DE2651083C2 - - Google Patents

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DE2651083C2
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Description

Es ist eine Vielzahl von Hydroxylamin-Derivaten, zum Teil mit wertvollen biologischen Eigenschaften, bekannt. Unter anderem wurde auch über die Herstellung einiger O-(2- Hydroxyalkyl)-hydroxylamine, jedoch ohne weitere funktionelle Gruppe im Alkylrest nach der N-Hydroxyurethan- Methode und dem N-Hydroxyphthalimid-Verfahren berichtet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich demgegenüber auf den Aufbau neuer mehrfunktioneller O-Alkylhydroxylamine durch Verknüpfung der pharmakophoren, in 3-Stellung funktionell substituierten 2-Hydroxypropylgruppierung mit dem Sauerstoffatom des Hydroxylamin-Moleküls.
Es wurde nämlich gefunden, daß die Umsetzung von N- geschützten Hydroxylaminen mit in 3-Stellung substituierten 1,2-Epoxypropylverbindungen einen überraschend einfachen präparativen Zugang zu den trifunktionellen Hydroxylaminen der allgemeinen Formel
worin X für -OR¹ oder
steht,
R¹ eine Aminogruppe,
einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyclohexyl oder Cyangruppen substituiert ist, oder einen Naphthylrest,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
  • a) Wasserstoff,
  • b) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclohexyl,
  • c) Phenylalkyl oder Diphenylalkyl, deren Alkylteil bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweist und deren Phenylreste gegebenenfalls durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Chlor substituiert sind,
  • d) Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Chlor substituiert ist, oder
  • e) beide zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist und dessen C-C-Folge gegebenenfalls durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen ist, wobei letzteres anstelle von Wasserstoff Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl oder Diphenylalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylreste durch Halogen substituiert sein können, oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Chlor oder Hydroxyl substituiert ist, oder eine 3-Aminooxy-2-hydroxypropylgruppe als Substituenten trägt,
bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren (die die Herstellung nichttoxischer Salze erlauben) eröffnet.
In den vorstehenden Definitionen können die Alkylreste jeweils geradkettig oder verzweigt und die Phenylreste sowie der Phenylsubstituent am zweiten N-Atom im gesättigten Ring
jeweils ein oder mehrfach, z. B. bis zu dreifach substituiert sein.
Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Hydroxylamine der Formel (I) einschließlich ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
In Abhängigkeit von der Konstitution des Substituenten X zeigen sie insbesondere blutdrucksenkende aber auch bronchospasmolytische, antikonvulsive, analgetische, antiphlogistische, choleretische, harnsäuresenkende, anthelmintische und antimykotische Wirkung. Gleichzeitig stellen sie wichtige Ausgangsstoffe für die Synthese weiterer wertvoller Arzneimittel dar, z. B. für die Herstellung von substituierten O-(2-Hydroxypropyl)-aldoximen durch Umsetzung mit 2-Formyl-5-nitroimidazolen oder 2-Formyl-5-nitrofuran, wie sie in der DE-OS 26 51 084 vom gleichen Tage beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Hydroxylamine gemäß Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
  • A) ein Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelY-CH₂-R⁶ (III)oder
  • B) ein O-alkyliertes Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel mit nucleophilen Verbindungen der allgemeinen FormelHR⁶ (V)
zu den gemeinsamen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel
umsetzt, aus diesen die Schutzgruppen
hydrolytisch abspaltet und die Produkte der allgemeinen Formel (I) entweder in Form der freien Basen isoliert oder mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt,
wobei in obigen Formeln
R⁴geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiertes Aryl und R⁵geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, R⁶die oben für X angegebenen Bedeutungen hat oder für steht, Ydie Gruppe ZChlor oder Brom, oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung bedeuten.
Die Synthese der Verbindungen gemäß Formel (I), in der X die Gruppe -O-NH₂ darstellt, führt über das beiderseitig geschützte Zwischenprodukt der Formel
da man in diesem speziellen Fall als Ausgangsstoffe (III) bzw. (V) N-geschützte Hydroxylamin-Derivate mit der Gruppe
für X einsetzen muß.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind Hydroximsäurealkylester mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2-Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie der Benzhydroximsäuremethylester und insbesondere der Acethydroximsäureäthylester, die sich nach literaturbekannten Verfahren aus den entsprechenden Imidoestern und Hydroxylamin leicht herstellen lassen (siehe z. B. J. Houben und E. Schmidt, Ber. dt. Chem. Ges. 46, 3619 (1913)).
Als Ausgangsverbindungen der Formel (III) kommen vorzugsweise 2,3-Epoxypropyl-Derivate in Frage, die größtenteils literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren, z. B. aus Epihalogenhydrinen, insbesondere Epichlorhydrin, und den nucleophilen Verbindungen der Formel (V) in Gegenwart basischer Mittel leicht darstellbar sind. Die ebenfalls als Ausgangsverbindungen geeigneten 2-Propnaole Z-CH₂-CH(OH)-CH₂-X lassen sich prinzipiell auf demselben Wege, jedoch unter Ausschluß basischer Kondensationsmittel, aus Epoxyden wie Epichlorhydrin, Epibromhydrin und 2,3- Epoxypropylbenzolsulfonat, -toluolsulfonat, -4-brombenzol- sulfonat oder -methansulfonat herstellen.
Das bevorzugte Verfahren zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I besteht jedoch in der Umsetzung der neuen, in der DE-OS 26 51 085 beschriebenen O-(2,3-Epoxypropyl)-hydroximsäureester der Formel (IV) mit Phenolen oder Aminen der Formel (V) gemäß Verfahrensvariante B. Besonders bewährt haben sich hierbei unter anderem die O-(2,3-Epoxypropyl)-benzhydroximsäurealkylester oder -acethydroximsäurealkylester mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, z. B. der O-(2,3-Epoxypropyl)-benzhydroximsäuremethylester und vor allem der O-(2,3-Epoxy-propyl)-acethydroximsäureäthylester.
Unter den einsetzbaren Aminen entsprechend Formel (V) kommen als gesättigte cyclische Verbindungen vorzugsweise Pyrrolidin, 2,5-Dimethylpyrrolidin, Piperidin, 2,6-Dimethylpiperidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, Hexamethylenimin und das gegebenenfalls in 4-Position substituierte Piperazin in Betracht.
Die Alkylierungsreaktionen nach Verfahrensvarianten A und B werden zweckmäßig in einem gegenüber den Reaktionspartnern inerten Lösungs- oder Verteilungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise zwischen 50°C und der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels entweder in Gegenwart basischer Mittel (z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoholate oder organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin und Chinolin) oder aber unter Einsatz der aus den Hydroximsäureestern gemäß Formel (II) bzw. den Phenolen entsprechend der Formel (V) gesondert hergestellten Alkali- oder Erdalkalisalze durchgeführt, wobei die Reaktionszeiten von 1 Stunde bis zu einigen Tagen betragen können.
Als gegenüber den Reaktionspartnern inerte Lösungsmittel kommen hierfür beispielsweise wasserfreie Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol, Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Petroläther, Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und außerdem auch Gemische aus diesen Lösungsmitteln infrage.
Sowohl bei der Umsetzung der Hydroxylaminderivate(II) mit Epoxyden der Formel (III) gemäß Verfahrensvariante A als auch bei der Addition von Phenolen der Formel (V) an die Oxirane (IV) entsprechend Verfahrensweise B bewährt sich das Arbeiten in Dimethylformamid unter Zusatz von Triäthylamin als Katalysator bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C besonders gut, wobei die Reaktionspartner in äquimolaren Mengen oder mit einem leichten Überschuß des Alkylierungsmittels angewendet werden.
Demgegenüber erfolgt die Alkylierung von (II) mit den 2-Propanolen der Formel (III) vorteilhaft unter Einsatz der Alkali- oder Erdalkali- hydroximate in alkoholischer Lösung bei Siedetemperatur.
Die Aminolyse der Oxirane(IV) mit Aminen der Formel (V) gemäß Verfahrensweise B wird vorzugsweise durch 1- bis 5stündiges Kochen in höher siedenden Alkoholen wie n-Propanol oder Isopropanol ohne weiteren Basenzusatz durchgeführt, wobei sich speziell im Falle primärer Amine deren Einsatz im Überschuß bis zur 4fachen stöchiometrischen Menge empfiehlt.
Im allgemeinen ist eine Rein-Isolierung der Zwischenverbindungen der Formeln (VI) und (VII), die nach den Verfahrensvarianten A oder B erhalten werden, für die anschließende hydrolytische Eliminierung der jeweiligen Schutzgruppe nicht erforderlich. Sie kann aber gewünschtenfalls durch fraktionierte Vakuumdestillation oder in vereinzelten Fällen auch durch Kristallisation erfolgen. Die so isolierten analytisch charakterisierten Zwischenprodukte (VI) sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Die hydrolytische Spaltung wird vorzugsweie unter sauren Bedingungen in wäßriger, wäßrig-alkoholischer oder wäßrig-ätherischer Lösung bei Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 120°C, vornehmlich von 60 bis 110°C durchgeführt, wobei die Reaktionszeit in der Regel zwischen wenigen Minuten und einigen Stunden beträgt. Besonders geeignet sind verdünnte Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure. Dabei bieten die O-alkylierten Hydroximsäureester der Formel (VI) den Vorteil, daß sich ihre Schutzgruppe als Carbonsäureester R⁴-COOR⁵ unter besonders milden Reaktionsbedingungen schnell, schonend und quantitativ abspalten läßt.
Die Isolierung der neuen Verfahrensprodukte kann entweder inForm der stabilen freien Basen oder vorzugsweise als nichttoxische Säureadditionssalze erfolgen. Hierfür geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, Glukon-, p-Toluolsulfon- Methansulfon-, Benzolsulfon- und Cyclohexylamidosulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) verfügen aufgrund der Propanol-(2)-Struktur über ein Chiralitätszentrum und können somit in der optisch aktiven D- oder L-Form vorliegen. Die Erfindung betrifft daher sowohl die enantiomeren Verbindungen als auch deren racemische Gemsiche.
Zur Darstellung der freien Antipoden kann man entweder bei den Umsetzungen gemäß Verfahrensweise A und B von den enantiomeren Ausgangsverbindungen der Formel (III) bzw. (IV) ausgehen oder aber die nach einer der beiden Verfahrensvarianten erhaltenen Racemate mit Hilfe an sich bekannter Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze einer optisch aktiven Säure, in die Enantiomeren aufspalten.
Die neuen Hydroxylamine der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung hypertoner Zustände, Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung hypertoner Zustände, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der vorerwähnten Formel (I), gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditonssalze mit organischen oder anorganischen Säuren gekennzeichnet sind. Die Präparate können oral und parenteral appliziert werden. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungen sind beispielsweisweise Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff- Freigabe. Als häufig verwendete Trägermittel seien z. B. Magnesiumcarbonat, verschiedene Zucker, Stärke, Cellulosederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole und Lösungsmittel genannt.
Eine besondere Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend Formel (I) sowie deren Salze liegt in der Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, wie beispielsweise Diuretika, Saluretika, α- und insbesondere β-Sympatholytika, Tranquillantien, gefäßerweiternden Mitteln und anderen Antihypertensiva.
Pharmakologische Prüfung
Die Blutdruckwirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen I wurde tierexperimentell an normotonen Bastard-Hunden beiderlei Geschlechts in Natrium- Pentobarbital-Narkose (35-40 mg/kg i. p.) nachgewiesen.
Während des Versuchs lagen die Tiere auf einem auf 37°C beheizten Operationstisch und atmeten spontan durch einen Trachealtubus. Zur Aufhebung der Blutgerinnung erhielten sie 2 mg/kg Heparin i. v.
Die Applikation der Testsubstanzen erfolgte
  • a) intravenös (i. v.) in wäßriger Lösung über einen Polyvinylchlorid-Katheter in die Vena femoralis. Die Applikationszeit betrug immer 30 sec.,
  • b) intraduodenal (i. d.) in Form von Carboxymethylcellulose-Suspensionen über einen Polyvinylchlorid-Katheter in das Duodenum.
Gemessen wurden folgende kardiovaskuläre Größen:
  • )  = mittlerer arterieller Blutdruck in mm Hg über einen Polyvinylchlorid- Katheter und einen elektronischen Druck-Aufnehmer,
  • 2) Herzfrequenz [min-1] mittels eines EKG (II. Extremitätenableitung) durch Auszählen der R-Zacken,
  • 3) dp/ dt max [mm Hg · sec-1] mit Hilfe eines Differenzierers.
Die wichtigsten Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
Als Vergleichspräparat diente das auf dem Markt befindliche Antihypertensivum Prazosin [1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin- hydrochlorid], dessen Blutdrucksenkung von einer unerwünschten Tachykardie begleitet ist. Demgegenüber zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen eine Bradykardie und entlasten damit das Herz. Die pressorische Reaktion auf exogen zugeführte Katecholamine wird von ihnen nur mäßig gehemmt, während das Vergleichspräparat eine vollständige Blockade der α-Rezeptoren hervorruft, die sich in einer Umkehr der Adrenalin-Reaktion ausdrückt.
In Übereinstimmung hiermit zeigen die Verbindungen der Formel I an der isolierten Samenblase des Meerschweinchens keine, Prazosin hingegen eine dem Phentolamin vergleichbare, starke α-sympathikolytische Wirkung.
Tabelle 1: Blutdrucksenkende Wirkung
Beispiele
Die Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch Elementaranalyse sowie anhand der IR- und ¹H-NMF-Spektren bewiesen.
1a) 0-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)-acethydroximsäureäthylester (siehe Formel (IX), Tabelle 3)
Entsprechend Verfahrensweise A löst man 51,5 g (0,5 Mol) Acethydroximsäureäthylester in 250 ml Dimethylformamid, fügt 7 ml Triäthylamin hinzu und versetzt unter Rühren mit 82,5 g (0,55 Mol) 1-Phenoxy-2,3- epoxypropan. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei 50°C gerührt, wobei man nach 24 Stunden weitere 7,5 g (0,05 Mol) des Epoxyds hinzugibt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man durch fraktionierte Destillation des öligen Rückstandes unter vermindertem Druck 108,5 g (85,7% der Theorie) der obigen Verbindung. Siedepunkt (0,09 mbar) 127-129°C; Schmelzpunkt 41-43°C; n=1,5109, C₁₃H₁₉NO₄ (MG=253,3)
Analyse:
Ber.C 61,64% H 7,56% N 5,53% Gef.C 61,86% H 7,60% N 5,44%
1b) 0-(β-Phenoxy-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin-hydrochlorid (siehe Tabelle 2)
81,3 g (0,32 Mol) des obigen Esters werden in 320 ml 2 n Salzsäure dispergiert und 15 Minuten unter kräftigem Rühren und Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht, die nach dem Erkalten unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft wird. Durch Umkristallisieren des kristallinen Rohprodukts (70 g=100% der Theorie) aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung erhält man 66,8 g (95% der Theorie) der obigen Verbindung, die sich ab 138°C unter Gasentwicklung zersetzt. C₉H₁₄ClNO₃ (MG=219,7)
Analyse:
Ber.C 49,21% H 6,42% Cl 16,14% N 6,38% Gef.C 49,09% H 6,24% Cl 16,20% N 6,46%
2) 0-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamin-hydrochlorid- (siehe Tabelle 2)
Nach Verfahrensweise B versetzt man eine Lösung von 16,3 g (0,1 Mol) 3,4-Dichlorphenol und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 100 ml Dimethylformamid mit 15,9 g (0,1 Mol) 0-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroximsäureäthylester und rührt das Reaktionsgemisch 40 Stunden lang bei 95 bis 100°C. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand einer fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei man 26,2 g (81,3% der Theorie) 0-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)- 2-hydroxypropyl]-acethydroximsäureäthylester vom Siedepunkt (4 mbar) 178-180°C erhält. Zur Freisetzung des Hydroxylamins wird das Destillat (81,3 mMol) in 100 ml 2 n Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, die abgekühlte Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 16,4 g (70% der Theorie); Schmelzpunkt: 152°C (unter Zersetzung). C₉H₁₂Cl₃NO₃ (MG=288,6)
Analyse:
Ber.C 37,46% H 4,19% Cl 36,86% N 4,85% Gef.C 37,43% H 4,29% Cl 36,42% N 4,83%
3) 0-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid (siehe Tabelle 2)
Gemäß Verfahrensweise B werden 15,9 g (0,1 Mol) 0-(2,3-Epoxypropyl)- acethydroximsäureäthylester in 165 ml Äthanol gelöst, mit 166 ml einer mit NH₃-Gas angereicherten wäßrigen Ammoniaklösung (hergestellt durch Einleiten von NH₃-Gas in 140 ml 25%ige Ammoniaklösung unter Eiskühlung bis zu einem Gesamtvolumen von 166 ml) versetzt und in einem abgeschlossenen Druckgefäß 17 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Vor dem Öffnen der Apparatur kühlt man auf -30°C herunter, läßt das Ammoniak teilweise bei Raumtemperatur entweichen und dampft den Rest zusammen mit dem Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der ölige Rückstand wird zur Eliminierung der Schutzgruppe mit 150 ml 2 n Salzsäure versetzt und 15 Minuten bei Siedetemperatur gerührt. Danach läßt man erkalten, entfernt die überschüssige Säure unter vermindertem Druck und kristallisiert den festen Rückstand aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung um.
Ausbeute: 9,2 g (51,4% der Theorie); Schmelzpunkt 155-156°C (unter Zersetzung) C₃H₁₂Cl₂N₂O₂ (MG=179,1)
Analyse:
Ber.C 20,13% H 6,76% Cl 39,60% N 15,65% Gef.C 20,23% H 6,87% Cl 39,61% N 15,66%
Die freie Base dieser Verbindung ist unter vermindertem Druck ohne Zersetzung destillierbar:
Siedepunkt (0,05 mbar) 100-103°C.
4) 1,3-Bis-aminooxy-2-hydroxypropan-dihydrochlorid (siehe Tabelle 2)
Zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Grammatom) Natrium in 100 ml wasserfreiem Methanol gibt man bei Raumtemperatur 10,3 g (0,1 Mol) Acetylhydroximsäureäthylester, rührt 30 Minuten nach und destilliert den Alkohol unter vermindertem Druck ab. Das so erhaltene Natriumsalz wird in 100 ml trockenem Dioxan suspendiert und unter kräftigem Rühren tropfenweise mit 1,9 g (0,1 Mol) 0-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroximsäureäthylester versetzt. Anschließend erhitzt man das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in Wasser, neutralisiert die alkalische Lösung mit 2 n Salzsäure und extrahiert das 1,3-Bis-(1-äthoxy-äthylidenaminooxy)- 2-hydroxypropan der Formel (VII) (R⁴=CH₃ und R=C₂H₅) mit Essigsäureäthylester. Durch Eindampfen des über Natriumsulfat getrockneten Extraktes unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, der nach Aufnahme in 100 ml 2 n Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluß gekocht wird. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Umkristallisation des festen Rückstandes aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung liefert 10 g (52% der Theorie) der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt 155-156°C. C₃H₁₂Cl₂N₂O₃ (MG=195,1)
Analyse:
Ber.C 18,47% H 6,20% Cl 36,35% N 14,36% Gef.C 18,86% H 6,48% Cl 36,37% N 14,07%
Analog lassen sich auch die übrigen in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen nach Verfahrensvariante A und/oder B herstellen:
Tabelle 2: Beispiele gemäß Formel
Tabelle 3: Näher charakterisierte Zwischenverbindungen der Formel

Claims (5)

1. O-alkylierte Hydroxylamine der allgemeinen Formel worin X für -OR¹ oder steht,
R¹ eine Aminogruppe,
einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyclohexyl oder Cyangruppen substituiert ist, oder einen Naphthylrest,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
  • a) Wasserstoff,
  • b) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclohexyl,
  • c) Phenylalkyl oder Diphenylalkyl, deren Alkylteil bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweist und deren Phenylreste gegebenenfalls durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Chlor substituiert sind,
  • d) Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Chlor substituiert ist, oder
  • e) beide zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist und dessen C-C-Folge gegebenenfalls durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen ist, wobei letzteres anstelle von Wasserstoff Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl oder Diphenylalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylreste durch Halogen substituiert sein können, oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Chlor oder Hydroxyl substituiert ist, oder eine 3-Aminooxy-2-hydroxypropylgruppe als Substituenten trägt,
bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
  • A) ein Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelY-CH₂-R⁶ (III)oder
  • B) ein O-alkyliertes Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel mit nucleophilen Verbindungen der allgemeinen FormelHR⁶ (V)
zu den gemeinsamen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel umsetzt, aus diesen die Schutzgruppen hydrolytisch abspaltet und die Produkte der allgemeinen Formel (I) entweder in Form der freien Basen isoliert oder mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt,
wobei in obigen FormelnR²geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiertes Aryl und R⁵geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, R⁶die oben für X angegebenen Bedeutungen hat oder für steht, Ydie Gruppe ZChlor oder Brom, oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung bedeuten.
3. Arzneimittel zur Behandlung hypertoner Zustände, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
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