DE2658938A1 - Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, 6230 Frankfurt /Main 80 2658938
Zustellungsadresse: Hoechst Aktiengesellschaft, Werk Albert Postfach 12 9101 6200 Wiesbaden 12
■Patentanmeldung
Neue basisch substituierte O-Propy!oxime, Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Es ist bereits versucht worden, durch Umsetzung von Salicylsäurealdehyden
mit 0- [2-(l-Morpholinyl)-äthyl]-hydroxylamin, von Oximen
mit Diäthy!amino-, Morpholino-, Pyrrolidino- und 4-Methylpiperazinoälky!halogeniden
und von 0-(2,3-Epoxypropyl)-oximen mit Ammoniak,
Dimethyl-, Diäthyl- und n-Propylamin bzw. mit Isopropyl- und tert.
Butylamin zu pharmakologisch aktiven Verbindungen mit therapeutischen Vorzügen zu gelangen.
überraschend wurde nun gefunden, daß man durch Einführung der 4-Phenylpiperazin-
oder Ί-Phenylpiperidin-Gruppe mit mindestens einem sauerstoffhaltigen
Substituenten im Phenylrest in die Seitenkette 0-propylierter Oxime pharmakologisch hochaktive Verbindungen erhält, wobei
die therapeutisch verwertbare Wirkung auf das kardiovaskuläre System
im Vordergrund steht.
Gegenstand der Erfindung sind somit basisch substituierte 0-Propyloxime
der allgemeinen Formel (I) (siehe Fprmelblatt), in der
R a) ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe,
b) eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, die zusätzlich eine Phenylgruppe tragen kann,
c) eine ein- oder zweikernige Arylgruppe, die bis zu dreifach mit
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Benzyloxy, Halogenalkyl mit bis zu 2 C-Atomen,Halogen, der Cyano-, Nitro-,
gegebenenfalls mit Methyl und/oder Äthyl substituierten Amino-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, dem Methylendiöxy- oder
0-^3-(4-^2-MethoxyphenyI^-1-piperazinyl)-2-hydroxypropylJ-hydroximinomethyl-Rest
jeweils allein oder in Kombination
substituiert sein kann,
8098 2^/0 20 5
/2
dj eine ein- oder zweikernige heteroaromatische Gruppe mit
1 bis U Stickstoffatomen oder einem Schwefel- oder Sauerstoffatom
im Ringsystem, das gegebenenfalls bis zu dreifach mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen, Phenylalkyl
mit bis zu 3 C-Atomen im .Alkylteil, Halogen, der Methyl- oder
Dimethylaminogruppe,jeweils allein oder in Kombination substituiert
ist, und
ρ
R ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit bis zu 3 C-Atomen, einen Cyeloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten,
R ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit bis zu 3 C-Atomen, einen Cyeloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten,
oder
12
R und R zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls
auch durch Kohlenwasserstoffreste überbrückten cycloaliphatischen Rest mit bis zu 10 C-Atomen oder den
Pluoren-9-yliden-Rest bilden und
R ein Wasserstoffatomoder eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls
acyliert ist,
H
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen
H
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen
oder einen Phenylrest,
R ein Wasserstoffatom, Halogen, eine Alkoxygruppe mit bis zu
R ein Wasserstoffatom, Halogen, eine Alkoxygruppe mit bis zu
2 C-Atomen oder eine Hydroxylfunktion und
X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellen,
und deren Säureadditionssalze mit solchen organischen oder anorganischen
Säuren, die die Herstellung nichttoxischer Salze erlauben.
Für ofen Fäll, daß R^ eine Acyloxygruppe darstellt, leitet sich deren
Acylrest vorzugsweise von einer geradkettigen oder verzweigten Alkancarbonsäure
mit bis zu 6 C-Atomen oder insbesondere von der Nicotin- oder der gegebenenfalls bis zu dreifach mit Alkoxy mit jeweils 1 bis
4 C-Atomen substituierten Benzoesäure ab.
/3 80982?/0205
Die neuen Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische,
insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften in Verbindung mit guter Verträglichkeit und eignen sich daher in besonderem Maße zur
Behandlung der Hypertonie.
Bevorzugt sind dabei solche Verbindungen gemäß Formel (I), bei denen
ρ
R ein Wasserstoffatom ist. Unt Verbindungen bevorzugt, in denen
R ein Wasserstoffatom ist. Unt Verbindungen bevorzugt, in denen
R ein Wasserstoffatom ist. Unter diesen sind vielfach wiederum solche
R c) und d) einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Pyridyl-
oder Imidazolylrest,
R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, OR eine am Phenylring 2- oder 4-ständige Hydroxyl-, Hethoxy- oder
Äthoxygruppe,
ein Was3ersto'
ein Stickstoffatom bedeuten.
R ein Wasserstoffatom und
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
der O-Propyloxime gemäß Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist,
■C I
daß man Verbindungen mit dem Strukturelement R-C= (II)
R2
und Verbindungen mit der Gruppierung (III) (sieheFormelblatt) unter Einschub
des Brückengliedes =N-O-CH2-CH-CH_- (IV)
miteinander verknüpft, indem man
A) Carbonylverbindungen der Formel R -C=O (V) oder deren reaktions-
R2
fähige Derivate mit im Phenylkern substituierten Hydroxylaminderi-
vaten der Formel (VI) (siehe Formelblatt)u^oder deren Salzen umsetzt
oder
B) Oximverbindungen der Formel R^C=N-OM (VII)
I?
Bl) mit basisch substituierten Propy!verbindungen der Formel (VIII)
(siehe Formelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder
B2) mit Propylderivaten der Formel Z-CH0-CH-CH0-Y (IX) in die
80982?/0205
O-alkylierten Oxime der Formel R1-C=N-O-CH„-CII-CH„-Y (X) umwandelt
• d , d
R^ R^
und diese anschließend mit Aminen der Formel (XI) (siehe Formelblatt) umsetzt, oder
■z
C) Verbindungen der Formel (I), in der R eine Hydroxylgruppe
darstellt, acyldert,
1 5
wobei in den obigen Formeln R bis R und X die vorgenannte Bedeutung
wobei in den obigen Formeln R bis R und X die vorgenannte Bedeutung
haben,
Y und Z jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder
eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung bedeuten oder Y zusammen mit R und den beiden C-Atomen, an die sie gebunden
sind, einen Oxiranring bildet und M Wasserstoff, Alkali oder .Erdalkali bedeutet.
Die basischen Reaktionsprodukte können entweder als solche isoliert
oder vorzugsweise mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsalze übergeführt werden.
Die Acylierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I),in
der R eine Hydroxylgruppe darstellt, mit den bei R genannten Carbonsäuren
kann z.B. in Gegenwart von Kondensationsrnitteln, wie Carbodiimiden,
vornehmlich aber in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie der Säurehalogenide, -anhydride oder reaktiven Ester,
erfolgen.
Als Carbony!verbindungen der Formel (V) kommen beispielsweise Aldehyde,
wie Acet-, Isobutyr-, Croton- und Zimtaldehyd, Glyoxylsäure, der
Benzaldehyd und seine verschieden substituierten Abkömmlinge, wie
H-Methyl-; 2,H,6-Trimethyl-; 4-tert. Butyl-; 2-,3- oder 4-Methoxy-;
3,1I- oder 2,5-Dimethoxy-; 3^,5-Trimethoxy-; iJ-Propoxy-; JJ-Butoxy-;
3-Trifluormethyl-! 4-Fluor-j 4-Chlor-; 4-Brom-; 4-Cyano-; 2- oder
3-Nitro-; Jj-Dimethylamino-; 2-, J>- oder ^-Hydroxy-; 4-Hydroxy-3-mdhoxy-;
3s 4-Methylendioxy-j 2-BrOm-^J,5-methylendioxy-benzaldehyd;
80982^/0-205 " /5
Terephthalaldehyd, 5-Formylsalicylsäure undoC- oder ß-Naphthaldehyd;
Ketone, wie Acetophenon, Jl-Chloracetophenon, Benzophenon, Cyclohexylphenylketon
und 4-Benzyloxy-propiophenon in Frage.
Geeignete heteroaromatische Carbony!verbindungen gemäß Formel (V)
stellen unter anderem die drei stellungsisomeren Formyl- sowie Benzoylpyridine, der 3-Indolaldehyd und dessen 5-Methoxy-Derivat, 5-Chlor-
oder S-Dimethylamino-l^-dimethyl-Jj-benzoyl-pyrazol, l,3-Dimethyl-l|-
methylamino-5-benzoylpyrazoi, 1-Methyl- oder l-(l-Phenyläthyl)-imidazol-2-carbaldehyd,
8-Formylcoffein, Thiophen-2- und Chromon-3-carbaldehyd
dar.
Als cyclische Ketone der Formel (V) seien z.B. Cyclohexanon, Campher,
Adamantan-2-on und Fluorenon genannt.
Alle diese Carbony!verbindungen können nicht nur per se, sondern auch
in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie Halb- oder Vollacetale,
-mercaptale, -aminale oder acylale zur Reaktion eingesetzt werden.
. , .,,.· „ r, * rr„ „., ilüliosemic arbazqne,
Auch Aldimme, andere Oxime, Hydrazone, Semicarbazone,\ Cyanhydrine
oder die Hydrogensulfit-Additionsverbindungen sind unter Umständen als Ausgangsstoffe geeignet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (VI) sind die entsprechend basisch
substituierten, literaturbekannten oder nach literaturbekannten Verfahren leicht darstellbaren O-Propyl-hydroxylamine und die in der
Patentanmeldung P 26 51 083.8 beschriebenen 0-(2-Hydroxypropyl)-hydroxyl
amine, die in 3-Stellung der Propylgruppe beispielsweise den 4-(2- oder
4-Hydroxyphenyl)-, 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-, 4-(2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl)-,
4-(2,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl)-, 4-(2-Äthoxyphenyl)-,
4-(2-Phenoxyphenyl)- oder J*-(1<-Chlor-2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl-
oder -1-piperidylrest tragen.
Die für die Verfahrensweise B benötigten Oximverbindungen der Formel
sind zumeist bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden
durch Umsetzung der Aldehyde oder Ketone der Formel (V) mit Hydroxylamin und gegebenenfalls anschließende Salzbildung ohne Schwierigkeiten
herstellen.
80982?/0205 /6
Als Ausgangsstoffe der Formel (VIII) kommen vorzugsweise die in 4-Stellung analog den Verbindungen (VI) arylierten 1~(3-Halogenpropyl)-,
1-(3-Halogen-2-hydroxypropy1)- und 1-(2,3-Epoxypropy1)-piperazine
bzw. -piperidine in Betracht.
Für die Umwandlung der Oxoverbindungen (VII) in solche Zwischenverbindungen
der Formel (X), in denen R und Y zusammen mit den beiden
C-Atomen, an die sie gebunden sind, den Oxiranring bilden, sind beispielsweise
Epoxy de gemäß Formel (IX), wie Epibromhydrin, 2S3-Epoxypropyl-benzolsulfonat,
-p-toluolsulfonat, -methansulfonat und insbesondere
Epichlorhydrin, ferner aber auch ls3-Dihalogen-2-propanole
wie 1,3-Dichlor-, 1,3-Dibrom- und l-Brom-3-chlor-2-propanol geeignet.
Zwischenverbindungen (X), in denen R Wasserstoff bedeutet, lassen
sich unter bevorzugter Verwendung von 3~Halogenpropylsulfonaten oder
1,3-Dihalogenpropanen entsprechend Formel (IX), insbesondere von 1-Brom-3-chlorpropan
herstellen.
Als Amine der Formel (XI) können unter anderem 4-(2- oder 4-Hydroxyphenyl)-/4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-a
4~(2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl)-,
4-(234- oder 385-Dimethoxyphenyl)-s 4=(2-Äthoxyphenyl)-, 4-(2-Phenoxyphenyl)-,und
4-(4™Chlor-2-methoxyphenyl)-piperidin bzw. -piperaain
eingesetzt werden.
Die Umsetzungen werden zxieckmäßig in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt.
Bei der Verfahrsnsifeise A arbeitet man vorzugsweise mit äquimolaren
Mengen der Reakfcionspartner in wäSrig-alkoholischer Lösung; aber auch
andere gegenüber den Reaktionskomponenten inerte Lösungsmittel;, wie
Pyridin/Dimethylformamid und Alkohol© (sJ. Methanol^ Sthanola die
versehi^dsnisn Ppopanol© oder Butanole) oder Gemische dieser Lösungsmittel^
lassen sieh als Reaktionsmedium verx?enden. Die Hydroxylamin=
Derivate der Formel (VI) werden dabei vorteilhaft in Form ihrer Sauceadditionssalsso
wi@ der Hydroohlorid©s Hydrobromide oder Sulfatea
©ingesetst» In diesem Falle empfiehlt es sich s dem Reaktionsansatz ein
säurebindendes Mittel0 bsispiolsw©!©© Alkali- oder Erdalkalihydroxyde
oder -earbonat© oder auch eins organisehe Base0 wie Triäthylamin, in
■ -: - SQ 9 8 2jP/0 20 5 ,,
2858938
mindestens stöchiometrischer Menge zuzusetzen. Die Kondensationsreaktion
wird bei Temperaturen zwischen 00C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels,
vorzugsweise zwischen 50 und 1000C und insbesondere zwischen
50 und 80°C durchgeführt, wobei die Reaktionszeit von wenigen Minuten
bis zu einigen Stunden reichen kann.
Die Alkylierung der Oximverbindungen (VII) mit den Verbindungen der
Formel (VIII) oder (IX) gemäß Verfahrensweise B kann beispielsweise in wasserfreien Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, aprotischen Lösungsmitteln
oder auch einem Überschuß des jeweils verwendeten Alkylierungsmittels
erfolgen, wobei man bei Umsetzung der Oxime selbst in Gegenwart einee basischen Mittels, wie eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds,
-carbonats, -hydrids oder alkoholats oder einer organischen Base (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin) arbeitet oder
die gesondert hergestellten Alkali- oder Erdalkalioximate einsetzt. Als
Alkohole kommen dibei unter anderem Methanols Äthanol, Propanol#lsopropanol,
die verschiedenen Butanole z.B. auch Isobutanol, und als Kohlenwasserstoffe Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol in
Frage. Geeignete aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid,
DimethyIacetamid, N-Methyl-pyrrolidon, Tetramethylharnstoff,
Hexamethylphosphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionsteiaperaturen
können je nach Verfahrensweise zwischen 00C und dem Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels liegen, zweckmäßig liegen sie aber über 200C. In alkoholischen Medien wird vorzugsweise zwischen 50 und
1000C, in aprotischen Lösungsmitteln von 80 bis 1200C , z.B. um 1000C
gearbeitet. Die Reaktionszeiten liegen, dabei in der Regel zwischen
und 10 Stunden.
Die UiiisetEung der Zwischenverbindungen (X), bei denen Y ein Halogenatom
oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung darstellt, mit den
Aminen der Formel (Xl)wird zweckmäßig unter denselben Bedingungen wie
in erster Stufe durchgeführt. Die Aminolyse der 0-(2,3-Epoxypropyl)-oxime
(Formel (X), worin R und Y zusammen Sauerstoff bedeuten), mit
den Aminen (ZI) erfolgt dagegen vorzugsweise durch 1- bis 5-stündiges
Erhitzen in höher siedenden Alkoholen#wie n-Propanol, Isopropanols
n-Butanol oder Isobutanol ohne Zusatz anderer Basen, wobei die Reaktionspartner bevorzugt in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
80982^/0205 /8
Für die überführung der als Basen anfallenden erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (I) in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere
Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Oxal-,
Wein-, Zitronen-, Glukon-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- und Cyelohexylamidosulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I). können aufgrund der
bekannten Oxim-Isomerie in der stereoisomeren E- und/oder Z-Form auftreten.
Außerdem besitzen sie, wenn R eine freie oder acylierte
Hydroxylgruppe darstellt, zusätzlich ein Chiralitätszentrum und können
somit in der optisch aktiven D- und/oder L-Form vorliegen.
Die Erfindung betrifft daher sowohl die reien stereoisomeren und enantiomeren Verbindungen als auch deren Gemische. Zur Darstellung der
reinen Antipoden kann man entweder bei den Umsetzungen gemäß Verfahrensweise A und B von den enantiomeren Ausgangsverbindungen der Formel (VI)
bzw. (VIII) und (IX) ausgehen oder aber die nach einer der beiden Methoden erhaltenen Raeemate mit Hilfe an sich bekannter Verfahren, z.B.
durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Säure gebildeten diastereomeren Säureadditionssalze, in die Enantiomeren
aufspalten.
Die neuen Oxime der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen
Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung hypertoner Zustände,
Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Gegenstand der Erfindung sind
somit auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze,
als Wirkstoff enthalten. Die Präparate können oral und parenteral appliziert werden. Geeignete feste oder flüssige galenische
Zubereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare
Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als
häufig verwendete Trägerstoffe seien z.B. Magnesiumcarbonat, verschiedene
Zucker, Stärke, Cellulosederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche öle, Polyäthylenglykole und Lösungsmittel genannt.
109 8 2^/0 20 5 · /9
Fine besondere Anwendung der erfindunKsp-emaßen Verbindungen entsprechend
Formel (I) sowie deren GaTse lieft in der Kombination mit anderen
geeigneten Wirkstoffen, beispielsweise Diuretika, "fialuretika, «--
und insbesondere ß-Sympatholytika, Tranquil!antien, gefäßerweiternden
Mitteln und anderen Antihypertensiva.
Pharmakologische Prüfurifr und Ergebnisse
Pie erf i ndunrf* rorr.'Jßen Verbindungen der Forn^l Cl) sind sowohl am
narkotisierten, normotonen Hund hypotensiv als auch an Hochdrucktieren
("Hund und Ratte) antihypertensiv wirksam.
1. Hypotennive Wirkung
Als Versuchstiere dienten Bastard-Hunde beiderlei Geschlechts in Matrium-Pentobarbital-Narkose (3*5 ~ ^O m^/kfr i.p.)} die während des
Versuchs auf einem auf 37°C beheizten Operationstisch lap;en und
spontan durch einen Tracheal tubus atmeten. Zur Aufhebung der Blutrerinnunsr
erhielten sie 2 ing/kß Heparin i.V..
r»ie Applikation der Tef-tsubstnnrsen erfolgte
a) intravenös fi.v.) in Wväßrip-er Lösunn über einen Polyvinylchlorid-Katheter
in die Vena femoralίε. Die Applikatinszeit betrug immer
30 sec.j
b) intraduodenal (i,d.) in Form von Carboxymethylcellulose-Suspensionen
über einen Polyvinylchlorid-Katheter in das Duodenum.
wurden folgende kardiovaskuläre Größen:
1. ρ = mittlerer arterieller Blutdruck in mm Hg über einen Polyvinylchlorid-Katheter
und einen elektronischen Druck-Aufnehmer der
Fa. Statham 3
2. Herzfrequenz [min J.uittels eines EKG (II. Extremitätenibleitung-)
durch AuüsUhlen der F.-Zacken,
ii. dp/dt fiiim Hg . sec J mit Hilfe eines Differenzierers.
Die wichtigsten Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 1 susamnenr.efaßt.
Darin bedeutet η lie Zahl der Verbuchstiere.
Ö0982?/0205
2658S38
Z-.
Ant ihy per tensive Wirkung
a) Genetische Hochdruckratte
Als Versuchstiere wurden wache genetische Hochdruckratten {Wistar SH)
der Versuchstierhandlung Buckshire Corp./Perkasie, Pennsylvania, tJSA*
verwendet. Gruppen von je 5 bis 6 Tieren erhielten an drei aufeinanderfolgenden
Tagen morgens die Prüf substanzen per os. Die Blutdrucloiiessungen
erfolgten jeweils 2, 1J, 6 und 2h Stunden nach Präparatgabe mit
Hilfe von piezoelektrischen Pulsmikrophonen am Schwanz der Tiere, wobei
die Impulse über ein Verstärkersystem auf einen 6-Kanalschreiber der
Fa„ Hellige übertragen wurden.
Hierbei zeigte sichj daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ab Dosen
von 7,5 mg/kg, per os einen starken blutdrucksenkenden Effekt haben, der
länger als 6 Stunden anhält, über die maximale Senkung des Blutdrucks
gegenüber dem Äusgangswert am ersten Versuehstag gibt die Tabelle 2
Aufschluß. Darin bedeutet η die Zahl der Versuchstiere.
b) Renaler Prochdruckhund
Die Substanzprüfung -erfolgte in mehrtägigen Versuchen an einer Gruppe
wäeher, trainierter reinrassiger Beagle-Hunde (n >
5) mit stabilem renalem Bluthochdruck (aseptische Perinephritis durch Umhüllung beider
Nieren mit einer Zellglasfolie). Die Blutdruckmessungen wurden an der Schwanzarterie nach der üblichen Riva-Rocchi-Methode vorgenommen. Die
Tiere erhielten allmorgendlich nach der ersten Blutdruckmessung
(AüsgangsTfifert) die jeweilige Testsubstan:^ in Gelatinekapseln per os in
der angegebenen Dosis (WirkM-osis ¥). Weitere Blutdruckmessungen erfolgter
jeweils 1 1/2, 3, 5 und 7 Stunden nach Präparatgabe. Danach verabreichte
man den Tieren ein zweites Mal die Prüfsubstarz (Erhaltungsdosis E).
Die gemittelten Blutdruckwerte aller Tiere für gleiche Versuchszeiten
wurden mit Hilfe des t-Tests nach Student gegenüber dem Ausgangswert
auf die Signifikanz ρ (= Irrtumswahrscheinlichkeit) geprüft. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
/11
eO'9Ö 2*^/02 0 5
2658538
Gegenüber dem auf dem Markt befindlichen Antihypertensivum Prazosin
Γ l-(i{-Amino-6J7-dimethozy-^-chinazolinyl)-il--(2-furoyl)-piperazinhydrochlorid]
, dessen Blutdrucksenkung von einer unerwünschten Tach-ykardie
begleitet ist, zeigen die erfindungsgemäßen "Verbindungen im
allgemeinen eine Bradykardie und entlasten damit das Herz. Die pressorische Reaktion auf exogen zugeführte Katecholamine wird von ihnen
nur mäßig gehemmt, während das Vergleichspräparat eine vollständige
Blockade der«^-Rezeptoren hervorruft, die sich in einer Umkehr der
Adrenalin-Reaktion ausdrückt.
In Übereinstimmung hiermit zeigen die Verbindungen der Formel {I) an
der isolierten Samenblase des Meerschweinchens nur geringe, Prazosin
hingegen eine dem Phentolamin vergleichbare, starke oc-sympathikolytisehe
Wirkung.
Ein weiterer Vorteil gegenüber dem Verlgeichspräparat Prazosin besteht
•larin, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Antihypert'onfiiva
mit vorzugsweise zentralem Wirkungsmechanismus handeLt.
Pie Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch
1 Elementaranalyse sowie anhand der IR- und H-NKR-Spektren bewiesen,
1. 0- [3-(^-<C^-Methoxyphenyl^-l-piperap;inyl)~2-hydroyypropyl~| -3-methoxybengaldoxiifl-dihydrochlorid
(Strukturforr.f 1 siehe Tabelle 'i)
Gemäß Verfahrensweise A vrerden 20,4 g (0,15 Mol) 3-Methoxybenzaldehyd
in 400 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 6l,3 g (0,1? Mol) 0-[^3-<^4-(2-MethoyyphenyI J-l-piperaziny]^ -2-hydroxypropyIj-hydroxy 1-amin-trihydrochlorid-nonohycirat
in 150 rr.l Wasser wird unter stetem Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 23,9 g (0,225 tfol) Natriumcarbonat
in 125 ml Wasr-er zugetropft. Anschließend rührt man 30 Minuten
bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60 bis 700G nach, destilliert dann
das Äthanol unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit
809023/0 2 05
Essips^u-reiithylester und entfernt das Natriumchlorid durch mehrfaches
Viaschon rn.it Wasser. Die organische Phase -hinterläßt nach dem Trocknen
über Natriumsulfat, und Eindampfen unter,vermindertem Druck
'JOO _%■ Rohbase, die zur Umwandlung in das Dihydrochlorid in trockenem
Essißsäureäthylester gelöst und unter Rühren und Kühlen tropfenweise
mit 0,3 Hol äthanolischer Salzsäure^ versetzt wird. Man saunt das
aufgefallene Produkt ab, wäscht mit Diäthylather nach und -kristallisiert
gegebenenfalls aus.Äthanol unter Zugabe von Diäthyläther in der Siedehitze
bis zur Trübung,um» .
Ausbeute: 6l,5 g (86,8 % der Theorie); Schmelzpunkt 171-1730C;
C22H51Cl2N3O21 (HG = 472, U)
Analyse:" Eer. " C 55,93 % H 6,6l % Cl 15,01 % N 8,89 %
Gef. C 55,88 % H 6,62 % Cl 15,09 % N 8,99 %
2. 0- [3-<ffl-(2-Hethoxyphenyl)-l-piperazinyf)-2-hydroxypropyl] -benzaldoxim-hydrochlorid
(Strukturformel siehe Tabelle 1O
Gemäß Verfahrensweise B2 gibt man zu einer Lösung von 5,75 g (0,25
Grammatom) Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol 30,3 g" (0,25 Mol)
Benzaldoxim, rührt 30 Hinuten bei Raumtemperatur nach und entfernt den
Alkohol unter vermindertem Druck.
Das getrocknete Natrium-Oximat wird im Verlauf von 30 Minuten unter
Rühren bei 8O0C portionsweise in 156 ml (2 Γ·ΐο1) ftpichlorhydrin eingetragen
und weitere 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach
Abkühlen wird vom ausgefallenen Natriumchlorid abfiltriert und das
überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck abdestilliert.
Fraktionierte Vakuumdestillation des öligen Rückstands ergibt 29,2 g
(65,9 % der Theorie) 0-(2,3-Epoxypropyl)-benzaldoxim vom Siedepunkt
(0,3 Torr) 121- 12'40C.26,6 g (0,15 Mol) dieses Epoxyds werden zusammen
mit 28,8 g (0,15 Mol) l-(2- iiethoxyphenyl)-piperazin in 100 ml Isopropanol
gelöst und k Stunden unter Rückfluß erhitzt. Auf Zugabe einer
stöchiometrischen Menge äthanolischer Salzsäure zu der erkalteten Reaktionsmischung bildet sich das Monohydrochlorid, das aus Äthanol
/13
8098.2^/0205
unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert
wird.
Ausbeute: 45,1 g (74 % der Theorie); Schmelzpunkt l63-l64°C;
O5 (MG = 405,9)
Analyse: Ber. C 62,14 % H 6,70 % Cl 8,98 % N 10,35 %
Gef. C 6l,8l % H 6,98 % Cl 8,66 % . N 10,03 %
Die dem obigen Hydrochlorid zugrunde liegende Base bildet auch ein
kristallines Oxalat und Cyclamat mit Schmelzpunkten von 143-1440C
bzw. 90-910C.
3. O-f3-<c4- (2-Methoxyphenyl)-l-piperidyl)>-2-hydroxypropyl~]-benzaldoximhydrochlorid
(Strukturformel siehe Tabelle 4)
Entsprechend Verfahrensweise B2 werden 5,3 g (0,03 Mol) des in erster
Stufe wie nach Beispiel 2 hergestellten 0-(2,3-Epoxypropyl)-benzaldoxims
und 537 Z (0j03 Hol) 4-(2-Methoxyphenyl)-piperidin in 50 ml
Tnopropanol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt
erkalten, versetzt mit äthanolischer Salzsäure, trennt den kristallinen Niederschlag ab und kristallisiert aus Äthanol um.
Ausbeute: 8,2 g (67,2 % der Theorie); Schmelzpunkt 155-157°C;
C22H29ClN2O3 (MG = 404,9)
Analyse: Ber. C 65,24 % H 7,24 % Cl 8,75 % N 6,92 %
Gef. C 65,32 % H 7,04 % Cl 8,74 % N 6,77 %
4. 0-^3-Q-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl^-propyl]-benzaldoxiindihydrochlorLd
(Strukturformel siehe Tabelle 4)
Gemäß Verfahrensweise Bl gibt man zu einer Lösung von 1,84 g (0,08 Grammatom) Natrium in 150 ml wasserfreiem Äthanol 9,7 g (0,08 Mol)"
Benzaldoxim, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach, versetzt anschließend
mit 21,5 (0,08 Mol) 3~[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinylJ-propylchlorid
und erhitzt 8 Stunden unter Rückfluß. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand
mit Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel
wiederum unter reduziertem Druck ab, nimmt den öligen Rückstand in
8098 2^/0 20 5
trockenem Essigsäureäthylester auf und säuert mit äthanolischer Salzsäure
an, wobei das Produkt in Form des Dihydrochloride als voluminöser
Peststoff ausfällt. Die Ausbeute beträgt nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Isopropanol 22,4 g (65,3 % der Theorie). Schmelzpunkt
188-189°C; C2iH29C12N3°2 (MG = ^26*1* >
Analyse; Ber. C 59,16 % H 6,86 % Cl 16,63 % N 9,85 %
Gef. C 58,93 % H 6,90 % Cl 16,36 Jf-- N 9,92 %
5. 0-[3-O-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl)>-2—nicotinoyloxypropyljfbenzaldoxim-dihydrochlorid (Strukturformel
siehe Tabelle 4)
18,5 g (0,05 Mol) 0-[3-<4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl>-2-hydroxypropylj-benzaldoxim
aus Beispiel 2 werden gemäß Verfahrensweise C in 200 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von B,5 g (0,06 Mol) Nicotinsäurechlorid
12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach läßt man erkalter
wäscht die Chloroformlösung nacheinander mit 2 η Natronlauge und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck
ein. Der Rückstand wird in warmem Isopropanol gelöst und mit äthanolischer
Salzsäure versetzt, wobei obige Verbindung kristallin ausfällt
. Mehrmaliges Umlösen aus Isopropanol liefert 24,5 g (89,6 % der
Theorie) analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt 188-189°C; C27H32Cl2N11O4 (MG * 547,5)'
Analyse: Ber. C 59,23 % H 5,89 % Cl 12,95 % N 10,23 %
. Gef. C 59,41 % H 6,12 % Cl 12,73 % N 10,06 %
Analog lassen sich auch die übrigen in der Tabelle k aufgeführten
Verbindungen nach Verfahrensvariante A, B oder C herstellen»
c bßM dv
80 9 8 2^/ 0 2 0 5
Tabelle 1; Hypotensive L'irkung
Verbindung aus Beispiel _. _ -J |
Dosis in | Applikations art |
η | maximale Änderung des mittleren arteriellen Blut drucks in ',o |
Zeitspanne bis -zum Erreichen des Ausgangswertes in Minuten |
1 | 0,3 1 3 6 |
i.v. | 3 4 5 2 |
- 12 - 18 - 38 - 47 |
10 > 48 99 > 70 |
2 | 3 5 |
i.d. | 3 3 |
- 22 - 38 |
>120 |
3 | 0,3 1 3 |
i.v. | 5 7 6 |
- 15 - 27 - 39 |
50 > 77 |
10 20 |
i.d. | 2 1 |
- 22 - 4o |
210 >300 |
|
5 | 3 6 |
i.v. | 2 2 |
- 29 - 33 |
90 > 90 |
13 | 20 | i.d. | 2 | - 31 | > i8o |
1 3 6 |
i.v. | 5 6 2 |
- 18 - 29 - 34 |
61 > 85 > ^ |
|
20 | i.d. | 5 | - 20 | > 236 | |
3 6 |
i.v. | 2 2 |
- 44 - 39 |
; 95 > 60 |
|
20 | i.d. · | 5 | -* | ! *> 64 | |
1 6 10 |
i.v. | 4 3 1 |
- 23" - 31 |
j 62 60 |
|
5 10 15 |
i.d. | 5 - | - 15 - 22 - 40 |
j 68 '■ > ιοε ; ^. 120 1 |
|
Tabelle 1 : Hypotensive Wirkung (lOrtcetr.urc)
Verbindung aus Be i- ;spiel |
Dosis in mg/kg |
Applikations- art |
η | maximale Änderung des mittleren ar teriellen Blut drucks in ,- |
Zeitspanne bis -,um lirreichen des in iiinuten |
19 | 3 6 ■ |
i.v. | 2 7 |
- 24 - 43 |
28 52 |
20 j | i.d. | 3 | - 23 . | > 177 | |
30 | 3 6 i |
i.v. | 2 **» l— |
- 39 | 75 70 |
20 | i.d. | 2 | - 28 | 115 | |
3C | 1 ; 3 6 ] I |
i.v. | 4 8 2 |
- 31 - 37 - 41 |
66 100 100 |
10 | i.d. | T1 | - 33 | 173 | |
. 39 | 3 | i.v. | 2 | - 45 | > 58 |
• | 20 | i.d. | 2 | - 31 | > 155 |
i ι |
3 6 |
i.v. | 1 1 |
- 38 | 25 ί > 30 j |
! I |
10 20 |
,,. | 1 2 |
- 34 - 47 |
~y 90 \ |
3 | i.v. | 2 | - 58 | y· 107 : | |
·. 58 | 3 10 |
i.d. | 2 1 |
■- 9 - 46 |
> 53 >340 |
|62 | KN VO | i.v. | 2 1 |
- 41 - 52· |
> 185 ί > 100 |
r- ■■■■ ■ 10 |
i.d. | 2 | - 34 | ί 280 | |
• 3 6 |
i.v. | 2 1 |
- 45 - 43 |
> 83 62 : ί |
|
20 | i.d. | 1 | - 42 i |
> 300 | |
69 | |||||
80982^/020
/17
-vr-
7.0
Tabelle 1: Hypotensive Wirkung (Fortsetzung)
2858938
Verbindung aus Bei spiel |
Dosis in mg/kg |
Applikations art |
η | maximale Änderung des mittleren arteriellen Blutdrucks in % |
Zeitspanne bis zum Erreichen des Ausgangswertes in Minuten |
75 | 3 | i.v. | 2 | - J>h | >75 |
88 | 10 20 |
i.d. | 2 3 |
- 37 - kk |
>235 >313 |
93 | 0,3 3 6 |
i.V. | 2 2 2 |
- 30 - 39 - 45 |
20 65 55 |
1 3 6 20 |
i.d. | 1 5 3 2 |
- Zk - 26 - 30 - 37 " ■ |
80 > 160 > 150 |
|
3 | i.v. | 2 | - 32 | 90 | |
20 | i.d. | if | - 22 | >170 |
/18
8098 2^/0205
21 2656938
Tabelle 2; Antihypertensive Wirkung (Ilochdruckratte)
Verbindung aus Beispiel | Dosis in mg/kg p.o. ; | η ; 1 |
Maximale Änderung des . systolischen Blutdrucks! in % . ! |
- 15 |
η c 11-- |
6 | - 15 | - 19 | |
1 | 15 | VJI | - 26 | - Zk |
30 | 6 | - 26 | - 37 | |
15 | 6 | - 21 | - 19 | |
2 . ' ' | 6 | - 33 , j | - 17 | |
5 | 60 | 6 | j ! t |
- 2k |
7t5 | 6 | - 3k | ||
13 | 15 | 6 | - 39 | |
I 30 | 6 | - 25 | ||
60 | 6 | - 21 | ||
19 | 60 | 6 | - 27 | |
15 | VJl | - 52 | ||
30 | 30 | VJl | - 26 - 35 |
|
60 | 6 | - 15 j | ||
100 | 5 | - 28 | ||
15 | 6 | - 33 | ||
36 | 30 | 6 | - 26 | |
60 | VJl | - 23 | ||
100 | VJI | -3* | ||
62 | 30 60 |
6 6 |
- 19 i |
|
15 | 6 | |||
69 | 30 | 6 | ||
60 | 6 | |||
7,5 | 6 | |||
75 | • 15 | 6 | ||
30 | VJI | |||
88 | 7,5 | 6 |
80982^/0205
-W-
2858938
Tabelle 3: / | int ihyper tensive | E | 5 | η | Wirkung (Hochdruckhund) |
Maximale Änder
ung dee systol. |
Signifikanz
P |
Wirkungs
dauer in Stunden |
Dosis in
mg/kg p.o |
10 | 10 | 5 | ί d*} I |
Blutdrucks in %
(Versuchstag) |
e | ||
Verbindung
aus Bei spiel |
W | 20 | 7 | Ul | - 30(2.) | ^ 0.01 | ||
1 | 10 | 50 | 6 | 5 | - 33(3.) | έ 0.01 | >5 | |
2 | 20 | 20 | 6 | 3 | -15 (3.) | ^0.01 | ||
13 | 50 | 50 ; 25 i |
5 | 5 | -35 (3.) | < 0.0.1 | ni- | |
62 | 20 | Ul | 5 | 5 | - 10 |
> 0.05
(nicht sif fikant) |
ni-^ | |
75 | 10 | 6 | 5 | -25 (2.) . |
> 0.05
(fcicht si{ fikant) |
|||
88 | 5 | -22 (3.) | < 0.05 | |||||
da Versuchsdauer in Tagen
n= Zahl der Versuchstiere
8 0 9 8 2"ψ/ 0 2 0 5
Beispiel gemäß Formel (I) R-C=N-O-CH0-CH-CH0-N
R-
R4O-
Bei-
RJ
R-
Methode
isoliert
als
als
Schmelzpunkt 0C
OH
2-CH
2HCl ■■·.
OH
2-CH3O-
IHCl
j Oxalat
ICyclamat
j Oxalat
ICyclamat
163-164
143-144
-90- 91
OH
CH
2-CH
IHCl
I55-I57
2-CH,0
2HCl
188-189
C=O
Qr --
2-CH3O
2HCl
188-189
CH.
OH
N f
2-CH-.0-
2HCl
216-217 unter Zersetzung
OH
2-H0-
2HCl
I72-I74 unter Zersetzung
,CH-
OH
4-H0-
2HCl
158
unter Zersetzung
unter Zersetzung
(CH3)2CH-
|H
OH
N j
2-CH3O-
2HCl
127-128 unter Zersetzung
HOOC-
OH
2-CH3O-
2HCl
IHCl
IHCl
164-165 150
unter Zersetzung
unter Zersetzung
cn
OD CD
Portsetzung Tabelle
piel
R-Methode
isoliert als
Schmelzpunkt 0C
11
CH3-CH=CH-
Hi
OH
2-CH3O-
A !2HCl
unter Zersetzung
12
//VcH=CH-
Hi
OH
j 2-CH3O-
2HCl
164-165 unter Zersetzung
13
OH
2-HO-
; 2HCl
221-223 unter Zersetzung
H·
OH
4-H0-
2HCl
223-225 unter Zersetzung
1 (ΟΪ
H
OH
2-H0-
4-HO-
2HCl
221-222
H >
OH
3-CH3O-
IHCl
OH
IHCl
H
OH
2-CH3O-
4-C1-
2HCl
I96-I97
185-186
cn
19
H
OH-
, Ν ; ,2-CH-O-
4-CH3O-J
2HCl
I98-I99
20
OH
: N
3-CH,0-
5-CH3O-J
IHCl
I67-I7O
21
OH
JN ! 2-
2HCl
I65-I66
22
2-CH3O-
I H
2HCl
I97-I98
CH-O
2-CH3O-
2HCl
152-153
ή
CH,
OH
2-CH3O
B IHCl
150-152
Beispiel
RJ
R'
,■' '■..'.[ als ' ,
Schmelzpunkt
25
2-CH 0-
H.
2HCl
154-155 unter Zersetzung
26
2-CH3O-
IHCl
201-202
I
2-CH3O-
2HCl
192-194
S-
2-CH3O-
2HCl
200-202
CDT
OO
29
.2-CH3O-
2HCl
176-177
ο
cn
cn
j H3C
CH,
CHo
N j 2-CH,0-
2HCl
181 <n>
unter Zersetzung i/|
S
JH3C-C
JH3
CH.
.2-CH3O-
A ! 2HCl
171-173
! H
[Q)
QCH^
,.2-HO-
2HCl
190-192 unter Zersetzung
i
Λ-Η0-
2HCl
I83-I85 unter Zersetzung
CH3O
I '
2-H0-
Base 2HCl
II5-II7
I85-I87 unter Zersetzung
Portsetzung Tabelle 4
Beispiel
RJ
R-
Methode
isoliert
als
Schmelzpunkt 0C
35
4-H0-
Base
2HCl
2HCl
128-130 208-209 j unter Zersetzung
36
2-CH,0-
CH3O-
2HCl
j IHCl
JTosylat
j IHCl
JTosylat
I 185-186
! unter Zersetzung
j 194-195
> unter Zersetzung
! ~/ 60
CD
OO
N)
O
CTl
37
OCH.
JH
j 4-CH,0-
Base
2HCl
2HCl
65- 67
176-178
38
OCH-
.2-CH3O-
I 2HC1
I68-I7O
39
H
CH3O
2-C0H-O-
! 2HCl
163-164 unter Zersetzung
CH 0-(O
CH3°
CH3°
Ih
N j 2-CH3O-
>2HC1
153-155 unter Zersetzung
41ί CH,0
<o
OCH.
2-CH,0-
2HCl
182-184 unter Zersetzung
CO OJ OO
Fortsetzung Tabelle
jBei-' spie]
RJ
CH^O
R-
Methode
isoliert als
Schmelzpunkt 0C
CH3O
2-HO-
B !2HCI
CH3O 202-203
CH3O,
CH3O
H-HO-
2HCl
202-204
CH3O
CH3O'
,2 -CH3O-
Base IHCl
I 93-
\ 234-236 j unter Zersetzung
2-CH,0-
2HCl
148-150
j 2-CH3O-
2HCl
j 145-147
I 47
CH2-0-<O)
CH3-CH2-
2-CH,0-
2HCl
107-110
•σ» •cn
00
Fortsetzung Tabelle 4
Bei- R1
snieli
R11O-
R-
Methode
isoliert als
Schmelzpunkt 0C
CF,
2-H0-
2HCl
201-203 unter Zersetzung
CF
4-H0-
2HCl
204-206 unter Zersetzung
50
O
ÜP ί
OO
; H
2HCl
192-194
Ν»
2-CH,0-
2HCl
Ι7Ο-Ι72
52
ICl
H
2-CH3O-
i η
IHCl
197
Br
> H
2-CH3O-
2HCl
195-197 unter Zersetzung
Cl
2-CH3O-
IHCl
I77-I78
■cn 00 CO GO
Bei-;1
spiel
IT
R4O-
Methode
isoliert
als
Schmelzpunkt 0C
55
MC
,2-CH 0-
2HCl
176-178
56 !
H .2-CH3O- i H
SO, 2HCl
ί
! unter Zersetzung
H.
2HCl
HO, 137-158
I OH
.2-CH-O-
3HCl
VN
175
unter Zersetzung
59 ί
i OH
..2-CTLQ- ' H 3 1
IHCl
COOH 205-206
; 6oi HO
• OH
N i .2-HO-
2HCl
203-205
unter Zersetzung
61
HO
1 H
Λ-ΗΟ-
Base 2HCl
I83-I85 210-211 unter Zersetzung
PortSetzung Tabelle 4
rV
R-
Methode
isoliert
als
Schmelzpunkt 0C
HO
H
.■ N
2-CH-0-
: 2HCl IHCl
185-187 173-175
HO
; H
2HCl
64
CO
OO
O
N»
O
CJI
OH
.2-CH3O-
2HCl
175-177 unter Zersetzung v>
65
OH
.2-CH3O-
2HCl
193-195
unter Zersetzung
'
OCH,
.2-CH3O-
'2HCl
143-145
unter Zersetzung
ι
: η ί oh
,2-HO-
A ;2HC1
208-209 unter Zersetzung
68
!Hi OH
4-H0-
A !2HCl
215-216
unter Zersetzung
cn 00 CO GO OO
Portsetzung Tabelle
Beispiel
IrV
Methode
isoliert als
Schmelzpunkt 0C
69
.2-CH,0-
2HCl
I88-I9O
unter Zersetzung
unter Zersetzung
70
j N
.2-CH3O-
Br { 2HCl
202-204
71
m]
co;
OO
ro
cn!
OH
CH-CH2-N ]
! H
OCH3 j
N j 2-CH3O-
Ι92-Ι93
unter Zersetzung
unter Zersetzung
72
.2-CH-O-
A ■3HCl χ
ilHCl
ilHCl
178
unter Zersetzung
unter Zersetzung
169-170
unter Zersetzung
unter Zersetzung
73
2-H0-
3HCl
215-217
unter Zersetzung
unter Zersetzung
Portsetzung Tabelle 4
VjJ | Bei spiel |
R1 | R2 | ι * |
H | R5 | X | R11O- | R5 | Methode | isoliert als |
• | Schmelzpunkt °-C | |
O | 74 | H i |
OH j | N | 4-ΗΟ- | H | A \ | Base 3HCl |
185-186 225-226 unter Zersetzung |
|||||
75 | a H |
Η | oh : | N | 2-ΟΗ,Ο- | H | A | 3HCl χ IH2O 2HCl IHCl |
174 unter Zersetzung 198-199 unter Zersetzung 110-112 |
|||||
809 | 76· | 0 | H | OH | N | 2-ΟΗ,Ο- | H | A | 3HCl τ IH2O | 165 unter Zersetzung |
||||
•co ->* σ N> O cn |
77 | OH | N | ,2-CH-O- | H | B | 3HCl | 155-158 , unter Zersetzung fc*%) |
||||||
78 | ζ* | OH | N ■ ί j |
2-CH3O- | H | B ί |
3HCl | ι Ι5Ο-Ι53 ί |
||||||
79 | OH | N | ..2-CH3O- | H | B | !3HCl : |
142-145 | |||||||
80 | : .. H | OH | N | 2-CH 0- | H | A | 2HCl | 170-172 ro CX) on |
||||||
to OO |
Beispiel
R-
Methode
isoliert
als
als
Schmelzpunkt 0C
. N
,2 -CH, 0-
j IHCl
160-162 unter Zersetzung
H3C
Π Λ
Cl
1 N
2-CH3O-
3HCl
146-148
ί 83 F H,C NH-CH,
I Tl
2-CH3O-
3HCl
I75-I77
N N
2-CH7O-
3HCl
I57-I6O
85!
OH- CH,
.2-HO-
3HCl
ab 152 unter Zersetzung
on £0 CO
CO OO
Portsetzung Tabelle | CH-CH3 | 4 | H | R3 J X ι |
N | I Ν | R11O- | r5 · | Methode | isoliert als |
2HCl | Schmelzpunkt 0C | |
spiel |
/Λ
Ϊ. I'll — 3 |
R2 | OH | N | .ή-HO- | H | A j2HCl j j i • |
ab 195 unter Zersetzung |
|||||
86 |
f \-
N CH- CH3 |
H | OH | N | .2-CH3O- |
H
• |
A .3HCl | 208-210 , unter Zersetzung ^ |
|||||
80982*?/020 5 | 87 |
CH3HIi γ- η
CH3 |
H | OH |
OH j N
; \ \ ι j 'ι |
2-CH3O- | H | A 3HC1 ! f |
193-195 unter Zersetzung |
||||
88 | S | H 1 |
OH | S 2-CH3O- ι |
' H Γ |
A | 224-226 K) CD |
||||||
89 | ι | .2-CH3O- | H | A | 2HCl j I66-I68 lOC> i CO I co I oo |
||||||||
90 | |||||||||||||
51- ί
kV
Methode
isoliert als
Schmelzpunkt 0C
91
2-HO-
Base 2HCl
147-148 I 218-220
' unter Zersetzung,
r 92
!η
J N
4-HO-
2HCl
207-209
93
co
rs>
Ih
-ί Ν
.2-CH3O
2HCl
176-178
94
.2-CH,0-
A 2HC1
110-112 unter Zersetzung
95
.2-CH 0-
!2HCl
I76-I78
96
2-CH 0-
2HCl
186-188
<S3 CD OI
OO
Fortsetzung Tabelle H | ~1 η |
R2 | R3 | γ | Ρ.'Ό- | i\ | 'Ie triode | isoliert als |
«p. ._., 11 ■ ■-■ji.i-nr.i.lirr-i.· Il ,-,--— .. .... |
Bei spiel |
OH | N | 2-ΟΗ,Ο- | H | B | 2HCl | Schmelzpunkt nC | ||
97 | OCH3 | H | H | N | 2-CHT0- | H | B | 2HCl | I8O-I83 unter Zersetzung |
98 | I69-I71 |
to cn on
00
CD CO OD
Nummer;
Int Cl,2:
C3 (SSS ΙΟ «■
24. Dezember 1876 6. JuJi 197i
Forme !blatt
R^C=N-O-CH0-CH-CH0-N X-/
OR' R5
(ffl)
H2N-O-CH2-CH-CHo-N X
z z Γ ο ^ \/
OR"
(VI)
Y-CH2-CH-CH2-N
R3
(WE)
/—\ X
HN X
OR4 «5
Od)
Claims (8)
1. Basisch substituierte O-Propyloxime der allgemeinen Formel (I),
(siehe Formelblatt) , worin -
b) eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit jeweils bis zu 6 C-Atomen,
die zusätzlich eine Pheny!gruppe tragen kann,
c) eine ein- oder zweikernige Arylgruppe, die bis zu dreifach
mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Benzyloxy,
Halogenalkyl mit bis zu 2. C-Atomen, Halogen, der Cyano-, Nitro-, gegebenenfalls mit Methyl und/oder Äthyl substituierten Amino-,
Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, dem Methylendioxy- oder
0-£3~( If-^2-Methoxyphenyl^.-l-piperazinyl)-2-hydroxypropylJ-hydrox;iminomethyl-Rest
jeweils allein oder in Kombination, substituiert sein kann, .
d) eine ein- oder zweikernige heteroaromatische Gruppe mit 1 bis
4 Stickstoffatomen oder einem Schwefel- oder Sauerstoffatom
im Ringsystem, das gegebenenfalls bis zu dreifach mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen, Phenylalkyl mit bis
zu 3 C-Atomen im Alkylteil, Halogen, der Methyl- oder Dimethylaminogruppe^jeweils
allein oder in Kombination substituiert ist,
und .
""■"■■
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit ,bis zu 6 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, „
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit ,bis zu 6 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, „
1 2
R und R zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls
auch durch Kohlenwasserstoffreste tiberbrückten cyeloaliphatischen Rest mit bis zu 10 C-Atomen oder den Fluoren-9*-yliden=Rest
bilden und .
R ein Wasserstoffatom oder „eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls
äcyliert j
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen oder
einen Phenylrestj
/35
§0982?/0205
R ein Wasserstoffatom, Halogen, eine Alkoxygruppe mit bis zu
2 C-Atomen oder eine HydroxyIfunktion und
. X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellen,
und ihre Säureadditionssalze mit solchen organischen oder anorganischen
Säuren, die die Herstellung nichttoxischer Salze erlauben.
*2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in
Formel (I)
R c) und d) einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Pyridyl-
oder Imidazolylrest,
5 nd R jeweils ein Wa
ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe,
2 5 R und R jeweils ein Wasserstoffatom,
OR eine am Phenylring 2- oder 4-ständige Hydroxyl-, Methoxy- oder
Athoxygruppe und
X ein Stickstoffatom bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (I) R eine Acyloxygruppe darstellt, deren Acylrest sich o
von einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 C-Atomen oder insbesondere von der Nicotin- oder der gegebenenfalls bis zu dreifach
mit Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituierten Benzoesäure
ableitet.
4. 0-[^3-(4-<2-Methoxyphenyl^-l-piperazinyl)-2-hydroxypropylJ-benzaldoxim
und -3-methoxybenzaldoxim sowie deren Säureadditionssalze.
5. 0-[]3-Cii-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl^-2-hydroxypropylJ-3-pyridylaldoxim
und dessen Säureadditionssalze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach
Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen mit dem Strukturelement R -C= (II) und Verbindungen mit der Gruppierung
(III) (siehe Formelblatt) unter Einschub des Brückengliedes
miteinander verknüpft, indem man
020B
/36
A) Carbonylverbindungen der Formel R -C=O (V) oder deren reaktions-
R2
fähige Derivate mit im Phenylkern substituierten Hydroxylamin-Derivaten
(VI) (eiehe Pormelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder
B) Oximverbindungen der Formel R-C=N-OM (VII)
R2
Bl) mit basisch substituierten Propy!verbindungen der Formel (VIII)
Bl) mit basisch substituierten Propy!verbindungen der Formel (VIII)
(siehe Formelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder
B2) mit Propylderivaten der Formel Z-GH2-CH-CH2-Y (IX) in die
O-alkylierten Oxime der Formel R1--C=N-O-CH0-CH-CHt-Y (X)Yund diese
I d I I 1
anschließend mit Aminen der Formel (XI) (siehe FormelbTatt) umsetzt,
wobei in den obigen Formeln
R bis R und X die in den Ansprüchen 1 bis 5 genannte Bedeutung haben
und
Y und Z jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder ei:
reaktive Sulfonsäureestergruppierung bedeuten oder Y zusammen mit R und den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind,
einen Oxiranring bildet, und
M Wasserstoff, Alkali oder Erdalkali bedeutet, oder
C) Verbindungen der Formel (I), in der R eine Hydroxylgruppe darstell
acyliert und
die nach A) bis C) erhaltenen Produkte der Formel (I) entweder in
Form der freien Basen isoliert oder mit geeigneten Säuren in ihre physiologsch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
7. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer oder enthaltend mindestens
eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5 oder mindestens eine nach dem Verfahren gemäß Anspruch 6 hergestellte Verbindung, gegebenenfalls
in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung hypertoner Zustände.
80982^/0205
?0. Dezember 1976
Dr. LP,/Lb
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NL7714054A NL7714054A (nl) | 1976-12-24 | 1977-12-19 | Basisch gesubstitueerde o-propyloximen, werkwij- ze voor het bereiden daarvan en werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met bloeddruk- verlagende werking. |
ES465204A ES465204A1 (es) | 1976-12-24 | 1977-12-19 | Procedimiento para la produccion de 0-propiloximas sustitui-das con restos basicos. |
ZA00777586A ZA777586B (en) | 1976-12-24 | 1977-12-21 | Novel o-propyloximes |
AU31811/77A AU512353B2 (en) | 1976-12-24 | 1977-12-21 | Phenyl piperidine and phenyl piperazine derivatives |
GB53220/77A GB1543517A (en) | 1976-12-24 | 1977-12-21 | O-propyl-oximes |
SE7714685A SE7714685L (sv) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | Forfarande for framstellning av nya basiskt substituerade o-propyloximer samt deras anvendning sasom lekemedel |
DK575277A DK575277A (da) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 0-propyloximer |
AT924777A AT360544B (de) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- - und piperidinderivaten und ihren salzen |
GR55042A GR70042B (de) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | |
IE2605/77A IE46226B1 (en) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | Novel o-propyloximes |
FI773903A FI773903A (fi) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | Nya basiskt substituerade 0-propyloximer foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som laekemedel |
IL53674A IL53674A (en) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | 3-(4-phenylpiperazinyl or 4-phenylpiperidyl) o-propyloximes,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
PT67444A PT67444B (en) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | A process for the preparation of novel basically substituted o-propyloximes and their use as pharmaceuticals |
FR7739023A FR2375225A1 (fr) | 1976-12-24 | 1977-12-23 | Nouvelles o-propyloximes substituees basiquement, leur procede de preparation et leur emploi comme medicaments |
JP15547977A JPS5379875A (en) | 1976-12-24 | 1977-12-23 | Basically substituted novel propyloxime process for preparing same and medical application thereof |
IT31206/77A IT1089233B (it) | 1976-12-24 | 1977-12-23 | O-propilossime sostituite con sostituenti basici,procedimento per la loro preparazione e loro impiego come prodotti medicinali |
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