FI60559B - Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar Download PDF

Info

Publication number
FI60559B
FI60559B FI762035A FI762035A FI60559B FI 60559 B FI60559 B FI 60559B FI 762035 A FI762035 A FI 762035A FI 762035 A FI762035 A FI 762035A FI 60559 B FI60559 B FI 60559B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
ethylenedioxy
atom
fluoro
Prior art date
Application number
FI762035A
Other languages
English (en)
Other versions
FI60559C (fi
FI762035A (fi
Inventor
Kikuo Sasajima
Keiichi Ono
Yasuo Motoike
Shigeho Inaba
Hisao Yamamoto
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP50087962A external-priority patent/JPS5922702B2/ja
Priority claimed from JP50088473A external-priority patent/JPS5922703B2/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of FI762035A publication Critical patent/FI762035A/fi
Publication of FI60559B publication Critical patent/FI60559B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI60559C publication Critical patent/FI60559C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

E3SF*] [b] (11vKUULUTUSjULKAISU £ Π r C Q
Jg|A lBJ (11,UTLÄGGNINGSSKRIFTbUi:>Dy • C Fatentti myönnetty 10 02 1932 rS”i—Patent oeddelat (51) Kv.ik.3/Int.ci.3 C 07 D 211/52, 295/10, 403/04, 471/10 SUOM I—FI N LAND (21) Patenttihakemus — Petentanaöknlni 762033 (22) Hakamlspllvl — AntOknlngadag 13 · 07 * 76 ^ ^ (23) Alkupilva —GiltI|h«tsdaS 13.07*76 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offantll* 18.01.77 _ . , (44) Nihtivlkslpanon ja kuuljulkalsun pvm. —
Patent-och registerstyrelsen ' Ansekan utiafd och uti.*krift«n public·™) 30.10.81 (32)(33)(31) Pyydetty etuotkeu*— Begird prlorltet 17-07*75 l8.O7.75 Japani-Japan(JP) 87962/75» 88U73/75 (71) Sumitomo Chemical Company, Limited, No. 15, Kitahama 5-chome,
Higashi-ku, Osaka-shi, Osaka-fu, Japani-Japan (JP) (72) Kikuo Sasajima, Toyonaka-shi, 0saka-fu, Keiichi Ono, Nishinomiya-shi, Hyogo-ken, Yasuo Mbtoike, Minoo-shi, Osaka-fu, Shigeho Inaba, Takarazuka-shi, Hyogo-ken, Hisao Yamamoto, Kobe-shi, Hyogo-ken, Japani-Japan(JP) (74) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä valmistaa '/-(tertiäärinen amino)-orto-aminobutyrofenoniyhdis-teitä - Förfarande for framställning av '^-(tertiär amino)-orto-aminobu-tyrofenonföreningar
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa ^-(tertiäärinen amino)-orto-aminobutyrofenoniyhdisteitä, joiden kaava on: 0 CBi CBrz nh2 jossa R on vetyatomi tai fluoriatomi ja Z on tertiäärinen amioryhmä, jolla on jokin seuraavista kaavoista: 60559 2 /--\ f...... \ "CX, ' -Όχ^"2' -otr. -οΛ ό ® -Γ\-ΓΧ« tai V_y \β/ jossa Ar on fenyyliryhmä mahdollisesti substituoituna yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat halogeeni, metyyli, metoksi ja/tai trifluoriemtyyli, R1 on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai halogeeniatomi, ja R2 on vetyatomi tai metoksiryh-mä, ja niiden suoloja.
Y -(tectiäärinen amino)-orto-aminobutyrofenonit (I) ja niiden valmistusmenetelmät ovat hyvin tunnettuja kirjallisuudesta (vrt. belgialaiset patentit 753 472 ja 796 893). Keksintö tarjoaa uuden ja kaupallisesti edullisen menetelmän niiden yhdisteiden valmistamiseksi ,
Keksinnölle on tunnusomaista se, että (1) saatetaan yhdiste, jonka kaava on: 3 60559 r_q_Lq w jossa Q on halogeeniatomi tai alkoksikarbonyylioksiryhmä, jonka kaava on: -O-CO-OR4, jossa R4 on Ci~C3-alkyyliryhmä, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on:
s J -O
r (v) o jossa R5 on Ci-C3~alkyyliryhmä, mahdollisesti sen jälkeen deasyloi-malla yhdisteeksi, jonka kaava on: -q-5-o
Ti02 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja (2) saattamalla jälkimmäinen reagoimaan vetyhalogeenihapon kanssa, jonka kaava on:
H - X
4 60559 jossa X tarkoittaa halogeeniatomia ja mahdollisesti sen jälkeen ke-talisoimalla, ja (3) saatetaan näin saatu yhdiste, jonka kaava on: R—v y—c - ch2 ch2 ch2 - x ^N02 jossa W on happiatomi, etyleenidioksiryhmä tai etyleeniditioryhmä, ja R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on:
H - Z
jossa z on edellä määritelty, ja siinä tapauksessa, että W on ety-leenidioksi tai etyleeniditio, mahdollisesti sen jälkeen hydrolysoidaan saatu tuote, ja (4) pelkistämällä saatu yhdiste, jonka kaava on: /~\ »
R f y—C - CH2CH2CH2-Z
jossa R, W ja z tarkoittavat samaa kuin edellä ja siinä tapauksessa, että W on etyleenidioksi tai etyleeniditio, saatu tuote mahdollisesti hydrolysoidaan, ja tarvittaessa tuote muutetaan happoadditiosuolak-seen.
Peräkkäiset vaiheet orto-nitrobentsoehappojohdannaisesta (IV] ja di- (alkanoyyli)-jr-butyrolaktonista |VJ f- (halogeeni)-orto-nitrobuty-rofenoni (III] tai sen ketaalin ja y- (tertiäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenoni (II] tai sen ketaalin kautta y~ (tertiäärinen amino)-ortoaminobutyrofenoniksi (I] voidaan esittää seuraavan kaavion avulla.
5 60559
Kaavio A
O O .-.
jf \ Il 5 HJ \
R-ZVc-Q + R
'N°2 o [IV] IV]
----*--N
COR5 JT\ Il / \ Deasy- r-* || / \ R"\ ^lointi R-A A-C <·νΟ
\o2 o 'no2 O
[VI] tVII]
H-X
V
o y f/ \ Il .Ketali- f/ ^ Il
rh">C-CH2CH2CH2-X SQinti R-\=rC-CH2CH2CH2-X
^N02 \o2 [III] [III*]
H-Z H-Z
Φ v o y r-^~\-c-ch2ch2ch2-z ^Hydrol-yy~- R-/"^-C-CH2CH2CH2-Z \no2 ' 'N02 [II] [ΙΙΊ
Pelkistäminen ' PelKTStäminen V ^
O Y
fi \ Il Hydrolyysi A A H
r-^ Vc-ch2ch2ch2-z <·—-------r-^ Vc-ch2ch2cii2-z 'nii2 'nii2 [I] il’] ; · ·4.\ · Λ.
6 60559 jossa R, X, Υ, Ζ, R5 ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä.
Edellä olevassa kaaviossa jälkimmäisen kahden vaiheen muunnos voidaan koota seuraavien kaavojen avulla: * · *
._, W _ W
// V\ Il H-2 // V, ^ R\ >c-ch2ch2ch2-x —n > r-γ 'Vc-ch2ch2ch2.z \o2 nno2 [IIIA] [IIÄ]
__ W
Pelkistäminen // Vv 11
-^ —,—> R-Γ y-C-CH2CH2CH2-Z
nnh2 ΓΙΑ] jossa W on happiatomi, etyleenidioksiryhmä tai etyleeniditioryhmä, ja R, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenonijohdannaisten valmistaminen nitraamalla vastaavat γ-(halogeeni)-butyrofenonijohdannaiset, mikä muunnos voidaan esittää seuraavilla kaavoilla, on tunnettu (vrt. amerikkalainen patentti 3,562^277): E\__/o S8 R9 R ^-^-ch2ch2cii2-x' -> R7XC.CH2CH2CH2.X.
R R6 no2 7 60559
6 Q
jossa X' on halogeeniatomi, ja R - R tarkoittavat kukin vetyatomia tai alempaa alkoksiryhmää, jolloin vähintään yksi ryhmistä R^ - R^ . . 6 9
on vetyatomi, tai mitkä tahansa kaksi vierekkäistä ryhmää R - R
muodostaa yhdessä metyleenidioksiryhmän. Tällaisen nitrauksen soveltaminen γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenonin /111/ valmistukseen on kuitenkin ilmeisesti epäedullista, koska nitrauksen päätuote on ei-haluttu meta-nitrattu yhdiste (vrt. englantilainen patentti 943,739).
Oheisessa keksinnössä suositellaan täysin eri tietä γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenonin /111/ valmistamiseksi hyvällä saannolla.
Se voidaan täten valmistaa orto-nitrobentsoehappojohdannaisesta /IV/ ja a-(alkanoyyli)-γ-butyrolaktonista /V/ a-(orto-nitrobentsoyyli)- γ-butyrolaktonin /VI/ kautta edellä esitetyllä tavalla.
Seuraavassa havainnollistetaan oheista keksintöä yksityiskohtaisesti reaktiovaiheiden järjestyksessä.
Vaihe 1 a-(orto-nitrobentsoyyli)-γ-butyrolaktonin /VI/ valmistaminen:
Orto-nitrobentsoehappojohdannaisen /IV/ reaktio a-(alkanoyyli)-γ-butyrolaktonin /V/ kanssa suoritetaan tavallisesti emäksen läsnäollessa inertissä liuottimessa. Emäksenä voidaan käyttää alkalimetalli-tai maa-alkalimetallialkoksidia (esimerkiksi natriumalkoksidi, kalium-alkoksidi, magnesiumalkoksidi), alkalimetallihydridiä (esimerkiksi natriumhydridi, kaliumhydridi, litiumhydridi), alkalimetalliamidia (esimerkiksi natriumamidi, kaliumamidi, litiumdialkyyliamidi), tri-fenyylimetaanin alkalimetallisuolaa, orgaanista litiumyhdistettä (esimerkiksi n-butyylilitium, fenyylilitium), alkalimetallimetyyli-sulfinyylikarbanionia jne. Inertistä liuottimesta ovat esimerkkejä eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani, tetra-hydrofuraani), aromaattiset hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, toluee-ni) ja aproottiset polaariset liuottimet (esimerkiksi dimetyyliform-amidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyleenifosforiamidi). Vaikkakin tässä reaktiossa voidaan käyttää erilaisia emäksen ja liuottimen yhdistelmiä, on suositeltavaa käyttää magnesiumalkoksidia (esimerkiksi magnesiummetoksidia, magnesiumetoksidia) tai alkalimetallihydridiä (esimerkiksi natriumhydridi) inertissä liuottimessa, kuten eet- 8 60559 terissä tai aromaattisessa hiilivedyssä.
Orto-nitrobentsoehappojohdannaisista /IV/ on suositeltavaa käyttää johdannaisia, joissa Q on kloori, bromi tai etoksikarbonyylioksi. ot- (alkanoyyli) -γ-butyrolaktonina /V/ on suositeltavaa käyttää ot-asetyyli-y-butyrolaktonia, koska se on kaupallisesti saatavissa oleva.
Reaktiota suoritettaessa käytännössä a-(alkanoyyli)-γ-butyrolaktoni /V/ voidaan ensin käsitellä emäksellä karbanioniksi tai enolianionik-si, joka sen jälkeen käsitellään orto-nitrobentsoehappojohdannaisen /IV/ kanssa. Orto-nitrobentsoehappojohdannaisen /IV/ ja u-(alkanoyyli)-Y-butyrolaktonin /V/ suhde on tavallisesti 0,2-2 : 1 moolisuhteena ilmoitettuna. Käytettävän emäksen määrä riippuu emäksen laadusta.
Kun esimerkiksi emäksenä käytetään magnesiumalkoksidia, a-(alkanoyyli)-Ύ-butyrolaktonin/V/ moolisuhde emäkseen voi olla 1-3.
Reaktion tuloksena muodostuu a-(asyyli)-γ-butyrolaktonia /VI/ ja/tai a,ot-(diasyyli)-γ-butyrolaktonia /VII/. Soveltamalla sopivia reaktio-ja/tai eristysolosuhteita saadaan suurimmaksi osaksi tai pelkästään jompaa kumpaa tuotetta. Kun päätuotteena saadaan a,a-(diasyyli)-Y-butyrolaktonia /VII/, se voidaan muuntaa deasyloimalla vastaavaksi ^(asyyli)-γ-butyrolaktoniksi /VI/. Deasylointi voidaan suorittaa käsittelemällä alkalilla,!kuten ammoniakilla, alkalimetallihydroksi-dilla, alkalimetallikarbonaatiliä tai alkalimetallibikarbonaatilla sopivassa liuottimessa, kuten vedessä tai alkanolissa. Esimerkiksi α,a-(diasyyli)-Y-butyrolaktonia /VII/ voidaan ravistella laimean vesipitoisen ammoniumhydroksidiliuoksen kanssa veteen sekoittumattoman orgaanisen liuottimen läsnäollessa huoneen lämpötilassa muutaman minuutin ajan, jolloin saadaan vastaava a-(asyyli)-Y-butyrolaktoni /VI/.
a-(asyyli)-Y-butyrolaktonista /VI/ mainittakoon erityisinä esimerkkeinä (4-fluori-2-nitrobentsyyli)-Y-butyrolaktoni ja u-(2-nitro- bentsoyyli)-Y-butyröläktQrti.
60559 9
Vaihe 2 a-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenonin /111/ ja sen ketaalin /III'/ valmistaminen.
a-(asyyli)-γ-butyrolaktoni /VI/ voidaan helposti muuntaa vastaavaksi γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenoksi /111/ saattamalla reagoimaan vetyhalogeenihapon kanssa (esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo). Reaktio suoritetaan tavallisesti pitämällä a-(asyyli) -γ-butyrolaktonin /VI/ ja vetyhalogeenihapon seosta, valinnaisesti inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, aromaattisessa hiilivedyssä tai ketonissa, korotetussa lämpötilassa yli huoneen lämpötilan, erityisesti 50°C:ssa. Vaikkakin vetyhalogeenihappoa voidaan käyttää vähintään yhtä suuri moolimäärä kuin a-(asyyli)-γ-butyrolaktonia /VI/, suurempien määrien, kuten kolmen tai useamman ekivalentin käyttö voi jouduttaa reaktion kulkua.
Näin muodostunut γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenoni /111/ voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisella erotusmenettelyllä, esimerkiksi uuttamalla sopivalla liuottimena ja väkevöimällä uute.
γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrfenonin /111/ muuntaminen ketaaliksi /III'/ voidaan suorittaa sinänsä tavanomaisella ketalisointimenette-lyllä, esimerkiksi käsittelemällä etyleeniglykoli11a tai etyleeni-ditioglykolilla happokatalyytin, kuten p-tolueenisulfonihapon, rikkihapon, suolahapon tai Lewis-hapon (esimerkiksi booritrifluoridi, stannikloridi) läsnäollessa sopivassa inertissä liuottimessa. Reaktiossa sivutuotteena muodostunut vesi voidaan poistaa reaktiojärjes-telmästä eri menetelmillä, joista esimerkkeinä mainittakoon aseotroop-pinen tislaus veteen sekoittumattoman orgaanisen liuottimen kanssa, hidas tislaus tyhjiössä, käsittely Lewis-happokatalyytin kanssa, käsittely poistoaineen kanssa, kuten ortoesterillä (etyyliorto-for-maatti, etyleenisulfidillä tai molekyyliseuloilla).
Erityisiä esimerkkejä γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenonista /111/ ja sen ketaalista /III'/ ovat y-kloori-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni, γ-bromi-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni, γ-jodi-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni, γ-kloori-2-nitrobutyrofenoni, γ-bromi-2-nitrobutyrfenoni, γ-jodi-2-nitrobutyrofenoni, 4-kloori-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani, 4-bromi-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1- 10 60559 etyleenidioksi-n-butaani, 4-kloori-l-(2-nitrofenyyli)-1,1-etyleeni-dioksi-n-butaani, 4-bromi-l-(2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani.
Vaihe 3 γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenonin /11/ ja sen ketaalin /II'/ valmistaminen: γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenoni /111/ ja sen ketaali /III'/ voidaan vastaavasti muuntaa vastaaviksi γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenoniksi /11/ ja sen ketaaliksi /II'/ saattamalla edellinen reagoimaan sekundäärisen amiinin (H-Z) kanssa. Reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen, kuten epäorgaanisen emäksen (kalium-karbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti) tai tertiää-risen amiinin (esimerkiksi pyridiini, trietyyliamiini, dimetyyliani-liini) läsnäollessa sopivan liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat amidi (esimerkiksi dimetyyli-formamidi, dimetyyliasetamidi, formamidi), aromaattinen hiilivety (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksyleeni), alkanoni (esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni), eetteri (esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani), alkanoli (esimerkiksi etanoli, propanoli, butanoli) jne. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella huoneen lämpötilassa reaktiojärjestelmän refluk-sointilämpötilaan asti, yleensä suositellaan korkeampaa lämpötilaa.
Kun kuitenkin reaktiossa käytetään ketaalia /II'/, jonkin verran lievemmät olosuhteet, esimerkiksi lämpötila alle 90°C, ovat suositeltavia.
Ketaalin /II'/ hydrolyysi γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyro-fenoniksi /11/ voidaan suorittaa sinänsä tavanomaisella menettelyllä. Sopivaa on esimerkiksi suorittaa käsittelemällä mineraalihapolla (esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, fosforihappo), orgaanisella hapolla (esimerkiksi oksaalihappo, viinihappo) tai happamella ionin-vaihtohartsilla vedessä tai alkanolissa (esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli). Ketaaliryhmän lohkaiseminen voidaan suorittaa myös vaihtamalla asetonin kanssa mineraalihapon läsnäollessa. Tällaista lohkaisemista helpottaa perjodihapon mukanaolo.
γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenonista /11/ ja sen ketaa-lista /II'/ mainittakoon erityisinä esimerkkeinä: 11 60559 γ-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni; Ύ-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni; γ-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli )-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni; Ύ-/4-(3,4-dikloorifneyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitro-butyrofenoni; Y-/4-(3-kloori-4-metyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni; Y-/4-fenyylipiperidino)-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni; Y-/4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-4-fluori- 2-nitrobutyrofenoni; Y-/4-(2-okso-1-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-4-fluori-2-nitro- butyrofenoni; Y-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroks ipiperidino/-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni; Y-/4-(2-metoksifenyyli) piperatsino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni; Y-/4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli) piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni; Y~/4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni; Y“/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-2-nitrobutyro-fenoni; Y-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-nitrobutyrofenoni; 12 60559 γ-(4-bentsyyli-4-hydroks ipiperidino)-2-nitrobutyrofenoni; γ-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-nitrobutyrofenoni; γ-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-nitrobutyrofenoni; γ-(4-okso-l-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-nitro-butyrofenoni; γ-/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-2-nitrobutyrofenoni; γ-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsino/-2-nitrobutyrofenoni; 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-l-(4-fluori- 2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-l-(4— fluori-2-nitrofe-nyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-(4-okso-l-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-1-(4-fluori- 2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-l-(4-fluori-2-nitro-fenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani.
Näin valmistettu γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenoni /11/ tai sen ketaali /11'/ voidaan helposti muuntaa epäorgaaniseksi tai orgaaniseksi happoadditiosuolakseen sinänsä tavanomaisella menettelyllä. Tällaisista suoloista ovat esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti, sulfamaatti, sitraatti, oksalaatti, laktaatti, maleaatti, malaatti, sukkinaatti, tartraatti, kinnamaatti, asetaatti, bentsoaatti, glukonaatti, askorbaatti, fumaraatti, glutamaatti, salisylaatti ja vastaavat.
60 5 5 9 Näin saaduilla γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenonilla /11/ ja sen ketaalilla /II'/ ja niiden happoadditiosuoloilla on hyödyllisiä keskushermostojärjestelmää depressoivia ominaisuuksia. Eräitä niiden kaltaisia orto-nitrobutyrofenoniyhdisteitä on esitetty amerikkalaisessa patetnissa 3,562,277, mutta tämän patentin selityksessä mainitaan, että näiden γ-(piperatsino)-orto-nitrobutyrofenonien keskushermosto järjestelmään kohdistuva aktiivisuus on vähäisempi. Oheisen keksinnön mukaisten γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenonin /11/ ja sen ketaalin /11’/ ja niiden happoadditiosuolojen on havaittu omaavan erilaisia keskushermostojärjestelmää depressoivia aktiviteetteja standardivalintatesteissä eläimillä, ja ne ovat hyödyllisiä lääkeaineina, kuten antipsykootteina, sedatiiveina, trankvillaatteina ja analgeetteina. γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitro-para-fluoribu-tyrofenoni /II: R = fluori/ ja sen happoadditiosuolat ovat kaikkein suositeltavimpia antipsykootteina ja parempia kuin Chlorpromazine.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä depressoiden imettäväisten keskushermostojärjestelmää päiväannoksena noin 0,5 -300 mg per os.
Vaihe 4 γ-(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenonin /1/ ja sen ketaalin /1'/ valmistaminen: y-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenonin /11/ ja sen ketaalin /11'/ pelkistäminen tuottaa vastaavasti y-(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenonia /1/ ja sen ketaalia /1'/· y-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrfenoni /11/ tai sen ketaali /II'/ voidaan pelkistää vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.
Vaikkakin tässä vaiheessa pelkistämisen suorittamiseen voidaan käyttää erilaisia pelkistimiä ja systeemejä, joita on tähän mennessä sovellettu nitroryhmän muuntamiseen aminoryhmäksi, kuten käsittelyä metallilla tai sen suolalla hapon tai alkalin läsnäollessa, käsittelyä alkali-sulfidilla tai -polysulfidillä alkalin läsnäollessa tai katalyyttistä hydrausta, on suositeltavaa käsitellä metallilla (esimerkiksi rauta, tina, sinkki) tai sen metallisuola 11a (esimerkiksi stannokloridi) hapon (esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, etikkahappo) läsnäollessa tai hydraamalla katalyyttisesti käyttämällä katalyyttinä palladiumia hiilellä, nikkeliä tai vastaavaa.
14 60559
Pelkistäminen suoritetaan parhaiten inertin liuottimen, kuten veden, alkanolin (esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli), aromaattisen hiilivedyn (esimerkiksi bentseeni, tolueeni), alkanonin (esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni) tai eetterin (tetrahydrofuraani, dioksaa-ni) läsnäollessa. Hydraus suoritetaan parhaiten palladium/hiili läsnäollessa C-^ - alkanolissa, ja useimmissa tapauksissa hydraus etenee helposti huoneen lämpötilassa ja ilmakehän suuruisessa vety-paineessa.
Kun ketaali /11'/ pelkistetään, muodostuu γ-(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenonia /1/ ja/tai sen ketaalia /1'/ riippuen reaktion olosuhteista, kun syntyy ketaalia /1'/, se voidaan muuntaa vastaavaksi -(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenoniksi /1/ hydrolysoimalla oleellisesti samalla tavoin kuin vaiheessa 3.
γ-(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenoni /1/ ja/tai sen ketaali /1'/ voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta soveltamalla tavanomaista erotus- ja puhdistusmenettelyä.
γ-(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenonista /1/ ja sen ketaalista /1'/ mainittakoon erityisinä esimerkkeinä: Y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-2-amino-4-f luoributyrof enoni", Y—/4—(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni; Y-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyrofenoni; γ-/4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyrof enoni; Y-/4-(3-kloori-4-metyylifenyyli)piperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni; γ-(4-fenyy1ipiperidino)-2-amino-4-fluoributyrofenoni\ 15 60559 y-/4-okso-l-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-amino-4-fluoributyrofenoni; γ-/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli) piperidino/-2-amino-4-fluoributyrof enoni ; y-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni; y-/4-(2-metoks i fenyyli)pipera ts ino/-2-amino-4-fluor ibutyro fenoni; y-/4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli)piperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni; y-/4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-2-aminobutyrofenoni; y-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-aminobutyrofenoni; y-(4-okso-l-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-amino- butyrofenoni; 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-l-(2-amino-4-fluorifenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-/4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-1-(2-amino-4-fluorifenyyli) -1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-/4-(3-kloori-4-metyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-1-(2-amino-4-fluorifenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani.
4-(4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-1-(2-amino-4-fluorifenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-1-(2-amino-4-fluorifenyyli) -1,1-etyleenidioksi-n-butaani.
Näin valmistettu y-(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenoni /1/ tai sen ketaali /1'/ voidaan helposti muuntaa tavanomaisella menettelyllä epäorgaaniseksi tai orgaaniseksi happoadditiosuolakseen, kuten vaiheessa 3 on esitetty.
16 60559
Kuten edellä mainittiin, y~ (sekundäärinen amino)-orto-aminobutyro-fenoni CU ja sen happoadditiosuolat ovat tunnetusti hyödyllisiä antipsykoottisina ja/tai analgeettisina aineina.
Keksinnön käytännön suoritusmuotoja havainnollistetaan seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 (A) Seoksen, joka sisälsi 8,0 g magnesiumlastuja, 33 g vedetöntä etanolia ja 3 ml hiilitetrakloridia, annettiin reagoida seosta seisottamalla usean minuutin ajan. Sen jälkeen, kun eksoterminen reaktio oli laantunut, lisättiin hitaasti samalla sekoittaen 250 ml vedetöntä tolueenia ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 3 tuntia 30 - 35°C:ssa. Saatuun magnesiumetoksidin suspensioon lisättiin ti-pottain ja 0 - 5°C:ssa jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 84,6 g öl-asetyyli-y-butyrolaktonia 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunti, minkä jälkeen lisättiin tipottain 20 - 25°C:ssa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia puhdista-matonta 4-fluori-2-nitrobentsyylikloridia, joka oli valmistettu käyttämällä 55,5 g 4-fluori-2-nitrobentsoehappoa ja 170 ml tionyyliklori-dia, ja seosta sekoitettiin vielä 3 tuntia. Saatuun seokseen lisättiin jää-suolahauteella jäähdyttäen 700 ml 5-prosenttista rikkihappoa, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin tolu-eenierillä. Saatu orgaaninen kerros sisälsi päätuotteena dL-asetyyli-dr(4-fluori-2-nitrobentsoyyli)-y-butyrolaktonia. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa kylmällä 5-prosenttisella vesipitoisella ammoniumhydroksidiliuoksella. Yhdistetty vesipitoinen ammo-niumhydroksidikerros pestiin tolueenilla ja tehtiin happameksi lisäämällä hitaasti 25-prosenttista rikkihappoa samalla jäähdyttäen. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 63,5 g (83,6 %) dr(4-fluori-2-nitrobentso-yyli)-^-butyrolaktonia, sp. 87 - 89°C.
(B) Käyttämällä yhtä suuri moolimäärä magnesiummetoksidia esimerkissä (A) magnesiumista ja etanolista valmistetun asemesta saatiin samaa tuotetta 79,3 % saannolla, sp. 86,5 - 89,0°C.
17 60559 (C) Seoksen, joka sisälsi 16,2 g magnesiumlastuja, 67,5 g vedetöntä etanolia ja 5 ml hiilitetrakloridia, annettiin reagoida seisottamalla usean minuutin ajan. Sen jälkeen, kun eksoterminen reaktio oli laantunut, lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen 500 ml vedetöntä to-lueenia ja saatua seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia 35 - 40°C:ssa. Saatuun seokseen lisättiin tipottain jäähdyttäen alle 10°C:ssa liuos, joka sisälsi a-asetyyli-y-butyrolaktonia (170,8 g) vedettömässä to-lueenissa (200 ml). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Tähän lisättiin tipottain 20 - 25°C:ssa o-nitrobentsoyyli-kloridin liuos, joka oli valmistettu 100 g:sta vastaavaa happoa, vedettömässä tolueenissa (200 ml) ja sekoittamista jatkettiin vielä 2 tuntia. Saatuun seokseen lisättiin hitaasti 1,4 litraa 5-prosent-tista rikkihappoa samalla jäähdyttäen ja koko seos uutettiin ^yyli-asetaatilla (900 ml). Vesikerros uutettiin kahdella erällä tolueeni-etyyliasetaattia (1:1) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja nat-riumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja uutettiin kolmella erällä kylmää 5-prosenttista vesipitoista ammoniumhydroksidiliuosta (840 g x 3). Yhdistetty vesikerros pestiin tolueenilla ja tehtiin happameksi 25-prosenttisella rikkihapolla samalla jäähdyttäen. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 120 g (85 %) a-(2-nitrobentsoyyli)-γ-butyrolaktonia, sp.
75 - 76°C.
Esimerkki 2 (A) Seosta, joka sisälsi 20,0 g a-(4— fluori-2-nitrobentsoyyli)-γ-butyrolaktonia ja 66,6 g bromivetyhappoa (d = 1,48), lämmitettiin 85°C:ssa, kunnes hiilidioksidin kehitys lakkasi. Lämmitettiin edelleen 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos laimennettiin 300 ml:11a kylmää vettä ja uutettiin tolueenilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatiliä ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 21,7 g (95 %) y-bromi-4-fluori-2-nitrobutyrofenonia öljynä. Kiehumispiste 139 - 148?C (0,18 - 0,20 mmHg).
(B) Seosta, joka sisälsi 5,06 g a-(4— fluori-2-nitrobentsoyyli)-γ-butyrolaktonia ja 20 ml väkevää suolahappoa, käsiteltiin samalla tavoin kuin kohdassa (A), jolloin saatiin 4,4 g (90 %) y-kloori-4- fluori-2-nitrobutyrofenonia. Kiehumispiste 132,0 - 132,5°C (0,17 -0,19 mmHg).
(C) Edellä kuvatulla tavalla saatiin Y-bromi-2-nitrobutyrofenonia ja Y-kloori-2-nitrobutyrofenonia erittäin puhtaana ja hyvällä saan nolla.
18 60559
Esimerkki 3 (A) Seosta, joka sisälsi 2,9 g Y~bromi-4-fluori-2-nitrobutyrofenonia, 1,25 g etyleeniglykolia, 2,2 g etyleenisulfiittia, 0,38 g p-tolueeni-sulfonihappo-monohydraattia ja 20 ml tolueenia, kuumennettiin ref-luksoiden 9 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 40 ml:11a 5-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja tolueeni-kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin tolueenilla ja yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,1 g 4-bromi-1-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania ö1jynä.
(B) Seosta, joka sisälsi 117 g Y-bromi-4-fluori-2-nitrobutyrofenonia, 50 g etyleeniglykolia, 7,7 g p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia ja 500 ml bentseeniä, kuumennettiin refluksoiden 60 tuntia, jonka aikana muodostunut vesi poistettiin tislaamalla aseotrooppisesti käyttämällä Deanin ja Starken laitetta. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestiin vedellä ja natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriurasulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 135 g 4-bromi-1-(4-fluori-2-nitro-fenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania öljynä. Kiehumispiste 135 - 140°C (0,17 mmHg).
(C) Edellä kuvatulla tavalla saatiin 4-bromi-1-(2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania ja 4-kloori-l-(2-nitrofenyyli)-l,1-etyleenidioksi-n-butaania .
Esimerkki 4 (A) Seosta, joka sisälsi 3,7 g 4-bromi-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania, 2,5 g 4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)piperidiiniä, 1,4 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, katalyyttisen määrän kaliumjodidia ja 20 ml metyyli-isobutyyliketonia, kuumennettiin 2 tuntia 80 - 90°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 100 ml:11a vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin 19 60559 vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäljelle jääneenä öljynä 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)piperidino/-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania.
(B) Jäännösöljy liuotettiin seokseen, joka sisälsi 27,5 g isopropanolia ja 27,5 g 20-prosenttista suolahappoa, ja kuumennettiin ref-luksoiden 1 tunti. Seos väkevöitiin alipaineessa, minkä jälkeen saostunut kiinteä aine kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 2,8 g kiteistä y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni-hydrokloridia. Sp. 209 -210,5°C. Emäliuoksesta saatiin tuotetta toinen erä (0,5 g), sp. 205 - 209°C. Vapaa emäs saatiin tavanomaisella menettelyllä, sp. 109 - 112°C (vesipitoisesta etanolista).
Esimerkki 5
Seosta, joka sisälsi 9,4 g y-bromi-4-fluori-2-nitrobutyrofenonia, 7,1 g 4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli) piperidiiniä, 4,0 g kaliumkarbonaattia, katalyyttisen määrän kaliumjodidia ja 60 ml tolueenia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 tuntia. Saatu seos laimennettiin vedellä ja uutettiin tolueeni-etyyliasetaatilla (1:1) ja orgaaninen kerros uutettiin kylmällä 30-prosenttisella suolahapolla. Suolahappokerros pestiin tolueenilla, tehtiin alkaliseksi 20-prosent-tisella natriumhydroksidin vesiliuoksella samalla jäähdyttäen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaati 11a ja väkevöitiin, jolloin saatiin jäljelle jääneenä öljynä 6,4 g y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli) piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenonia, joka muunnettiin hydrokloridikseen normaalilla tavalla. Sp. 200 -209°C.
Esimerkki 6 (A) Seosta, joka sisälsi 4-bromi-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania (3,3 g), 4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli) piperidiiniä (1,96 g), kaliumkarbonaattia (1,1 g), kaliumjodidia (20 mg) ja metyyli-isobutyyliketonia (25 g), kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Saatuun seokseen lisättiin 13-prosenttista suolahappoa (8,2 g) samalla jäähdyttäen ja saostuneet kiteet otettiin 20 60559 talteen suodattamalla, pestiin tolueenilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,9 g (91,1 %) 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)pipe-ridino/-1-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani-hydrokloridia. Sp. 229°C (hajoaa).
(B) Seosta, joka sisälsi edellä saatua etyleenidioksiyhdistettä (1,87 g), 15-prosenttista suolahappoa (17,1 g) ja etanolia (13 g), kuumennettiin refluksoiden 1 tunti, väkevöitiin ilmakehän paineessa ja jäähdytettiin 1 tunti jää-suolahauteella. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,6 g (93 %) -/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyyli fenyyli)piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofeno-ni-hydrokloridia. Sp. 209°C.
Esimerkki 7
Esimerkkien 4, 5 tai 6 mukaisesti saatiin seuraavat γ-(sekundäärinen amino)-o-nitrobutyrofenonit käyttämällä sopivaa sekundääristä amiinia 4-hydroksi-4,3-trifluorimetyylifenyylipieridiinin asemesta: γ-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni-hydrokloridi, sp. 199,5 - 202°C; γ-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni, sp. 144,5 - 146,5°C; hydrokloridi, sp.
248°C (hajoaa); γ-/4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitro-butyrofenoni-hydrokloridi, sp. 211,5 - 212,5°C; γ-/4- (3-kloori-4-metyyl if enyyli) -4-hy droksipiperidino/-4-fluoriani trobutyrofenoni-hydrokloridi, sp. 236,5° (hajoaa); γ-(4-fenyylipierpdino)-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni-hydrokloridi, sp. 178 - 188°C; γ-(4-okso-lfenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-4-fluori-2-nit-robutyrofenoni-hydrokloridi, sp. 228 - 229°C; γ-/4-(2-okso-1-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-4-fluori-2-nitro- butyrofenoni, sp. 138 - 142°C; 60559 γ-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitro-butyrofenoni-hydrokloridi, sp. 210°C (hajoaa) ; γ-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni-hydrokloridi , sp. 206°C (hajoaa); Y-/4-hydroksi-4-(4-raetyylifenyyli)piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni.
Esimerkki 8
Korvaamalla esimerkeissä 4, 5, 6 tai 7 4-bromi-l-(4-fluori-2-nitrofe-nyyli)-1/1-etyleenidioksi-n-butaani 4-bromi-l-(2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaanilla saatiin seuraavat yhdisteet: γ-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-2-nitrobutyro-fenoni; Y-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipierpidino/-2-nitrobutyrofenoni; γ-(4-bentsyyli-4-hydroksipierpidino)-2-nitrobutyrofenoni; Ύ-/4- (4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-nitrobutyrofenoni; Y-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-nitrobutyrofenoni; Y-(4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-nitrobutyrof enoni ; Y-/4-(2-okso-1-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-2-nitrobutrofenoni; Y-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsino/-2-nitrobutyrofenoni.
22 60559
Esimerkki 9
Seosta, joka sisälsi 4,9 g y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyy-li)piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni-hydrokloridia, 1,0 g 5-prosenttista palladiumia hiilellä (50 % märkä reagenssi) ja 80 g metanolia, sekoitettiin voimakkaasti vetykaasukehässä huoneen lämpötilassa, kunnes vetyä oli kulunut teoreettinen määrä. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja pestiin kuumalla metanolilla. Suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine jauhettiin isopropanolin kanssa, otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 3,9 g y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-2-amino-4-fluoributyrofenoni-monohydrklor idia . Sp. 202 - 204°C. Tämän tuotteen vapaa emäs saatiin tavanomaisella menettelyllä. Sp. 106 - 107°C (kiteytetty uudelleen tolueenista).
Esimerkki 10
Seos, joka sisälsi 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperi-dino/-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania (6,42 g), vettä (20 g), etanolia (80 g) ja väkevää suolahappoa (1,4 g), lämmitettiin 70°C:een. Seokseen lisättiin annoksittain rautajauhetta (6,7 g) ja refluksoitiin varovasti 1 tunti. Sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin kuumalla etanolilla, minkä jälkeen suodos väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös tehtiin alkaliseksi 10-prosent-tisella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja koko seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin iso-propanoliin (25 g) ja tähän lisättiin jäähdyttäen väkevää suolahappoa (5 g). Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin to-lueenilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,4 g (80 %) γ-,/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyylipiperidino/-2-amino-4-fluoributyrofenoni-mononydrokloridia. Sp. 208,5 - 209,5°C.
Esimerkki 11
Korvaamalla 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-1-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani esimerkissä 23 60559 10 Y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-4-fluori- 2-nitrobutyrofenoni-hydrokloridilla saatiin sama tuote.
Esimerkki 12
Esimerkkien 9 tai 10 mukaisesti saatiin seuraavat o-aminobutyrofeno-niyhdisteet: Y-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni-hydrokloridi, sp. 235°C (hajoaa); Y-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyrofenoni, sp. 166 - 167°C; γ-/4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroks ipiperidino/-2-amino-4-fluori-butyrofenoni-hydrokloridi, sp. 214 - 214,5°C; γ—/4-(3-kloori-4-metyylifenyyli)piperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni-hydrokloridi, sp. 207 - 210°C; γ-(4-fenyy1ipiperidino)-2-amino-4-fluoributyrofenoni-hydrokloridi, sp. noin 185°C; γ-(4-okso-1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-amino-4-fluoributyrofenoni, sp. 1980Cj γ-/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-2-amino-4-fluoributyrof enoni , sp. 230 - 235°Ci γ-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni-hydrokloridi, sp. 155°C (hajoaa); Y-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsino/-2-amino-4-fluoributyrofenoni, sp. 83 - 87°C> γ-/4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli)piperidino/-2-amino-4-fluoributyrofenoni, sp. 140°C; 24 605 5 9 Y-/4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-2-aminobutyrofenoni, sp. 123°Cj γ-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-aminobutyrofenoni, sp. 138°C; Y-/4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-amino-butyrofenoni, sp. 180°C.

Claims (10)

  1. 25 60559 1 - ' — ' I I
  2. 1. Menetelmä valmistaa (tertiäärinen amino)-orto-aminobutyrofeno-niyhdisteitä, joiden kaava on: 0 R —O-CH2 ch2 CH2-Z <n NH2 jossa R on vetyatomi tai fluoriatomi ja Z on tertiäärinen aminoryh-mä, jolla on jokin seuraavista kaavoista: 1-y R1 /-V. PH O», -ος ' -oti. οΛ. ό ^ tai \_/ \=/ jossa Ar on fenyyliryhmä mahdollisesti substituoituna yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat halogeeni, metyyli, metoksi 1. ja/tai trifluorimetyyli, R on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, R 3 on vetyatomi tai halogeeniatomi, ja R on vetyatomi tai metoksiryh-mä, ja niiden suoloja, tunnettu siitä, että 1. saatetaan yhdiste, jonka kaava on: 26 6 0 5 5 9 .-A-Lq <iv) jossa Q on halogeeniatomi tai alkoksikarbonyylioksiryhmä, jonka kaava on: -O-CO-OR4, jossa R4 on Ci-C3-alkyyliryhmä, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: O r (v) o jossa r5 on Ci-C3-alkyyliryhmä, mahdollisesti sen jälkeen deasyloi-malla yhdisteeksi, jonka kaava on: -φ-S-Q jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja (2) saattamalla jälkimmäinen reagoimaan vetyhalogeenihapon kanssa, jonka kaava on: H - X jossa X tarkoittaa halogeeniatomia ja mahdollisesti sen jälkeen ke-talisoimalla, ja (3) saatetaan näin saatu yhdiste, jonka kaava on: y-v W v-\ . r—e y—c - ch2 ch2 ch2 - x ^N02 jossa W on happiatomi, etyleenidioksiryhmä tai etyleeniditioryhmä, ja R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: H - Z jossa z on edellä määritelty, ja siinä tapauksessa, että W on ety-leenidioksi tai etyleeniditio, mahdollisesti sen jälkeen hydrolysoidaan saatu tuote, ja 60559 (4) pelkistämällä saatu yhdiste, jonka kaava on: /—V W R —f ^—c - ch2ch2ch2-z jossa R, W ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja siinä tapauksessa, että W on etyleenidioksi tai etyleeniditio, saatu tuote mahdollisesti hydrolysoidaan, ja tarvittaessa tuote muutetaan happoadditiosuolak-seen.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiovaihe (1) suoritetaan emäksen läsnäollessa.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on alkalimetalli- tai maa-alkalimetallialkoksidi, alkali-metallihydridi, alkalimetalliamidi, trifenyylimetaanin alkalimetal-lisuola, orgaaninen litiumyhdiste tai alkalimetallimetyylisulfinyy-likarbanioni.
  5. 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa.
  6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mahdollinen deasylointi vaiheessa (1) suoritetaan käsittelemällä alkalilla sopivassa liuottimessa.
  7. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mahdollinen ketalisointi vaiheessa (2) suoritetaan käsittelemällä etyleeniglykolilla tai etyleeniditioglykolilla happokatalyytin läsnäollessa inertissä liuottimessa.
  8. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistäminen vaiheessa (3) suoritetaan käsittelemällä metallilla tai sen suolalla hapon läsnäollessa.
  9. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistäminen vaiheessa (3) suoritetaan käsittelemällä vedyllä hydrauskatalyytin läsnäollessa. 28 6055 9
  10. 1. Förfarande för framställning av (tertiär amino)-orto-aminobuty- rofenonföreningar med formeln 0 R—C-CH; CH2 CHj-2 m nh2 där R är en väteatom eller fluoratom och Z är en tertiär aminogrupp med nägon av följande formler /-- /-y PH "CX ' -CX* ' -oGH. -ο-Λ. 6 o eiier \_/ \==/ där Ar är en fenylgrupp eventuellt substituerad med en eller frä substituenter, som är halogen, metyl, metoxi och/eller trifluormetyl, R1 är en väteatom eller en hydroxylgrupp, R2 är en väteatom eller en halogenatom, coh r3 är en väteatom eller en metoxigrupp, och deras salter, kännetecknat därav, att (1) en förening med formeln: 29 60559 R-/~\-a_ o (1*> ^-N02 där Q är en halogenatom eller en alkoxikarbonyloxigrupp med formelns -O-CO-OR4, där R4 är en Ci~C3-alkylgrupp med R avser det samma som ovan, omsättes med en förening med formeln »*-= o« r (v) 0 där r5 är ken Ci“C3~alkylgrupp, eventuellt därefter genom deacylering, till en förening med formeln: ~Q-S -O So2 där R avser det samma som ovan och (2) den senare omsättes med en vatehalogensyra med formeln: H - X där X är en halogenatom och eventuellt därefter ketaliseras och (3) den sk erhällna produkten med formeln: —/”\~" R ^ V—C - OH, CH2 CH2 - X ^N02 där W är en syreatom, en etylendioxigrupp eller en etylenditiogrupp, och R och X avser det samma som ovan, omsättes med en amin med formeln: H - Z där Z avser detsamma som ovan, och i fall att W är etylendioxi eller etylenditio, den erhällna produkten eventuellt därefter hydrolyseras, och
FI762035A 1975-07-17 1976-07-13 Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar FI60559C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8796275 1975-07-17
JP50087962A JPS5922702B2 (ja) 1975-07-17 1975-07-17 新規オルト−ニトロブチロフエノン誘導体の製造法
JP8847375 1975-07-18
JP50088473A JPS5922703B2 (ja) 1975-07-18 1975-07-18 オルト−アミノブチロフエノン誘導体の新規な製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI762035A FI762035A (fi) 1977-01-18
FI60559B true FI60559B (fi) 1981-10-30
FI60559C FI60559C (fi) 1982-02-10

Family

ID=26429183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI762035A FI60559C (fi) 1975-07-17 1976-07-13 Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4075346A (fi)
AU (1) AU499080B2 (fi)
CA (1) CA1084500A (fi)
CH (1) CH624937A5 (fi)
DE (1) DE2632414A1 (fi)
DK (1) DK324176A (fi)
FI (1) FI60559C (fi)
FR (1) FR2317924A1 (fi)
GB (1) GB1527783A (fi)
NL (1) NL7607993A (fi)
NO (1) NO762505L (fi)
SE (1) SE7608152L (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
CA1306995C (en) * 1987-11-27 1992-09-01 Kohshi Ueno Cyclic amine and pharmacological composition
US5523307A (en) * 1987-11-27 1996-06-04 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine and pharmacological composition
US5196439A (en) * 1987-11-27 1993-03-23 Eisai Co., Ltd. Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases
BR8907277A (pt) * 1988-12-22 1991-03-26 Dow Chemical Co Processo para preparar poliazamacrociclos mono-n-alquilados
ES2090764T3 (es) * 1992-07-06 1996-10-16 American Cyanamid Co Intermedio herbicida o-nitrofenil ciclopropil cetona y un procedimiento para la preparacion del mismo.
US5281726A (en) * 1992-12-29 1994-01-25 American Cyanamid Company 4-hydroxy-2'-nitrobutyrophenone and tetrahydro-2-(o-nitrophenyl)-2-furanol useful as intermediates in the preparation of a crop-selective herbicide
US5414136A (en) * 1994-04-29 1995-05-09 American Cyanamid Method for the preparation of 4-halo-2'-nitrobutyrophenone compounds
TW434205B (en) * 1997-01-06 2001-05-16 American Cyanamid Co Aryne intermediates and a process for the preparation thereof
US5856576A (en) * 1997-02-04 1999-01-05 American Cyanamid Company Aryne intermediates and a process for the preparation thereof
US6211792B1 (en) 1999-08-13 2001-04-03 JADRIć IVAN Method and apparatus detecting a failed thyristor
EP2865381A1 (en) * 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3408356A (en) * 1965-08-31 1968-10-29 Squibb & Sons Inc Long chain esters of 4'-fluoro-4-[4-hydroxy-4-(alpha, alpha, alpha-trifluorotolyl)piperi-dino]butyrophenone and the like
US3799932A (en) * 1970-03-20 1974-03-26 Sumitomo Chemical Co Gamma-piperidinobutyrophenones

Also Published As

Publication number Publication date
AU499080B2 (en) 1979-04-05
NO762505L (fi) 1977-01-18
FR2317924A1 (fr) 1977-02-11
DE2632414A1 (de) 1977-02-03
FI60559C (fi) 1982-02-10
DK324176A (da) 1977-01-18
GB1527783A (en) 1978-10-11
NL7607993A (nl) 1977-01-19
AU1597876A (en) 1978-01-19
FR2317924B1 (fi) 1980-11-07
CA1084500A (en) 1980-08-26
US4075346A (en) 1978-02-21
SE7608152L (sv) 1977-01-18
FI762035A (fi) 1977-01-18
CH624937A5 (fi) 1981-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1051886A (en) 1,3-dihydrospiro (isobenzofuran) s and derivatives thereof
US4115400A (en) 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes
FI60559B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar
EP0035374B1 (en) Piperidyl - urea, - thiourea and - guanidine derivatives, and intermediates therefor, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing the derivatives
US4081450A (en) 1,3,4-Trisubstituted-4-arylpiperidines and their preparation
WO2007038138A2 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CH624102A5 (fi)
DK153544B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede morpholin- eller piperidinderivater
US4191771A (en) Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
US3102115A (en) Sulfonylurea compounds
FI62052C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta2-mimetisk och ala1-blockerande verkan
US4329344A (en) 4-(Phenylalkyl)piperazine-1-carboxamides
EP0485984B1 (en) Diarylmethoxypiperidine derivatives
US3979390A (en) Butyrophenone derivatives and production thereof
US3461120A (en) N-((1-piperidyl)-lower-alkyl)-n-((3-,2-,and 1-indolyl)-lower-alkyl) amines
US4209445A (en) Process for the preparation of piperonylidenecrotonic acid amides
DE3706585A1 (de) Aryl- und aryloxy-substituierte tert.-alkylenamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE2330562A1 (de) Propanol-(2)-derivate, verfahren zu deren herstellungg und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
US3637712A (en) Piperidylpropanol compounds
DE3816634A1 (de) Cyclobuten-3,4-dion-zwischenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FI64351C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av n-cyklohexyl-n-metyl-n-(2-amino-3,5-dibrom-bensyl)-amin
US4175197A (en) 1,3,4-Trisubstituted-4-aryl-1,4,5,6-tetra-hydropyridines
SU741792A3 (ru) Способ получени производных -/втор-амино/-о-нитробутирофенона или его солей
US4247700A (en) 2-(Substitutedpiperidylmethyl)propene and propane nitriles
DE2643671A1 (de) 4-phenylpiperidinyl- und 4 phenyltetrahydropyridinyl-alkylamino-ketoalkancarbonsaeuren und ihre salze mit saeuren und basen

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED