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in Form von Kristallen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Essigester schmilzt die Verbindung bei 237 (Zersetzung).
Beispiel 12 : 6 g 1-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 4 g Paraformaldehyd in 100 ml Äthanol werden mit 5, 3 g N-p-Methoxyphenyl-piperazin-dihydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure versetzt.
Die Mischung wird während 24 hunter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt, wobei das N-[3- (1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-p-Methoxyphenyl-piperazin-hydrochlorid der Formel
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in Form des Halbhydrats auskristallisiert ; F. 218 (Zersetzung).
Beispiel 13 : 6 g l-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 5, 4 g Paraformaldehyd in 90 ml Äthanol werden mit 8 g N-m-Chlorphenyl-piperazin-dihydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure behandelt.
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[3- (l-phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'-m-chlorphenyl-piperazin-hydrochloridderFor-kristallisiert aus. Es wird aus Äthanol-Essigester umkristallisiert und schmilzt dann bei 225 (Zersetzung).
Beispiel 14 : 6 g l-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 4 g Paraformaldehyd in 100 m1 Äthanol werden mit 6, 8 g N- (2, 6-Dimethyl-phenyl) -piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf abgekühlt, worauf das N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl-N'- (2, 6-dimethylphenyl)-piperazin- hydrochlorid der Formel
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auskristallisiert. Es wird aus Äthanol-Äther umkristallisiert und schmilzt dann bei 212 (Zersetzung).
Beispiel 15 : 6 g l-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 4 g Paraformaldehyd in 100 ml Äthanol werden mit 5, 3 g N-o-Methoxyphenyl-piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure versetzt.
Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss über Nacht zum Sieden erhitzt und hierauf abgekühlt. Man erhält so das N-[3- (I- Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo-l-propyl]- N'-o-methoxyphenyl-piperazin- hydrochlorid in Form seines Halbhydrates. Das kristallisierte Produkt schmilzt bei 206 (Zersetzung) und hat die Formel
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Beispiel 16 : 6 g 1-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 4 g Paraformaldehyd in 140 ml Äthanol werden mit 6, 8 g N- (2, 3-Dimethylphenyl)-piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf abgekühlt, wobei das N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2, 3-dimethylphenyl)-piperazin- hydrochlorid in Form des Halbhydrates auskristallisiert.
Es besitzt die Formel
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und schmilzt bei 245 (Zersetzung).
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Beispiel 17 : 6 g 1-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 5, 4 g Paraformaldehyd in 90 m1 Äthanol werden mit 6, 5 g N-o-Fluorphenyl-piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss über Nacht zum Sieden erhitzt und hierauf abgekühlt. Dabei kristallisiert das N- [3- (l-Phenyl-5-methyI-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'-o-nuorphenyl-piperazin-hydro- chlorid der Formel
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aus. Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther schmilzt die Verbindung bei 2100 (Zersetzung).
Beispiel 18 : 6g l-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 5, 4 g Paraformaldehyd in 90 ml Äthanol werden mit 8, 8 g N- (2, 5-Dimethoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf abgekühlt, wobei das N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2, 5-dimethoxyphenyl)-piperazin- hydrochlorid-trihydrat der Formel
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auskristallisiert. Es schmilzt bei 203 (Zersetzung).
Beispiel 19 : 6 g I-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 4, 0 g Paraformaldehyd in 100 ml Äthanol werden mit 9 g N- (o-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das N-[3- (1- Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) - 3-oxo-l-propyl]- N'- (o-trifluormethyl-phenyl) -piperazin-hydro- chlorid der Formel
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aus. Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Essigester schmilzt die Verbindung bei 210 (Zersetzung).
Beispiel 20 : 8, 4 g l-p-Bromphenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 4 g Paraformaldehyd in 100 ml Äthanol werden mit 5, 3 g N-o-Methoxyphenyl-piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf abgekühlt, wobei das N-[3- (I-p-Bromphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo - 1 - propyl]-N'-o - methoxyphenyl- piperazin - hydro- chlorid der Formel
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auskristallisiert. Die Verbindung wird aus Methanol-Essigester umkristallisiert und schmilzt dann bei 198-200 (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
52 g Äthoxymethylen-acetylaceton in 200 ml Äther werden auf 0'abgekühlt und bei 100 tropfenweise mit einer Losung von 62 g p-Bromphenyl-hydrazin in 400 ml Äther versetzt. Die Mischung wird bei Raum- temperatur 18 h lang gerührt, worauf der gebildete kristalline Niederschlag abfdtriert und aus Äther-Petrol- äther umkristallisiert wird. Das so erhaltene l-p-Bromphenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 105 .
Beispiel 21 : 4, 2 g 1-p-Bromphenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 2, 1 g Paraformaldehyd in 50 ml Äthanol werden mit 2, 2 g N-p-Fluorphenyl-piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf abgekühlt, wobei das N-[3-(1-p-Bromphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-propyl]-N'-p-fluorphenyl-piperazinhydrochlorid der Formel
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auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Essigester schmilzt es bei 212 (Zersetzung)'
Beispiel 22 : 2, 2 g l-p-Methylphenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 1, 6 g Paraformaldehyd in 30 ml Äthanol werden mit 2, 2 g N-o-Fluorphenyl-piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure versetzt.
Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf abgekühlt, worauf das N-[3-(1-p-Methylphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-o-fluorphenyl-piperazin-hydrochlorid der Formel
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auskristallisiert. Es wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 230 (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
30 g Äthoxymethylen-acetylaceton in 100 ml Äther werden auf 0'abgekühlt und tropfenweise bei 100 mit einer Lösung von 22, 5 g p-Methylphenyl-hydrazin in 250 ml Äther versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt, worauf sich ein kristalliner Niederschlag bildet, der abfiltriert und aus Äther-Petroläther umkristallisiert wird. Das so erhaltene l-p-Methylphenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 97 .
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auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 213 (Zersetzung).
Beispiel 24 : Eine Lösung von 5 g N-[3- (I-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo-l-propyl]-N'- (2- methylphenyl)-piperazinhydrochlorid in 100 ml 50%igem wässerigem Methanol wird tropfenweise zu einer Lösung von 0, 5 g Natriumborhydrid in 60 ml 50% igem wässerigem Methanol bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wird die Mischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, hierauf während 2 h bei 45-50 und dann unter Rückfluss während 15 min zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-o-methylphenyl-piperazin der Formel
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aus. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt es bei 143'.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus MethanolEssigester-Äther, F. 189 .
Beispiel 25 : Eine Lösung von 2 g N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'-p- fluorphenyl-piperazin-hydrochlorid in 25 ml 50%igem wässerigem Methanol wird tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 0, 2 g Natriumborhydrid in 25 ml 50%gem wässerigem Methanol hinzugefügt. Hierauf wird 30 min bei Raumtemperatur, dann 2 h bei 45#50 gerührt und schliesslich 15 min zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4- pyrazolyl)-3-hydroxy-1-propyl]-N'-p-fluorphenyl-piperazin der Formel
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aus. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol schmilzt es bei 138. Das Dihydrochlorid kristallisiert als Monohydrat aus Methanol-Essigester, F. 206 .
Beispiel 26 : Eine Lösung von 2 g N-[3-(1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(2trifluormethyl-phenyl)-piperazin-hydrochlorid in 50 ml 50%igem wässerigem Methanol wird tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 0, 2 g Natriumborhydrid in 25 ml 50%igem wässerigem Methanol hinzugefügt. Hierauf rührt man 30 min bei Raumtemperatur, dann weitere 2 h bei 45-50 und erhitzt schliesslich 15 min lang unter Rückfluss zum Sieden. Beim Kühlen kristallisiert das N- [3- (1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'- (2-trifluormethyl-phenyl)-piperazin der Formel
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wässerigem Methanol hinzugefügt.
Dann wird während 30 min bei Raumtemperatur und 2 h bei 45-50 gerührt und schliesslich 15 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Beim Kühlen kristallisiert das N-[3- (l- Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-o-methoxyphenyl-piperazin der Formel
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aus. Umkristallisiert aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 160 .
EMI15.4
schliesslich 15 min zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das N-[3- (I-Phenyl-5-methyl-4-pyrazo- lyl)-3-hydroxy-1-propyl]-N'-o-fluorphenyl-piperazin der Formel
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aus. Umkristallisiert aus 60% igem wässerigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 118 (Zersetzung).
Beispiel 29 : Eine Lösung von 700 ml N-[3-(1-p-Nitrophenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]N'-p-fluorphenyl-piperazin-hydrochlorid in 50 ml 50% igem wässerigem Methanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 70 ml Natriumborhydrid in 20 ml 50%igem wässerigem Methanol hinzugetropft. Dann wird 30 min bei Raumtemperatur und hierauf 2 h bei 45#50 gerührt und schliesslich 15 min zum Rückfluss erhitzt. Hierauf lässt man über Nacht stehen und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei man das N-[3- (l-p-nitro- ? henyl-5-methyl-4-pyrazolyl) - 3-hydroxy-l-propyl]- N'-p-fluorphenyl-piperazin der Formel
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vom F. 1650 erhält.
. Beispiel 30 : Eine Lösung von 4 g N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (3- trifluormethyl-phenyl)-piperazin-hydrochlorid in 80 ml 50%igem wässerigem Methanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 0, 4 g Natriumborhydrid in 30 ml 50%igem wässerigem Methanol hinzugetropft. Dann wird 2 h bei 45-50'gerührt und schliesslich 15 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Beim Kühlen kristallisiert das N-[3- (I-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) -3-hydroxy-propyl]- N'- (3-trifluormethyl-phenyl) -piperazin der Formel
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aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 122 .
Beispiel 31 : Eine Lösung von 1, 5 g N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (4- methoxyphenyl)-piperazinhydrochlorid-hemihydrat in 25 ml 50% igem wässerigem Methanol wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 0, 15 g Natriumborhydrid in 50 ml 50% igem wässerigem Methanol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann 2 h bei 45-500 und schliesslich wird 15 min am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen kristallsiert das N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'- (4-methoxyphenyl)-piperazin aus.
Es wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 150 .
Beispiel 32 : 6 g l-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 5, 4 g Paraformaldehyd in 90 ml Äthanol werden mit 7, 5 g N- (p-Methylphenyl)-piperazin-Hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (I- Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (4-methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid aus. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 220 (Zersetzung).
Beispiel 33 : 6 g l-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 5, 4 g Paraformaldehyd in 100 ml Äthanol werden mit 6, 85 g N- (2, 5-Dimethylphenyl) -piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N- [3- (1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2, 5-dimethylphenyl)-pi'perazin-hydrochlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester schmilzt die Verbindung bei 220 (Zersetzung).
Beispiel 34 : 8 g Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 7, 2 g Paraformaldehyd in 120 ml Äthanol werden mit 9, 4 g N-Phenylpiperazin-dihydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat behandelt. Die Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrat über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch eine Aluminiumoxydsäule filtriert. Die erhaltene reine Base, N-[3- (1- Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'-phenyl-piperazin kristallisiert beim Abkühlen aus.
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 150 (Zersetzung).
Beispiel 35 : 4, 4 g 1- (p-Fluorphenyl) -4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 3 g Paraformaldehyd in 65 ml Äthanol werden mit 5 g N- (2-Methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (1-p- Fluorphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo-l- propyl] - N'- (2 - methylphenyl) - piperazin - hydro- chlorid aus. Schmelzpunkt der Verbindung nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester bei 225 (Zersetzung).
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äther umkristallisiert. Das so gebildete l-p-Fluor-phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 83 o.
Beispiel 36 : 2, 5 g 1- (p-Nitrophenyl) -4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 1, 2 g Paraformaldehyd in 40 mt Äthanol werden mit 2, 2 g N- (2-methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N- [3- (l-p-Nitrophenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-methylphenyl)-piperazin-hydrochlo- rid aus. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 178 (Zersetzung).
Beispiel 37 : 6g l-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 4, 8 g Paraformaldehyd in 100 ml Äthanol werden mit 8, 9 g N- (2-Äthylphenyl) -piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (l- Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-äthylphenyl)-piperazin-hydrochlorid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Essigester bei 206 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 38 : 4, 2 g l- (p-Bromphenyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 2, 4 g Paraformaldehyd in 60 ml Äthanol werden mit N- (2-Äthylphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (1-p- Bromphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-äthylphenyl)-piperazin-hydrochlorid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester bei 2040 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 39 : 4, 2 g 1- (p-Bromphenyl) -4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 2, 4 g Paraformaldehyd in 60 ml Äthanol werden mit N- (2-Fluorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (I-p- Bromphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(2-fluorphenyl)-piperazin-hydrochlorid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Essigester bei 2140 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel40 : 4, 2 g 1- (p-Bromphenyl) -4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 2, 4 g Paraformaldehyd in 60 ml Äthanol werden mit 3, 5 N- (2-Chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N- [3- (l-p-Bromphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester bei 2020 schmilzt (Zersetzung).
Beispiel 41 : Eine Lösung von 3 g N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (3- chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid in 40 ml 50%igem wässerigem Methanol wird bei Zimmertemperatur tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0, 30 g Natriumborhydrid in 35 ml 50%igem wässerigem Methanol zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min bei Zimmertemperatur und anschliessend 2 h bei 45-50'gerührt und zuletzt 15 min unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl]-3-hydroxy-l-propyl]-N'- (3-chlorphenyl)-piperazin aus. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 50%igem wässerigem Methanol bei 120 (Zersetzung).
Beispiel 42 : 3 g l-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 1, 6 g Paraformaldehyd in 30 ml Äthanol werden mit 2, 5 g N- (3-Fluorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (1- Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) - 3-oxo-l-propyl]-N'- (3-fluor-phenyl) -piperazin-hydrochlorid-hemihydrat aus,
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schmilzt10% gen Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierlösung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Essigester umkristallisiert.
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[3- [l-p-Aminophenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (4-nuorphenyl)-Beispiel 44 : 2, 2 g l- (p-Fluorphenyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 1, 8 g Paraformaldehyd in 35 ml Äthanol werden mit N- (2-Methoxyphenyl) piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N- [3- (l-p-Fluorphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-methoxyphenyl)-piperazin-hydro- chlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol-Essigester schmilzt die Verbindung bei 235 (Zersetzung).
Beispiel 45 : 1, 2 g l- (p-Fluorphenyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 0, 9 g Paraformaldehyd in 35 ml Äthanol werden mit N-(2-Chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt.
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siert N-[3-(1-ss-Hydroxyäthyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(2-methylphenyl)-piperazinhydrochlorid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol-Essigester bei 200 schmilzt (Zersetzung).
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und aus Essigester umkristallisiert. Das so erhaltene 1-(ss-Hydroxyäthyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 130 .
Beispiel 47: 5 g 1-(ss-Hydroxyäthyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 4, 8 g Paraformaldehyd in 125 ml Äthanol werden mit 8, 8 g N- (2-Methoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N- [3- (l-ss-Hydroxyäthyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-methoxyphenyl)-piperazin-hydro- chlorid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 215#216 schmilzt (Zersetzung).
Beispiel 48 : 2 g N-[3-(1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-hydroxy-1-propyl]-N'-(2-methoxyphenyl)piperazin werden in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 0, 5 g Acetylchlorid und einem Tropfen Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückfluss gekocht und anschliessend 18 h
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wird die Lösung auf pH-Wert 2 gebracht, 15 min gerührt und rasch mit 5, 4 g Thionylchlorid in 180 ml trockenem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 41 hunter Rückfluss gekocht. Anschliessend werden das überschüssige Thionylchlorid und das Benzol vollständig abdestilliert.
Der Rückstand wird in 120 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung auf 10 gekühlt. Eine ebenso gekühlte Lösung von 2, 3 g Natrium in 60 ml absolutem Äthanol wird bei 5#10 tropfenweise zum Reaktionsgemisch zugefügt. Das Gemisch wird 15 min bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend 1 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und die Lösung durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff auf pH-Wert 4 gebracht. Beim Abkühlen erhält man einen kristallinen Niederschlag, der aus Methanol-Äther umgelöst wird.
Das erhaltene N-[3-(1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-äthoxy-1-propyl]-N'-(2-methyl-phenyl)piperazin-hydrochlorid schmilzt bei 2250 (Zersetzung).
Beispiel 50: 8,4 g 1-(ss-Hydroxyäthyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 8 g Paraformaldehyd in 200 ml Äthanol werden mit 11, 6 g N- (2-Chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und 4 Tropfen konz. Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N- [3- (l-ss-Hydroxyäthyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-chlorphenyl)-piperazin-hydro-chlo- rid-monohydrat aus. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester schmilzt die Verbindung bei 2000 (Zersetzung).
Beispiel 51 : 4 g 1-(ss-Hydroxyäthyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 4 g Paraformaldehyd in 75 ml Äthanol werden mit 5 g N- (2-Fluorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und 3 Tropfen konz. Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert
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zugefügt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min bei Zimmertemperatur und anschliessend 1 h bei 45-50'gerührt und zuletzt 15 min unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (1-p- Bromphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-hydroxy-1-propyl]-N'-(4-fluorphenyl)-pperazin aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser schmilzt die Verbindung bei 185 .
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man nach 40 Tagen eine hygroskopische Masse. Man löst diese in 20 ml Wasser.
Die Lösung wird mit 10%iger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Isopropanol kristallisiert. Man erhält N-[3-(1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-piperazin vom Schmelzpunkt 228#230 (Zersetzung).
Beispiel 54 : Eine Lösung von 18 g N-[3-(1-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(2 chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid in 250 ml 50% igem wässerigem Methanol wird bei Zimmertemperatur tropfenweise zu einer Lösung von 1, 8 g Natriumborhydrid in 150 ml 50% igem wässerigem Methanol unter Rühren zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min bei Zimmertemperatur und anschliessend 6 h bei 45-50 gerührt und zuletzt 15 min unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristalli-
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[3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'- (2-chlorphenyl)-piperazinN- [3- (l-p-Fluorphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (4-nuorphenyI)-piperazin-hydrochlorid aus.
Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 205 (Zersetzung).
Beispiel 64: 4,4 g 1-(o-Fluorphenyl)-4-acetyl-5-methylpyrazol und 3, 2 g Paraformaldehyd in 70 ml Äthanol werden mit 5 g N- (4-Fluorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert
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handelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (I-p- Fluorphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo-l-propyl]- N'- (2-fluorphenyl) -piperazin - hydrochlorid aus. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 210 (Zersetzung).
Beispiel 66 : 5 g l- (2-Pyridyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 4 g Paraformaldehyd in 80 ml Äthanol werden mit 6 g N-(2-Methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (1- (2- Pyridyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(2-methylphenyl)-piperazin-hydrchlorid aus. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 238 (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial wird auf folgendem Weg erhalten :
21 g Äthoxy-methylen-acetyl-aceton in 100 ml Äther werden auf 0 gekühlt und bei 100 tropfenweise mit einer Lösung von 15 g 2-Hydrazinopyridin in 200 ml Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Das so erhaltene 1- (2-Pyridyl) -4-acetyl-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 80 .
Beispiel 67 : 5 g 1- (2-Pyridyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 4 g Paraformaldehyd in 80 ml Äthanol werden mit 6 g N- (2-Chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3-n- (2- Pyridyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(2-chlorphneyl)-piperazin-hydrchlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 2220 (Zersetzung).
Beispiel 68 : 8, 4g l- (5-Brom-2-pyridyl)-4-acecyl-5-methylpyrazol und 4, 8 gParaformaldehydin 100ml Äthanol werden mit 7, 53 g N- (4-Fluorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (I- (5-Brom-2-pyridyl) -5-methyl-4-pyrazolyl) -3 - oxo -l-propyl] - N'- (4-fluorphenyl) -piperazinhydro- chlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 206 (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial wird auf folgendem Weg erhalten :
18 g Äthoxy-methylen-acetyl-aceton in 150 ml Chloroform werden auf 0'gekühlt und bei 10 tropfen- weise mit einer Lösung von 5-Brom-2-hydrazinopyridin in 300 ml Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der gebildete kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-[5-Brom-2-pyridyl)-4-acetyl-5-methylpyrazol schmilzt bei 135 .
Beispiel 69: 6 g 1-(2-Pyridyl)-4-acetyl-5-methylpyrazol und 4, 8 g Paraformaldehyd in 80 ml Äthanol werden mit 7, 5 g N- (4-Fluorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (1- (2- Pyridyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(4-fluorphenyl)-piperazin-hydrchlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester schmilzt die Verbindung bei 215 (Zersetzung).
Beispiel 70 : Eine Lösung von 1, 8 g N-[3-(1-(2-Pyridyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'- (2-chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid in 200 ml Methanol wird portionsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 0, 2 g Natriumborhydrid in 50 ml 50%igem wässerigem Methanol zugefügt. Nach der Zugabe wird das Gemisch 30 min bei Zimmertemperatur und anschliessend 2 h bei 45-50 gerührt und zuletzt 15 min unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf ein kleines Volumen konzentriert und eine graue Masse abgetrennt, die in Essigester aufgenommen wird.
Der Essigester-Extrakt
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angesäuert.Beispiel 71 : 6 g 1- (2-Pyridyl) -4-acetyl-5-methylpyrazol und 4, 8 g Paraformaldehyd in 100 ml Äthanol werden mit 6, 4 g N- (2-Fluorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) be- handelt. Das Reaktionsgemisch wu-d über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert
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N- [3- (l- (2-Pyridyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-nuorphenyl)-piperazin-hydrochlorid aus.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther schmilzt die Verbindung bei 220 (Zersetzung).
Beispiel 72 : 4 g 1- (2-Pyridyl) -4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 3, 2 g Paraformaldehyd in 70 ml Äthanol werden mit 5 g N- (4-Methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt.
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dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester schmilzt die Verbindung bei 206 (Zersetzung).
Beispiel 73 : 5, 6 g l- (5-Brom-2-pyridyl)-4-acetyl-5-methylpyrazol und 3, 2 g Paraformaldehyd in 60 ml Äthanol werden mit 4, 3 g N- (2-Fluorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert
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setzung).
Beispiel 74 : 4 g 1- (2-Pyridyl) -4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 3, 2 g Paraformaldehyd in 70 ml Äthanol werden mit 4, 7 g N- (3-Chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (1- (2- Pyridyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (3-chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid aus. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 208 (Zersetzung).
Beísp iel 75 : 5, 6 g 1- (5-Brom-2-pyridyl) -4-acetyl-5-methylpyrazol und 3, 2 g Paraformaldehyd in 70 ml Äthanol werden mit 5, 3 g N- (2-Methoxyphenyl) -piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N- [3- (l- (5-Brom-2-pyridyl)-5-melhyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-methoxy-phenyl)-piperazin hydrochlorid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 220 schmilzt (Zersetzung).
Beispiel 76 : Eine Lösung von 2, 5 g N-[3- (1- (2-Pyridyl) -5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo-l-propyl]-N/- (2-methylphenyl)-piperazinhydrochlorid in 150 ml Methanol wird portionsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 0, 25 g Natriumborhydrid in 50 ml 50%igem wässerigem Methanol zugefügt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min bei Zimmertemperatur und dann 3 h bei 45 bis 500 gerührt und zuletzt 15 min unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf ein kleines Volumen konzentriert. Dabei scheidet sich eine gummiartige Masse ab, welche in Essigester aufgenommen wird. Der Essigester-Extrakt wird getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoff angesäuert.
Man erhält daraus N- [3- (l- (2-Pyridyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'- (2-Methylphenyl)-piperazin- hydrochlorid. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 208 .
Beispiel 77 : 4 g l- (4-Pyridyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 3, 2 g Paraformaldehyd in 70 ml Äthanol werden mit 4, 4 g N- (2-Methylphenyl) -piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen scheidet sich ein hygroskopisches, festes Material ab. Dieses wird abfiltriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung mit 10% iger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die freie Base wird mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml Isopropanol aufgenommen und mit trockenem Chlorwasserstoffgas angesäuert. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert und aus Methanol-Äther umkristallisiert wird. Man erhält N-[3- (I-
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hydrat das bei 237 (Zersetzung) schmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird auf folgendem Weg erhalten :
19 g Äthoxymethylen-acetyl-aceton in 100 ml Chloroform werden auf 0 gekühlt und bei 10 mit einer Lösung von 12 g 4-Hydrazinopyridin in 150 ml Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert.
Das so erhaltene 1- (4-Pyridyl) -4-acetyl-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 70 .
Beispiel 78 : Eine Lösung von 5 g N-[3- (1- (4-Fluorphenyl) -5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo-l-propyl]-N/- (2-methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid in 150 ml Methanol wird tropfenweise zu einer Lösung von 0, 5 g
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rührt und zuletzt 15 min unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen scheidet sich ein festes Material ab.
Dieses wird abfiltriert, in Essigester gelöst und die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas angesäuert. Der gebildete kristalline Niederschlag wird aus Methanol-Äther umkristallisiert. Man erhält N-[3- (1- (4- Fluorphenyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'- (2-methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid, das bei 208 0 schmilzt.
Beispiel 79 : 2, 2 g 1- (2-Fluorphenyl) -4-acetyl-5-methylpyrazol und 1, 6 g Paraformaldehyd in 30 ml Äthanol werden mit 2, 15 g N- (2-Fluorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert
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scheidet sich eine feste Substanz ab. Diese wird mit 10%iger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Iso- propanol umkristallisiert. Man erhält N-[3- (1- (2, 4, 6- Trichlorphenyl) -5-methyl-4-pyrazolyl) - 3-oxo-l- propyl]-N'- (2-methylphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Äther bei 212 (Zersetzung) schmilzt.
Beispie181 : 4, 4 g 1- (m-Fluorphenyl) -4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 3, 2 g Paraformaldehyd in 80 ml Äthanol werden mit 5, 05 g N- (4-Fluorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N- [3- (l-m-Fluorphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propylJ-N'- (4-nuorphenyl)-piperazin-hydrochlorid aus, das nach dem Umkristallisieren bei 217 (Zersetzung) schmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird auf folgendem Weg erhalten :
20 g Äthoxymethylen-acetyl-aceton in 160 ml Äther werden auf 0 gekühlt und tropfenweise bei 10 mit einer Lösung von 16 g m-Fluorphenylhydrazin in 140 ml Äther versetzt. Der sich bildende kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Das so erhaltene l-m-Fluorphenyl- 4-acetyl-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 68 .
Beispiel 82 : 4, 4 g 1- (m-Fluorphenyl) -4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 3, 2 g Paraformaldehyd in 70 ml Äthanol werden mit 4, 95 g N- (2-Methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (1-m-Fluorphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo-l-propy1] - N'- (2 - methylphenyl) - piperazin - hydro- chlorid aus. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 235 (Zersetzung).
Beispiel 83: 3,3 g 1-(m-Fluorphenyl)-4-acetyl-5-methylpyrazol und 2, 4 g Paraformaldehyd in 50 ml Äthanol werden mit 3, 5 g N- (2-Chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (1-m- Fluorphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo-1-propyl]- N'- (2-chlorphenyl) -piperazin-hydrochlorid aus. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester-Äther bei 208 (Zersetzung).
Beispiel 84 : Eine Lösung von 2 g N-[3-(1-ss-Phenäthyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'- (4-fl. uorphenyl) -pipera in-hydrochlorid in 150 ml Methanol wird tropfenweise zu einer Lösung von 0, 2 g Natriumborhydrid in 50 ml 50% igem, wässerigem Methanol bei Zimmertemperatur zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min bei Zimmertemperatur und anschliessend 2 h bei 45-50 ge- rührt und zuletzt 15 min unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Wasserbad unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Die wässerige Suspension wird mit Essigester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst.
Mit trockenem Chlorwasserstoff erhält man einen kristallinen Niederschlag der filtriert und aus Isopropanol-Essigester-Äther umkristallisiert wird. Das erhaltene N -[3- (1-ss- Phenäthyl-5-methyl-4 pyrazolyl)-3-hydroxy-1-propyl]-N'-(4-fluorphenyl)-piperazin-hydrochlorid schmilzt bei 170 .
Beispiel 85 : Eine Lösung von 2 g N-[3-(1-ss-Phenäthyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(2methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid-hemihydrat in 150 ml 50% igem wässerigem Methanol wird tropfenweise bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 0, 2 g Natriumborhydrid in 50 ml 50% igem, wässerigem Methanol zugefügt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min bei Zimmertemperatur und anschliessend 2 h bei 45-50'gerührt und zuletzt 20 min unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird am Wasserbad unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Die wässerige Suspension wird mit Essigester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst.
Durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff erhält man einen kristallinen Niederschlag, welcher filtriert und aus Methanol-Äther umkristallisiert wird. Das so erhaltene
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Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Der Essigester-Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Isopropanol gelöst. Durch diese Lösung wird trockener Chlorwasserstoff geleitet. Dabei bildet sich ein kristalliner Niederschlag
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Beispiel 87: 4,7 g 1-(m-Chlorphenyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 3, 2 g Paraformaldehyd in 70 ml Äthanol werden mit 5, 05 g N- (4-Fluorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[[3-(1-m-Chlorphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(4-fluorphenyl)-piperazinhydrochlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther schmilzt die Verbindung bei 215 (Zersetzung).
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Das Ausgangsmaterial wird auf folgendem Weg erhalten :
Zu einer Lösung von 22 g Äthoxymethylenacetyl-aceton in 100 ml Chloroform wird bei 100 tropfenweise eine Lösung von 20 g m-Chlorphenyl-hydrazin in 150 ml Chloroform zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend auf ein kleines Volumen konzentriert. Nach der Zugabe von Petroläther erhält man eine kristalline Substanz, die aus Petroläther umkristallisiert wird. Das so erhaltene l-m-Chlorphenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 45 o.
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: 4, 7 g l- (m-Chlorphenyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazolN- [3- (l-m-Chlorphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-methylphenyl)-piperazinhydro- chlorid aus.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester schmilzt die Verbindung bei 222 (Zersetzung).
Beispie189 : 4, 7 g 1- (m-Chlorphenyl) -4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 3, 2 g Paraformaldehyd in 70 ml Äthanol werden mit 4, 66 g N- (2-Chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3- (I-m-Chlorphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl) -3-oxo-l-propyl] - N'- (2 - chlorphenyl) - piperazin - hydro- chlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester-Äther schmilzt die Verbindung bei 2100 (Zersetzung).
Beispiel 90 : 7, 05 g l- (m-Chlorphenyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 4, 8 g Paraformaldehyd in
100 ml Äthanol werden mit 7, 9 g N- (2-Methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N-[3-(1-m-Chlorphenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-1-propyl]-N'-(2-methoxyphenyl)-piperazinhydrochlorid aus. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester bei 202 (Zersetzung).
Beispiel 91 : 4, 3 g I-Phenyl-3, 5-dimethyl-4-acetyl-pyrazol und 3, 2 g Paraformaldehyd in 75 ml Äthanol werden mit 5 g N- (2-Methylphenyl)-piperazin-dihydrochlorid und konz. Salzsäure (4 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert N- [3- (l-Phenyl-3, 5-dimethyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2-methylphenyl)-piperazin-monohydro- chlorid-dihydrat aus. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester- Äther bei 217 (Zersetzung).
Beispiel 92 : Eine Lösung von 0, 025 g N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (4-nitrophenyl)-piperazin-hydrochlorid in 10 ml Methanol wird in Gegenwart von 0, 01 g eines 10% igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Lösung filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält so das N- [3- (l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (4-aminophenyl)-piperazin-hydrochlorid der Formel
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welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol, Essigsäureäthylester und Äther bei 264-265 mit Zersetzen schmilzt.
Beispiel 93 : Ein Gemisch von 4-Acetyl-l-benzyl-5-methyl-pyrazol und 6, 3 g Paraformaldehyd in 180 ml Äthanol wird mit 16, 5 g N- (2-Chlorphenyl) -piperazin-dihydrochlorid und 0, 8 ml konz. Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 16 h am Rückfluss erhitzt, dann auf ein Drittel seines Volumens eingedampft, auf 0'abgekühlt und mit 60 ml Äther verdünnt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert. Man erhält so das N-[3- (I- Benzyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- ('2-chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid-trihydrat der Formel
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welches bei 145-1460 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Ein Gemisch von 16, 3 g Äthoxymethylen-acetylaceton in 200 ml Äther wird auf 0 abgekühlt und tropfenweise bei einer Temperatur von 10 mit einer Lösung von 12, 8 g Benzylhydrazin in 400 ml Äther behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird während 18 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand bei 10 aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert. Das l-Benzyl-4acetyl-5-methylpyrazol schmilzt bei 82-84 .
Beispiel 94 : Eine Lösung von 2, 5 g N- [3- (l-Benzyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-N'- (2- chlorphenyl) -piperazin-dihydrochlorid-trihydrat in 150 ml Methanol wird in Gegenwart eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Zimmertemperatur und unter einem Druck von etwa 3 atü hydriert. Nach der theoretischen Aufnahme wird das Reaktionsgemisch filtriert, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol und Äther umkristallisiert. Man erhält so das N-[3- (5-Methyl-4-pyrazolyl) -3- hydroxy-1-propyl]-N'-(2-chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid der Formel
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welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol bei 269-270 (mit Zersetzen) schmilzt.
Beispiel95 : Ein Gemisch von 2 g 1-Phenyl-4-acetyl-5-methylpyrazol und 0, 9 g Paraformaldehyd in 30 ml Isopropanol wird mit 2, 8 g 1- (4-Fluorphenyl)-2-methyl-1, 4-diazacycloheptanmonohydrochlorid und 3 Tropfen konz. Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 16 hunter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft ; der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die wässerige Lösung mit Äther gewaschen und mit einer 10%igen wässerigen Natriumcarbonatlösung basisch gestellt.
Die freie Base wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit einer 1 n-Lösung von Methansulfonsäure behandelt ; es entsteht ein hygroskopischer Niederschlag, welcher schnell abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol, Essigsäureäthylester und Äther umkristallisiert : wird. Man erhält so das 4-[3- (1-Phenyl-5- methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo-l-propyl]-l- (4-nuorphenyl)-2-methyl-l, 4-diazacycloheptan-di-methansulfbnat- dihydrat der Formel
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welches bei 152-155 (mit Zersetzen) schmilzt und äusserst hygroskopisch ist.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : - :
Eine Lösung von 83 g Natriumhydrogensulfit in 154 ml Wasser wird innerhalb 25 min mit 24, 65 g Acetaldehyd behandele, wobei man die Temperatur zwischen 60 und 700 hält. Nach weiterem halbstündigem Rühren bei. dieser Temperatur werden innerhalb 20 min 92, 13 g Fluor-anilin zugegeben und das Gemisch, nach 20minütigem Rühren bei 60-70 , innerhalb von wiederum 20 min mit einer Lösung von 52 g Kaliumcyanid in 90 ml Wasser versetzt.
Das sich ausscheidende gelbe Öl kristallisiert beim Abkühlen auf 10¯0 und wird nach dem Abfiltrieren aus 50% gem wässerigem Äthanol umkristallisiert ; das oc- (4- Fluor-anilino)-propionitril schmilzt bei 73-74 .
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Eine Suspension von 21, 2 g Natriumcarbonat in einer Lösung von 32, 8 g cx- (4- F1uor-anilino) -propionitril in 200 ml Benzol wird, unter Einhalten der Temperatur bei 70 , mit einer Lösung von 34, 4 g ss-Brompropionylchlorid in 80 ml trockenem Benzol so behandelt, dass die Gasentwicklung kontrolliert werden kann. Das Gemisch wird während 2 h am Rückfluss erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert und die organischen Salze mit Benzol nachgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert ; das N- (4-Fluorphenyl)-N- (l-cyanäthyl)-N- (ss-brompropionyl)-amin schmilzt bei 102L-103 o.
Eine Lösung von 25, 4 g N- (4-Fluorphenyl)-N- (l-cyanäthyl)-N- (ss-brompropionyl)-amin in 85 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise innerhalb von 40 min bei einer Temperatur von 40 und in einer Stickstoffatmosphäre zu 11, 93 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren während 8 h am Rückfluss gekocht, auf 0'abgekühlt und dann mit 18 ml Wasser (25minütiges Rühren) und 12 ml 10% iger wässeriger Natronlaugelösung (15minütiges Rühren) zersetzt. Die anorganischen Produkte werden abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, das Filtrat wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird bei 120 /5 mm Hg
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hydrochlorid bildet, das bei 142-146 0 schmilzt.
Beispiel 96: Ein Gemisch von 4 g 1-Phenyl-4-acetyl-5-methyl-pyrazol und 1, 8 g Paraformaldehyd in 60 ml Äthanol wird mit 5, 4 g N- (4-Pyridyl)-piperazin-dihydrochlorid und 6 Tropfen konz. Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 16 h am Rückfluss erhitzt und heiss filtriert ; das Filtrat wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und der kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Das so erhaltene N- [3- l-Phenyl-5-methyl-4-pyrazolyl)-3-oxo- 1-propyl]-N'- (4-pyridyl)-piperazin-monohydrochlorid-monohydrat der Formel
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schmilzt bei 249-251 (mit Zersetzen).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.