DE2330562A1 - Propanol-(2)-derivate, verfahren zu deren herstellungg und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Propanol-(2)-derivate, verfahren zu deren herstellungg und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number
DE2330562A1
DE2330562A1 DE2330562A DE2330562A DE2330562A1 DE 2330562 A1 DE2330562 A1 DE 2330562A1 DE 2330562 A DE2330562 A DE 2330562A DE 2330562 A DE2330562 A DE 2330562A DE 2330562 A1 DE2330562 A1 DE 2330562A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
general formula
derivatives
propanol
meaning given
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2330562A
Other languages
English (en)
Inventor
Shigeho Inaba
Isamu Maruyama
Masaru Nakao
Kikuo Sasajima
Hisao Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP47060587A external-priority patent/JPS4918881A/ja
Priority claimed from JP8486672A external-priority patent/JPS4942681A/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of DE2330562A1 publication Critical patent/DE2330562A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

" Propanol-(2")-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "
Priorität:
17. Juni 1972, Japan, Nr. 60 587/72 24. August 1972, Japan, Nr. 84 866/72
Die Erfindung betrifft neue Propanole(2)-Derivate der allgemei nen Formel I
(D
in der R ein Wösserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, R-j ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SuIfinyl oder SuIfonylgruppe bedeutet und Y einen Rest der allgemeinen Formel
■\J-\J
in der R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein niederer L £09882/1433
Alkyl- oder Alkoxyrest ist, oder der allgemeinen Formel
OH
darstellt, in der R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein niederer Alkjrl- oder Alkoxyrest
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Säuren.
Geeignete Beispiele für Halogenatorae sind das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom. Die niederen Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoyl-
vorzugsweise 1 bis 4
reste enthalten 1 bis r/A-oIiieiioioj.'xatorae in verzweigter oder unverzweigter Kette. Spezielle Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy~, Isopropoxy-, n-Butoxy- und n-Pentoxygruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkanoylreste sind die Acetyl-, Propionyl-, n-Buty~ ryl- und Isobutyrylgruppe.
Die Propanol-(2)-Derivate (I) ergeben pharmazeutisch verträgliche Salze mit einer Vielzahl anorganischer und organischer Säuren, wie* Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Salpetersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Salicylsäure und p-Toluolsulfonsäure.
309*882/1433
Die Propanol-(2)-Derivate (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind wertvolle Arzneistoffe, die sich insbeson-
dere zur Anwendung als Psychopharmaka, Tranquilizer, Analgetika, Antihypertonika, Antiarrhythmika und als entzündungshemmende Mittel eignen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneipräparate, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einem Propanol- (2)-Derivat (I) bzw. dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. Die Propanol-(2)-Derivate (I) bzw. deren pharmazeutisch verträgliche Salze können in Üblichen Arzneiformen, z.B. als Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Elixieren, oral verabreicht "werden. Tabletten bestehen üblicherweise aus 1 bis 20 Gewichtsprozent eines Bindemittels, z.B., Traganth, 1 bis 20 Gewichtsprozent eines Gleitmittels, wie Talcum oder Jiagnesiuastearat, einer mittleren VlTkstoffdoeis und einem Füllstoff, wie Lactose, als Differenz auf 100 Gewichtsprozent. Die übliche orale Dosis liegt bei 1 bis 1000 mg/ Tag. . .
Die Propanol-(2)-Derivate {I) lassen sich auf verschiedene Weise herstellen, z.B. indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II · ■
A-CH2-Z . (II)
in der A einen Rest der allgemeinen Formel
309882/U33
in der R1 und W die vorstehende Bedeutung haben, oder den vorstehend definierten Rest Y darstellt und Z den Rest
-CHCH0 -QHCH2-X
-CHCH2 -C
V Oder -0
.0R
bedeutet, wobei X ein Halogenatom, ein Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest ist und R die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt,
A »-H (III)
in der A1- falls A den Rest
darstellt - dieselbe Bedeutung v/ie der vorstehend definierte Rest Y hat oder - falls A den Rest Y darstellt - einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der R^ und W die vorstehende Bedeutung haben.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol,'Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid bzw. deren Gemischen. Die Reaktion verläuft glatt bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungf mittels.. Falls Z einen Rest der allgemeinen Formel * ' -CHCH2-X
OR
30 9 8 82/U33
bedeutet, in der X und R die vorstehende Bedeutung haben, führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors durch, um die im Verlauf der Reaktion freigesetzte Säure abzufangen. Geeignete Säureacceptoren sind z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Triäthylamin.
Propanol-(2)-Derivate (I), bei denen R ein Wasserstoffatom ist, lassen sich auch durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
^-W-CH2CHCH2-Y (IV)
OR1
in der R^* V/ und Y die vorstehende Bedeutung haben und R1 ein niederer Alkanoylrest ist, mit Hilfe eines Verseifungsmittels herstellen. Geeignete Verseifungsmittel sind z.B. Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Salzsäure und Schwefelsäure.
Die Hydrolyse wird bei Temperaturen von 10 bis 600C in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie V/asser, Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, bzw. deren Gemischen, durchgeführt.
Propanol-(2)-Derivate (I), bei denen R ein niederer Alkanoylrest ist, lassen sich auch dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
309882/U33
Λ X-W-CH
OH (V)
in der R1, ¥ und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VI
R"-COOH (VI)
in der R" ein niederer Alkylrest ist, bzw. deren reaktiven Derivaten, z.B. dem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, wie etwa dem Säurechlorid, acyliert.
Die Acylierung erfolgt üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt-des angewandten Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Essigsäure und Dimethylformamid bzw. deren Gemische.
Propanol-(2)-Derivate (i), bei denen R ein Wasserstoffatom und W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, lassen sich auch dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
■W, -CH9-B-Y
1 2 (VII)
in der B den Rest
-CHCO-
;H oder
bedeutet, W1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R1 und Y die vorstehende Bedeutung haben, reduziert. L-
309882/1433
Die Reduktion kann auf verschiedene Weise erfolgen, z.B. unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natrium in einem Alkohol, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder durch katalytische Reduktion. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatür beliebig auf tiefere Temperaturen, Raumtemperatur oder höhere Temperaturen eingestellt werden kann. Die Wahl des Lösungsmittels richtet sich nach dem eingesetzten Reduktionsmittel; geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan und N-Äthylmorpholin. .
Propanol-(2)-Derivate (i), bei denen W eine SuIfinyl- oder SuI-fonylgruppe ist, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, bei denen W ein Schwefelatom ist, hergestellt werden. Geeignete Beispiele für Oxidationsmittel sind Chromsäure, Salpetersäure, V/asserstoffperoxid, organische Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure und m-Chlorperbenzoesäure, Alkaliperjodate, wie Natriumperjodat und Raliumperjodat, Alkalipersulfate, wie Natriumpersulfat und Kaliumpersulfat, Selendioxid, Bleitetraacetat, Mangandioxid und Rutheniumtetroxid.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei die Wahl des Lösungsmittels vom jeweils angewandten Oxidationsmittel abhängt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Essigsäure, Ameisensäure, Schwefelsäure, Pyridin, Dioxan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat, Methanol und Ätha-
309882/U33
Γ -}
nol bzw.. deren Gemische. Die Reaktionstemperatur richtet sich ebenfalls nach dem angewandten Oxidationsmittel; die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur, jedoch können auch höhere oder tiefere Temperaturen, z.B. Temperaturen von O bis etwa 1000C oder bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, angewandt werden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 10 bis 600C.
Propahol-(2)-Derivate (I), bei denen Y den Rest
l2
darstellt, lassen sich auch dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
N)H2CH2-X (VIII)
in der Q einen Rest der Formel
W-CH2CHCH2-OR
in der R, R^ und W die vorstehende Bedeutung haben, oder der Formel
bedeutet, in der R2 und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX umsetzt
Q'-NH2 (IX)
in der Q' - falls Q einen Rest der Formel
309882/U33
darstellt - den Rest
in dem R2 die vorstehende Bedeutung hat, - oder falls Q einen Rest der Formel
R2
darstellt - den Rest
W-CH2CHCH2- -
OR
bedeutet, bei dem R, R^ und V/ die vorstehende Bedeutung haben.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Triäthylamin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und Cyclohexanol, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol und Xylol, bzw. Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels.
309*82/1433
Bei der Definition des Restes X sind das Chlor- und Brornatom spezielle Beispiele für Halogenatome, die Methylsulfonyloxy- und A'thylsulfonyloxy-Gruppe spezielle Beispiele für Alkylsulfonyloxyreste und die p~Toluolsulfonyloxy- und ß~ITaphthalinsulfonyloxygruppe spezielle Beispiele für den Arylsulfonyloxyrest.
Die in den beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen lassen sich z.B. nach dem folgenden Reaktionsschema leicht herstellen:
309882/1433
(D
W-H
+ X-CH0CHGH0
2V
Säureacceptor
R-,
W-CH0CHCH0
2\/ 2
HX
in Pyridin
Z)-W-CH2CHCH2-X OH
R,
R11COOH
(2)
-W-CH0CHCH0-X
2I 2
OR1
R-,
'X-CH2COCH2-X Säureacceptor
W1-CK2COCH2-X
Y-H
Säureacceptor
W1-CH2COCH2-Y X-CH2CHCOOH
OH
Säureacceptor
-W1-CH2CHCOOH
OH
Y-H (Bildung des ., gemischten Anhydrids)
W1--CH2CHCO-Y OH
3098β2/1Α33
(3)
R-,
//-W-CH0CHCH0-X + ΗΝ;
Ii 2ι
OR Säureacceptor
-W-CH0CHCH0N
OR
CH CH9OH XJH9CH9OH HX
CHCH0N
OR
CH0CH0-X
CH9CH9-X
(4)
R-,
V/^CH2v
+ HN
-CH0CHCH0N'
2I ά
OH
HCl
W-CH2CHCH2NH2 OH
Die Reste R, R', R", R1, W, W1, Y und X haben stehend genannten Bedeutungen.
die vor-
309882/U33
Die erhaltenen Propanol-(2)-Derivate (I) lassen sich als freie Basen durch Umsetzen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführen. Umgekehrt kann aus den Säureadditionssalzen durch Behandeln mit einer starken Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat, die freie Base freigesetzt werden. Die auf diese Art wiedergewonnene Base kann dann ihrerseits mit derselben oder einer anderen Säure zu den entsprechenden Säureadditionssalzen v/ieder umgesetzt v/erden. Die Basen und ihre Säureadditionssalze sind somit leicht ineinander umwandelbar.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 2,53 g 1,2-Epoxy-3-(p-fluorphenoxy)-propan, 2,88 g 1-(o-Methoxyphenyl)-piperazin und 50 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem ' Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird atfiltriert und getrocknet, wobei 1-/2-Hydroxy-3- (p-fluorphenoxy) -propyl_7-4-( omethoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid, P. 195 bis 2000C (Zers.), erhalten wird.. Die Umkristallisation aus Methanol ergibt weiße Kristalle, F. 199 bis 2000C (Zers.).
309882/U33
Auf die beschriebene Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
1-/2-Hydroxy-3-(p-fluorphenoxy)~propy]^~4-(o-äthoxyphenyl)~ piperazin, F. 112 bis 112,50C;
1-/2-Hydroxy-3-(p-f luorphenoxy )-propyl/-4-(o-tolyl)~piperaz.inhydrochlorid, F. 183 bis 184°C;
1-/2-Hydroxy-3™(p-fluorphenoxy)-propy 3^-4-(o-chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid, F. 170 bis 1710C; 1 ~/2-Hydroxy-3- (m-trif luorphenoxy) -propyl/~4- (o-methoxypheny3 ) piperazin-dihydrochlorid, F. 190 bis 196°C (Zers.); 1 -/^-Hydroxy-S- (p-f luorphenylthio ) -propyl/-4- ( o-incthoxyphenyl) piperazin-dihydrochlorid, F. 216 bis 2210C (Zers.); 1-/2-Hydroxy-3- (p-f luorphenylthio )-propyl7-4-( o-chlorphenyl )-piperazin-hydrochlorid, F. 161,5 bis 162,5°C; 1 -/2-Hydroxy-3~ (p-to3 ylthio) ~propyl/-4~ (o-me thoxyphenyl) -p;iy;-erazin, F. 86 bis 87°C;
1 -/2-Hydroxy-3- (p-f luorphenoxy) -propyl/-4- (p-chlorphenyl) -4-hydroxypiperidin, F. 107 bis 1080C;
1 -/2-Hydroxy-3- (p-f luorphenoxy) -propyl/^-hydroxy-^i— (m-tr.lfluormethy!phenyl)-piperidin, F. 122 bis 1230C; 1 -/2-Hydroxy~3- (p-f luorphenoxy) -propyl/-4- (p-f luorphenyl )-hhydroxypiperidin, F. 116 bis 117°C;
1-/2-Hydroxy-3-phenoxypropyl7-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 131 bis 131,5°C;
1 -/2-Hydroxy-3- (m-f luorphenoxy) -propyl/-4- (p-chlorphenyl) -4-hydroxypiperidin, F. 108 bis 109°C;
1 -/2-Hydroxy-3- (ο-f luorphenoxy) -propyl/-4- (p-chlorphenyl) -4» hydroxypiperidin, F. 129 bis 1300C;
309882/U33
1-/2-Hydroxy-3-(p-methoxypheiioxy)-propyl/-^-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin* F. 104 bis 104,50C; 1-/2-Hydroxy-3-(p-äthoxyphenoxy)-propyl7-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 112 bis 112,5°C;
1-/2-^Hydroxy-3-(o-äthoxyphenoxy)-propyl7-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 82 bis 82,5°C;
1-/2-Hydroxy-3-(p-chlorphenoxy)-propyl7-4-(p-chlorphenyl)-4-
hydroxypiperidin, F. 146 bis 147°C; . '
1-/2-Hydroxy-3-(p-tolyloxy)-propyl7-4-(p-chlorphenyl)-4~hydroxypiperidin, F. I3I bis 131,5°C;
1-/2-Hydroxy-3-(p-fluorphenylthio)-propyl/^-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 103 bis 1050C;
1 -/2-Hydroxy-3- (p-fluorphenyl thio) -propyl/^-hydroxy^- (ra-trifluormethylphenyl)-piperidin, F. 85 bis 85,50C.
Bei.spiel 2
Ein Gemisch aus 2 g 1-/2-Acetoxy-3-(p-fluorphenoxy)-propyl/-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, 1,1 g Kaliumhydroxid, 5 ml Wasser und 20 ml Äthanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgeiaisch in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige" Rückstand wird in Äther gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1-/2-Hydroxy-3-(p-fluorphonoxy)-propyl7-4-(omothoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid, F. I96 bis 198°C . (Zers.), erhalten wird. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt weiße Kristalle, F. 199 bis 2000C (Zers.).
309882/1433
Beispiel 3
Ein Geraisch aus 0,65 g 1-/2-Hydroxy-3-(p-fluorphenoxy)-propyl/ 4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, 1,8 g Acetanhydrid und 15 ml Essigsäure wird 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgeraisch mit Wasser verdünnt, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1-/2-Acetoxy-3-(p-fluorphenoxy)-propyl7-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, F.' 68 bis 72°C, erhalten wird. Die Umkristallisation aus Cyclohexan/Hexan ergibt weiße Kristalle, F. 71,5 bis 72°C.
Auf die beschriebene Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
1-/2-Acetoxy-3-(p-fluorphenylthio)-propyl/-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid, F. 184,5 bis 186°C (Zers.). 1-/2-Acetoxy-3-(p-fluorphenylthio)-propyl/-4-(o-chlorphenyl)-piperazin-oxalat, F. 124,5 bis 125°C;
1-/2-Acetoxy-3-(p-fluorphenoxy)-propyl7-4-(p-chlorphenyl)-4-Hydroxypiperidin-hydrochlorid, F. 208 bis 209°C (Zers.). 1~/2-Acetoxy-3-(p-fluorphenoxy)-propyl7-4-hydroxy-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin-hydrochlorid, F. 209 bis 209,5°C (Zers..).
309482/1433
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 1,9g 1-/2-0xo<-3-(p-fluorphenoxy)-propyl7-4-(p~chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, 0,38 g Natriumborhydrid urid 20 ml Methanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das erhaltene Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1-/2-Hydroxy~3-(p~fluorphenoxy)~propyl/-4-(p-chlorphenyl) r.4-hydroxypiperidin, F. 103 bis 1050C, erhalten wird. Die Umkristal-Iisation aus Benzol/Cyelohexan ergibt weiße Kristalle, F, 107 bis 1080C,
Beispiel 5
Zu einer lösung von 1,85 g 1^/2-HydrQxy-3-(p-fluorphenylthio)'» propyl7-4~(o-methoxyphenyl)-piperazin in 20 ml Eisessig, werden unter Kühlung 1,2 g einer 35prozentigen wäßrigen Wasser^ stoffperoxidlösung getropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 20 bis 300C gerührt, hierauf in Wasser gegossen, mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Benzol extrahiert, Die organisch© Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Abkühlen, wobei 1-/2-Hydroxy-3-'(p'-flUQrphenylsulfinyl)-propyl7'-4-'(o-methoxyphenyl)-piperazin, F. 164 bis 1650C, erhalten wird. Die Umkristallisation aus BenzoX er« gibt weiße Kristalle, Ff 167,5 bis 168,50C.
Auf die beschriebene Weise werden folgende Verbindungen hergestellt;
309803/1431 . J
1-/2-Hydroxy-3-(p-fluorphenylsulfinyl)-propyl/-4-(o-chlorphenyl)-piperazin, F. 145 bis 1460C;
1 ~/2-Hydroxy-3- (phenylsulf inyl) -propyl/^- (o-methoxyphenyl) piperazin, F. 166 bis 1670C;
1-/2-Hydroxy-3-(p-tolylsulfinyl)-propyl/-4-(o-methoxyphenyl) piperazin, F. 149 bis 1500C;
1 -/2-Acetoxy-3- (p-fluorphenylsulfinyl) -propyl/-4- (o-methoxyphenyl)-piperazin, F. 134 bis 1350C;
1 -/2-Hydroxy-3- (p-f luorphenylsulf inyl) -propyl/-4-hydroxy-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin, F. 131 bis 132°C.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 3,7 g 1-Amino-2-hydroxy-3-(p-fluorphenoxy)-propan, 8,3 g N,N-Bis-(ß-bromäthyl)-o-anisidin-hydrobromid und 30 ml Butanol wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Gemisch auf etwa 5O0C abgekühlt und mit 1 g Natriumcarbonat versetzt. Man erhitzt das Gemisch weitere 10 Stunden unter Rückfluß und engt es hierauf unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens ein. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, in !fässer suspendiert und mit 30prozentiger wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird mit Benzol extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Der erhaltene
Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1-/!!-Hydroxy--(p-f luorphenoxy)-propyl7-4-( o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid, F. 195 bis 198°C (Zers.) erhalten wird. L 309882/U33

Claims (8)

  1. P a te ntansprüche Propanols(2)-Derivate der allgemeinen Formel I
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, IfL, ein Viasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,/'oder eine SuIfinyl> oder Sulfonylgruppe bedeutet und Y ein Rest der allgemeinen Formel
    in der R2 ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom oder ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest ist,
    oder der allgemeinen Formel
    darstellt, in der R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche.Salze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1j ■ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemei-
    L 303*82/1433
    nen Formel II
    A-CH2-Z (II)
    in der A einen Rest der allgemeinen Formel
    in der R>, und \f die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, oder den in Anspruch 1 definierten Rest Y darstellt und Z den
    -CHCH0 "-CHCH5-X
    \/ 2 I 2
    O oder OR
    bedeutet, wobei X ein Halogenatom, ein Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest ist und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    A'-H (III)
    in der A1 - falls A den Rest
    darstellt - dieselbe Bedeutung v/ie der Rest Y in Anspruch 1 hat oder - falls A den Rest Y darstellt - einen Rest der allgemeinen Formel
    bedeutet, in der R^ und ¥ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
    309882/1433
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Propanol-(2)-Derivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, bei denen R ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    fr /Vw-CH2CHCH2-Y OR1
    in der R1, W und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und Rf ein niederer Alkanoylrest ist, mit einem Verseifungsmi tel umsetzt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Propanol-(2)-Derivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, bei denen R ein niederer Alkanoylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    in der R^, V/ und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VI
    R"-COOH (VI)
    in der R" ein niederer Alkylrest ist, oder deren reaktiven Derivaten umsetzt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Propanol-(2)-Derivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, bei denen R ein Wasserstoff atom und W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    309882/1433
    in der B den Rest
    j oder -CO2 OH
    bedeutet, W^ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R1 und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, reduziert.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Propanol-(2)-Derivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, bei denen V/ eine Sulfinyl oder Sulfonylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Verbindungen, bei denen \1 ein Schwefelatom ist, oxidiert.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Propanol-(2)-Derivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, bei denen Y den Rest
    darstellt, in dem R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    >CH CH0-X .
    in der Q einen Rest der Formel
    .W-CH2CHCH2-OR
    309882/1433
    in der R, R* und W die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, oder der Formel
    "bedeutet, in der R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, und X ein Halogenatom oder einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX umsetzt
    Q'-NH2 * (IX)
    in der Q' - falls Q einen Rest der Formel
    Rl
    .V-CH2CHCH2-
    OR
    darstellt - den Rest
    in dem Rp die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, oder falls Q einen Rest der Formel
    E2 ·
    darstellt, - den Rest
    R,
    1
    V-CH2CHCH2-OR
    bedeutet, in dem R, R^ und V/ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    30 988 If ^3 3
  8. 8. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Propanol-(2)-Derivat bzw. deren Salz nach Anspruch 1, sov/ie üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    309882/1433
DE2330562A 1972-06-17 1973-06-15 Propanol-(2)-derivate, verfahren zu deren herstellungg und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate Pending DE2330562A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP47060587A JPS4918881A (de) 1972-06-17 1972-06-17
JP8486672A JPS4942681A (de) 1972-08-24 1972-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2330562A1 true DE2330562A1 (de) 1974-01-10

Family

ID=26401661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2330562A Pending DE2330562A1 (de) 1972-06-17 1973-06-15 Propanol-(2)-derivate, verfahren zu deren herstellungg und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Country Status (8)

Country Link
US (1) US3951986A (de)
CA (1) CA1012540A (de)
CH (1) CH585716A5 (de)
DE (1) DE2330562A1 (de)
FR (1) FR2189044B1 (de)
GB (1) GB1415576A (de)
NL (1) NL7308456A (de)
SE (1) SE397088B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2651083A1 (de) * 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2658938A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Hoechst Ag Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2488892A2 (fr) * 1977-04-04 1982-02-26 Degussa Nouveaux derives 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl-piperaziniques, procede pour leur preparation et leur application en tant que medicament
GB1583372A (en) * 1977-04-04 1981-01-28 Degussa 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives
DE2963600D1 (en) * 1978-04-27 1982-10-28 Laroche Navarron Sa Piperazine methane imine derivatives, methods for their preparation and their therapeutical use
US4303798A (en) * 1979-04-27 1981-12-01 Kollmorgen Technologies Corporation Heat shock resistant printed circuit board assemblies
EP0179009A1 (de) * 1984-09-19 1986-04-23 Cortial S.A. N-1(Aminoalcoxy)-4-isopropyl-5 phenoxy)-2 ethyl-N-4-phenylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung
US5053409A (en) * 1989-03-27 1991-10-01 Mitsubishi Kasei Corporation Aminobenzenesulfonic acid derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2978454A (en) * 1955-09-12 1961-04-04 Sterling Drug Inc Lower alkyl-4-phenyl-1-[(diloweralkoxy phenyl)-aliphatic] piperidine-4-carboxylates
US2960507A (en) * 1958-03-03 1960-11-15 J F Macfarlan & Company Ltd Piperidine compounds
GB963639A (en) * 1960-10-20 1964-07-15 Arnold Heyworth Beckett New piperidine derivatives and processes for preparing the same
US3158616A (en) * 1962-03-16 1964-11-24 Boehringer Sohn Ingelheim Nu-substituted 4-aryl-4-alkanoyloxypiperidines
CH506525A (de) * 1968-12-24 1971-04-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
GB1325876A (en) * 1969-08-15 1973-08-08 Pfizer Ltd Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3845057A (en) * 1970-05-20 1974-10-29 Sumitomo Chemical Co N-substituted sulfinyl alkylene piperazines
JPS5511671B2 (de) * 1971-08-26 1980-03-26

Also Published As

Publication number Publication date
GB1415576A (en) 1975-11-26
NL7308456A (de) 1973-12-19
US3951986A (en) 1976-04-20
SE397088B (sv) 1977-10-17
FR2189044A1 (de) 1974-01-25
CH585716A5 (de) 1977-03-15
FR2189044B1 (de) 1976-12-31
CA1012540A (en) 1977-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2336399A1 (de) Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US3966746A (en) Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides
DE2651083C2 (de)
DE2152282A1 (de) Benzoxazin-,Benzothiazin- und Indolinonderivate und ihre pharmokologisch vertraeglichen Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipraeparate
DE2330562A1 (de) Propanol-(2)-derivate, verfahren zu deren herstellungg und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
US3925387A (en) 1-{8 {65 -O-Amino-p-halophenyl-oxy, thio or sulfinyl)-propyl{9 -4-(alkoxy or halo phenyl)piperazines
DE1964421A1 (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen AEthern
CH624937A5 (de)
DE2053759A1 (de) Derivate von Arylbutanolen und Arylketonen und deren Saureadditions salze. Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4080328A (en) N-substituted heterocyclic derivatives and preparation thereof
DE2314639A1 (de) Pharmakodynamisch aktive aminoalkyloximaether
US4026895A (en) 1,3-Benzodioxol derivatives
DE2405441A1 (de) N-(omiga-amino)-alkylanilinderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4083853A (en) 1,3-Benzodioxol derivatives
DE1289845B (de) 4-(4&#39;-Hydroxy-4&#39;-phenylpiperidino)-butyrophenone, deren Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung
US4218455A (en) 1-(4-Fluorophenyl)-4-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(phenylthio)-1-pyridinyl]-butanones and related sulfoxides and sulfones
DE2160911A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen
DE2825861A1 (de) Pyridazinylhydrazone, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
US4009275A (en) Phenoxypropylamine derivatives
EP0158312B1 (de) 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1620202A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptatrienderivaten
US3845057A (en) N-substituted sulfinyl alkylene piperazines
DE2116213A1 (de) Piperazinderivate
DE1795153A1 (de) Neue N-substituierte Piperidinspiroverbindungen,ihre Verwendung und Herstellung
DE2912445A1 (de) 2-methylen-2,3-dihydro-3-oxo-4h-1,4- benzothiazin-1,1-dioxid-verbindungen, ihre herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee