DE2401374A1

DE2401374A1 - Tetrahydronaphthyloxyaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2401374A1
Application number: DE19742401374
Authority: DE
Inventors: Cristopher Michael Cimarusti; Rita Theresa Fox; Frederic Peter Hauck
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1973-01-11
Filing date: 1974-01-11
Publication date: 1974-07-18
Also published as: FR2213770A1; CA994351A; JPS49100069A; GB1460071A

Description

" Tetrahydronaphthyloxyaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "

Priorität: 11. Januar "1973, V.St.A., Nr. 322 836

Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthyloxyaminderivate der allgemeinen Formel I

>6 _O7 'λ

13

O-C—C —C—K-X-Y-Ar · ι \ ν

11

(I)

in der R-⁵, R*, R^, R und'R gleich oder verschieden sind und

ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, R ,

9 10"
R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Kalogenatom, die Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, LAralkyl-, niederen Alkoxy-, Carboxyl-, monocyclisehen Cycloal- _j

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kyl-, niederen Alkenyl-, Acyl-, Amino-, Acylamino- oder R^1/* 0(CH₂) ι-Rest bedeuten, wobei R ein Wasserstoff a torn, ein niederer Alkyl- oder Aralkylrest ist und n¹ den Wert 0 oder 1 hat, R² ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, Hydroxy-nieder-alkyl-, Phenyl-nieder-alkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, niederen Alkenylaraino- oder Phenyl-

11 12 (nieder-alkyl)-aminorest bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Hydroxyl- oder Nitrogruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkoxy-, Acyl-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino- oder

1 "5

Dialkylaminorest bedeuten, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, Z und Z gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder die Formyl-, Cyano-, Azidogruppe, den R -X¹- oder R -Y'-Rest bedeuten, wobei X¹ und Y¹ gleich oder verschieden sind und einen der Reste

-C-, -(CH₉) 2- mit n² gleich 1 bis 8, -0-,-S-oder -N-R¹- darstel-

17 1S

len, worin R ' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und R "

1 f\
und R gleich oder verschieden sind und ein V.'ass er stoff atom, die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-,

_R14 Aryl-, Acyl-, niederen Alkenyl- oder -N^ -Rest darstellen, X eine Einfachbindung, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der verbindenden Kette bedeutet, Y eine Einfachbindung, einen der Reste-0-,-S-, -NH- oder

1 ß
-N- bedeutet, wobei R ein<n niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,

Alkenyl-, Pyridin-, Chinolin-.Pyrimidin- oder Pyrazinrest dar-

18 2
stellt, oder R und R zusammen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, Ar einen Aryl-, Pyridin-, Chinolin-, Pyrimidin- oder Purinrest bedeutet oder Y und Ar zusammen einen aliphatisch-,aromatischen heterocyclischen Ring bilden und η den Wert 0, 1 -*

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~ⁱ' 2A0137A

oder 2 hat, und deren Stereoisoniere sowie deren Ester und Sal

ze.

Unter dem Symbol "Ar'¹ sind die nachstehend aufgeführten Arylreste sowie die vorgenannten aromatischen heterocyclischen Reste, wie Pyridin-, Chinölin-, Pyrimidin- oder Purinreste zu

11 verstehen. Diese Reste sir.d gegebenenfalls durch V. und durch R substituiert. Y und Ar können, wie bereits erwähnt, einen aliphatisch-aromatischen heterocyclischen Ring bilden, beispielsweise einen Benzodioxane, T'.enzimidazol-·, Indolin- oder Benzpf uranrc;it.

Der Ausdruck "niederer /.Ikylrest¹'¹ bedeutet geradkettige oder verzweigte Reste, mit bis zu 0 Kohleni-toffatomen, beispielsweise die Hothyl-, J'thyl-, Propyl-, Icopropyl-, Eutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyi-, Pentyl-, Kexyl-, Ir,ohexyl~, Heptyl-, 4,A-Diraethylpentyl-j Octyl- oder 2,2,4-Trimethylpentylgruppe.

Beispiele für ".Aryl-nicder-alkylroste" sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe.

Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet geradkettige und verzv/eigte Reste der allgemeinen Formel RO-_f wobei R die vorgenannten niederen Alkylreste bedeutet.

Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatone, Bevorzugt sind Chlor- und Bromatome.

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Unter dem Ausdruck "Aminorest" sind die unsubstituierte Aminogruppe bzw. mono- oder disubstituierte Alkylaminoreste zu verstehen, wobei die niederen Alkylreste die vorstehend genannte Bedeutung haben. Spezielle Beispiele sind die Amino-, Methylamino-, Äthylamino-, Isopropylamino-, Kc-ptylaiaino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Ilethyläthylamino-. Methylbutylamino- und Äthylisopropylaminogruppe♦

Beispiele für Acylreste sind Reste von niederen Fettsäuren, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Jsobutyrylgrappe, Reste von langkettigen Fettsäuren, wie die Hexonoyl-, Uoptanoyl-, Decanoyl- oder Dodecanoylgruppe imd Reste von rflorxocycliscben Aryl carbonsäuren und Arylalkancarbonsäuren, wie clio Benzoyl- oder Phenacetylgruppe.

Unter dem Ausdruck "niederer Alkenylrest" sind clipliatischc Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die eine« Doppelbindung enthalten, beispielsweise die Allylgruppe, sowie alle Isomeren der Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl- und Octenylgruppen.

Unter dem Ausdruck " Arylresfsind einkernige carbocyclische Arylreste zu verstehen, z.B. die Phenylgruppe oder substituierte Phenylreste. Beispiele für substituierte Phenylreste sind nieder-Alkylphenylreste, wie die o-, m-, oder p-Tolyl-, Äthylphenyl- oder Butylphenylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-phenylreste, wie die 2,4-Dimethylphenyl- oder 3,5-Diäthylphenylgruppe, Halogenphenylreste, wie die Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphen^/l- oder Flüorphenylgruppe, Halogen-nieder-alkylphenylreste,_,

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^^^ 240137A

wie die ^CF3\O/ -Gruppe, ο-, m- oder p-Nitrophenylreste, Dinitrophenylreste, wie die 3,5-Dinitrophenyl- oder 2,6-Dinitrophenylgruppe und Trinitrophenylreste, wie die Picrylgruppe.

" Unter dem Ausdruck "monocyclischer Cycloalkylrest" sind Reste mit 3 bis 6 Ringatomen zu verstehen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cycloperityl- oder Cyclohexylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Dieser Salzbildung bedient man sich häufig, um die Produkte aus den Reaktionsgemischen unter Bildung von in den verwendeten Lösungsmitteln unlöslichen Salzen zu isolieren. Die freien Basen lassen sich anschließend durch Neutralisation gewinnen, beispielsweise durch Zusatz einer Base, wie Natriumhydroxid. Unter Verwendung der entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren lassen sich aus den freien Basen alle anderen Salze gewinnen. Beispiele für Salze sind Salze mit Ilalogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise die Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Borate, Acetate, Oxalate, Tartrate, Maleate^ Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfο-, nate und Toluolsulfonate.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch quartäre Ammoniumsalze bilden, beispielsweise durch Umsetzung der freien Base mit einem Alkylierungsmittel. Beispiele für Alkylierungsmittel sind niedere Alkylhalogenide, wie Methylchlorid oder Äthylbromid, niedere Alkylsulfate, wie Methylsulfat, jAralkylhalogenide, wie Benzylchlorid, und Aralkylsulfate, wie _j

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Benzylsulfat.

Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der

2 10 13 '

die Reste R bis R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeu-

ten, Y den Rest -0-, X den Rest -CH₂CH₂- und Ar den Rest
z.B. die Gruppen \O/~ ^CH2-^CH=CH2 oder

ι und Z und Z' Hydroxylgruppen bedeuten. V/eiterhin bevorzugt sind

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R bis

10
R jeweils V/asserstoffatome bedeuten, die Gruppierung

OCH.

die Gruppen. / \

darstellt und Z und Z jeweils eine Hydroxylgruppe bedeuten.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel II

R¹³

8 (II)

in der Z, Z¹, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹·⁵ und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallalkoholat in Gegenwart eines Alkanols umsetzt, das gebildete Salz mit einem Epoxid der allgemeil_nen Formel III J

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(Ill) ·

Hal

-C-R*

it Xl A

in der R^, R , R'\ R und R- die vorstehende Bedeutung haben und Hal.ein Chlor- oder Bromatom betfoutet, υη setzt und die erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-5- (2. 3-opox.ypropoxy) -verbindung derail gemeinen Formel IV

(IV)

mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel

(V)

2 11 1 ?

in der R , X, Y, Ar, R und R *~ die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.

Die Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel II mit dem Alkalimetallalkoholate beispielsweise NaOCH,, v/ird vorzugsv/eise _Lin einem Alkohol mit einem Siedepunkt unter 10O⁰C, wie Methanol,_j

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Γ Π

durchgeführt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene trockene Salz wird mit einem Epoxid der allgemeinen Formel III, beispielsweise Epichlorhydrin, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, umgesetzt. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel V wird in einem Lösungsmittel, z.B. einem niedrigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, vorzugsweise unter einem Inertgas, wie Stickstoff, bei Temperaturen von etwa 25 bis 150⁰C und vorzugsweise etwa 55 bis 110⁰C'durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach mehreren Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen einer der Reste Z und Z¹ ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Hydroxylgruppe bedeutet und η den Wert 1 hat, d.h. monosubstituierte cyclische Polymethylenphenole der allgemeinen FormelVI

durch Umsetzung eines 6- oder 7-Methoxy-i-tetralonsder allgemeinen Formel VII oder VIII

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- fet -

CH O ^J

oder

(VII)

mit einem Dehydrierimgsmittel, wie Schwefel oder'Palladium-aufAktivkohle , bei Temperaturen von etwa 2^0 bis 280°C, vorzugsweise von etwa 245 bis 265 C, und anschließende Trennung, z.B. durch Chromatographie des 6- oder 7-Methoxy~l-(oder 2)-naphthols der allgemeinen Formel IX oder X

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HC

(IX)

hergestellt werden. Das Methoxynaphthol wird hierauf einer Birch-Reduktion mit Lithium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak und anschließender saurer Hydrolyse zum 5-Hydroxy-3,4-dihydro-2(oder 3)-(1H)-naphthalin-on der allgemeinen FormelXI oder XII

unterworfen.

PH

oder

(XI)

(XU)

Das Naphthalinon wird mit einem Reduktionsmittel, z.B. einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem unterhalb etwa 10O⁰C siedenden Alkohol, wie Methanol, als Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb etwa 100°C und vorzugsweise unterhalb etwa 30⁰C behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit Essigsäure versetzt und das Lösungsmittel abgetrennt. Man erhält das 3,6,7,8-Tetrahydro-1,6(oder 7)-naphthalindiol der allgemeinen Formel XIII oder XIV

HO

oder

(XIII)

(XIV)

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Γ "1

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z¹ eine -NH-Gruppe, z.B. eine -NHp-Gruppe,und der andere Rest ein Wasserstoff atom bedeutet, und η den V/ert 1 hat, d.h." Verbindungen der allgemeinen Formel XV

3H

13

können durch Umsetzung eines 8-Hydroxy~2(oder i)-tetralons der allgemeinen Formel XI oder XU. mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, unter Bildung des entsprechenden Oxims der allgemeinen Formel XVI

OH

*3

HON

(XVI)

und anschließende katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart .von Platin oder Palladium, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII oder XVIII hergestellt werden.

H₂N,

oder

(XVII)

(XVIII)

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41

Substituierte Amine, die Verbindungen der allgemeinen Formel XV entsprechen, können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI oder XfI mit einem entsprechend substituierten Amin in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dioxan, und eines Hydrierungs- -oder Reduktionsmittels, wie Wasserstoff, und eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Platinoxid oder Palladium, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Rente Z und Z' ein Y/asserstoffatom und der andere Rest eine -SU-Gruppe bedeutet, können durch Umsetzung eines Episulfiaa der allgemeinen Formel XIX

OCH

(XIX)

mit einem Hydrierungsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in Gegenwart eines aprotisehen Lösungsmittels, wie Dioxan oder Diäthyläther, unter Bildung von Mercaptanen der allgemeinen Formeln XX und XXl hergestellt werden«

R¹3

■H_oC_rH_ JL 0 5

und

(XX)

(XXI)

Das Mercaptan wird hierauf mit flüssigem Ammoniak und einem Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, zu den entsprechenden Phenolen der allgemeinen Formeln XXII und XXIII umgesetzt.

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OK

(XXII)

«3

und

2A0137A

HS

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen einer der Re-

-1

ste Z und Z einen Hydroxyalkylrest und der andere ein Wasserstoff atom bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV ·

HO-CH

(XXIV)

können durch Reduktion von Alkoxyna'phtholen der allgemeinen B'ormel X nach Birch hergestellt v/erden. Das als Zwischenprodukt entstehende Anion der allgemeinen Formel XXV v/ird mit einem Benzylhalogcnid zur Verbindung der allgemeinen Formel XXVI alkyliert

(XXV)

(XXVI) ■

und anschließend zum Keton der allgemeinen Formel χχνίΐ hydrolysiert.

0 9 8 2 9 / 1 1 1 3

240137Α

(XXVTI)

Diese Verbindung wird in das Cyanhydrin der allgemeinen Formel XXKH überführt und anschließend in das ungesättigte Nitril der allgemeinen Formel XXIX oder XXX je nsch der ursprünglichen Stellung der Methoxygruppe dehydratisiert.

(XXVIII)

(XXIX)

(XXX)

Durch Hydrolyse des Nitrils erhält man die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel·. XXXI und XXXII.

OCH₀C₄-H₁.

,8 und

ICH₂C₆H₅

(XXXI)

Diese Verbindungen werden mit einem komplexen Metallhydrid zu
den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formeln XXXIIj und L.XXXIV reduziert.

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^H2^C6^H5

und

CH₂OH

(XXXIV)

Durch katalytlsche Reduktion in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle werden die entsprechenden Hydroxymothylphenole der allgemeinen Formel XXIV erhalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste

1 14 2

Z und Z ein Wasserstoffatom und der andere eine -CI^NR R Gruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV

RI

^SNCH

(XXX.V)

können durch Reduktion von Cyanverbindungen der allgemeinen Formel XXIX oder XXX mit Lithiumaluminiumhydrid zu den primären Aminen der allgemeinen Formel XXXVI und anschließende Substitution i'n an sich bekannter Weise zu den entsprechend substituierten Aminen der allgemeinen Formel XWII und der Entbenzylierung mit Palladium-auf-Aktivkohle zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV hergestellt v/erden.

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2Α0137Α

NH₂CH

(XXXVI)'

(XXXVII)

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z und Z Hydroxylgruppen bedeuten, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formeln

XXXVIII,	XXXIX,	XL.
R	13	OH
HO~f HO-^		O

OH OH

(XXXVIII)

(XXXIX)

öder

(XL)

können durch Behandlung einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel XLI, XLII oder XLIII
OH

(XLI)

(XLII)

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oder Μ2Γ . T Γ\1^ ^R (XLIII)

in 92- bis 98prozentiger, vorzugsweise 96prozentiger wäßriger Essigsäure mit Silberacetat und Jod und Erhitzen unter Stickstoff als Schutzgas und anschließende alkalische Hydrolyse hergestellt werden. Die räumliche. Stellung der eingeführten Hydroxylgruppen hängt von der während der Umsetzung vorliegenden Wassermenge ab. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z eine Hydroxylgruppe und der andere Rest eine Methoxy- oder eine andere Alkoxygruppe bedeuten, können durch Umsetzen eines Epoxids
mit einem Alkenol, vorzugsweise Methanol, und p-Toluolsulfonsäure-hydrat hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z einen niederen Alkylmercaptorest und der andere Rest eine Hydroxylgruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel XLIV

OH
Alkyl-S. " ^

können durch Umsetzen eines entsprechenden Epoxids mit einem Alkylmercaptan in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate, wie Natriumäthylat, hergestellt werden. Die genannten Epoxide lassen sich aus den entsprechenden 5,8-, 5,6- und 7,8-Dihydronaphtholen durch Umsetzung mit m-Chlorperbenzoesäure in Äthyl-

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acetat unterhalb 3O⁰C und anschließender Behandlung der erhaltenen Aufschlämmung mit Diäthyläther und wäßriger Natriumbicarbonatlösung erhalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z eine Azidogruppe (N-,) und der andere Rest eine Hydroxylgruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

XLV „ ■ OH

können durch Umsetzen eines entsprechenden Epoxids in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z eine Aminogruppe und der andere Rest eine Hydroxylgruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel XLVI

«1,

(XLVI)

können durch Hydrierung der Azidoverbindungen der allgemeinen Formel XLV in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platinoxid, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z eine substituierte Aminogruppe und der andere Rest eine Hydroxylgruppe bedeutet, können durch Umsetzen eines Epoxüs mit einem entsprechenden Amin hergestellt werdon. j

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240137Α

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z eine Hydroxylgruppe und Z einen niederen Alkylrest, einen Arylrest, wie die Phenylgruppe, einen Aralkylrest, wie die Benzylgruppe, einen heterocyclischen Rest, wie die Pyridyl- oder Picolylgruppe, • einen durch einen heterocyclischen Rest substituierten Alkylrest, wie einen Pyridylalkylrest oder einen Alkenylrest, wie die Allyl- oder Vinylgruppe bedeutet, können durch Umsetzen eines entsprechenden Epoxide mit einer Grignard-Verbindung her» gestellt werden.

1 Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z und Z die

15 15 -

Gruppen R 0 bedeuten, in der R die vorstehende Bedeutung hat," können durch Umsetzen eines Diols der allgemeinen Formel XLVII

OCH₂C₆H₅

(XLVII). -

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XLVIII

R¹⁵X ' (XLVIII)

in der X ein Halogenatom darstellt, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel IL

OCH₂C₆H₅

(IL)

und anschließende katalytische Hydrierung in Gegenwart von z.B. Palladium-auf-Aktivkohle unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel L hergestellt werden.

L -J

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(L)

10-

Gegebenenfalls können Verbindungen der allgemeinen Formel LI

.13

OCH₂C₆H₅

(LI)

mit''•/erbindungen der allgemeinen Formel LII

R¹⁵X (LII)

unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel LIII

(LIII)

und anschließende Entbenzylierung unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel LIV hergestellt werden.

13 pH

(LIV)

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z und Z Jeweils eine substituierte Aminogruppe bedeuten, können aus den entspre chenden Epiminen hergestellt werden. Diese Epimine werden z.B. aus den entsprechenden Dihydronaphtholen durch Umsetzung mit Jodisocyanat, Jod und Silbercyanat und einem wasserfreien Al- _|

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U -ι

kohol, anschließende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Natriumbisulf it und schließlich Behandlung mit einer Base und einem niedrigen Alkohol hergestellt.

Zunächst werden die Epimine mit dem entsprechenden Säureanhydrid in die entsprechenden N-Acylderivate umgewandelt, die hierauf mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, zu den entsprechenden Azidoamiden der allgemeinen Formel LV umgesetzt werden..

^H2^C6^H5

(LV)

Diese Verbindungen lassen sich durch katalytische Hydrierung und anschließende Hydrolyse leicht in die Diaminophenole der allgemeinen Formel LVI

RH

(LVI)

oder in die geschützten Phenole der allgemeinen Formel LVII

(LVII)

RCH₂NH

überführen, die vor der katalytisehen Entbenzylierung in Gegen-L . -J

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wart von Palladium-auf-Kohlenstoff in an sich bekannter Weise an den Aminogruppen alkyliert werden können.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z' eine Hydroxylgruppe und der andere Rest eine Mercaptogruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII oder LIX

OH

oder "~^^x ^^ ^ -⁸

(LVIII)

(LIX)

können nach den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln ΧΧΓΙ und XXIII hergestellt werden, Jedoch wird das zusammen mit flüssigem Ammoniak verwendete Alkalimetall durch ein Alkalimetallsulfid, wie NapS, ersetzt.

In gleicher Weise können Verbindungen der Erfindung, die 5 oder 7 Glieder im Cycloalkylringteil des bicyclischen Phenols aufweisen, in ähnlicher Weise wie zur Herstellung der Tetrahydronaphthole mit 6 Gliedern im Cycloalkylring hergestellt werden.

Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 0 hat, einer der Reste Z und Z¹ eine Hydroxylgruppe und der andere Rest ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel LX

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(LX)

durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen' Formel LXI

M H

(LXI)

nach der in Chem. Listy, Bd. 51 (1957), S. 2099 beschriebenen · Methode, z.B. mit Natriumborhydrid, in Gegenwart eines Alkohols als Lösungsmittel, wie Methanol, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel II_f in der η den Wert Ό hat und Z und Z¹ Hydroxylgruppen darstellen, d.h. Verbindungen der allgemeinen.Formel LXII

ΟΊΓ

(LXII)

10 '

können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel

• LXIII

»13

(LXIII)

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die in der japanischen Patentschrift 82 297 beschrieben ist, mit einem Benzylhalogenid,' wie Benzylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie eines Älkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXIV

0CH_oC_fiH, Zoo

(LXIV)

und anschließende Umsetzung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXV

OCH₂C₆H₅

(LXV)

hergestellt werden. Die entsprechende Monohydroxyverbindung kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung mit Boran hergestellt werden. Diese Verbindungen können nach üblichen Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen Formel II entbenzyliert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der η den V/ert O hat, einer der Reste Z und Z¹ eine substituierte Aminogruppe und der andere Rest ein Wasserstoffatom ist, können in gleicher Weise wie die entsprechenden Tetrahydronaphthole hergestellt werden.

L -J

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Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 0 hat, einer der Reste Z,und Z¹ eine Hydroxymethylgruppe und der andere Rest ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. Verbindungen-der allgemeinen Formel LXVI

σ H

HOCH

(LXVI)

können aus einem Epoxyäther der allgemeinen Formel LXVII

_R-13 -

OCH₂C₆H₅

• (LXVII)

10 ·

(vorstehend beschrieben) mit einer Lewis-Säure, wie Magnesiumbrornid oder Bortrifluorid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa 25 bis 100⁰C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur, unter Bildung eines Aldehyds der allgemeinen Formel LXVIII

OCH₂C₆H₅

OHC

(LXVIII)

10

und anschließende Reduktion des Aldehyds mit Wasserstoff in Gegenwart eines Alkohols, wie Äthanol, und eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff und/oder Platinoxid, zu einem Hydroxymethyl-1-indanol der allgemeinen Formel LXIX

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HOCH

(LXIX)

hergestellt v/erden. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der η den viert 2 hat, Z und Z¹ Hydroxylgruppen bedeuten und R eine Methoxygruppe darstellt, d.h. Verbindungen dor allgemeinen Formel LXX

OH

^r1JL ^

(LXX)

können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

-" R

0~

OCH,

(LXXI)

die in J. Org. Chem., Bd. 25 (1960), S, 131 beschrieben sind, z.B. mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in einem Alkohol als Lösungsmittel unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXXII

OH

(LXXII)

OCH-

hergestellt v/erden. Die vorgenannten Monohydroxyverbindungen können mit Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXXIII

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"I

(LXXIII)

umgesetzt werden. Diese Verbindungen können- in die entsprechenden Verbindungen oder andere'Derivate umgewandelt werden, wie sie im Zusammenhang mit den Indanolen und Naphtholen erläutert wurden.

8 Q 10 Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ die R -, R- und R Substituenten am aromatischen Ring enthalten, können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, die von der Art des Restes R , R* und R abhängen. Solche Substituenten, wie niede re Alkylreste, Cycloalkylreste, nichtkonjugierte Alkenylreste und niedere Alkoxyreste, die unter den Bedingungen einer Birch-Reduktion stabil sind, können in dem eingesetzten Indanol, Naphthol oder Benzosuberan vorhanden sein.

Solche Substituenten, die unter den Bedingungen der Birch-Reduktion nicht stabil sind, können in einer späteren Stufe nach an sich bekannten aromatischen Substitutionsreaktionen bei geeignet geschützten Tetrahydronaphtholen, Benzosuberanolen oder Indanolen eingeführt werden. Beispielsweise können Acetale der allgemeinen Formel LXXIV, die durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z und Z¹ zusammen eine -S-Brücke bilden, mit Dimethoxypropan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure hergestellt wurden, mit Benzy!halogeniden in wäßrig alkalischer Lösung unter Bildung der entsprechenden Arylalkylderivate der ellgemeinen Formel LXXv alkyliert werden, die _

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λ*

ihrerseits in Lösungsmitteln, wie Tetrachlorkohlenstoff, zu
Verbindungen der allgemeinen FormelLXXVI halogeniert v/erden
können und die mit Salpetersäure in Essigsäure zu Verbindungen der allgemeinen Formel LXXVH nitriert werden können.

CH₂Äryl

CH₃ O

2 'η

(LXXV)

OH

	Rl
⁰Y;	Cl

	(tXXVT)

2 2Λ

(LXXVII)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel LXXIV können durch Umsetzen mit dem entsprechenden Säureanhydrid in Pyridin auf die vorstehend beschriebene Ifeise in die entsprechenden Acylderivate der allgemeinen Formel LXXVIH umgewandelt v/erden. Diese Verbindungen werden einer Umlagerungsreaktion nach Fries unterworfen. Man erhält Acylverbindungen der allgemeinen Formel
LXXIX, die sich leicht zu den entsprechenden Hydroxyalkylverbindungen der allgemeinen Formel LXXX-. ' reduzieren lassen.

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2'η

(LXXVIII)

CCH₃ ^

CHCH-

CH₃ O

Die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel LXXIV ■ mit einem Allylhalogenid in Gegenwart einer Base und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMSO, zu den entsprechenden Alkenyläthern der allgemeinen Formel LXXXI und anschließende Claisen-Umlagerung in Dirnethylanilin liefert Alkenylverbindungen der allgemeinen Formel II, die mit Oxidationsmitteln, wie Persäuren, in die Mono- und Dihydroxyalkylderivate überführt werden können.

_λ- 0-CH₀-CH-CH₀ R'3 I 2 2

13 OH

CB₂CH-CH₂

Ih den vorgenannten Fällen kann die Ketal-Schutsgruppe mit verdünnter Säure hydrolytisch abgespalten werden. Man erhält die entsprechenden Diole.

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Ähnliche cyclische Derivate anderer vicinal substituierter Tetrahydronaphthole, Indanole oder Benzosuberanole der vorstehend beschriebenen Art können in gleicher Weise verwendet werden, um die funktioneilen Gruppen während der aromatischen Substitution zu schützen.

Monofunktionelle Tetrahydronaphthole, Benzosuberanole oder Indanole, die keine aktiven Wasserstoffatorae enthalten, wie die Äther und tertiären Amine, müssen nicht geschützt werden, Verbindungen mit aktiven Wasserstoffatomen können als Acylderivate .während der aromatischen Substitution geschützt werden.

ι Diejenigen Ausgangsverbindungen, in denen die Reste Z und Z andere Reste als Wasserstoffatome bedeuten und die OH-Gruppe in der 2-Stellung oder ß-Stellung steht, können in gleicher V/eise wie,vorstehend beschrieben aus den Verbindungen hergestellt v/erden, in denen die OH-Gruppe in der 2- oder ß-Stellung steht.

Die Epoxide der allgemeinen Formel III lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen:

Beispiele für im erfindungsgemäßen Verfahren'verwendbare primäre oder sekundäre Amine sind in Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I

	•	X	ι R²	R¹¹	_R12(s-tellung)
		-CH CH -	y	^_R12	H
R²	"•^^ΧΪ vXl "'	0	-R" (Stellung)	CHg=CH-CHg-(4)
H		0	C₂H₅Oi2)	H
H		S	CH₃0(2)	CX(6)
CH		S	H
CH			Cl(2)

403829/1113

Die Verbindungen der Erfindung dienen zum Weichmachen von Wasser und als Korrosionshemmstoffe in Schmiermitteln.

Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wasserenthärter und korrosionshemmende Zusätze zu Schmiermitteln.

Ferner sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das Zentralnervensystem. Außerdem eignen sie sich zur Behandlung von Hypertonie und als antifibrillatorische Substanzen, beispielsweise zur Behebung von Herzerrhythmieri bei Säiigetieren, wie Ratten, durch Hemmung der a- und ß-Rezeptoren im Myokarcl.

Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblichen Träger-' stoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre pharmakologisch verträglichen Salze können beispielsweise zusammen mit Trägerstoffen, Gleitmitteln, puffernden Substanzen und anderen üblichen Zusatzstoffen zu Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Injektionspräpa.raten konfektioniert v/erden. Die Arzneipräparate werden beispielsweise 2- bis 4-mal täglich in Wirkstoffdosen von etwa 5 bis 25 mg/kg, vorzugsweise etwa 4 bis 10 mg/kg verabfolgt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

409829/1113

Beispiel 1

2,3-cis-5-/3-//2-(4-Allvl-2-methoxvphenoxy)-äthvl7^r-aminQy-2-hYdroxvpropoxv7-1.2.3,4-tetrahvdro-2,3-naphthalindiol (a) cis-5t6_t7.8-'

Eine Lösung von 29,2 g (0,2 Mol) 5,8-Dihydro-1-naphthol und 40 ml Essigsäureanhydrid in 100 ml Pyridin wird hergestellt. Nach 16 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit 200 ml 5prozentiger Salzsäure, Wasser, 200 ml lOprozentiger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 34,2 g (90,5 % d. Th.) rohes Acetat, das in 900 ml Essigsäure und 36 ml V/asser gelöst wird. Sodann werden 53,3 g (0,32 Mol) Silberacetat und schließlich 40,6 g (0,16 Grammatom) Jod zugesetzt. Die Aufschlämmung wird unter gründlichem Rühren 3 Stunden unter Stickstoff auf 85 +, 10⁰C erwärmt, sodann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter verminderten Druck eingedampft und der Rückstand in 250 ml Methanol gelöst und auf O⁰C gekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 200 ml Ytesser unter Stickstoff zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt. Der Großteil des Methanols wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich ein Feststoff bildet. Dieser Feststoff wird abfiltriert, in 150 ml V/asser gewaschen und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen erhält man einen Feststoff. Dieser wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 16,5 g 2,3-cis-5,6,7,8-Tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol vom F. 184,5 bis 187°C. Eine dreimal aus wasserfreiem Äthanol umkristallisierte Analysenprobe weist einen F. von 188 bis 188,5°C auf. j

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	C	Yb	il
	66,"65 %	-se	6,71
2°3^:	66,19"Si	6,68
ber. :
gef.:

(b) 2jJ5_-ciΒ-1,2,3» ^"Tetrahydro-5-/2, 3- (epoxy)-proT)oxy/-2. 3-naphthalindipl.

Eine Lösung von 1,20 g (0,03 Mol) Natriummethylat und 5,4 β (0,03 Mol) eis-5,6,7,8-Tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol in 200 ml Methanol wird unter Stickstoff hergestellt. Der nach dem .Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird über Nacht mit 200 ml Dimethylsulfoxid und 4,65 g (0,05 Hol) Epichlorbydrin unter Stickstoff gerührt. Die Hauptmenge .des Lösungsmittels wird bei 5O⁰C und 0,1 Torr abgedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst. Nach Extraktion mit Chloroform (10 χ 200 ml) erhält man¹ 3,46 g eines Feststoffs, der nach dem Umkristallisieren aus 150 ml einer Mischung von Hexan und Essig&äureäthylester 2,80 g des in der Überschrift genannten Epoxydiols vom F. 108 bis 111,5⁰C ergibt,

(c) 2, 3-eis-5-/3-/7.2.- (4-AlIyI-2-Tnethoxyphcnoxy)-äthyl/-aminο7- 2~hydrox\'T)ropoxy/-1, 2, 3,4-tetrahydro-2, 3-naphthalindiol

Gemäß einem von R.W. Fleming und F.P. Hauck, in Chemical Abstracts, Bd. 65 (1966), 380Of, angegebenen Verfahren wird Eugenol zu 2-(4-Allyl-2-methoxyphenoxy)-äthylamin umgesetzt. Eine Lösung von 1,97 g (0,0095 Mol) dieses Amins und 2,0 g (0,0085 Mol) des Epoxids von (b) in 100 ml Äthanol wird über Nacht-unter Rückfluß und unter Stickstoff gerührt. Nach dem Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhält man 4 g eines Öls. Nach Chromatographie an 130 g Aluminiumoxid IV mit

409829/1113

-SM

einer Lösung von 1 bis 3 Prozent Methanol in Chloroform als Elutionsmittel erhält man 1,89 g Triol. Nach Kristallisation aus Acetonitril erhält man 1,59 g weißen Feststoff, der nach dem Umkristallisieren 1,51 g Produkt vom F. 112 bis 131,5°C ergibt.

■-H«O_AN: (MG 443,52) C H N

ber.: 67,70 % 7,50 % 3,16

gef.: 67,69 96 7,51% 3,07%.

Beispiel cis-5- /3-7/2- (o-Äthoxvphenoxy) -ä

1.2.3.4-tetrahvdro-2.3-naphthalindiol

Eine Lösung von 2,1 g (0,0089 Mol) Epoxid von Beispiel 1 (b) und 3 g (0,0165 Mol) ß-(o-Äthoxyphenoxy)-äthylamin in 100 ml wasserfreiem Äthanol wird über Nacht unter Rückfluß und unter Stickstoff gerührt. Sodann wird die"Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und 45 Minuten bei 0,2 Torr auf 05°C erwärmt. Man erhält 4,6 g öl. Nach dem Kristallisieren aus B.enzol erhält man 3,17 g weißen Feststoff, der nach dem Umkristallisieren 2,37 g Produkt vom F. 105 bis 12O⁰C ergibt.

C₂₃H₃₁O₆N	(MG	417,49)	66	C	7	H	N
		ber.:	65	,16 %	7	,48 %	3,36
		gef.:	,95 %		3,11

Beispiel 3

2.3-CJS-1.2,3,4-Tetrahvdro-5-/2-hvdroxv-3- C 4-o-methoxvphenvl-X-plperazinvl)-propoxv7-2.3-naphthalindiol Eine Lösung von 2,01 g (0,0105 Mol) N-o-Methoxyphenylpiperazin (las aus dem handelsüblichen Dihydrochlorid hergestellt worden _j

4 0 9 8 2 9 /-Ί 113

ist und bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck ergibt, und 2,²^e g (0,0105 Mol) des Epoxydiols von Beispiel 1(b) in 50 ml Äthanol wird 17 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen Feststoff. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Acetonitril _λ und Äthanol (10 : 1 ) erhält man 3,75 g Produkt vom F. 148,5 bis 149,5°C C₂₄H₃₂N₂O₅: CH N

ber.: 67,27 % 7,53 % 6,54 %

gef.: 67,45 % 7,62 90 6,69 96.

Beispiel 4

trans-5-/3-/73-(o-BromT)henvlthio)-propvl7-aminQ7~2-hvdroxvpropoxy/-1.2.3.4-tetrahydro-2. 3-naphthalindiol (a) 5.6.7,8-Tetrahydro-6.7-epoxy-1-naphthol 25,0 g (etwa 0,12 Mol) m-Chlorperbenzoesäure werden innerhalb von 10 Minuten zu einer eisgekühlten Lösung von 14,6 g

thesis "

(0,10 Mol) 5,8-Dihydro-1 -naphthol (hergestellt gemäß Organic Syi* SammeIband,

/ Ed.IV, S. 887) in 225 ml Essigsäureäthylester gegeben.

Nach 16-stUndigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Auf-. schlämmung in ein gekühltes, gerührtes Gemisch von je 300 ml Diäthyläther und 1Oprozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Nach 15 Minuten wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene öl wird zweimal mit je 100 ml siedendem Hexan digeriert. Der Rückstand wird aus 150 ml einer Mischung von Hexan und Essigsäureäthylester (1:1) umkristallisiert. Man erhält 6,6 g (41 % d. Th.) J>t6,7,8-Tetrahydro-6,7-epoxy-1-naphthol vom F. 143 bis 146°C. j

409823/1113

Eine nach weiterem zweimaligem Umkristallisieren erhaltene kleine Analysenprobe weist einen F. von 149,5 bis 151⁰C auf.

^C10^K10°2^: CH

ber.: 74,05 % 6,22 % gef.: 74,01 % 6,21 %.

(b) trans-5,6.7.8-Tetrahydro-1.6,7-naphthalintriol ' Eine Lösung von 8,0 g (0,048 Hol) 5,6,7,8-Tetrahydro-6,7-epoxy-1-naphthol in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf O⁰C gekühlt und mit 20 ml Wasser und 0,5 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Nach 4 Stunden werden weitere 1,5 ml Säure zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit je 100 ml Diäthyläther, lOprozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung verdünnt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 150 ml eines Gemisches aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran (1 : 1) gewaschei). Die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Öl, das beim Digerieren mit Chloroform erstarrt. Beim Umkristallisieren erhält man in zwei Portionen insgesamt 4,85 g Feststoff, der aus Essigsäureäthylester zu 3,84 g Produkt vom F. 179,5 bis 181,5°C umkristallisiert wird. Eine Analysenprobe, die nach zweimaligem : v/eiteren Umkristallisieren erhalten worden ist, v/eist einen F. von 183 bis 184°C auf. ■

C₁₀H₁₂O₃: C H

ber.: 66,65 % 6,71 %

gef.: 67,05 % 6,90 %.

409829/1 Π 3

(c) 2,3-trans-1.2.3,4-Tetrahydrd-5-Z2,3-(epoxy)-propoxv7-2.3-naphthalindiol

Eine Lösung von 3,60 g (0,02 Mol) trans-5,6,7,8-Tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol in. 100 ml Methanol wird auf O⁰C gekühlt und mit 1,08 g (0,02 Mol) Natriummethylat in Methanol versetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird 1 Stunde bei 0,05 Torr auf 50⁰C erwärmt, in 80 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Stickstoff über Nacht mit 3,68 g (0,04 Mol) Epichlorhydrin gerührt. Nach 17 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst und dreimal mit 150 ml Diäthyläther und zweimal mit I50 ml Chloroform ex-

'träniert. Die organischen Extrakte, werden mit einem Überschuß an 5prozentiger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man insgesamt 3,25 g Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus Benzol 2,59 g Produkt vom F. 113 bis 116⁰C ergibt.

(d) trans-5-/.3"/Z3-(o-Bromphenylthio)-propvl7-aminQ,/-2-hydroxvpropoxv.7-1, 2, 3,4-tetrahydro-2, 3-naphthalindiol

Eine Lösung von etwa 0,01 Mol des Epoxids von Beispiel 1 (b) und etwa 0,01 Mol 3-(o-Bromphenylthio)-propylamin in,100 ml wasserfreiem Äthanol wird über Nacht unter Stickstoff unter Rückfluß gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

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Beispiel 5.

2.3-cis-1.2,3,4-Tetrahvdro-5-/2-hydroxv-3-/4-(2-pvridyl)-1-prperazinyl7-T3ropoxy7-2. 3-naphthalindiol · . Eine Lösimg von 1,5 g (O,0063 Mol) des Epoxids von Beispiel 1- und 1,0 g (0,0067 Mol) 1-(2-Pyridyl)-piperazin (Aldrich) in 80 ml wasserfreiem Äthanol wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert. Man erhält einen Feststoff vom F. 128-bis 130°C.

.Beispiel 6

2.3-CJS-1,2,3,4-Tetrahydro-5-/2-hydroxy-3/2-(i,4~benzodioxanvl)-methylamino/-propQxy/-2,3-na-qhthal indiol Unter Vervrendung von 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan (J. Med. Chem., Bd. 8 (1965), S. 446), anstelle des Amins von 3eispiel 5 erhält man die Titelverbindung.

Beispiele 7 bis 22

Gemäß Beispiel 1 bis 6 erhält man unter .Verwendung der in Tabelle II in Spalte A angeführten Phenolderivate, des in Bei-' spiel 1 (b)verwendeten Epoxids und des in Spalte B von Tabelle II aufgeführten Amins das in Spalte C genannte Produkt.

0 9 8 2 9/1113

CD GO KJ CD

Beispiel Nr.

10 11

12

Spalte A

Tabelle II

Spalte B

7,

Z¹-

HN-X-Y-Ar'

7, Z^x · OH

η (Stellung) ( Stellung) (.Stellung)

1 H 0H(6)

1 CH₃Of 7) ^V*0H(6}

CHo

1 OHf7) ^NN(6) I

OHC 7> 0H(6V

0H(7) ^0H(6)

13 1 0H(7)

fl) H₂N

(1) H₀N-(CHo),,S

(D

(D (D

(D

Nach o-c 3 .

H(CK₃)N-(CH₂I₃-O-C₆H₅ H₂NCH-CH₂-O-C₆H

CH₃
HN^-CH₂-C₆H

₂-C₆H₅

HN ■CK3

^₃

Spalte C

Al

OCH₉-CH-CH₀-N-X-Y-Ar:

ei 2 t

OH

I
R

η,Ζ,Ζ ,. Stellung der N-X-Y-Ar'
-O-Kette I

r>2

,11

-R¹²

wie in Spalte A wie, in Spalte B

O CO

Q) -P¹ H-(Ö

ι m cn

t-i

CJ

OJ

in

VO

ώ H (Ö	W C	)H0	/°	0H(	)H0	W O	H	W O	b
CO		ς:	t-		^—- VO	VO*	ίο	VO	VO
	O	O	O		O	OH (	0H(	O	δ

CVI

H	in
0)	*τ~Λ*
PfH
•Η
φ
PQ

CO

iH OJ

OJ

A09829/1113

Die gestrichelte Linie bei den Substituenten Z oder Z bedeutet, daß sich diese Substituenten zu den entsprechenden Substituenten Z oder Z in trans-Konfiguration befinden.

409829/1113

Claims

Patentansprüche

1. Tetrahydronaphthyloxyaminderivate der allgemeinen Formel I

rrr

: ι ι ι /

Ο— C ~C ~C -N-X-Y-Ar

r¹¹

R^_flOH R-* R" ^R¹²

Z¹-

• R¹⁰

in der R , R , R , R- und R. gleich oder verschieden sind und

ein Y/asserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, R ,

Q 10
R und R gleich oder verschieden sind und ein V/asserstoff- oder Halogenatoin, die Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Aralkyl-, niederen Alkoxy-, Carboxyl-, monocyclischen Cycloalkyl-, niederen Alkenyl-, Acyl-, Amino-, Acylamino- oder R 0(CHp)_n'-Rest bedeuten, wobei R ein vvasserstoffatom, ein

niederer Alkyl- oder Aralkylrest ist und n¹ den Wert 0 oder 1 ρ

hat, R- ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, Hydroxy-nieder-alkyl-, Phenyl-nieder-alkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamirio-, niederen Alkenylamino- oder Phenyl-(nieder-alkyl)-aminorest bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Hydroxyl- oder Nitrogruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkoxy-, Acyl-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino- oder

13
Dialkylaminorest bedeuten, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, oder Aralkylrest bedeutet, Z und Z gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder die Formyl-, ^Jyano-, Azidogruppe, den R -X'- oder R -Y'-Rest bedeuten, wo-_j

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2A01374

bei X¹ und Y¹ gleich oder verschieden sind und einen der Reste

ι r> 17

-C-, -(CH₉) 2- mit η gleich 1 bis 8, -0-,-S- oder -N-R- darstel-

¹ 17 '

1 en, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-,

_R14 Aryl-, Acyl-, niederen Alkenyl- oder -1\K ₀ -Rest darstellen, X eine Einfachbindung, einen geradkettigen oder verzweigtenAlkylenrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der verbindenden Kette bedeutet, Y eine Einfachbindung, einen der Reste-0-,-S-,-NH-oder

18
.-N- bedeutet, wobei R einen niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,

Alkenyl-, Pyridin-, Chinolin-,Pyrimidto- oder Pyrazinrest dar-

18 2
stellt, oder R und R zusammen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, Ar einen Aryl-, Pyridin-, Chinolin», Pyrimidin- oder Purinrest bedeutet oder Y und Ar zusammen einen aliphatischaromatischen heterocyclischen Ring bilden und η den Wert C, 1 oder 2 hat, und deren Stereo!sornere sowie deren Ester und Salze.

2. Verbindungen nech Anspruch 1 der allgemeinen Formel

. R⁶ R⁷ - R³ M

III

L I L L

-Ar'

in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

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" · 2A01374

Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

R⁶R⁷

t I I

'/■

O —. G — C — C -N-X-Y- Ar ⁰ OH R R

12

in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

,13

R⁶ R⁷ r3 ■
• ι ι

_C_C —C -N-X-Y-kv

OH R^ R^ -R⁸'

,11

in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

R⁶P⁷ r3 .R¹¹

ill /

O __ C —C-LC —N-X-N-Ar R¹³

409829/1 1 1 3

in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Forme].

R⁶ R⁷
ι ι ι

0 —C — C T-C -N-X-Y- Ar» «fr

OH R^ R²

er ^r8 '

^W R⁹

.11

in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben. ·

7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

R⁶ R⁷ V? _n11

in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

A09829/1113

8. Verbindung der Formel

OC₂H₁

OCH₀-CH-CH₀-WH-CH CH -0 2 , .2 2-

OH

■ "/

9. Verbindung der Formel

0-CHo-C-CH-·

- l '■ c.

OH

10. Verbindung der Formel

OCH

OH N N 0-CH₂-CH-JCH'

11. Verbindung der Formel

OH

HO

HO

OCH₀-CH-CH,

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12. Verfahren zur Herstellung der Tetrahydronaphthyloxyaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel II

(II)

in der Z, Z , R ,

R , R und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Alkalimetallalkoholat in Gegenwart eines Alkanols umsetzt, das gebildete Salz mit einem Epoxid der allgemeinen Formel III

R⁶

. Hal-

C -

r7

(III)

- 3 4 5 6 7 genannte

in der R , R , R , Π und R' die in Anspruch 1,/Bedeutung haben und Hai ein Chlor- odej-· Bromatoni bedeutet, umsetzt und die erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-5-(?,3-epoxypropoxy)-verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

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mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel

R² \¹² . (V)

ο 1112

in der R , X, Y₁ Ar, R und R die in Anspruch 1 genannte

Bedeutung haben, umsetzt.

13. Arzneipräparate» bestehend aus Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstofifen.

14« Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wasserenthärter und als korrosionshemmender Zusatz in Schmiermitteln.

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