DE2658938A1 - Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE2658938A1
DE2658938A1 DE19762658938 DE2658938A DE2658938A1 DE 2658938 A1 DE2658938 A1 DE 2658938A1 DE 19762658938 DE19762658938 DE 19762658938 DE 2658938 A DE2658938 A DE 2658938A DE 2658938 A1 DE2658938 A1 DE 2658938A1
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Ulrich Dr Gebert
Heinz-Guenther Dr Greve
Jaromir Dr Komarek
Kurt Popendiker
Werner Dr Thorwart
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, 6230 Frankfurt /Main 80 2658938 Zustellungsadresse: Hoechst Aktiengesellschaft, Werk Albert Postfach 12 9101 6200 Wiesbaden 12
■Patentanmeldung
Neue basisch substituierte O-Propy!oxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Es ist bereits versucht worden, durch Umsetzung von Salicylsäurealdehyden mit 0- [2-(l-Morpholinyl)-äthyl]-hydroxylamin, von Oximen mit Diäthy!amino-, Morpholino-, Pyrrolidino- und 4-Methylpiperazinoälky!halogeniden und von 0-(2,3-Epoxypropyl)-oximen mit Ammoniak, Dimethyl-, Diäthyl- und n-Propylamin bzw. mit Isopropyl- und tert. Butylamin zu pharmakologisch aktiven Verbindungen mit therapeutischen Vorzügen zu gelangen.
überraschend wurde nun gefunden, daß man durch Einführung der 4-Phenylpiperazin- oder Ί-Phenylpiperidin-Gruppe mit mindestens einem sauerstoffhaltigen Substituenten im Phenylrest in die Seitenkette 0-propylierter Oxime pharmakologisch hochaktive Verbindungen erhält, wobei die therapeutisch verwertbare Wirkung auf das kardiovaskuläre System im Vordergrund steht.
Gegenstand der Erfindung sind somit basisch substituierte 0-Propyloxime der allgemeinen Formel (I) (siehe Fprmelblatt), in der
R a) ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe,
b) eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, die zusätzlich eine Phenylgruppe tragen kann,
c) eine ein- oder zweikernige Arylgruppe, die bis zu dreifach mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Benzyloxy, Halogenalkyl mit bis zu 2 C-Atomen,Halogen, der Cyano-, Nitro-, gegebenenfalls mit Methyl und/oder Äthyl substituierten Amino-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, dem Methylendiöxy- oder 0-^3-(4-^2-MethoxyphenyI^-1-piperazinyl)-2-hydroxypropylJ-hydroximinomethyl-Rest jeweils allein oder in Kombination
substituiert sein kann,
8098 2^/0 20 5
/2
dj eine ein- oder zweikernige heteroaromatische Gruppe mit
1 bis U Stickstoffatomen oder einem Schwefel- oder Sauerstoffatom im Ringsystem, das gegebenenfalls bis zu dreifach mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen, Phenylalkyl mit bis zu 3 C-Atomen im .Alkylteil, Halogen, der Methyl- oder Dimethylaminogruppe,jeweils allein oder in Kombination substituiert ist, und
ρ
R ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit bis zu 3 C-Atomen, einen Cyeloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten,
oder
12
R und R zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls auch durch Kohlenwasserstoffreste überbrückten cycloaliphatischen Rest mit bis zu 10 C-Atomen oder den Pluoren-9-yliden-Rest bilden und
R ein Wasserstoffatomoder eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls acyliert ist,
H
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen
oder einen Phenylrest,
R ein Wasserstoffatom, Halogen, eine Alkoxygruppe mit bis zu
2 C-Atomen oder eine Hydroxylfunktion und
X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellen,
und deren Säureadditionssalze mit solchen organischen oder anorganischen Säuren, die die Herstellung nichttoxischer Salze erlauben.
Für ofen Fäll, daß R^ eine Acyloxygruppe darstellt, leitet sich deren Acylrest vorzugsweise von einer geradkettigen oder verzweigten Alkancarbonsäure mit bis zu 6 C-Atomen oder insbesondere von der Nicotin- oder der gegebenenfalls bis zu dreifach mit Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituierten Benzoesäure ab.
/3 80982?/0205
Die neuen Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften in Verbindung mit guter Verträglichkeit und eignen sich daher in besonderem Maße zur Behandlung der Hypertonie.
Bevorzugt sind dabei solche Verbindungen gemäß Formel (I), bei denen
ρ
R ein Wasserstoffatom ist. Unt Verbindungen bevorzugt, in denen
R ein Wasserstoffatom ist. Unter diesen sind vielfach wiederum solche
R c) und d) einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Pyridyl-
oder Imidazolylrest,
R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, OR eine am Phenylring 2- oder 4-ständige Hydroxyl-, Hethoxy- oder
Äthoxygruppe,
ein Was3ersto'
ein Stickstoffatom bedeuten.
R ein Wasserstoffatom und
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der O-Propyloxime gemäß Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist,
■C I
daß man Verbindungen mit dem Strukturelement R-C= (II)
R2
und Verbindungen mit der Gruppierung (III) (sieheFormelblatt) unter Einschub des Brückengliedes =N-O-CH2-CH-CH_- (IV)
miteinander verknüpft, indem man
A) Carbonylverbindungen der Formel R -C=O (V) oder deren reaktions-
R2
fähige Derivate mit im Phenylkern substituierten Hydroxylaminderi- vaten der Formel (VI) (siehe Formelblatt)u^oder deren Salzen umsetzt oder
B) Oximverbindungen der Formel R^C=N-OM (VII)
I?
Bl) mit basisch substituierten Propy!verbindungen der Formel (VIII)
(siehe Formelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder B2) mit Propylderivaten der Formel Z-CH0-CH-CH0-Y (IX) in die
80982?/0205
O-alkylierten Oxime der Formel R1-C=N-O-CH„-CII-CH„-Y (X) umwandelt
• d , d
R^ R^
und diese anschließend mit Aminen der Formel (XI) (siehe Formelblatt) umsetzt, oder
■z
C) Verbindungen der Formel (I), in der R eine Hydroxylgruppe
darstellt, acyldert,
1 5
wobei in den obigen Formeln R bis R und X die vorgenannte Bedeutung
haben,
Y und Z jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung bedeuten oder Y zusammen mit R und den beiden C-Atomen, an die sie gebunden
sind, einen Oxiranring bildet und M Wasserstoff, Alkali oder .Erdalkali bedeutet.
Die basischen Reaktionsprodukte können entweder als solche isoliert oder vorzugsweise mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsalze übergeführt werden.
Die Acylierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I),in der R eine Hydroxylgruppe darstellt, mit den bei R genannten Carbonsäuren kann z.B. in Gegenwart von Kondensationsrnitteln, wie Carbodiimiden, vornehmlich aber in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie der Säurehalogenide, -anhydride oder reaktiven Ester, erfolgen.
Als Carbony!verbindungen der Formel (V) kommen beispielsweise Aldehyde, wie Acet-, Isobutyr-, Croton- und Zimtaldehyd, Glyoxylsäure, der Benzaldehyd und seine verschieden substituierten Abkömmlinge, wie H-Methyl-; 2,H,6-Trimethyl-; 4-tert. Butyl-; 2-,3- oder 4-Methoxy-; 3,1I- oder 2,5-Dimethoxy-; 3^,5-Trimethoxy-; iJ-Propoxy-; JJ-Butoxy-; 3-Trifluormethyl-! 4-Fluor-j 4-Chlor-; 4-Brom-; 4-Cyano-; 2- oder 3-Nitro-; Jj-Dimethylamino-; 2-, J>- oder ^-Hydroxy-; 4-Hydroxy-3-mdhoxy-; 3s 4-Methylendioxy-j 2-BrOm-^J,5-methylendioxy-benzaldehyd;
80982^/0-205 " /5
Terephthalaldehyd, 5-Formylsalicylsäure undoC- oder ß-Naphthaldehyd; Ketone, wie Acetophenon, Jl-Chloracetophenon, Benzophenon, Cyclohexylphenylketon und 4-Benzyloxy-propiophenon in Frage.
Geeignete heteroaromatische Carbony!verbindungen gemäß Formel (V) stellen unter anderem die drei stellungsisomeren Formyl- sowie Benzoylpyridine, der 3-Indolaldehyd und dessen 5-Methoxy-Derivat, 5-Chlor- oder S-Dimethylamino-l^-dimethyl-Jj-benzoyl-pyrazol, l,3-Dimethyl-l|- methylamino-5-benzoylpyrazoi, 1-Methyl- oder l-(l-Phenyläthyl)-imidazol-2-carbaldehyd, 8-Formylcoffein, Thiophen-2- und Chromon-3-carbaldehyd dar.
Als cyclische Ketone der Formel (V) seien z.B. Cyclohexanon, Campher, Adamantan-2-on und Fluorenon genannt.
Alle diese Carbony!verbindungen können nicht nur per se, sondern auch in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie Halb- oder Vollacetale, -mercaptale, -aminale oder acylale zur Reaktion eingesetzt werden.
. , .,,.· „ r, * rr„ „., ilüliosemic arbazqne, Auch Aldimme, andere Oxime, Hydrazone, Semicarbazone,\ Cyanhydrine oder die Hydrogensulfit-Additionsverbindungen sind unter Umständen als Ausgangsstoffe geeignet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (VI) sind die entsprechend basisch substituierten, literaturbekannten oder nach literaturbekannten Verfahren leicht darstellbaren O-Propyl-hydroxylamine und die in der Patentanmeldung P 26 51 083.8 beschriebenen 0-(2-Hydroxypropyl)-hydroxyl amine, die in 3-Stellung der Propylgruppe beispielsweise den 4-(2- oder 4-Hydroxyphenyl)-, 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-, 4-(2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl)-, 4-(2,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl)-, 4-(2-Äthoxyphenyl)-, 4-(2-Phenoxyphenyl)- oder J*-(1<-Chlor-2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl- oder -1-piperidylrest tragen.
Die für die Verfahrensweise B benötigten Oximverbindungen der Formel sind zumeist bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden durch Umsetzung der Aldehyde oder Ketone der Formel (V) mit Hydroxylamin und gegebenenfalls anschließende Salzbildung ohne Schwierigkeiten herstellen.
80982?/0205 /6
Als Ausgangsstoffe der Formel (VIII) kommen vorzugsweise die in 4-Stellung analog den Verbindungen (VI) arylierten 1~(3-Halogenpropyl)-, 1-(3-Halogen-2-hydroxypropy1)- und 1-(2,3-Epoxypropy1)-piperazine bzw. -piperidine in Betracht.
Für die Umwandlung der Oxoverbindungen (VII) in solche Zwischenverbindungen der Formel (X), in denen R und Y zusammen mit den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, den Oxiranring bilden, sind beispielsweise Epoxy de gemäß Formel (IX), wie Epibromhydrin, 2S3-Epoxypropyl-benzolsulfonat, -p-toluolsulfonat, -methansulfonat und insbesondere Epichlorhydrin, ferner aber auch ls3-Dihalogen-2-propanole wie 1,3-Dichlor-, 1,3-Dibrom- und l-Brom-3-chlor-2-propanol geeignet.
Zwischenverbindungen (X), in denen R Wasserstoff bedeutet, lassen sich unter bevorzugter Verwendung von 3~Halogenpropylsulfonaten oder 1,3-Dihalogenpropanen entsprechend Formel (IX), insbesondere von 1-Brom-3-chlorpropan herstellen.
Als Amine der Formel (XI) können unter anderem 4-(2- oder 4-Hydroxyphenyl)-/4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-a 4~(2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl)-, 4-(234- oder 385-Dimethoxyphenyl)-s 4=(2-Äthoxyphenyl)-, 4-(2-Phenoxyphenyl)-,und 4-(4™Chlor-2-methoxyphenyl)-piperidin bzw. -piperaain eingesetzt werden.
Die Umsetzungen werden zxieckmäßig in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt.
Bei der Verfahrsnsifeise A arbeitet man vorzugsweise mit äquimolaren Mengen der Reakfcionspartner in wäSrig-alkoholischer Lösung; aber auch andere gegenüber den Reaktionskomponenten inerte Lösungsmittel;, wie Pyridin/Dimethylformamid und Alkohol© (sJ. Methanol^ Sthanola die versehi^dsnisn Ppopanol© oder Butanole) oder Gemische dieser Lösungsmittel^ lassen sieh als Reaktionsmedium verx?enden. Die Hydroxylamin= Derivate der Formel (VI) werden dabei vorteilhaft in Form ihrer Sauceadditionssalsso wi@ der Hydroohlorid©s Hydrobromide oder Sulfatea ©ingesetst» In diesem Falle empfiehlt es sich s dem Reaktionsansatz ein säurebindendes Mittel0 bsispiolsw©!©© Alkali- oder Erdalkalihydroxyde oder -earbonat© oder auch eins organisehe Base0 wie Triäthylamin, in ■ -: - SQ 9 8 2jP/0 20 5 ,,
2858938
mindestens stöchiometrischer Menge zuzusetzen. Die Kondensationsreaktion wird bei Temperaturen zwischen 00C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 50 und 1000C und insbesondere zwischen 50 und 80°C durchgeführt, wobei die Reaktionszeit von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden reichen kann.
Die Alkylierung der Oximverbindungen (VII) mit den Verbindungen der Formel (VIII) oder (IX) gemäß Verfahrensweise B kann beispielsweise in wasserfreien Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, aprotischen Lösungsmitteln oder auch einem Überschuß des jeweils verwendeten Alkylierungsmittels erfolgen, wobei man bei Umsetzung der Oxime selbst in Gegenwart einee basischen Mittels, wie eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds, -carbonats, -hydrids oder alkoholats oder einer organischen Base (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin) arbeitet oder die gesondert hergestellten Alkali- oder Erdalkalioximate einsetzt. Als Alkohole kommen dibei unter anderem Methanols Äthanol, Propanol#lsopropanol, die verschiedenen Butanole z.B. auch Isobutanol, und als Kohlenwasserstoffe Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol in Frage. Geeignete aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, DimethyIacetamid, N-Methyl-pyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionsteiaperaturen können je nach Verfahrensweise zwischen 00C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen, zweckmäßig liegen sie aber über 200C. In alkoholischen Medien wird vorzugsweise zwischen 50 und 1000C, in aprotischen Lösungsmitteln von 80 bis 1200C , z.B. um 1000C gearbeitet. Die Reaktionszeiten liegen, dabei in der Regel zwischen und 10 Stunden.
Die UiiisetEung der Zwischenverbindungen (X), bei denen Y ein Halogenatom oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung darstellt, mit den Aminen der Formel (Xl)wird zweckmäßig unter denselben Bedingungen wie in erster Stufe durchgeführt. Die Aminolyse der 0-(2,3-Epoxypropyl)-oxime (Formel (X), worin R und Y zusammen Sauerstoff bedeuten), mit den Aminen (ZI) erfolgt dagegen vorzugsweise durch 1- bis 5-stündiges Erhitzen in höher siedenden Alkoholen#wie n-Propanol, Isopropanols n-Butanol oder Isobutanol ohne Zusatz anderer Basen, wobei die Reaktionspartner bevorzugt in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
80982^/0205 /8
Für die überführung der als Basen anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, Glukon-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- und Cyelohexylamidosulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I). können aufgrund der bekannten Oxim-Isomerie in der stereoisomeren E- und/oder Z-Form auftreten. Außerdem besitzen sie, wenn R eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe darstellt, zusätzlich ein Chiralitätszentrum und können somit in der optisch aktiven D- und/oder L-Form vorliegen.
Die Erfindung betrifft daher sowohl die reien stereoisomeren und enantiomeren Verbindungen als auch deren Gemische. Zur Darstellung der reinen Antipoden kann man entweder bei den Umsetzungen gemäß Verfahrensweise A und B von den enantiomeren Ausgangsverbindungen der Formel (VI) bzw. (VIII) und (IX) ausgehen oder aber die nach einer der beiden Methoden erhaltenen Raeemate mit Hilfe an sich bekannter Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Säure gebildeten diastereomeren Säureadditionssalze, in die Enantiomeren aufspalten.
Die neuen Oxime der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung hypertoner Zustände, Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, als Wirkstoff enthalten. Die Präparate können oral und parenteral appliziert werden. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägerstoffe seien z.B. Magnesiumcarbonat, verschiedene Zucker, Stärke, Cellulosederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche öle, Polyäthylenglykole und Lösungsmittel genannt.
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Fine besondere Anwendung der erfindunKsp-emaßen Verbindungen entsprechend Formel (I) sowie deren GaTse lieft in der Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, beispielsweise Diuretika, "fialuretika, «-- und insbesondere ß-Sympatholytika, Tranquil!antien, gefäßerweiternden Mitteln und anderen Antihypertensiva.
Pharmakologische Prüfurifr und Ergebnisse
Pie erf i ndunrf* rorr.'Jßen Verbindungen der Forn^l Cl) sind sowohl am narkotisierten, normotonen Hund hypotensiv als auch an Hochdrucktieren ("Hund und Ratte) antihypertensiv wirksam.
1. Hypotennive Wirkung
Als Versuchstiere dienten Bastard-Hunde beiderlei Geschlechts in Matrium-Pentobarbital-Narkose (3*5 ~ ^O m^/kfr i.p.)} die während des Versuchs auf einem auf 37°C beheizten Operationstisch lap;en und spontan durch einen Tracheal tubus atmeten. Zur Aufhebung der Blutrerinnunsr erhielten sie 2 ing/kß Heparin i.V..
r»ie Applikation der Tef-tsubstnnrsen erfolgte
a) intravenös fi.v.) in Wväßrip-er Lösunn über einen Polyvinylchlorid-Katheter in die Vena femoralίε. Die Applikatinszeit betrug immer 30 sec.j
b) intraduodenal (i,d.) in Form von Carboxymethylcellulose-Suspensionen über einen Polyvinylchlorid-Katheter in das Duodenum.
wurden folgende kardiovaskuläre Größen:
1. ρ = mittlerer arterieller Blutdruck in mm Hg über einen Polyvinylchlorid-Katheter und einen elektronischen Druck-Aufnehmer der
Fa. Statham 3
2. Herzfrequenz [min J.uittels eines EKG (II. Extremitätenibleitung-) durch AuüsUhlen der F.-Zacken,
ii. dp/dt fiiim Hg . sec J mit Hilfe eines Differenzierers.
Die wichtigsten Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 1 susamnenr.efaßt. Darin bedeutet η lie Zahl der Verbuchstiere.
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2658S38
Z-. Ant ihy per tensive Wirkung
a) Genetische Hochdruckratte
Als Versuchstiere wurden wache genetische Hochdruckratten {Wistar SH) der Versuchstierhandlung Buckshire Corp./Perkasie, Pennsylvania, tJSA* verwendet. Gruppen von je 5 bis 6 Tieren erhielten an drei aufeinanderfolgenden Tagen morgens die Prüf substanzen per os. Die Blutdrucloiiessungen erfolgten jeweils 2, 1J, 6 und 2h Stunden nach Präparatgabe mit Hilfe von piezoelektrischen Pulsmikrophonen am Schwanz der Tiere, wobei die Impulse über ein Verstärkersystem auf einen 6-Kanalschreiber der Fa„ Hellige übertragen wurden.
Hierbei zeigte sichj daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ab Dosen von 7,5 mg/kg, per os einen starken blutdrucksenkenden Effekt haben, der länger als 6 Stunden anhält, über die maximale Senkung des Blutdrucks gegenüber dem Äusgangswert am ersten Versuehstag gibt die Tabelle 2 Aufschluß. Darin bedeutet η die Zahl der Versuchstiere.
b) Renaler Prochdruckhund
Die Substanzprüfung -erfolgte in mehrtägigen Versuchen an einer Gruppe wäeher, trainierter reinrassiger Beagle-Hunde (n > 5) mit stabilem renalem Bluthochdruck (aseptische Perinephritis durch Umhüllung beider Nieren mit einer Zellglasfolie). Die Blutdruckmessungen wurden an der Schwanzarterie nach der üblichen Riva-Rocchi-Methode vorgenommen. Die Tiere erhielten allmorgendlich nach der ersten Blutdruckmessung (AüsgangsTfifert) die jeweilige Testsubstan:^ in Gelatinekapseln per os in der angegebenen Dosis (WirkM-osis ¥). Weitere Blutdruckmessungen erfolgter jeweils 1 1/2, 3, 5 und 7 Stunden nach Präparatgabe. Danach verabreichte man den Tieren ein zweites Mal die Prüfsubstarz (Erhaltungsdosis E). Die gemittelten Blutdruckwerte aller Tiere für gleiche Versuchszeiten wurden mit Hilfe des t-Tests nach Student gegenüber dem Ausgangswert auf die Signifikanz ρ (= Irrtumswahrscheinlichkeit) geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
/11
eO'9Ö 2*^/02 0 5
2658538
Gegenüber dem auf dem Markt befindlichen Antihypertensivum Prazosin Γ l-(i{-Amino-6J7-dimethozy-^-chinazolinyl)-il--(2-furoyl)-piperazinhydrochlorid] , dessen Blutdrucksenkung von einer unerwünschten Tach-ykardie begleitet ist, zeigen die erfindungsgemäßen "Verbindungen im allgemeinen eine Bradykardie und entlasten damit das Herz. Die pressorische Reaktion auf exogen zugeführte Katecholamine wird von ihnen nur mäßig gehemmt, während das Vergleichspräparat eine vollständige Blockade der«^-Rezeptoren hervorruft, die sich in einer Umkehr der Adrenalin-Reaktion ausdrückt.
In Übereinstimmung hiermit zeigen die Verbindungen der Formel {I) an der isolierten Samenblase des Meerschweinchens nur geringe, Prazosin hingegen eine dem Phentolamin vergleichbare, starke oc-sympathikolytisehe Wirkung.
Ein weiterer Vorteil gegenüber dem Verlgeichspräparat Prazosin besteht •larin, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Antihypert'onfiiva mit vorzugsweise zentralem Wirkungsmechanismus handeLt.
Beispiele
Pie Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch
1 Elementaranalyse sowie anhand der IR- und H-NKR-Spektren bewiesen,
1. 0- [3-(^-<C^-Methoxyphenyl^-l-piperap;inyl)~2-hydroyypropyl~| -3-methoxybengaldoxiifl-dihydrochlorid (Strukturforr.f 1 siehe Tabelle 'i)
Gemäß Verfahrensweise A vrerden 20,4 g (0,15 Mol) 3-Methoxybenzaldehyd in 400 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 6l,3 g (0,1? Mol) 0-[^3-<^4-(2-MethoyyphenyI J-l-piperaziny]^ -2-hydroxypropyIj-hydroxy 1-amin-trihydrochlorid-nonohycirat in 150 rr.l Wasser wird unter stetem Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 23,9 g (0,225 tfol) Natriumcarbonat in 125 ml Wasr-er zugetropft. Anschließend rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60 bis 700G nach, destilliert dann das Äthanol unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit
809023/0 2 05
Essips^u-reiithylester und entfernt das Natriumchlorid durch mehrfaches Viaschon rn.it Wasser. Die organische Phase -hinterläßt nach dem Trocknen über Natriumsulfat, und Eindampfen unter,vermindertem Druck 'JOO _%■ Rohbase, die zur Umwandlung in das Dihydrochlorid in trockenem Essißsäureäthylester gelöst und unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 0,3 Hol äthanolischer Salzsäure^ versetzt wird. Man saunt das aufgefallene Produkt ab, wäscht mit Diäthylather nach und -kristallisiert gegebenenfalls aus.Äthanol unter Zugabe von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung,um» .
Ausbeute: 6l,5 g (86,8 % der Theorie); Schmelzpunkt 171-1730C; C22H51Cl2N3O21 (HG = 472, U)
Analyse:" Eer. " C 55,93 % H 6,6l % Cl 15,01 % N 8,89 % Gef. C 55,88 % H 6,62 % Cl 15,09 % N 8,99 %
2. 0- [3-<ffl-(2-Hethoxyphenyl)-l-piperazinyf)-2-hydroxypropyl] -benzaldoxim-hydrochlorid (Strukturformel siehe Tabelle 1O
Gemäß Verfahrensweise B2 gibt man zu einer Lösung von 5,75 g (0,25 Grammatom) Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol 30,3 g" (0,25 Mol) Benzaldoxim, rührt 30 Hinuten bei Raumtemperatur nach und entfernt den Alkohol unter vermindertem Druck.
Das getrocknete Natrium-Oximat wird im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren bei 8O0C portionsweise in 156 ml (2 Γ·ΐο1) ftpichlorhydrin eingetragen und weitere 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wird vom ausgefallenen Natriumchlorid abfiltriert und das überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck abdestilliert. Fraktionierte Vakuumdestillation des öligen Rückstands ergibt 29,2 g (65,9 % der Theorie) 0-(2,3-Epoxypropyl)-benzaldoxim vom Siedepunkt (0,3 Torr) 121- 12'40C.26,6 g (0,15 Mol) dieses Epoxyds werden zusammen mit 28,8 g (0,15 Mol) l-(2- iiethoxyphenyl)-piperazin in 100 ml Isopropanol gelöst und k Stunden unter Rückfluß erhitzt. Auf Zugabe einer stöchiometrischen Menge äthanolischer Salzsäure zu der erkalteten Reaktionsmischung bildet sich das Monohydrochlorid, das aus Äthanol
/13
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unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert wird.
Ausbeute: 45,1 g (74 % der Theorie); Schmelzpunkt l63-l64°C;
O5 (MG = 405,9)
Analyse: Ber. C 62,14 % H 6,70 % Cl 8,98 % N 10,35 % Gef. C 6l,8l % H 6,98 % Cl 8,66 % . N 10,03 %
Die dem obigen Hydrochlorid zugrunde liegende Base bildet auch ein kristallines Oxalat und Cyclamat mit Schmelzpunkten von 143-1440C bzw. 90-910C.
3. O-f3-<c4- (2-Methoxyphenyl)-l-piperidyl)>-2-hydroxypropyl~]-benzaldoximhydrochlorid (Strukturformel siehe Tabelle 4)
Entsprechend Verfahrensweise B2 werden 5,3 g (0,03 Mol) des in erster Stufe wie nach Beispiel 2 hergestellten 0-(2,3-Epoxypropyl)-benzaldoxims und 537 Z (0j03 Hol) 4-(2-Methoxyphenyl)-piperidin in 50 ml Tnopropanol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt erkalten, versetzt mit äthanolischer Salzsäure, trennt den kristallinen Niederschlag ab und kristallisiert aus Äthanol um.
Ausbeute: 8,2 g (67,2 % der Theorie); Schmelzpunkt 155-157°C; C22H29ClN2O3 (MG = 404,9)
Analyse: Ber. C 65,24 % H 7,24 % Cl 8,75 % N 6,92 % Gef. C 65,32 % H 7,04 % Cl 8,74 % N 6,77 %
4. 0-^3-Q-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl^-propyl]-benzaldoxiindihydrochlorLd (Strukturformel siehe Tabelle 4)
Gemäß Verfahrensweise Bl gibt man zu einer Lösung von 1,84 g (0,08 Grammatom) Natrium in 150 ml wasserfreiem Äthanol 9,7 g (0,08 Mol)" Benzaldoxim, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach, versetzt anschließend mit 21,5 (0,08 Mol) 3~[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinylJ-propylchlorid und erhitzt 8 Stunden unter Rückfluß. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel wiederum unter reduziertem Druck ab, nimmt den öligen Rückstand in
8098 2^/0 20 5
trockenem Essigsäureäthylester auf und säuert mit äthanolischer Salzsäure an, wobei das Produkt in Form des Dihydrochloride als voluminöser Peststoff ausfällt. Die Ausbeute beträgt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol 22,4 g (65,3 % der Theorie). Schmelzpunkt 188-189°C; C2iH29C12N3°2 (MG = ^26*1* >
Analyse; Ber. C 59,16 % H 6,86 % Cl 16,63 % N 9,85 % Gef. C 58,93 % H 6,90 % Cl 16,36 Jf-- N 9,92 %
5. 0-[3-O-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl)>-2—nicotinoyloxypropyljfbenzaldoxim-dihydrochlorid (Strukturformel siehe Tabelle 4)
18,5 g (0,05 Mol) 0-[3-<4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl>-2-hydroxypropylj-benzaldoxim aus Beispiel 2 werden gemäß Verfahrensweise C in 200 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von B,5 g (0,06 Mol) Nicotinsäurechlorid 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach läßt man erkalter wäscht die Chloroformlösung nacheinander mit 2 η Natronlauge und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in warmem Isopropanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei obige Verbindung kristallin ausfällt . Mehrmaliges Umlösen aus Isopropanol liefert 24,5 g (89,6 % der Theorie) analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt 188-189°C; C27H32Cl2N11O4 (MG * 547,5)'
Analyse: Ber. C 59,23 % H 5,89 % Cl 12,95 % N 10,23 % . Gef. C 59,41 % H 6,12 % Cl 12,73 % N 10,06 %
Analog lassen sich auch die übrigen in der Tabelle k aufgeführten Verbindungen nach Verfahrensvariante A, B oder C herstellen»
c bßM dv
80 9 8 2^/ 0 2 0 5
Tabelle 1; Hypotensive L'irkung
Verbindung
aus Beispiel
_. _ -J		 Dosis in Applikations
art		 η maximale Änderung
des mittleren
arteriellen Blut
drucks in ',o 		Zeitspanne bis
-zum Erreichen des
Ausgangswertes in
Minuten
1 0,3
1
3
6		 i.v. 3
4
5
2		 - 12
- 18
- 38
- 47		 10
> 48
99
> 70
2 3
5		 i.d. 3
3		 - 22
- 38		 >120
3 0,3
1
3		 i.v. 5
7
6		 - 15
- 27
- 39		 50
> 77
10
20		 i.d. 2
1		 - 22
- 4o		 210
>300
5 3
6		 i.v. 2
2		 - 29
- 33		 90
> 90
13 20 i.d. 2 - 31 > i8o
1
3
6		 i.v. 5
6
2		 - 18
- 29
- 34		 61
> 85
> ^
20 i.d. 5 - 20 > 236
3
6		 i.v. 2
2		 - 44
- 39		 ; 95
> 60
20 i.d. · 5 -* ! *> 64
1
6
10		 i.v. 4
3
1		 - 23"
- 31		 j 62
60
5
10
15		 i.d. 5 - - 15
- 22
- 40		 j 68
'■ > ιοε
; ^. 120
1
Tabelle 1 : Hypotensive Wirkung (lOrtcetr.urc)
Verbindung
aus Be i-
;spiel		 Dosis in
mg/kg		 Applikations-
art		 η maximale Änderung
des mittleren ar
teriellen Blut
drucks in ,-		 Zeitspanne bis
-,um lirreichen des
in iiinuten
19 3
6 ■		 i.v. 2
7 		- 24
- 43		 28
52
20 j i.d. 3 - 23 . > 177
30 3
6 i		 i.v. 2
**»
l— 		- 39 75
70
20 i.d. 2 - 28 115
3C 1 ;
3
6 ]
I		 i.v. 4
8
2		 - 31
- 37
- 41		 66
100
100
10 i.d. T1 - 33 173
. 39 3 i.v. 2 - 45 > 58
• 20 i.d. 2 - 31 > 155
i
ι		 3
6		 i.v. 1
1		 - 38 25 ί
> 30 j
!
I		 10
20		 ,,. 1
2		 - 34
- 47		 ~y 90 \
3 i.v. 2 - 58 y· 107 :
·. 58 3
10		 i.d. 2
1		 ■- 9
- 46		 > 53
>340
|62 KN VO i.v. 2
1		 - 41
- 52·		 > 185 ί
> 100
r- ■■■■ ■
10		 i.d. 2 - 34 ί 280
• 3
6		 i.v. 2
1		 - 45
- 43		 > 83
62 :
ί
20 i.d. 1 - 42
i		 > 300
69
80982^/020
/17
-vr-
7.0
Tabelle 1: Hypotensive Wirkung (Fortsetzung)
2858938
Verbindung
aus Bei
spiel		 Dosis in
mg/kg		 Applikations
art		 η maximale Änderung
des mittleren
arteriellen
Blutdrucks in % 		Zeitspanne bis
zum Erreichen des
Ausgangswertes in
Minuten
75 3 i.v. 2 - J>h >75
88 10
20		 i.d. 2
3		 - 37
- kk 		>235
>313
93 0,3
3
6		 i.V. 2
2
2		 - 30
- 39
- 45		 20
65
55
1
3
6
20		 i.d. 1
5
3
2		 - Zk
- 26
- 30
- 37 " ■		 80
> 160
> 150
3 i.v. 2 - 32 90
20 i.d. if - 22 >170
/18
8098 2^/0205
21 2656938
Tabelle 2; Antihypertensive Wirkung (Ilochdruckratte)
Verbindung aus Beispiel Dosis in mg/kg p.o. ; η ;
1		 Maximale Änderung des .
systolischen Blutdrucks!
in % . !		 - 15
η c
11--		 6 - 15 - 19
1 15 VJI - 26 - Zk
30 6 - 26 - 37
15 6 - 21 - 19
2 . ' ' 6 - 33 , j - 17
5 60 6 j
!
t		 - 2k
7t5 6 - 3k
13 15 6 - 39
I 30 6 - 25
60 6 - 21
19 60 6 - 27
15 VJl - 52
30 30 VJl - 26
- 35
60 6 - 15 j
100 5 - 28
15 6 - 33
36 30 6 - 26
60 VJl - 23
100 VJI -3*
62 30
60		 6
6		 - 19
i
15 6
69 30 6
60 6
7,5 6
75 • 15 6
30 VJI
88 7,5 6
80982^/0205
-W-
2858938
Tabelle 3: / int ihyper tensive E 5 η Wirkung (Hochdruckhund) Maximale Änder
ung dee systol. 		Signifikanz
P 		Wirkungs
dauer in
Stunden
Dosis in
mg/kg p.o 		10 10 5 ί d*}
I		 Blutdrucks in %
(Versuchstag) 		e
Verbindung
aus Bei
spiel 		W 20 7 Ul - 30(2.) ^ 0.01
1 10 50 6 5 - 33(3.) έ 0.01 >5
2 20 20 6 3 -15 (3.) ^0.01
13 50 50 ; 25
i		 5 5 -35 (3.) < 0.0.1 ni-
62 20 Ul 5 5 - 10 > 0.05
(nicht sif
fikant) 		ni-^
75 10 6 5 -25 (2.) . > 0.05
(fcicht si{
fikant)
88 5 -22 (3.) < 0.05
da Versuchsdauer in Tagen n= Zahl der Versuchstiere
8 0 9 8 2"ψ/ 0 2 0 5
Tabelle 4
Beispiel gemäß Formel (I) R-C=N-O-CH0-CH-CH0-N
R-
R4O-
Bei-
RJ
R-
Methode
isoliert
als
Schmelzpunkt 0C
OH
2-CH
2HCl ■■·.
OH
2-CH3O-
IHCl
j Oxalat
ICyclamat
163-164
143-144
-90- 91
OH
CH
2-CH
IHCl
I55-I57
2-CH,0
2HCl
188-189
C=O
Qr --
2-CH3O
2HCl
188-189
CH.
OH
N f
2-CH-.0-
2HCl
216-217 unter Zersetzung
OH
2-H0-
2HCl
I72-I74 unter Zersetzung
,CH-
OH
4-H0-
2HCl
158
unter Zersetzung
(CH3)2CH-
|H
OH
N j
2-CH3O-
2HCl
127-128 unter Zersetzung
HOOC-
OH
2-CH3O-
2HCl
IHCl
164-165 150
unter Zersetzung
cn
OD CD
Portsetzung Tabelle
piel
R-Methode
isoliert als
Schmelzpunkt 0C
11
CH3-CH=CH-
Hi
OH
2-CH3O-
A !2HCl
unter Zersetzung
12
//VcH=CH-
Hi
OH
j 2-CH3O-
2HCl
164-165 unter Zersetzung
13
OH
2-HO-
; 2HCl
221-223 unter Zersetzung
H·
OH
4-H0-
2HCl
223-225 unter Zersetzung
1 (ΟΪ
H
OH
2-H0-
4-HO-
2HCl
221-222
H >
OH
3-CH3O-
IHCl
OH
IHCl
H
OH
2-CH3O-
4-C1-
2HCl
I96-I97
185-186
cn
19
H
OH-
, Ν ; ,2-CH-O-
4-CH3O-J
2HCl
I98-I99
20
OH
: N
3-CH,0-
5-CH3O-J
IHCl
I67-I7O
21
OH
JN ! 2-
2HCl
I65-I66
22
2-CH3O-
I H
2HCl
I97-I98
CH-O
2-CH3O-
2HCl
152-153
ή
CH,
OH
2-CH3O
B IHCl
150-152
Portsetzung Tabelle
Beispiel
RJ
R'
Methode! isoliert
,■' '■..'.[ als ' ,
Schmelzpunkt
25
2-CH 0-
H.
2HCl
154-155 unter Zersetzung
26
2-CH3O-
IHCl
201-202
I
2-CH3O-
2HCl
192-194
S-
2-CH3O-
2HCl
200-202
CDT
OO
29
.2-CH3O-
2HCl
176-177
ο
cn
j H3C
CH,
CHo
N j 2-CH,0-
2HCl
181 <n>
unter Zersetzung i/|
S
JH3C-C
JH3
CH.
.2-CH3O-
A ! 2HCl
171-173
! H
[Q)
QCH^
,.2-HO-
2HCl
190-192 unter Zersetzung
i
Λ-Η0-
2HCl
I83-I85 unter Zersetzung
CH3O
I '
2-H0-
Base 2HCl
II5-II7 I85-I87 unter Zersetzung
Portsetzung Tabelle 4
Beispiel
RJ
R-
Methode
isoliert
als
Schmelzpunkt 0C
35
4-H0-
Base
2HCl
128-130 208-209 j unter Zersetzung
36
2-CH,0-
CH3O-
2HCl
j IHCl
JTosylat
I 185-186
! unter Zersetzung
j 194-195
> unter Zersetzung
! ~/ 60
CD OO
N)
O CTl
37
OCH.
JH
j 4-CH,0-
Base
2HCl
65- 67
176-178
38
OCH-
.2-CH3O-
I 2HC1
I68-I7O
39
H
CH3O
2-C0H-O-
! 2HCl
163-164 unter Zersetzung
CH 0-(O
CH3°
Ih
N j 2-CH3O-
>2HC1
153-155 unter Zersetzung
41ί CH,0
<o
OCH.
2-CH,0-
2HCl
182-184 unter Zersetzung
CO OJ OO
Fortsetzung Tabelle
jBei-' spie]
RJ
CH^O
R-
Methode
isoliert als
Schmelzpunkt 0C
CH3O
2-HO-
B !2HCI
CH3O 202-203
CH3O,
CH3O
H-HO-
2HCl
202-204
CH3O
CH3O'
,2 -CH3O-
Base IHCl
I 93-
\ 234-236 j unter Zersetzung
2-CH,0-
2HCl
148-150
j 2-CH3O-
2HCl
j 145-147
I 47
CH2-0-<O)
CH3-CH2-
2-CH,0-
2HCl
107-110
•σ» •cn 00
Fortsetzung Tabelle 4
Bei- R1
snieli
R11O-
R-
Methode
isoliert als
Schmelzpunkt 0C
CF,
2-H0-
2HCl
201-203 unter Zersetzung
CF
4-H0-
2HCl
204-206 unter Zersetzung
50
O ÜP ί OO
; H
2HCl
192-194
Ν»
2-CH,0-
2HCl
Ι7Ο-Ι72
52
ICl
H
2-CH3O-
i η
IHCl
197
Br
> H
2-CH3O-
2HCl
195-197 unter Zersetzung
Cl
2-CH3O-
IHCl
I77-I78
■cn 00 CO GO
Fortsetzung Tabelle
Bei-;1
spiel
IT
R4O-
Methode
isoliert
als
Schmelzpunkt 0C
55
MC
,2-CH 0-
2HCl
176-178
56 !
H .2-CH3O- i H
SO, 2HCl
ί
! unter Zersetzung
H.
2HCl
HO, 137-158
I OH
.2-CH-O-
3HCl
VN
175
unter Zersetzung
59 ί
i OH
..2-CTLQ- ' H 3 1
IHCl
COOH 205-206
; 6oi HO
• OH
N i .2-HO-
2HCl
203-205 unter Zersetzung
61
HO
1 H
Λ-ΗΟ-
Base 2HCl
I83-I85 210-211 unter Zersetzung
PortSetzung Tabelle 4
rV
R-
Methode
isoliert
als
Schmelzpunkt 0C
HO
H
.■ N
2-CH-0-
: 2HCl IHCl
185-187 173-175
HO
; H
2HCl
64
CO OO
O N»
O CJI
OH
.2-CH3O-
2HCl
175-177 unter Zersetzung v>
65
OH
.2-CH3O-
2HCl
193-195
unter Zersetzung
'
OCH,
.2-CH3O-
'2HCl
143-145 unter Zersetzung
ι
: η ί oh
,2-HO-
A ;2HC1
208-209 unter Zersetzung
68
!Hi OH
4-H0-
A !2HCl
215-216 unter Zersetzung
cn 00 CO GO OO
Portsetzung Tabelle
Beispiel
IrV
Methode
isoliert als
Schmelzpunkt 0C
69
.2-CH,0-
2HCl
I88-I9O
unter Zersetzung
70
j N
.2-CH3O-
Br { 2HCl
202-204
71
m]
co;
OO
ro
cn!
OH
CH-CH2-N ]
! H
OCH3 j
N j 2-CH3O-
Ι92-Ι93
unter Zersetzung
72
.2-CH-O-
A ■3HCl χ
ilHCl
178
unter Zersetzung
169-170
unter Zersetzung
73
2-H0-
3HCl
215-217
unter Zersetzung
Portsetzung Tabelle 4
VjJ Bei
spiel		 R1 R2 ι
*		 H R5 X R11O- R5 Methode isoliert
als		 • Schmelzpunkt °-C
O 74 H
i		 OH j N 4-ΗΟ- H A \ Base
3HCl		 185-186
225-226
unter Zersetzung
75 a
H		 Η oh : N 2-ΟΗ,Ο- H A 3HCl χ IH2O
2HCl
IHCl		 174
unter Zersetzung
198-199
unter Zersetzung
110-112
809 76· 0 H OH N 2-ΟΗ,Ο- H A 3HCl τ IH2O 165
unter Zersetzung
•co
->*
σ
N>
O
cn		 77 OH N ,2-CH-O- H B 3HCl 155-158 ,
unter Zersetzung fc*%)
78 ζ* OH N ■
ί
j		 2-CH3O- H B
ί		 3HCl ι Ι5Ο-Ι53
ί
79 OH N ..2-CH3O- H B !3HCl
:		 142-145
80 : .. H OH N 2-CH 0- H A 2HCl 170-172
ro
CX)
on
to
OO
PortSetzung Tabelle
Beispiel
R-
Methode
isoliert
als
Schmelzpunkt 0C
. N
,2 -CH, 0-
j IHCl
160-162 unter Zersetzung
H3C
Π Λ
Cl
1 N
2-CH3O-
3HCl
146-148
ί 83 F H,C NH-CH,
I Tl
2-CH3O-
3HCl
I75-I77
N N
2-CH7O-
3HCl
I57-I6O
85!
OH- CH,
.2-HO-
3HCl
ab 152 unter Zersetzung
on £0 CO CO OO
Portsetzung Tabelle CH-CH3 4 H R3 J X
ι		 N I Ν R11O- r5 · Methode isoliert
als 		2HCl Schmelzpunkt 0C
spiel /Λ
Ϊ.
I'll —
3 		R2 OH N .ή-HO- H A j2HCl
j
j
i
•		 ab 195
unter Zersetzung
86 f \-
N
CH- CH3 		H OH N .2-CH3O- H
• 		A .3HCl 208-210 ,
unter Zersetzung ^
80982*?/020 5 87 CH3HIi γ- η
CH3 		H OH OH j N
; \
\ ι
j 'ι 		2-CH3O- H A 3HC1
!
f 		193-195
unter Zersetzung
88 S H
1 		OH S 2-CH3O-
ι		 ' H
Γ		 A 224-226
K)
CD
89 ι .2-CH3O- H A 2HCl j I66-I68 lOC>
i CO
I co
I oo
90
Portsetzung Tabelle
51- ί
kV
Methode
isoliert als
Schmelzpunkt 0C
91
2-HO-
Base 2HCl
147-148 I 218-220
' unter Zersetzung,
r 92
!η
J N
4-HO-
2HCl
207-209
93
co rs>
Ih
-ί Ν
.2-CH3O
2HCl
176-178
94
.2-CH,0-
A 2HC1
110-112 unter Zersetzung
95
.2-CH 0-
!2HCl
I76-I78
96
2-CH 0-
2HCl
186-188
<S3 CD OI OO
Fortsetzung Tabelle H ~1
η 		R2 R3 γ Ρ.'Ό- i\ 'Ie triode isoliert
als		 «p. ._., 11 ■ ■-■ji.i-nr.i.lirr-i.· Il ,-,--— .. ....
Bei
spiel		 OH N 2-ΟΗ,Ο- H B 2HCl Schmelzpunkt nC
97 OCH3 H H N 2-CHT0- H B 2HCl I8O-I83
unter Zersetzung
98 I69-I71
to cn on 00
CD CO OD
Nummer;
Int Cl,2:
C3 (SSS ΙΟ «■
24. Dezember 1876 6. JuJi 197i
Forme !blatt
R^C=N-O-CH0-CH-CH0-N X-/
OR' R5
(ffl)
H2N-O-CH2-CH-CHo-N X z z Γ ο ^ \/
OR"
(VI)
Y-CH2-CH-CH2-N
R3
(WE)
/—\ X
HN X
OR4 «5
Od)

Claims (8)

Patentansprüche
1. Basisch substituierte O-Propyloxime der allgemeinen Formel (I), (siehe Formelblatt) , worin -
b) eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, die zusätzlich eine Pheny!gruppe tragen kann,
c) eine ein- oder zweikernige Arylgruppe, die bis zu dreifach
mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Benzyloxy, Halogenalkyl mit bis zu 2. C-Atomen, Halogen, der Cyano-, Nitro-, gegebenenfalls mit Methyl und/oder Äthyl substituierten Amino-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, dem Methylendioxy- oder 0-£3~( If-^2-Methoxyphenyl^.-l-piperazinyl)-2-hydroxypropylJ-hydrox;iminomethyl-Rest jeweils allein oder in Kombination, substituiert sein kann, .
d) eine ein- oder zweikernige heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder einem Schwefel- oder Sauerstoffatom im Ringsystem, das gegebenenfalls bis zu dreifach mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen, Phenylalkyl mit bis zu 3 C-Atomen im Alkylteil, Halogen, der Methyl- oder Dimethylaminogruppe^jeweils allein oder in Kombination substituiert ist,
und .
""■"■■
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit ,bis zu 6 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, „
1 2
R und R zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls auch durch Kohlenwasserstoffreste tiberbrückten cyeloaliphatischen Rest mit bis zu 10 C-Atomen oder den Fluoren-9*-yliden=Rest bilden und .
R ein Wasserstoffatom oder „eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls
äcyliert j
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen oder einen Phenylrestj
/35
§0982?/0205
R ein Wasserstoffatom, Halogen, eine Alkoxygruppe mit bis zu
2 C-Atomen oder eine HydroxyIfunktion und . X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellen,
und ihre Säureadditionssalze mit solchen organischen oder anorganischen Säuren, die die Herstellung nichttoxischer Salze erlauben.
*2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (I)
R c) und d) einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Pyridyl-
oder Imidazolylrest,
5 nd R jeweils ein Wa
ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe,
2 5 R und R jeweils ein Wasserstoffatom,
OR eine am Phenylring 2- oder 4-ständige Hydroxyl-, Methoxy- oder
Athoxygruppe und X ein Stickstoffatom bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (I) R eine Acyloxygruppe darstellt, deren Acylrest sich o von einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 C-Atomen oder insbesondere von der Nicotin- oder der gegebenenfalls bis zu dreifach mit Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituierten Benzoesäure ableitet.
4. 0-[^3-(4-<2-Methoxyphenyl^-l-piperazinyl)-2-hydroxypropylJ-benzaldoxim und -3-methoxybenzaldoxim sowie deren Säureadditionssalze.
5. 0-[]3-Cii-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl^-2-hydroxypropylJ-3-pyridylaldoxim und dessen Säureadditionssalze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen mit dem Strukturelement R -C= (II) und Verbindungen mit der Gruppierung
(III) (siehe Formelblatt) unter Einschub des Brückengliedes
miteinander verknüpft, indem man
020B
/36
A) Carbonylverbindungen der Formel R -C=O (V) oder deren reaktions-
R2
fähige Derivate mit im Phenylkern substituierten Hydroxylamin-Derivaten (VI) (eiehe Pormelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder
B) Oximverbindungen der Formel R-C=N-OM (VII)
R2
Bl) mit basisch substituierten Propy!verbindungen der Formel (VIII)
(siehe Formelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder
B2) mit Propylderivaten der Formel Z-GH2-CH-CH2-Y (IX) in die
O-alkylierten Oxime der Formel R1--C=N-O-CH0-CH-CHt-Y (X)Yund diese
I d I I 1
anschließend mit Aminen der Formel (XI) (siehe FormelbTatt) umsetzt, wobei in den obigen Formeln
R bis R und X die in den Ansprüchen 1 bis 5 genannte Bedeutung haben und
Y und Z jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder ei: reaktive Sulfonsäureestergruppierung bedeuten oder Y zusammen mit R und den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen Oxiranring bildet, und
M Wasserstoff, Alkali oder Erdalkali bedeutet, oder
C) Verbindungen der Formel (I), in der R eine Hydroxylgruppe darstell acyliert und
die nach A) bis C) erhaltenen Produkte der Formel (I) entweder in
Form der freien Basen isoliert oder mit geeigneten Säuren in ihre physiologsch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
7. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer oder enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5 oder mindestens eine nach dem Verfahren gemäß Anspruch 6 hergestellte Verbindung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung hypertoner Zustände.
80982^/0205
?0. Dezember 1976
Dr. LP,/Lb
DE19762658938 1976-12-24 1976-12-24 Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Withdrawn DE2658938A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762658938 DE2658938A1 (de) 1976-12-24 1976-12-24 Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
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