CH624937A5

CH624937A5 -

Info

Publication number: CH624937A5
Application number: CH922076A
Authority: CH
Inventors: Kikuo Sasajima; Keiichi Ono; Yasuo Motoike; Shigeho Inaba; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1975-07-17
Filing date: 1976-07-19
Publication date: 1981-08-31
Also published as: AU499080B2; NO762505L; FI60559B; FR2317924A1; DE2632414A1; FI60559C; DK324176A; GB1527783A; NL7607993A; AU1597876A; FR2317924B1; CA1084500A; US4075346A; SE7608152L; FI762035A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes 60 Verfahren für die Herstellung von o-Amino-butyrophenon-derivaten und deren Salzen, welche bekanntlich antipsychotische und/oder analgetische Mittel sind. Es werden neue o-Ni-trobutyrophenonderivate und deren Salze als Zwischenprodukte im vorliegenden Verfahren verwendet, welche auch als 65 solche wertvoll sein können, weil sie auf das zentrale Nervensystem eine dämpfende Wirkung ausüben.

Die besagten o-Aminobutyrophenonderivate entsprechen der folgenden Formel:

3

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C-CH2CH2CH2-Z

(I)

worin R das Wasserstoffatom oder das Fluoratom bedeutet und Z eine sekundäre Aminogruppe einer der folgenden Formeln darstellt:

worin Ar eine gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, Methyl, Methoxy und Trifluormethyl, aufweisende Phenylgruppe bedeutet, R1 das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe darstellt, R2 das Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, darstellt und R3 das Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von o-Aminobutyrophenonderivaten der Formel y

R-/~Vl-CH2CH2CH2-Z (I«) \!H„

c-ch2ch2ch2-z

(II)

worin R und Z die obigen Bedeutungen haben, sowie deren io Ketale der folgenden Formel:

2ch2ch2-z

[Ii *3

20 worin Y die Äthylendioxygruppe oder die Äthylendithiogruppe darstellt und R und Z die obigen Bedeutungen haben.

Die y-(sek.-Amino)-ortho-aminobutyrophenone I und Methoden für die Herstellung derselben sind aus der Literatur [cf. Belgische Patente 753 472 und 796 893] bestens bekannt.

Es wurden ausgedehnte Versuche unternommen, um ein vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung dery-(sek.-Ami-no)-ortho-aminobutyrophenone I zu eruieren. Das vorliegende Verfahren ist an sich neu und wirtschaftlich vorteilhaft, wie sich dies in der Praxis gezeigt hat.

30 Erfindungsgemäss werden diey-(sek.-Amino)-ortho-amino-butyrophenone I und I' aus den entsprechenden y-(sek.-Amino)-ortho-nitrobutyrophenonen II oder einem Ketal II' davon durch Reduktion erhalten, wobei man im Falle der Ketale die erhaltenen Verbindungen nachträglich einer Hydro-

35 lyse unterwerfen kann.

Die y-(sek.-Amino)-ortho-nitrobutyrophenone II und die Ketale II' sind neue Verbindungen und lassen sich vorteilhafterweise so herstellen, dass man das entsprechende y-(Halo-gen)-ortho-nitrobutyrophenon der folgenden Formel:

40

c-ch2ch2çh2-x jim worin X ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, bedeutet so und R die obige Bedeutung hat, oder ein Ketal davon mit einem sekundären Amin der folgenden Formel:

H-Z

55 worin Z die obige Bedeutung hat, umsetzt, wobei man im Falle der Ketale mit Vorteil nachträglich eine Hydrolyse anschliesst.

Die y-(Halogen)-ortho-nitrobutyrophenone III und deren Ketale sind ebenfalls neue Verbindungen und können mit Vorteil so erhalten werden, dass man ein o-Nitrobenzoesäurederi-60 vat der folgenden Formel:

worin Y die Äthylendioxy- oder Äthylendithiogruppe bedeutet und R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen umfassen ;'-(sek.-Amino)-ortho-nitrobutyrophenone der folgenden Formel:

65

[IV]

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worin Q ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, oder eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

0

II 4 •

-O-C-OR

worin R4 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, darstellt und R die obige Bedeutung hat, mit einem «-(Alkanoyl )--/-butyrolacton der folgenden Formel:

[VI

worin Rä einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, bedeutet, umsetzt, um zu einem entsprechenden a-(ortho-Nitrobenzoyl)-y-butyrolactonderivat der folgenden Formel:

[VI]

worin R die obige Bedeutung hat, und/oder zu einem entsprechenden «-(Alkanoyl )-«-(ortho-nitrobenzoyl)-;'-butyrolacton-derivat der folgenden Formel:

cor"

10

[VII]

worin R und Ra die obigen Bedeutungen haben, zu gelangen, wobei man in jenen Fällen, in denen man ein a,a-(Diacyl)-y-butyrolacton VII erhält, diese Verbindung desacyliert, um zum entsprechenden «-(Acyl)-y-butyroIacton VI zu gelangen, wor-20 auf man mit einer Halogenwasserstoffsäure der folgenden Formel H-X, worin X die obige Bedeutung hat, umsetzt, um zu einem entsprechenden y-(Halogen)-ortho-nitrobutyrophe-non III zu gelangen, das man dann gegebenenfalls zur Bildung des entsprechenden Ketals ketalisiert.

25 Das folgende Schema gibt die Reaktionsstufen wieder, wenn man von einem ortho-Nitrobenzoesäurederivat IV und einem «-(Alkanoyl)-y-butyrolacton der Formel V via ein y-(Halogen)-ortho-nitrobutyrophenon der Formel III oder einem Ketal davon und dem /-(sek.-Amino)-ortho-nitrobutyro-30 phenon der Formel II oder einem Ketal davon ausgeht, um zu einem y-(sek.-Amino)-ortho-aminobutyrophenon der Formel I bzw. I' zu gelangen.

Schema A

[vir

[VIIJ

5

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0

/TX "

r—^ v-c-ch2ch2ch2"x Ketalisierang n0~

—(

no.

ch2ch2ch2-x

[iii]

h-z o

/7~\ Il • Hydrolyse

R\ /-C-CH2CH2CH2"Z

[iii']

h-z jT\J

r-/' xvc-ch2ch2ch2-z ^no„

[ii]

Reduktion

[ii'3

Reduktion

O

f, \ H - • Hydrolyse

R \ )-C"CH'>CH^CHo-Z «"

xnk,

2

[I]

y g

r-if~\-c-ch2ch2ch2-z

\jh2 [r]

worin R, X, Y, Z, R5 und Q die obigen Bedeutungen haben. letzteren Stufen durch die folgenden Formeln summarisch Im obigen Schema kann die Umwandlung in den beiden weidergegeben werden:

c-ch2ch2ch2-x

H-Z

c-ch2ch2ch2-z

[iiia]

[iia]

Reduktion

c-ch2ch2ch2-z

[IA]

worin W das Sauerstoffatom, die Äthylendioxygruppe oder die nonderivaten durch Nitrierung der entsprechenden y-(Halo-Äthylendithiogruppe darstellt und R, X und Z die obigen Be- gen)-butyrophenonderivate, deren Überführung durch die fol-deutungen haben. genden Formeln wiedergebbar ist, ist bekannt [cf. US-Patent-

Die Herstellung von y-(Halogen)-ortho-nitrobutyrophe- 65 schrift 3 562 277]:

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6

r7-v ^c-ch2ch2ch2-x'

H

c-ch2ch2ch2-x'

worin X' ein Halogenatom und R6 bis R9 jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, wobei mindestens eines der Symbole R6 bis R9 das Wasserstoffatom ist oder jeweils zwei benachbarte Glieder der Reste R6 bis R9 zusammen die Methylendioxygruppe bilden. Die Anwendung einer solchen Nitrierung bei der Herstellung von y-(Halogen)-ortho-nitrobutyrophenonen III scheint aber gewisse Nachteile aufzuweisen, weil als hauptsächliches Nitrierungsprodukt die unerwünschte, in m-Stellung nitrierte Verbindung erhalten wird [cf. Britisches Patent 943 739].

Es wird aber hier ein vollständig anders geartete Arbeitsweise zur Bildung der y-(Halogen)-ortho-nitrobutyrophenone III vorgeschlagen, wobei man gute Resultate erzielt. So kann man sie aus einem ortho-Nitrobenzoesäurederivat IV und aus einem a-(Alkanoyl)-y-butyrolacton der Formel V via ein a-(ortho-Nitrobenzoyl)-y-butyrolacton VI in der oben erwähnten Weise erhalten.

Die Gesamtsynthese sei ausführlich durch die folgenden Reaktionsstufen beschrieben.

Stufe 1

Herstellung eines a-(ortho-Nitrobenzoyl)-y-butyro-lactons VI

Die Umsetzung des o-Nitrobenzoesäurederivates IV mit einem a-(Alkanoyl)-y-butyrolacton V erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel. Als Base kann man ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxyd, z.B. Natriumalkoxyd, Kaliumalkoxyd oder Magnesiumalkoxyd, ein Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid, ein Alkalimetallamid, z.B. Natrium-amid oder Kaliumamid, ein Lithiumdialkylamid, ein Alkalimetallsalz von Triphenylmethan, eine organische Lithiumverbindung, z.B. n-Butyllithium oder Phenyllithium, ein Alkali-metallmethylsulfinylcarbanion usw. verwenden. Beispiele von inerten Lösungsmitteln umfassen Äther, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol oder Toluol, sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylenphosphoramid. Wenngleich auch verschiedene Kombinationen von Basen und Lösungsmitteln bei dieser Umsetzung Verwendung finden können, wird man doch vorzugsweise ein Magnesiumalkoxyd, z.B. Magnesiummethoxyd oder Magnesiumäthoxyd, oder ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, verwenden.

Unter den o-Nitrobenzoesäurederivaten IV wird man solche Verbindungen bevorzugen, in welchen Q Chlor, Brom oder Äthoxycarbonyloxy bedeutet. Als a-(Alkanoyl)-y-buty-rolacton V gibt man dem a-Acetyl-y-butyrolacton den Vorzug, weil diese Verbindung leicht zugänglich ist.

Für die praktische Durchführung der Umsetzung kann man das a-(Alkanoyl)-y-butyrolacton V zuerst mit der Base unter Bildung des Carbanions oder Enolanions behandeln, worauf man mit einem o-Nitrobenzoesäurederivat IV behandelt. Das Mol-Verhältnis von o-Nitrobenzoesäurederivat IV zum a-(Alkanoyl)-y-butyrolacton V liegt gewöhnlich bei 0,2 bis 2:1.

Die zu verwendende Menge an Base hängt von ihrer Beschaffenheit ab. Verwendet man beispielsweise ein Magnesiumalko-15 xyd als Base, so kann man ein Mol-Verhältnis von a-(Alkan-oyl)-y-butyrolacton V zu Base von 1 bis 3 anwenden.

Auf Grund dieser Umsetzung erhält man ein a-(Acyl)-y-butyrolacton VI und/oder ein a,a-(Diacyl)-y-butyrolacton VII. Durch Zuhilfenahme geeigneter Reaktions- und/oder Isola-20 tionsbedingungen ist es möglich, zu einem Gemisch zu gelangen, in welchem die eine dieser Verbindungen vorherrscht, oder aber auch die einzelnen Verbindungen selbst erhalten. Erhält man zur Hauptsache ein a,a-(Diacyl)-y-butyrolacton VII, so kann man diese Verbindung durch Desacylierung in 25 das entsprechende a-(Acyl)-y-butyrolacton VI überführen. Diese Desacylierung kann durch Behandeln mit einem Alkali, wie Ammoniak, einem Alkalimetallhydroxyd, einem Alkali-metallcarbonat oder einem Alkalimetallbicarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkanol, er-30 folgen. So kann man beispielsweise ein a,a,-(Diacyl)-y-butyro-lacton VII mit einer verdünnten wässrigen Ammoniumhydroxydlösung in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittels bei Zimmertemperatur während einigen Minuten schütteln, wobei man zum entsprechenden a-35 (Acyl)-y-butyrolacton VI gelangt.

Spezifische Beispiele von a-(Acyl)-y-butyrolactonen VI sind a-(4-Fluor-2-nitrobenzoyl)-y-butyrolacton und a-(2-Ni-trobenzoyl)-y-butyrolacton.

40 Stufe 2

Herstellung eines y-(HaIogen)-ortho-nitrobutyro-phenons III und dessen Ketals III'

Ein a-(Acyl)-y-butyrolacton VI lässt sich leicht in das entsprechende y-(Halogen)-ortho-nitrobutyrophenon III überfüh-45 ren, indem man mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, umsetzt. Die Reaktion erfolgt üblicherweise, indem man ein Gemisch eines a-(Acyl)-y-butyroIactons VI und einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, so wie z.B. einem Äther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Keton, auf einer die Zimmertemperatur übersteigenden Temperatur, insbesondere auf einer Temperatur von mehr als 50 °C, hält. Die Halogenwasserstoffsäure kann in be-zug auf das a-(Acyl)-y-butyrolacton VI in einer Menge ver-55 wendet werden, welche nicht kleiner ist als die äquimolare Menge. Die Verwendung einer grösseren Menge, z.B. einer 3-oder mehrfachen äquivalenten Menge, kann den Verlauf der Reaktion beschleunigen.

Das so erhaltene y-(Halogen)-ortho-nitrobutyrophenon III 60 kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z.B. durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel und durch Konzentration des Extraktes, gewonnen werden.

Die Überführung eines y-(Halogen)-o-nitrobutyrophenons III in ein entsprechendes Ketal III' kann in an sich für die Ke-65 talisierung bekannter Methode geschehen. Dies kann beispielsweise durch Behandeln mit Äthylenglycol oder Äthylen-dithioglycol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-To-luolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure oder einer Lewissäu-

re, wie Bortrifluorid oder Stannichlorid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel erfolgen. Das bei dieser Umsetzung als Nebenprodukt anfallende Wasser kann man in verschiedener Weise aus dem Reaktionsgemisch entfernen. Dies kann beispielsweise durch azeotrope Destillation mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel, durch langsame Destillation im Vakuum, durch Behandeln mit einem Lewissäure-Katalysator, durch Behandeln mit einem Spülmittel, z.B. einem Orthoester, wie Orthoameisensäureäthylester, Äthylensulfit, oder einem Molekularsieb geschehen.

Spezifische Beispiele von y-(Halogen)-ortho-nitrobutyro-phenon III und dessen Ketalen III' sind y-Chlor-4-fluor-2-ni-trobutyrophenon, y-Brom-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-Jod-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-Chlor-2-nitrobutyrophe-non, y-Brom-2-nitrobutyrophenon, y-Jod-2-nitrobutyrophe-non, 4-ChIor-l-(4-fluor-2-nitrophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan, 4-Brom-l-(4-fluor-2-nitrophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan, 4-Chlor-l-(2-nitrophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan, 4-Brom-l-(2-nitrophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan.

Stufe 3

Herstellung eines y-(sek.-Amino)-ortho-nitrobutyro-phenons II und dessen Ketals II' Ein y-(Halogen)-ortho-nitrobutyrophenon III und ein entsprechendes Ketal III' lassen sich in ein entsprechendes y-(sek.-Amino)-ortho-nitrobutyrophenon II und dessen Ketal II' überführen, indem man die ersteren Verbindungen mit einem sek.-Amin (H-Z) umsetzt.

Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittel, z.B. in einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin oder Dime-thylanilin, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacet-amid oder Formamid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Alkanone, wie Aceton, Methyl-äthylketon oder Methylisobutylketon, Äther, wie Tetrahydro-furan oder Dioxan, Alkanole, wie Äthanol, Propanol oder Bu-tanol, usw.. Die Umsetzung kann in einem breiten Temperaturbereich zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionssystems durchgeführt werden. Höhere Temperaturen sind im allgemeinen zu bevorzugen. Wird indessen ein Ketal II' der Umsetzung unterworfen, so können mildere Reaktionsbedingungen, beispielsweise Temperaturen von weniger als 90 °C, von Vorteil sein.

Die Hydrolyse eines Ketals II' in ein y-(sek.-Amino)-or-tho-nitrobutyrophenon kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. So kann man beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, einer organischen Säure, wie Oxalsäure oder Weinsäure, oder mit einem sauren Jonenaustauschharz in Wasser oder in einem Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, behandeln. Die Abspaltung der Ketalgruppe kann gleichfalls durch Austausch mit Aceton in Gegenwart einer Mineralsäure erfolgen, wobei man diese Reaktion durch die Anwesenheit von Perjodsäure erleichtern kann.

Spezifische Beispiele von y-(sek.-Amino)-ortho-nitrobuty-rophenonen II und deren Ketalen II' sind die folgenden: y-[4-Hydroxy-4-(3-trifIuormethylphenyl)-piperidino]-

4-fluor-2-nitrobutyrophenon; y-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-4-fluor-

2-nitrobutyrophenon ; y-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-

piperidino]-4-fluor-2-nitrobutyrophenon; y-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-4-fluor-2-nitrobutyrophenon;

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y-[4-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-hydroxypiperidino]-

4-fluor-2-nitrobutyrophenon; y-(4-Phenylpiperidino)-4-fluor-2-nitrobutyrophenon; y-(4-Oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-8-yl)-

4-fluor-2-nitrobutyrophenon; y-[4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidino]-4-fluor-

2-nitrobutyrophenon ; y-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-4-fluor-

2-nitrobutyrophenon; y-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazino]-4-fluor-2-nitro-

butyrophenon; y-[4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-piperidino]-4-fluor-

2-nitrobutyrophenon; y-[4-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-piperidino]-4-fluor-

2-nitrobutyrophenon; y-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-

2-nitrobutyrophenon; y-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-2-nitro-

butyrophenon; y-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-nitrobutyrophenon; y-[4-(4-ChlorbenzyI)-4-hydroxypiperidino]-2-nitro-

butyrophenon; y-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-

piperidino]-2-nitrobutyrophenon; y-(4-Oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-8-yl-

2-nitrobutyrophenon; y-[4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidino]-2-nitro-

butyrophenon; y-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazino]-2-nitrobutyro-phenon;

4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-

1-(4-fluor-2-nitrophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan; 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-l-(4-fluor-

2-nitrophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan; 4-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-

piperidino]-l-(4-fluor-2-nitrophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan;

4-[4-Oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-8-yl)-

1-(4-fluor-2-nitrophenyI)-l,l-äthylendioxy-n-butan; 4-[4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidino]-l-(4-fluor-

2-nitrophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan.

Die so erhaltenen y-(sek.-Amino)-ortho-nitro-butyrophe-none II oder deren Ketale II' lassen sich leicht in die entsprechenden anorganischen oder organischen Säureadditionssalze, und zwar nach bekannten Methoden, überführen. Beispiele solcher Salze sind pharmezeutisch zulässige Salze, wie z.B. Hy-drochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Sulfamate, Citrate, Oxalate, Lactate, Maleate, Malate, Succinate, Tartra-te, Zinnamate, Acetate, Benzoate, Gluconate, Ascorbate, Fumarate, Glutamate, Salicylate usw..

Die y-(sek.-Amino)-o-nitrobutyrophenone II und deren Ketale II' und deren Säureadditionssalze, welche erfindungs-gemäss erhältlich sind, besitzen wertvolle dämpfende Wirkungen auf das zentrale Nervensystem. In der amerikanischen Patentschrift 3 562 277 sind einige o-Nitrobutyrophenonverbin-dungen ähnlicher Art beschrieben worden. In jener Patentschrift wird aber angegeben, dass solche y-(Piperazino)-o-ni-trobutyrophenone keine nennenswerte Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben. Die erfindungsgemäss erhältlichen y-(sek.-Amino)-o-nitrobutyrophenone II und deren Ketale II' und deren Säureadditionssalze besitzen, wie dies festgestellt worden ist, verschiedene dämpfende Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, wie dies am Tierversuch bestätigt werden konnte. Sie sind daher wertvoll als Arzneimittel, wie Antispychotika, Sedativa, Tranquilizer und Analgetika. Die y-(sek.-Amino)-ortho-nitro-parafluorbutyrophenone II (R = Fluor) und deren Säureadditionsalze sind als Antipsychotika besonders bevorzugt und dem bekannten Chlorpromazin über7

5

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legen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvoll, indem sie eine Dämpfung dés zentralen Nervensystems bei Säugetieren bei täglichen Dosierungen von ungefähr 0,5 bis 300 mg per os verursachen.

Stufe 4

Herstellung eines y-(sek.-Amino)-ortho-aminobutyro-

phenons I und dessen Ketals I'

Die Reduktion von y-(sek.-Amino)-ortho-nitrobutyrophe-non II bzw. dessen Ketals II' führt zum /-(sek.-Amino)-or-tho-aminobutyrophenon I bzw. seinem Ketal I'. Das y-(sek.-Amino)-ortho-nitro-butyrophenon II oder dessen Ketal II' kann in Form einer freien Base oder eines Säureadditionssalzes der Reduktion unterworfen werden.

Man kann verschiedene Reduktionsmittel und Reduktionssysteme, die man bisher für die Überführung einer Nitro-gruppe in eine Aminogruppe verwendete, anwenden. So kann man beispielsweise mit einem Metall oder einem Metallsalz in Gegenwart einer Säure oder einem Alkali oder einem Alkalisulfid oder -polysulfid in Gegenwart eines Alkalis behandeln. Man kann aber auch eine katalytische Hydrierung durchführen. Bevorzugt wird allerdings die Behandlung mit einem Metall, z.B. Eisen, Zinn oder Zink, oder mit einem Salz davon, z.B. Stannochlorid, in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, oder aber die katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle, Nickel oder dergleichen als Katalysator.

Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Wasser, einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem Alkanon, z.B. Aceton oder Methyläthylketon, oder einem Äther, z.B. Tetra-hydrofuran oder Dioxan. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle in einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanol und verläuft in den meisten Fällen leicht bei Atmosphärendruck in Gegenwart von Wasserstoff bei Zimmertemperatur.

Wird ein Ketal II' der Reduktion unterworfen, so erhält man je nach Reaktionsbedingungen die /-(sek.-Amino)-or-tho-aminobutyrophenone I und/oder deren Ketale I'. Wird ein Ketal I' erhalten, so kann dasselbe durch Hydrolyse, welche praktisch in der gleichen Weise durchgeführt wird, wie dies in der Stufe 3 beschrieben worden ist, in ein entsprechendes y-(sek.-Amino)-ortho-aminobutyrophenon I übergeführt werden.

Die Gewinnung des y-(sek.-Amino)-ortho-amino-butyro-phenons I und/oder eines Ketals I' aus dem Reaktionsgemisch kann nach für die Trennung und Reinigung üblichen Methoden geschehen.

Spezifische Beispiele von /-(sek.-Amino)-ortho-aminobu-tyrophenonen I und/oder deren Ketalen I' sind die folgenden: y-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyI)-piperidino]-

2-amino~4-fluorbutyrophenon, y-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-2-amino-

4-fluorbutyrophenon, y-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-

piperidino]-2-amino-4-fluorbutyrophenon, y-[4-(3,4-DichIorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-2-amino-

4-fluorbutyrophenon, y-[4-(3-Chlor-4-methylphenyl)-piperidino]-2-amino-

4-fIuorbutyrophenon, y-(4-Phenylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon, y-(4-Oxo-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-8-yl)-

2-amino-4-fluorbutyrophenon,

y-[4-(2-Oxo-1 -benzimidazolinyI)-piperidino]-2-amino-

4-fluorbutyrophenon, y-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-2-amino-4-fluorbutyrophenon,

y-[4-(2-MethoxyphenyI)-piperazino]-2-amino-4-fluor-

butyrophenon, }'-[4-Hydroxy-4-(4-methylphenyI)-piperidino]-2-amino-

4-fluorbutyrophenon, y-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon, }'-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-2-amino-

butyrophenon, y-(4-Oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-8-yI)-

2-aminobutyrophenon, 4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-

l-(2-amino-4-fluorphenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan, 4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-1 -(2-amino-4-fluorphenyl)-1,1 -äthylendioxy-n-butan, 4-[4-(3-Chlor-4-methyIphenyl)-4-hydroxypiperidino]-l-

(2-amino-4-fluorphenyl)-1,1 -äthylendioxy-n-butan, 4-(4-Oxo-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-8-yl)-

l-(2-amino-4-fluorphenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan, 4-[4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidino]-l-(2-amino-4-fluorphenyl)-1,1 -äthylendioxy-n-butan.

Die so erhaltenen y-(sek.-Amino)-ortho-amino-butyro-phenone I bzw. deren Ketale I' lassen sich leicht in bekannter Weise gemäss Angaben in Stufe 3 in ihre anorganischen oder organischen Säureadditionssalze überführen.

Wie bereits oben ausgeführt worden ist, sind die y-(sek.-Amino)-ortho-aminobutyrophenone I und deren Säureadditionssalze wertvolle Antipsychotika und/oder Analgetika.

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel 1

A. Ein Gemisch von 8,0 g Magnesiumspänen, 33 g wasserfreiem Äthanol und 3 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Stehenlassen während einigen Minuten zur Reaktion gebracht. Nach dem Nachlassen der exothermen Reaktion versetzt man langsam unter Rühren mit 250 ml wasserfreiem Toluol. Das Reaktionsgemisch wird dann während weiteren 3 Stunden bei 30 bis 35 °C gerührt. Die so entstandene Suspension von Ma-gnesiumäthoxyd wird mit einer Lösung von 84,6 g a-Acetyl-y-butyrolacton in 100 ml wasserfreiem Toluol tropfenweise unter Kühlen bei 0 bis 5 °C versetzt. Nachdem man das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt hat, versetzt man tropfenweise mit aus 55,5 g 4-Fluor-2-nitroben-zoesäure und 170 ml Thionylchlorid hergestelltem, rohem 4-Fluor-2-nitrobenzoyIchlorid in 100 ml wasserfreiem Toluol und dies bei einer Temperatur von 20 bis 25 °C und unter Rühren während weiteren 3 Stunden. Dann versetzt man das so erhaltene Gemisch unter Kühlen mit einem Kochsalz-Eis-Bad mit 700 ml 5 %iger Schwefelsäure. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht anschliessend mit mehreren Portionen Toluol extrahiert. Die erhaltene organische Schicht enthält als Hauptprodukt a-Acetyl-a-(4-fluor-2-nitrobenzoyl)-y-butyrolacton. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und hierauf mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und dreimal mit jeweils kalter 5 %iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Ammoniumhydroxydschichten werden mit Toluol gewaschen und durch langsame Zugabe von 25 % Schwefelsäure unter Kühlen angesäuert. Das ausgefällte, feste Material wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 63,5 g (83,5%) a-(4-Fluor-2-nitro-benzoyl)-y-butyroIacton vom Schmelzpunkt 87 bis 89 ° C erhält.

B. Verwendet man eine äquimolare Menge Magnesium-äthoxyd anstelle des aus Magnesium in Äthanol im Absatz (A) erhaltenen Produktes, so erhält man das gleiche Produkt in einer Ausbeute von 79,3% und einem Schmelzpunkt von 86,5 bis 89,0 °C.

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C. Ein Gemisch von 16,2 g Magnesiumspänen, 67,5 g wasserfreiem Äthanol und 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wird während einigen Minuten unter Stehenlassen zur Umsetzung gebracht. Nach dem Nachlassen der exothermen Reaktion versetzt man unter Rühren langsam mit 500 ml wasserfreiem Toluol und rührt dann das erhaltene Gemisch während weiteren 2 Stunden bei 35 bis 40 °C. Das erhaltene Gemisch wird mit einer Lösung von 170,8 g a-Acetyl-y-butyrolacton in 200 ml wasserfreiem Toluol tropfenweise unter Kühlen auf eine Temperatur von weniger als 10 °C versetzt und das erhaltene Gemisch hierauf während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von o-Nitrobenzoylchlorid, erhalten aus 100 g der entsprechenden Säure, in 200 ml wasserfreiem Toluol tropfenweise bei 20 bis 25 °C hinzugegeben und das Reaktionsgemisch während weiteren 2 Stunden gerührt. Unter Kühlen versetzt man anschliessend langsam mit 1,4 Liter 5 %iger Schwefelsäure, worauf man das ganze Reaktionsgemisch mit 900 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird zweimal mit einer Mischung von Toluol und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und hierauf mit einer wässrigen, gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dreimal mit jeweils 840 g einer kalten 5 %igen wässrigen Ammoniumhydroxydlösung extrahiert. Die vereinigte wässrige Schicht wird mit Toluol gewaschen und mit 25 %iger Schwefelsäure unter Kühlen angesäuert. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 120 g (85 %) a-(2-Nitrobenzoyl)-y-buty-rolacton vom Schmelzpunkt 75 bis 76 °C erhält.

Beispiel 2

A. Ein Gemisch von 20,0 g a-(4-Fluor-2-nitro-benzoyl)-y-butyrolacton und 66,6 g Bromwasserstoff säure (d = 1,48) wird solange auf 85 °C erhitzt, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufgehört hat. Nach dem weiteren Erwärmen während 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml kaltem Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 21,7 g (95%) y-Brom-4-fluor-2-nitrobutyrophenon als öl vom Siedepunkt 139 bis 140 °C (bei 0,18 bis 0,20 mm Hg) erhält.

B. Ein Gemisch von 5,06 g a-(4-Fluor-2-nitrobenzoyl)-y-butyrolacton und 20 ml konzentrierter Salzsäure wird in der gleichen Weise wie im Absatz (A) behandelt, wobei man 4,4 g (90%) y-Chlor-4-fluor-2-nitrobutyrophenon vom Siedepunkt 132,0 bis 132,5 °C (bei 0,17 bis 0,19 mm Hg) erhält.

C. In der oben erwähnten Weise erhält man ebenfalls y-Brom-2-nitrobutyrophenon und y-Chlor-2-nitrobutyrophenon in guter Ausbeute und in reinem Zustand.

Beispiel 3

A. Ein Gemisch von 2,9 g y-Brom-4-fluor-2-nitrobutyro-phenon, 1,25 g Äthylenglycol, 2,2 g Äthylensulfit, 0,38 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 20 ml Toluol wird während 9 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml einer 5 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung verdünnt und die Toluol-schicht hierauf abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 3,1 g4-Brom-l-(4-fluor-2-nitrophenyl)-l,l-äthylendio-xy-n-butan als Öl erhält.

B. Ein Gemisch von 117 g y-Brom-4-fluor-2-nitrobutyro-phenon, 50 g Äthylenglycol, 7,7 g p-Toluol-sulfonsäure-mo-nohydrat und 500 ml Benzol wird während 60 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei man das gebildete Wasser als azeotropes Gemisch unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung beseitigt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung verdünnt, über wasserfreiem Na-s triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 135 g

4-Brom-l-(4-fIuor-2-nitrophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan als Öl erhält. Siedepunkt 135 bis 140 °C (bei 0,17 mm Hg), io C. In der gleichen Weise erhält man auch 4-Brom-l-(2-ni-trophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan und 4-Chlor-l-(2-nitro-phenyl)-1,1 -äthylendioxy-n-butan.

Beispiel 4

15 A. Ein Gemisch von 3,7 g 4-Brom-l-(4-fluor-2-nitrophe-nyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan, 2,5 g4-Hydroxy-4-(3-tri-fluormethylphenyl)-piperidin, 1,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, einer katalytischen Menge Kaliumjodid und 20 ml Me-thylisobutylketon wird während 2 Stunden auf 80 bis 90 °C er-20 hitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und hierauf mit einer wässrigen gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 25 man

4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-

l-(4-fluor-2-nitrophenyl)-1,1 -äthylendioxy-n-butan als Öl erhält.

B. Das so erhaltene öl wird in einer Mischung von 27,5 g 30 Isopropanol und 27,5 g 20%iger Salzsäure gelöst und die Lösung während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird das ausgefällte Produkt aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,8 g y-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-35 4-fluor-2-nitrobutyrophenon-hydrochlorid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 209 bis 210,5 °C erhält. Ein weiterer Anteil von 0,5 g wird aus der Mutterlauge erhalten und schmilzt bei 205 bis 209 °C. Die freie Base, welche man in bekannter Weise erhält, schmilzt bei 109 bis 40 112 °C (aus wässrigem Äthanol).

Beispiel 5

Ein Gemisch von 9,4 g y-Brom-4-fluor-2-nitrobutyrophe-non, 7,1 g4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin, 45 4,0 g Kaliumcarbonat, einer katalytischen Menge von Kaliumjodid und 60 ml Toluol wird während 10 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf mit Wasser verdünnt und mit einer Mischung von Toluol und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert. Die organi-50 sehe Schicht wird hierauf mit kalter 30%iger Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Schicht wird mit Toluol gewaschen, durch Zugabe einer 20%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen alkalisch gestellt und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über was-55 serfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 6,4 g y-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyI)-piperidino]-

4-fluor-2-nitrobutyrophenon als öl erhält, das man in an sich bekannter Weise in das ent-60 sprechende Chlorhydrat vom Schmelzpunkt 200 bis 209 °C überführt.

Beispiel 6

A. Ein Gemisch von 3,3 g 4-Brom-l-(4-fluor-2-nitrophe-nyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan, 1,96 g 4-Hydroxy-4-(3-tri-65 fluormethylphenyl)-piperidin, 1,1 g Kaliumcarbonat, 20 mg Kaliumjodid und 25 g Methylisobutylketon wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das erhaltene Gemisch mit 8,2 g 13 %iger Salzsäure unter Kühlen

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versetzt, worauf man die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren sammelt, mit Toluol wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man 3,9 g (91,1%)

4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-

1-(4-fluor-2-nitrophenyl)-l,l-äthyIendioxy-n-butan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 229 °C (Zersetzung).

B. Ein Gemisch von 1,87 g der nach den obigen Angaben erhaltenen Äthylendioxyverbindung, 17,1 g 15 %iger Salzsäure und 13 g Äthanol wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, unter Atmosphärendruck eingeengt und mit einer Mischung von Kochsalz und Eis während 1 Stunde gekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden hierauf durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,6 g (93%) y-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-

4-fluor-2-nitrobutyrophenon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 209 °C erhält.

Beispiel 7

In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 4, 5 oder 6 erhält man die folgenden y-(sek.-Amino)-o-nitrobutyrophenone unter Verwendung eines geeigneten sekundären Amins anstelle von 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin: y-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-4-fluor-

2-nitrobutyrophenon-hydrochIorid, Schmelzpunkt 199,5 bis 202 °C,

y-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-

piperidino]-4-fluör-2-nitrobutyrophenon, Schmelzpunkt 144,5 bis 146,5 °C; Hydrochlorid, Schmelzpunkt 248 °C (Zersetzung),

y-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-4-fluor-2-nitrobutyrophenon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 211,5 bis 212,5 °C,

y-[4-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-hydroxypiperidino]-

4-fluor-2-nitrobutyrophenon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 236,5 °C (Zersetzung), •/-(4-Phenylpiperidino)-4-fluor-2-nitrobutyrophenon-

hydrochlorid, Schmelzpunkt 178 bis 188 °C, ■/-(4-Oxo-l-phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-8-yl)-

4-fluor-2-nitrobutyrophenon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 228 bis 229 °C, y-[4-(2-Oxo~l-benzimidazolinyl)-piperidino]-4-fluor-

2-nitrobutyrophenon, Schmelzpunkt 138 bis 142 °C, y-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-4-fluor-

2-nitrobutyrophenon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 210 °C (Zersetzung), y-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazino]-4-fluor-2-nitro-butyrophenon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 206 °C (Zersetzung),

y-[4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-piperidino]-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, usw..

Beispiel 8

Wenn man 4-Brom-l-(2-nitrophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan anstelle von 4-Brom-l-(4-fluor-2-nitrophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan in den Beispielen 4, 5, 6 oder 7 verwendet, so gelangt man zu den folgenden Beispielen: y-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-

2-nitrobutyrophenon, y-[4-(4-ChIorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-2-nitro-

butyrophenon, y-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-nitrobutyrophenon, y-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-2-nitro-

butyrophenon, y-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-

piperidino]-2-nitrobutyrophenon, y(4-Oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-8-yl)-2-nitrobutyrophenon,

10

y-[4-(2-Oxo-1 -benzimidazolinyl)-piperidino]-2-nitro-butyrophenon,

y-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazino]-2-nitrobutyrophenon, usw..

5

Beispiele des erfindungsgemässen Verfahrens Beispiel 1

Ein Gemisch von 4,9 g y-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethyI-phenyl)-piperidino]-4-fluor-2-nitrobutyrophenonhydrochlorid, io 1,0 g 5%igem Palladium-auf-Kohle (50% feuchtes Reagens) und 80 g Methanol wird kräftig bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre so lange gerührt, bis die theoretische Wasserstoffmenge aufgebraucht worden ist. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und mit heissem Methanol gewa-i5 sehen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der entstandene, feste Rückstand wird mit Isopropanol tritu-riert, durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 3,9 g y-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-20 2-amino-4-fluorbutyrophenon-monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 202 bis 204 °C erhält. Die freie Base dieses Produktes erhält man in an sich bekannter Weise. Sie schmilzt bei 106 bis 107 °C (nach dem Umkristallisieren aus Toluol).

25 Beispiel 2

Ein Gemisch von 6,42 g 4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-

l-(4-fluor-2-nitrophenyl)-l,l-äthylendioxy-n-butan, 20 g Äthanol und 1,4 g konz. Salzsäure wird auf 70 °C er-30 wärmt. Dann wird das Gemisch portionenweise mit 6,7 g Eisenpulver versetzt und während 1 Stunde gelinde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlages und dem Waschen mit heissem Äthanol wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Zugabe einer 35 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und dann das ganze Material mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 25 g Isopropanol gelöst, wor-40 auf man die Lösung unter Kühlen mit 5 g konz. Salzsäure versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man 4,4 g (80%)

y-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-45 2-amino-4-fluorbutyrophenon-monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 208,5 bis 209,5 °C erhält.

Beispiel 3 so Durch Verwendung von y- [4 -Hydroxy-4- (3 -trifluormethylphenyl)-piperidino] -4-fluor-2-nitrobutyrophenon-hydrochIorid anstelle von

4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-55 l-(4-fluor-2-nitrophenyl)-l, 1 -äthylendioxy-n-butan in Beispiel 2 gelangt man zum gleichen Produkt.

Beispiel 4

In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1 oder 2 lassen 60 sich die folgenden o-Aminobutyrophenonverbindungen herstellen:

y-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-2-amino-

4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 235 °C 65 (Zersetzung),

y-[4-(4-ChIor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-

piperidino]-2-amino-4-fluorbutyrophenon, Schmelzpunkt 166 bis 167 °C,

;'-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-2-amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 214 bis 214,5 °C,

y-[4-(3-Chlor-4-methyIphenyl)-piperidino]-2-amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 207 bis 210 °C,

y-(4-Phenylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Schmelzpunkt ca. 185 °C,

y-(4-Oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-8-yl)-2-amino-4-fluorbutyrophenon, Schmelzpunkt 198 °C,

;'-[4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidino]-2-amino-4-fluorbutyrophenon, Schmelzpunkt 230 bis 235 °C,

11 624 937

y-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-2-amino-

4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 155 °C, (Zersetzung),

)'-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazino]-2-amino-4-fluor-5 butyrophenon, Schmelzpunkt 83 bis 87 °C, }'-[4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-piperidino]-2-amino-

4-fluorbutyrophenon, Schmelzpunkt 140 °C, y-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon, Schmelzpunkt 123 °C, io i/-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-2-amino-butyrophenon, Schmelzpunkt 138 °C, y-(4-Oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-8-yl)-2-aminobutyrophenon, Schmelzpunkt 180 °C, usw..

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von y-(sek.-Amino)-ortho-aminobutyrophenonverbindungen der Formel:

c-ch2ch2ch2-z

(ia)

worin W das Sauerstoffatom, die Äthylendioxygruppe oder die Äthylendithiogruppe bedeutet, R das Wasserstoffatom oder das Fluoratom und Z eine sekundäre Aminogruppe einer der folgenden Formeln bedeuten:

und worin Ar eine gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, Methyl, Meth-oxy oder Trifluormethyl, enthaltende Phenylgruppe, R1 das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, R2 das Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und R3 das Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe bedeuten, und von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:

Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R das Fluoratom bedeutet.

5 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel IA, worin W für eine Äthylendioxy- oder Äthylendithiogruppe steht, zum entsprechenden Butyrophenonderivat hydrolysiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, io dass R das Fluoratom bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen als Ausgangsprodukt einsetzt:

y-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-15 4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-4-fluor-

2-nitrobutyrophenon, y-[4-(4-Chlor-3-trifIuormethylphenyl)-4-hydroxy-

piperidino]-4-fIuor-2-nitrobutyrophenon,

y - [4 - (3,4-D ichlorphenyl )-4-hydroxy piperidino] -

4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-[4-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-hydroxypiperidino]-

4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-(4-Phenylpiperidino)-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-(4-Oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-8-yl)-

4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-[4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidino]-4-fluor-

2-nitrobutyrophenon, y-[4-(4-ChlorbenzyI)-4-hydroxypiperidino]-4-fluor-

2-nitrobutyrophenon, y-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazino]-4-fluor-2-nitro-

butyrophenon, y-[4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-piperidino]-4-fluor-

2-nitrobutyrophenon, • y-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-

2-nitrobutyrophenon, y-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-2-nitro-

butyrophenon, y-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-nitrobutyro-40 phenon,

y-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino]-2-nitro-

butyrophenon, y-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-piperidino]-2-nitrobutyrophenon,

45 y-(4-Oxo-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-8-yl)-2-nitrobutyrophenon, y-[4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyI)-piperidino]-2-nitro-

butyrophenon und y-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazino]-2-nitrobutyrophenon.

50

55

2CH2CH2"Z

(IIA)

worin W, R und Z die obigen Bedeutungen haben, reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion durch Behandeln mit einem Metall oder einem Metallsalz in Gegenwart einer Säure oder durch