DE2401374A1 - Tetrahydronaphthyloxyaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
Tetrahydronaphthyloxyaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
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Description
" Tetrahydronaphthyloxyaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "
Priorität: 11. Januar "1973, V.St.A., Nr. 322 836
Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthyloxyaminderivate der allgemeinen Formel I
>6 O7 'λ
13
O-C—C —C—K-X-Y-Ar
· ι \ ν
11
(I)
in der R-5, R*, R^, R und'R gleich oder verschieden sind und
ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, R ,
9 10"
R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Kalogenatom, die Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, LAralkyl-, niederen Alkoxy-, Carboxyl-, monocyclisehen Cycloal- _j
R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Kalogenatom, die Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, LAralkyl-, niederen Alkoxy-, Carboxyl-, monocyclisehen Cycloal- _j
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kyl-, niederen Alkenyl-, Acyl-, Amino-, Acylamino- oder
R1/* 0(CH2) ι-Rest bedeuten, wobei R ein Wasserstoff a torn, ein
niederer Alkyl- oder Aralkylrest ist und n1 den Wert 0 oder 1
hat, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen
Alkenyl-, Hydroxy-nieder-alkyl-, Phenyl-nieder-alkyl-, Amino-,
Alkylamino-, Dialkylamino-, niederen Alkenylaraino- oder Phenyl-
11 12 (nieder-alkyl)-aminorest bedeutet, R und R gleich oder verschieden
sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Hydroxyl- oder Nitrogruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-,
niederen Alkoxy-, Acyl-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino- oder
1 "5
Dialkylaminorest bedeuten, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, Z und Z gleich oder
verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder die Formyl-,
Cyano-, Azidogruppe, den R -X1- oder R -Y'-Rest bedeuten,
wobei X1 und Y1 gleich oder verschieden sind und einen der Reste
-C-, -(CH9) 2- mit n2 gleich 1 bis 8, -0-,-S-oder -N-R1- darstel-
17 1S
len, worin R ' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und R "
1 f\
und R gleich oder verschieden sind und ein V.'ass er stoff atom, die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-,
und R gleich oder verschieden sind und ein V.'ass er stoff atom, die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-,
R14 Aryl-, Acyl-, niederen Alkenyl- oder -N^ -Rest darstellen, X
eine Einfachbindung, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der verbindenden Kette bedeutet, Y eine Einfachbindung, einen der Reste-0-,-S-, -NH- oder
1 ß
-N- bedeutet, wobei R ein<n niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,
-N- bedeutet, wobei R ein<n niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,
Alkenyl-, Pyridin-, Chinolin-.Pyrimidin- oder Pyrazinrest dar-
18 2
stellt, oder R und R zusammen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, Ar einen Aryl-, Pyridin-, Chinolin-, Pyrimidin- oder Purinrest bedeutet oder Y und Ar zusammen einen aliphatisch-,aromatischen heterocyclischen Ring bilden und η den Wert 0, 1 -*
stellt, oder R und R zusammen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, Ar einen Aryl-, Pyridin-, Chinolin-, Pyrimidin- oder Purinrest bedeutet oder Y und Ar zusammen einen aliphatisch-,aromatischen heterocyclischen Ring bilden und η den Wert 0, 1 -*
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~i'
2A0137A
oder 2 hat, und deren Stereoisoniere sowie deren Ester und Sal
ze.
Unter dem Symbol "Ar'1 sind die nachstehend aufgeführten Arylreste
sowie die vorgenannten aromatischen heterocyclischen
Reste, wie Pyridin-, Chinölin-, Pyrimidin- oder Purinreste zu
11 verstehen. Diese Reste sir.d gegebenenfalls durch V. und durch
R substituiert. Y und Ar können, wie bereits erwähnt, einen
aliphatisch-aromatischen heterocyclischen Ring bilden, beispielsweise
einen Benzodioxane, T'.enzimidazol-·, Indolin- oder
Benzpf uranrc;it.
Der Ausdruck "niederer /.Ikylrest1'1 bedeutet geradkettige oder verzweigte
Reste, mit bis zu 0 Kohleni-toffatomen, beispielsweise
die Hothyl-, J'thyl-, Propyl-, Icopropyl-, Eutyl-, sek.-Butyl-,
tert.-Butyl-, Isobutyi-, Pentyl-, Kexyl-, Ir,ohexyl~, Heptyl-,
4,A-Diraethylpentyl-j Octyl- oder 2,2,4-Trimethylpentylgruppe.
Beispiele für ".Aryl-nicder-alkylroste" sind die Benzyl- und
Phenäthylgruppe.
Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet geradkettige und
verzv/eigte Reste der allgemeinen Formel RO-f wobei R die vorgenannten
niederen Alkylreste bedeutet.
Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Jodatone, Bevorzugt sind Chlor- und Bromatome.
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Unter dem Ausdruck "Aminorest" sind die unsubstituierte Aminogruppe
bzw. mono- oder disubstituierte Alkylaminoreste zu verstehen, wobei die niederen Alkylreste die vorstehend genannte
Bedeutung haben. Spezielle Beispiele sind die Amino-, Methylamino-,
Äthylamino-, Isopropylamino-, Kc-ptylaiaino-, Dimethylamino-,
Diäthylamino-, Ilethyläthylamino-. Methylbutylamino-
und Äthylisopropylaminogruppe♦
Beispiele für Acylreste sind Reste von niederen Fettsäuren, wie
die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Jsobutyrylgrappe, Reste
von langkettigen Fettsäuren, wie die Hexonoyl-, Uoptanoyl-,
Decanoyl- oder Dodecanoylgruppe imd Reste von rflorxocycliscben
Aryl carbonsäuren und Arylalkancarbonsäuren, wie clio Benzoyl-
oder Phenacetylgruppe.
Unter dem Ausdruck "niederer Alkenylrest" sind clipliatischc
Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die eine« Doppelbindung
enthalten, beispielsweise die Allylgruppe, sowie alle Isomeren der Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-,
Heptenyl- und Octenylgruppen.
Unter dem Ausdruck " Arylresfsind einkernige carbocyclische
Arylreste zu verstehen, z.B. die Phenylgruppe oder substituierte Phenylreste. Beispiele für substituierte Phenylreste sind
nieder-Alkylphenylreste, wie die o-, m-, oder p-Tolyl-, Äthylphenyl-
oder Butylphenylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-phenylreste, wie die 2,4-Dimethylphenyl- oder 3,5-Diäthylphenylgruppe,
Halogenphenylreste, wie die Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphen^/l-
oder Flüorphenylgruppe, Halogen-nieder-alkylphenylreste,_,
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wie die CF3\O/ -Gruppe, ο-, m- oder p-Nitrophenylreste,
Dinitrophenylreste, wie die 3,5-Dinitrophenyl- oder 2,6-Dinitrophenylgruppe
und Trinitrophenylreste, wie die Picrylgruppe.
" Unter dem Ausdruck "monocyclischer Cycloalkylrest" sind Reste
mit 3 bis 6 Ringatomen zu verstehen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cycloperityl- oder Cyclohexylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit anorganischen
und organischen Säuren. Dieser Salzbildung bedient man sich häufig, um die Produkte aus den Reaktionsgemischen
unter Bildung von in den verwendeten Lösungsmitteln unlöslichen Salzen zu isolieren. Die freien Basen lassen sich anschließend
durch Neutralisation gewinnen, beispielsweise durch Zusatz einer Base, wie Natriumhydroxid. Unter Verwendung der entsprechenden
anorganischen oder organischen Säuren lassen sich aus den freien Basen alle anderen Salze gewinnen. Beispiele für Salze
sind Salze mit Ilalogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise die Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate,
Borate, Acetate, Oxalate, Tartrate, Maleate^ Citrate, Succinate,
Benzoate, Ascorbate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfο-,
nate und Toluolsulfonate.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch quartäre Ammoniumsalze bilden, beispielsweise durch Umsetzung
der freien Base mit einem Alkylierungsmittel. Beispiele für Alkylierungsmittel sind niedere Alkylhalogenide, wie Methylchlorid
oder Äthylbromid, niedere Alkylsulfate, wie Methylsulfat,
jAralkylhalogenide, wie Benzylchlorid, und Aralkylsulfate, wie _j
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Benzylsulfat.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
2 10 13 '
die Reste R bis R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeu-
ten, Y den Rest -0-, X den Rest -CH2CH2- und Ar den Rest
z.B. die Gruppen \O/~ CH2-CH=CH2 oder
z.B. die Gruppen \O/~ CH2-CH=CH2 oder
ι und Z und Z' Hydroxylgruppen bedeuten. V/eiterhin bevorzugt sind
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R bis
10
R jeweils V/asserstoffatome bedeuten, die Gruppierung
R jeweils V/asserstoffatome bedeuten, die Gruppierung
OCH.
die Gruppen. / \
darstellt und Z und Z jeweils eine Hydroxylgruppe bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel II
R13
8 (II)
in der Z, Z1, R8, R9, R10, R1·5 und η die vorstehende Bedeutung
haben, mit einem Alkalimetallalkoholat in Gegenwart eines Alkanols umsetzt, das gebildete Salz mit einem Epoxid der allgemeil_nen
Formel III J
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(Ill) ·
Hal
-C-R*
it Xl A
in der R^, R , R'\ R und R- die vorstehende Bedeutung haben
und Hal.ein Chlor- oder Bromatom betfoutet, υη setzt und die erhaltene
1,2,3,4-Tetrahydro-5- (2. 3-opox.ypropoxy) -verbindung derail
gemeinen Formel IV
(IV)
mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
(V)
2 11 1 ?
in der R , X, Y, Ar, R und R *~ die vorstehende Bedeutung haben,
umsetzt.
Die Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel II mit dem Alkalimetallalkoholate
beispielsweise NaOCH,, v/ird vorzugsv/eise
Lin einem Alkohol mit einem Siedepunkt unter 10O0C, wie Methanol,_j
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Γ Π
durchgeführt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft. Das erhaltene trockene Salz wird mit einem Epoxid der allgemeinen Formel III, beispielsweise Epichlorhydrin,
in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, umgesetzt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
V wird in einem Lösungsmittel, z.B. einem niedrigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
wie Benzol oder Toluol, vorzugsweise unter einem Inertgas, wie Stickstoff, bei Temperaturen von etwa 25 bis 1500C und vorzugsweise
etwa 55 bis 1100C'durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach mehreren Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen einer der Reste
Z und Z1 ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Hydroxylgruppe
bedeutet und η den Wert 1 hat, d.h. monosubstituierte
cyclische Polymethylenphenole der allgemeinen FormelVI
durch Umsetzung eines 6- oder 7-Methoxy-i-tetralonsder allgemeinen
Formel VII oder VIII
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- fet -
CH O J
oder
(VII)
mit einem Dehydrierimgsmittel, wie Schwefel oder'Palladium-aufAktivkohle
, bei Temperaturen von etwa 2^0 bis 280°C, vorzugsweise
von etwa 245 bis 265 C, und anschließende Trennung, z.B.
durch Chromatographie des 6- oder 7-Methoxy~l-(oder 2)-naphthols
der allgemeinen Formel IX oder X
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HC
(IX)
hergestellt werden. Das Methoxynaphthol wird hierauf einer
Birch-Reduktion mit Lithium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak
und anschließender saurer Hydrolyse zum 5-Hydroxy-3,4-dihydro-2(oder
3)-(1H)-naphthalin-on der allgemeinen FormelXI oder XII
unterworfen.
PH
oder
(XI)
(XU)
Das Naphthalinon wird mit einem Reduktionsmittel, z.B. einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem unterhalb
etwa 10O0C siedenden Alkohol, wie Methanol, als Lösungsmittel
bei Temperaturen unterhalb etwa 100°C und vorzugsweise unterhalb etwa 300C behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit
Essigsäure versetzt und das Lösungsmittel abgetrennt. Man erhält das 3,6,7,8-Tetrahydro-1,6(oder 7)-naphthalindiol der allgemeinen
Formel XIII oder XIV
HO
oder
(XIII)
(XIV)
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Γ "1
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z1 eine -NH-Gruppe, z.B. eine -NHp-Gruppe,und der andere
Rest ein Wasserstoff atom bedeutet, und η den V/ert 1 hat, d.h."
Verbindungen der allgemeinen Formel XV
3H
13
können durch Umsetzung eines 8-Hydroxy~2(oder i)-tetralons der
allgemeinen Formel XI oder XU. mit Hydroxylamin in Gegenwart einer
Base, wie Pyridin, unter Bildung des entsprechenden Oxims der allgemeinen Formel XVI
OH
*3
HON
(XVI)
und anschließende katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart
.von Platin oder Palladium, unter Bildung von Verbindungen der
allgemeinen Formel XVII oder XVIII hergestellt werden.
H2N,
oder
(XVII)
(XVIII)
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41
Substituierte Amine, die Verbindungen der allgemeinen Formel
XV entsprechen, können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI oder XfI mit einem entsprechend substituierten
Amin in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dioxan, und
eines Hydrierungs- -oder Reduktionsmittels, wie Wasserstoff, und
eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Platinoxid oder Palladium, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Rente
Z und Z' ein Y/asserstoffatom und der andere Rest eine -SU-Gruppe
bedeutet, können durch Umsetzung eines Episulfiaa der allgemeinen Formel XIX
OCH
(XIX)
mit einem Hydrierungsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in Gegenwart
eines aprotisehen Lösungsmittels, wie Dioxan oder Diäthyläther,
unter Bildung von Mercaptanen der allgemeinen Formeln XX und XXl hergestellt werden«
R13
■HoCrH_
JL 0 5
und
(XX)
(XXI)
Das Mercaptan wird hierauf mit flüssigem Ammoniak und einem Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, zu den entsprechenden
Phenolen der allgemeinen Formeln XXII und XXIII umgesetzt.
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OK
(XXII)
«3
und
2A0137A
HS
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen einer der Re-
-1
ste Z und Z einen Hydroxyalkylrest und der andere ein Wasserstoff
atom bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
XXIV ·
HO-CH
(XXIV)
können durch Reduktion von Alkoxyna'phtholen der allgemeinen B'ormel X nach Birch hergestellt v/erden. Das als Zwischenprodukt
entstehende Anion der allgemeinen Formel XXV v/ird mit einem Benzylhalogcnid zur Verbindung der allgemeinen Formel
XXVI alkyliert
(XXV)
(XXVI) ■
und anschließend zum Keton der allgemeinen Formel χχνίΐ hydrolysiert.
0 9 8 2 9 / 1 1 1 3
240137Α
(XXVTI)
Diese Verbindung wird in das Cyanhydrin der allgemeinen Formel
XXKH überführt und anschließend in das ungesättigte Nitril der
allgemeinen Formel XXIX oder XXX je nsch der ursprünglichen
Stellung der Methoxygruppe dehydratisiert.
(XXVIII)
(XXIX)
(XXX)
Durch Hydrolyse des Nitrils erhält man die entsprechenden Carbonsäuren
der allgemeinen Formel·. XXXI und XXXII.
OCH0C4-H1.
,8 und
ICH2C6H5
(XXXI)
Diese Verbindungen werden mit einem komplexen Metallhydrid zu
den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formeln XXXIIj und L.XXXIV reduziert.
den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formeln XXXIIj und L.XXXIV reduziert.
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H2C6H5
und
CH2OH
(XXXIV)
Durch katalytlsche Reduktion in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle
werden die entsprechenden Hydroxymothylphenole der
allgemeinen Formel XXIV erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste
1 14 2
Z und Z ein Wasserstoffatom und der andere eine -CI^NR R Gruppe
bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV
RI
SNCH
(XXX.V)
können durch Reduktion von Cyanverbindungen der allgemeinen Formel XXIX oder XXX mit Lithiumaluminiumhydrid zu den primären
Aminen der allgemeinen Formel XXXVI und anschließende Substitution i'n an sich bekannter Weise zu den entsprechend substituierten
Aminen der allgemeinen Formel XWII und der Entbenzylierung
mit Palladium-auf-Aktivkohle zu den Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXV hergestellt v/erden.
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2Α0137Α
NH2CH
(XXXVI)'
(XXXVII)
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z und Z Hydroxylgruppen
bedeuten, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formeln
XXXVIII, | XXXIX, | XL. |
R | 13 | OH |
HO~f HO-^ |
O |
OH OH
(XXXVIII)
(XXXIX)
öder
(XL)
können durch Behandlung einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen
Formel XLI, XLII oder XLIII
OH
OH
(XLI)
(XLII)
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oder Μ2Γ . T Γ\1^ R (XLIII)
in 92- bis 98prozentiger, vorzugsweise 96prozentiger wäßriger
Essigsäure mit Silberacetat und Jod und Erhitzen unter Stickstoff als Schutzgas und anschließende alkalische Hydrolyse hergestellt
werden. Die räumliche. Stellung der eingeführten Hydroxylgruppen hängt von der während der Umsetzung vorliegenden
Wassermenge ab. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z eine Hydroxylgruppe und der andere
Rest eine Methoxy- oder eine andere Alkoxygruppe bedeuten, können durch Umsetzen eines Epoxids
mit einem Alkenol, vorzugsweise Methanol, und p-Toluolsulfonsäure-hydrat hergestellt werden.
mit einem Alkenol, vorzugsweise Methanol, und p-Toluolsulfonsäure-hydrat hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z einen niederen Alkylmercaptorest und der andere Rest
eine Hydroxylgruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel XLIV
OH
Alkyl-S. " ^
Alkyl-S. " ^
können durch Umsetzen eines entsprechenden Epoxids mit einem Alkylmercaptan in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate, wie
Natriumäthylat, hergestellt werden. Die genannten Epoxide lassen sich aus den entsprechenden 5,8-, 5,6- und 7,8-Dihydronaphtholen
durch Umsetzung mit m-Chlorperbenzoesäure in Äthyl-
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acetat unterhalb 3O0C und anschließender Behandlung der erhaltenen
Aufschlämmung mit Diäthyläther und wäßriger Natriumbicarbonatlösung
erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z eine Azidogruppe (N-,) und der andere Rest eine Hydroxylgruppe
bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
XLV „ ■ OH
können durch Umsetzen eines entsprechenden Epoxids in einem Lösungsmittel,
wie Dioxan, mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid,
hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z eine Aminogruppe und
der andere Rest eine Hydroxylgruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel XLVI
«1,
(XLVI)
können durch Hydrierung der Azidoverbindungen der allgemeinen
Formel XLV in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platinoxid, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste
Z und Z eine substituierte Aminogruppe und der andere Rest eine Hydroxylgruppe bedeutet, können durch Umsetzen eines Epoxüs
mit einem entsprechenden Amin hergestellt werdon. j
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240137Α
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z eine Hydroxylgruppe
und Z einen niederen Alkylrest, einen Arylrest, wie die Phenylgruppe, einen Aralkylrest, wie die Benzylgruppe, einen
heterocyclischen Rest, wie die Pyridyl- oder Picolylgruppe, • einen durch einen heterocyclischen Rest substituierten Alkylrest,
wie einen Pyridylalkylrest oder einen Alkenylrest, wie die Allyl- oder Vinylgruppe bedeutet, können durch Umsetzen
eines entsprechenden Epoxide mit einer Grignard-Verbindung her» gestellt werden.
1 Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z und Z die
15 15 -
Gruppen R 0 bedeuten, in der R die vorstehende Bedeutung hat,"
können durch Umsetzen eines Diols der allgemeinen Formel XLVII
OCH2C6H5
(XLVII). -
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XLVIII
R15X ' (XLVIII)
in der X ein Halogenatom darstellt, unter Bildung von Verbindungen
der allgemeinen Formel IL
OCH2C6H5
(IL)
und anschließende katalytische Hydrierung in Gegenwart von z.B. Palladium-auf-Aktivkohle unter Bildung von Verbindungen der
allgemeinen Formel L hergestellt werden.
L -J
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(L)
10-
Gegebenenfalls können Verbindungen der allgemeinen Formel LI
.13
OCH2C6H5
(LI)
mit''•/erbindungen der allgemeinen Formel LII
R15X (LII)
unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel LIII
(LIII)
und anschließende Entbenzylierung unter Bildung von Verbindungen
der allgemeinen Formel LIV hergestellt werden.
13 pH
(LIV)
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z und Z Jeweils
eine substituierte Aminogruppe bedeuten, können aus den entspre chenden Epiminen hergestellt werden. Diese Epimine werden z.B.
aus den entsprechenden Dihydronaphtholen durch Umsetzung mit
Jodisocyanat, Jod und Silbercyanat und einem wasserfreien Al- _|
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U
-ι
kohol, anschließende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Natriumbisulf
it und schließlich Behandlung mit einer Base und einem niedrigen Alkohol hergestellt.
Zunächst werden die Epimine mit dem entsprechenden Säureanhydrid in die entsprechenden N-Acylderivate umgewandelt, die hierauf
mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, zu
den entsprechenden Azidoamiden der allgemeinen Formel LV umgesetzt werden..
H2C6H5
(LV)
Diese Verbindungen lassen sich durch katalytische Hydrierung und anschließende Hydrolyse leicht in die Diaminophenole der
allgemeinen Formel LVI
RH
(LVI)
oder in die geschützten Phenole der allgemeinen Formel LVII
(LVII)
RCH2NH
überführen, die vor der katalytisehen Entbenzylierung in Gegen-L
. -J
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wart von Palladium-auf-Kohlenstoff in an sich bekannter Weise
an den Aminogruppen alkyliert werden können.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste Z und Z' eine Hydroxylgruppe und der andere Rest eine Mercaptogruppe
bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII oder LIX
OH
oder "~^x ^^ ^ -8
(LVIII)
(LIX)
können nach den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formeln ΧΧΓΙ und XXIII
hergestellt werden, Jedoch wird das zusammen mit flüssigem Ammoniak verwendete Alkalimetall durch ein Alkalimetallsulfid,
wie NapS, ersetzt.
In gleicher Weise können Verbindungen der Erfindung, die 5 oder 7 Glieder im Cycloalkylringteil des bicyclischen Phenols aufweisen,
in ähnlicher Weise wie zur Herstellung der Tetrahydronaphthole mit 6 Gliedern im Cycloalkylring hergestellt werden.
Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in der η den Wert 0 hat, einer der Reste Z und Z1 eine Hydroxylgruppe
und der andere Rest ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h.
Verbindungen der allgemeinen Formel LX
409829/1113
(LX)
durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen' Formel LXI
M H
(LXI)
nach der in Chem. Listy, Bd. 51 (1957), S. 2099 beschriebenen ·
Methode, z.B. mit Natriumborhydrid, in Gegenwart eines Alkohols als Lösungsmittel, wie Methanol, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel IIf in der η den Wert Ό hat
und Z und Z1 Hydroxylgruppen darstellen, d.h. Verbindungen der
allgemeinen.Formel LXII
ΟΊΓ
(LXII)
10 '
können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
• LXIII
»13
(LXIII)
40982971113
die in der japanischen Patentschrift 82 297 beschrieben ist, mit einem Benzylhalogenid,' wie Benzylchlorid, in Gegenwart einer Base,
wie eines Älkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat, in
Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid, unter
Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXIV
0CHoCfiH,
Zoo
(LXIV)
und anschließende Umsetzung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, unter Bildung von Verbindungen
der allgemeinen Formel LXV
OCH2C6H5
(LXV)
hergestellt werden. Die entsprechende Monohydroxyverbindung
kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung mit Boran hergestellt werden. Diese Verbindungen können nach üblichen Verfahren
zu Verbindungen der allgemeinen Formel II entbenzyliert werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der η den V/ert O hat,
einer der Reste Z und Z1 eine substituierte Aminogruppe und der
andere Rest ein Wasserstoffatom ist, können in gleicher Weise
wie die entsprechenden Tetrahydronaphthole hergestellt werden.
L -J
409829/1113
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 0
hat, einer der Reste Z,und Z1 eine Hydroxymethylgruppe und der
andere Rest ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. Verbindungen-der
allgemeinen Formel LXVI
σ H
HOCH
(LXVI)
können aus einem Epoxyäther der allgemeinen Formel LXVII
R-13 -
OCH2C6H5
• (LXVII)
10 ·
(vorstehend beschrieben) mit einer Lewis-Säure, wie Magnesiumbrornid
oder Bortrifluorid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa 25 bis 1000C,
vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur, unter Bildung eines Aldehyds der allgemeinen Formel LXVIII
OCH2C6H5
OHC
(LXVIII)
10
und anschließende Reduktion des Aldehyds mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Alkohols, wie Äthanol, und eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff und/oder Platinoxid, zu einem Hydroxymethyl-1-indanol
der allgemeinen Formel LXIX
409829/1113
HOCH
(LXIX)
hergestellt v/erden. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in
der η den viert 2 hat, Z und Z1 Hydroxylgruppen bedeuten und R
eine Methoxygruppe darstellt, d.h. Verbindungen dor allgemeinen Formel LXX
OH
r1JL ^
(LXX)
können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
-" R
0~
OCH,
(LXXI)
die in J. Org. Chem., Bd. 25 (1960), S, 131 beschrieben sind,
z.B. mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in einem Alkohol als Lösungsmittel unter Bildung von Verbindungen der
allgemeinen Formel LXXII
OH
(LXXII)
OCH-
hergestellt v/erden. Die vorgenannten Monohydroxyverbindungen
können mit Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure unter Bildung von
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXIII
409829/1113
"I
(LXXIII)
umgesetzt werden. Diese Verbindungen können- in die entsprechenden
Verbindungen oder andere'Derivate umgewandelt werden, wie
sie im Zusammenhang mit den Indanolen und Naphtholen erläutert wurden.
8 Q 10 Verbindungen der allgemeinen Formel I1 die R -, R- und R Substituenten
am aromatischen Ring enthalten, können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, die von der Art des
Restes R , R* und R abhängen. Solche Substituenten, wie niede
re Alkylreste, Cycloalkylreste, nichtkonjugierte Alkenylreste
und niedere Alkoxyreste, die unter den Bedingungen einer Birch-Reduktion
stabil sind, können in dem eingesetzten Indanol, Naphthol oder Benzosuberan vorhanden sein.
Solche Substituenten, die unter den Bedingungen der Birch-Reduktion
nicht stabil sind, können in einer späteren Stufe nach an sich bekannten aromatischen Substitutionsreaktionen bei geeignet
geschützten Tetrahydronaphtholen, Benzosuberanolen oder
Indanolen eingeführt werden. Beispielsweise können Acetale der allgemeinen Formel LXXIV, die durch Umsetzen von Verbindungen
der allgemeinen Formel II, in der Z und Z1 zusammen eine -S-Brücke
bilden, mit Dimethoxypropan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
hergestellt wurden, mit Benzy!halogeniden in wäßrig alkalischer Lösung unter Bildung der entsprechenden Arylalkylderivate
der ellgemeinen Formel LXXv alkyliert werden, die _
409829/1113
λ*
ihrerseits in Lösungsmitteln, wie Tetrachlorkohlenstoff, zu
Verbindungen der allgemeinen FormelLXXVI halogeniert v/erden
können und die mit Salpetersäure in Essigsäure zu Verbindungen der allgemeinen Formel LXXVH nitriert werden können.
Verbindungen der allgemeinen FormelLXXVI halogeniert v/erden
können und die mit Salpetersäure in Essigsäure zu Verbindungen der allgemeinen Formel LXXVH nitriert werden können.
CH2Äryl
CH3 O
2 'η
(LXXV)
OH
Rl | |
0Y; | Cl |
(tXXVT) | |
2 2Λ
(LXXVII)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel LXXIV können durch Umsetzen
mit dem entsprechenden Säureanhydrid in Pyridin auf die vorstehend beschriebene Ifeise in die entsprechenden Acylderivate
der allgemeinen Formel LXXVIH umgewandelt v/erden. Diese Verbindungen
werden einer Umlagerungsreaktion nach Fries unterworfen. Man erhält Acylverbindungen der allgemeinen Formel
LXXIX, die sich leicht zu den entsprechenden Hydroxyalkylverbindungen der allgemeinen Formel LXXX-. ' reduzieren lassen.
LXXIX, die sich leicht zu den entsprechenden Hydroxyalkylverbindungen der allgemeinen Formel LXXX-. ' reduzieren lassen.
409829/1113
2'η
(LXXVIII)
CCH3 ^
CHCH-
CH3 O
Die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel LXXIV ■ mit einem Allylhalogenid in Gegenwart einer Base und in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie DMSO, zu den entsprechenden Alkenyläthern
der allgemeinen Formel LXXXI und anschließende Claisen-Umlagerung in Dirnethylanilin liefert Alkenylverbindungen
der allgemeinen Formel II, die mit Oxidationsmitteln, wie Persäuren, in die Mono- und Dihydroxyalkylderivate überführt
werden können.
λ-
0-CH0-CH-CH0
R'3 I 2 2
13 OH
CB2CH-CH2
Ih den vorgenannten Fällen kann die Ketal-Schutsgruppe mit verdünnter Säure hydrolytisch abgespalten werden. Man erhält die
entsprechenden Diole.
409829/1113
Ähnliche cyclische Derivate anderer vicinal substituierter Tetrahydronaphthole, Indanole oder Benzosuberanole der vorstehend
beschriebenen Art können in gleicher Weise verwendet werden, um die funktioneilen Gruppen während der aromatischen
Substitution zu schützen.
Monofunktionelle Tetrahydronaphthole, Benzosuberanole oder
Indanole, die keine aktiven Wasserstoffatorae enthalten, wie die Äther und tertiären Amine, müssen nicht geschützt werden, Verbindungen
mit aktiven Wasserstoffatomen können als Acylderivate .während der aromatischen Substitution geschützt werden.
ι Diejenigen Ausgangsverbindungen, in denen die Reste Z und Z
andere Reste als Wasserstoffatome bedeuten und die OH-Gruppe in der 2-Stellung oder ß-Stellung steht, können in gleicher V/eise
wie,vorstehend beschrieben aus den Verbindungen hergestellt v/erden,
in denen die OH-Gruppe in der 2- oder ß-Stellung steht.
Die Epoxide der allgemeinen Formel III lassen sich nach üblichen
Verfahren herstellen:
Beispiele für im erfindungsgemäßen Verfahren'verwendbare primäre
oder sekundäre Amine sind in Tabelle I aufgeführt.
• | X | ι R2 |
R11 | R12(s-tellung) | |
-CH CH - | y | ^R12 | H | ||
R2 | "•^^ΧΪ vXl "' | 0 | -R" (Stellung) | CHg=CH-CHg-(4) | |
H | 0 | C2H5Oi2) | H | ||
H | S | CH30(2) | CX(6) | ||
CH | S | H | |||
CH | Cl(2) | ||||
403829/1113
Die Verbindungen der Erfindung dienen zum Weichmachen von Wasser
und als Korrosionshemmstoffe in Schmiermitteln.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wasserenthärter und korrosionshemmende
Zusätze zu Schmiermitteln.
Ferner sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das Zentralnervensystem. Außerdem
eignen sie sich zur Behandlung von Hypertonie und als antifibrillatorische Substanzen, beispielsweise zur Behebung von
Herzerrhythmieri bei Säiigetieren, wie Ratten, durch Hemmung der
a- und ß-Rezeptoren im Myokarcl.
Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblichen Träger-'
stoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre pharmakologisch
verträglichen Salze können beispielsweise zusammen mit Trägerstoffen, Gleitmitteln, puffernden Substanzen und anderen
üblichen Zusatzstoffen zu Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Injektionspräpa.raten konfektioniert v/erden. Die Arzneipräparate
werden beispielsweise 2- bis 4-mal täglich in Wirkstoffdosen von etwa 5 bis 25 mg/kg, vorzugsweise etwa 4 bis 10 mg/kg verabfolgt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
409829/1113
Beispiel 1
2,3-cis-5-/3-//2-(4-Allvl-2-methoxvphenoxy)-äthvl7r-aminQy-2-hYdroxvpropoxv7-1.2.3,4-tetrahvdro-2,3-naphthalindiol
(a) cis-5t6t7.8-'
Eine Lösung von 29,2 g (0,2 Mol) 5,8-Dihydro-1-naphthol und
40 ml Essigsäureanhydrid in 100 ml Pyridin wird hergestellt. Nach 16 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abgedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit 200 ml 5prozentiger Salzsäure, Wasser, 200 ml lOprozentiger
Natriumhydroxidlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels
erhält man 34,2 g (90,5 % d. Th.) rohes Acetat, das in 900 ml Essigsäure und 36 ml V/asser gelöst wird. Sodann werden 53,3 g
(0,32 Mol) Silberacetat und schließlich 40,6 g (0,16 Grammatom) Jod zugesetzt. Die Aufschlämmung wird unter gründlichem Rühren
3 Stunden unter Stickstoff auf 85 +, 100C erwärmt, sodann abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wird unter verminderten Druck eingedampft und der Rückstand in 250 ml Methanol gelöst und auf
O0C gekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid
in 200 ml Ytesser unter Stickstoff zugesetzt. Das erhaltene
Gemisch wird über Nacht gerührt. Der Großteil des Methanols
wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich ein Feststoff bildet. Dieser Feststoff wird abfiltriert, in 150 ml V/asser gewaschen
und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen erhält man einen Feststoff. Dieser wird abfiltriert
und getrocknet. Man erhält 16,5 g 2,3-cis-5,6,7,8-Tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol
vom F. 184,5 bis 187°C. Eine dreimal aus wasserfreiem Äthanol umkristallisierte Analysenprobe weist einen
F. von 188 bis 188,5°C auf. j
409828/1113
C | Yb | il | |
66,"65 % | -se | 6,71 | |
2°3: | 66,19"Si | 6,68 | |
ber. : | |||
gef.: | |||
(b) 2jJ5_-ciΒ-1,2,3» ^"Tetrahydro-5-/2, 3- (epoxy)-proT)oxy/-2. 3-naphthalindipl.
Eine Lösung von 1,20 g (0,03 Mol) Natriummethylat und 5,4 β
(0,03 Mol) eis-5,6,7,8-Tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol in
200 ml Methanol wird unter Stickstoff hergestellt. Der nach dem .Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird über
Nacht mit 200 ml Dimethylsulfoxid und 4,65 g (0,05 Hol) Epichlorbydrin
unter Stickstoff gerührt. Die Hauptmenge .des Lösungsmittels
wird bei 5O0C und 0,1 Torr abgedampft. Der Rückstand
wird in 500 ml Wasser gelöst. Nach Extraktion mit Chloroform (10 χ 200 ml) erhält man1 3,46 g eines Feststoffs,
der nach dem Umkristallisieren aus 150 ml einer Mischung von
Hexan und Essig&äureäthylester 2,80 g des in der Überschrift genannten Epoxydiols vom F. 108 bis 111,50C ergibt,
(c) 2, 3-eis-5-/3-/7.2.- (4-AlIyI-2-Tnethoxyphcnoxy)-äthyl/-aminο7-
2~hydrox\'T)ropoxy/-1, 2, 3,4-tetrahydro-2, 3-naphthalindiol
Gemäß einem von R.W. Fleming und F.P. Hauck, in Chemical
Abstracts, Bd. 65 (1966), 380Of, angegebenen Verfahren wird Eugenol zu 2-(4-Allyl-2-methoxyphenoxy)-äthylamin umgesetzt.
Eine Lösung von 1,97 g (0,0095 Mol) dieses Amins und 2,0 g (0,0085 Mol) des Epoxids von (b) in 100 ml Äthanol wird über
Nacht-unter Rückfluß und unter Stickstoff gerührt. Nach dem Eindampfen
der Lösung unter vermindertem Druck erhält man 4 g eines Öls. Nach Chromatographie an 130 g Aluminiumoxid IV mit
409829/1113
-SM
einer Lösung von 1 bis 3 Prozent Methanol in Chloroform als Elutionsmittel erhält man 1,89 g Triol. Nach Kristallisation
aus Acetonitril erhält man 1,59 g weißen Feststoff, der nach dem Umkristallisieren 1,51 g Produkt vom F. 112 bis 131,5°C
ergibt.
■-H«OAN: (MG 443,52) C H N
ber.: 67,70 % 7,50 % 3,16
gef.: 67,69 96 7,51% 3,07%.
Beispiel cis-5- /3-7/2- (o-Äthoxvphenoxy) -ä
1.2.3.4-tetrahvdro-2.3-naphthalindiol
Eine Lösung von 2,1 g (0,0089 Mol) Epoxid von Beispiel 1 (b)
und 3 g (0,0165 Mol) ß-(o-Äthoxyphenoxy)-äthylamin in 100 ml wasserfreiem Äthanol wird über Nacht unter Rückfluß und unter
Stickstoff gerührt. Sodann wird die"Lösung unter vermindertem
Druck eingedampft und 45 Minuten bei 0,2 Torr auf 05°C erwärmt. Man erhält 4,6 g öl. Nach dem Kristallisieren aus B.enzol erhält
man 3,17 g weißen Feststoff, der nach dem Umkristallisieren 2,37 g Produkt vom F. 105 bis 12O0C ergibt.
C23H31O6N | (MG | 417,49) | 66 | C | 7 | H | N |
ber.: | 65 | ,16 % | 7 | ,48 % | 3,36 | ||
gef.: | ,95 % | 3,11 | |||||
2.3-CJS-1.2,3,4-Tetrahvdro-5-/2-hvdroxv-3- C 4-o-methoxvphenvl-X-plperazinvl)-propoxv7-2.3-naphthalindiol
Eine Lösung von 2,01 g (0,0105 Mol) N-o-Methoxyphenylpiperazin
(las aus dem handelsüblichen Dihydrochlorid hergestellt worden _j
4 0 9 8 2 9 /-Ί 113
ist und bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck
ergibt, und 2,2^e g (0,0105 Mol) des Epoxydiols von Beispiel 1(b)
in 50 ml Äthanol wird 17 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man
einen Feststoff. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Acetonitril λ und Äthanol (10 : 1 ) erhält man
3,75 g Produkt vom F. 148,5 bis 149,5°C C24H32N2O5: CH N
ber.: 67,27 % 7,53 % 6,54 %
gef.: 67,45 % 7,62 90 6,69 96.
Beispiel 4
trans-5-/3-/73-(o-BromT)henvlthio)-propvl7-aminQ7~2-hvdroxvpropoxy/-1.2.3.4-tetrahydro-2. 3-naphthalindiol
(a) 5.6.7,8-Tetrahydro-6.7-epoxy-1-naphthol
25,0 g (etwa 0,12 Mol) m-Chlorperbenzoesäure werden innerhalb von 10 Minuten zu einer eisgekühlten Lösung von 14,6 g
thesis "
(0,10 Mol) 5,8-Dihydro-1 -naphthol (hergestellt gemäß Organic Syi*
SammeIband,
/ Ed.IV, S. 887) in 225 ml Essigsäureäthylester gegeben.
Nach 16-stUndigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Auf-.
schlämmung in ein gekühltes, gerührtes Gemisch von je 300 ml
Diäthyläther und 1Oprozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung
gegossen. Nach 15 Minuten wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet.
Das nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene öl wird zweimal mit je 100 ml siedendem Hexan digeriert. Der Rückstand
wird aus 150 ml einer Mischung von Hexan und Essigsäureäthylester (1:1) umkristallisiert. Man erhält 6,6 g (41 % d. Th.)
J>t6,7,8-Tetrahydro-6,7-epoxy-1-naphthol vom F. 143 bis 146°C. j
409823/1113
Eine nach weiterem zweimaligem Umkristallisieren erhaltene kleine Analysenprobe weist einen F. von 149,5 bis 1510C auf.
C10K10°2: CH
ber.: 74,05 % 6,22 % gef.: 74,01 % 6,21 %.
(b) trans-5,6.7.8-Tetrahydro-1.6,7-naphthalintriol '
Eine Lösung von 8,0 g (0,048 Hol) 5,6,7,8-Tetrahydro-6,7-epoxy-1-naphthol
in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf O0C gekühlt
und mit 20 ml Wasser und 0,5 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Nach 4 Stunden werden weitere 1,5 ml Säure zugegeben.
Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit je 100 ml Diäthyläther, lOprozentiger
Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung verdünnt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 150 ml eines
Gemisches aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran (1 : 1) gewaschei).
Die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Öl, das beim Digerieren
mit Chloroform erstarrt. Beim Umkristallisieren erhält man in zwei Portionen insgesamt 4,85 g Feststoff, der aus Essigsäureäthylester
zu 3,84 g Produkt vom F. 179,5 bis 181,5°C umkristallisiert wird. Eine Analysenprobe, die nach zweimaligem :
v/eiteren Umkristallisieren erhalten worden ist, v/eist einen F. von 183 bis 184°C auf. ■
C10H12O3: C H
ber.: 66,65 % 6,71 %
gef.: 67,05 % 6,90 %.
409829/1 Π 3
(c) 2,3-trans-1.2.3,4-Tetrahydrd-5-Z2,3-(epoxy)-propoxv7-2.3-naphthalindiol
Eine Lösung von 3,60 g (0,02 Mol) trans-5,6,7,8-Tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol
in. 100 ml Methanol wird auf O0C gekühlt und mit 1,08 g (0,02 Mol) Natriummethylat in Methanol versetzt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird 1 Stunde bei 0,05 Torr auf 500C erwärmt, in
80 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Stickstoff über Nacht
mit 3,68 g (0,04 Mol) Epichlorhydrin gerührt. Nach 17 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der
erhaltene Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst und dreimal mit 150 ml Diäthyläther und zweimal mit I50 ml Chloroform ex-
'träniert. Die organischen Extrakte, werden mit einem Überschuß
an 5prozentiger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man insgesamt 3,25 g Feststoff, der nach dem
Umkristallisieren aus Benzol 2,59 g Produkt vom F. 113 bis 1160C ergibt.
(d) trans-5-/.3"/Z3-(o-Bromphenylthio)-propvl7-aminQ,/-2-hydroxvpropoxv.7-1, 2, 3,4-tetrahydro-2, 3-naphthalindiol
Eine Lösung von etwa 0,01 Mol des Epoxids von Beispiel 1 (b) und etwa 0,01 Mol 3-(o-Bromphenylthio)-propylamin in,100 ml wasserfreiem
Äthanol wird über Nacht unter Stickstoff unter Rückfluß gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
409829/1113
Beispiel 5.
2.3-cis-1.2,3,4-Tetrahvdro-5-/2-hydroxv-3-/4-(2-pvridyl)-1-prperazinyl7-T3ropoxy7-2. 3-naphthalindiol
· . Eine Lösimg von 1,5 g (O,0063 Mol) des Epoxids von Beispiel 1-
und 1,0 g (0,0067 Mol) 1-(2-Pyridyl)-piperazin (Aldrich) in 80 ml wasserfreiem Äthanol wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert.
Man erhält einen Feststoff vom F. 128-bis 130°C.
.Beispiel 6
2.3-CJS-1,2,3,4-Tetrahydro-5-/2-hydroxy-3/2-(i,4~benzodioxanvl)-methylamino/-propQxy/-2,3-na-qhthal indiol
Unter Vervrendung von 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan (J. Med.
Chem., Bd. 8 (1965), S. 446), anstelle des Amins von 3eispiel 5 erhält man die Titelverbindung.
Beispiele 7 bis 22
Gemäß Beispiel 1 bis 6 erhält man unter .Verwendung der in Tabelle
II in Spalte A angeführten Phenolderivate, des in Bei-' spiel 1 (b)verwendeten Epoxids und des in Spalte B von Tabelle
II aufgeführten Amins das in Spalte C genannte Produkt.
0 9 8 2 9/1113
CD GO KJ CD
Beispiel Nr.
10 11
12
Spalte A
Spalte B
7, |
Z1- |
HN-X-Y-Ar'
7, Zx · OH
η (Stellung) ( Stellung) (.Stellung)
1 H 0H(6)
1 CH3Of 7) V*0H(6}
CHo
1 OHf7) NN(6)
I
OHC 7> 0H(6V
0H(7) ^0H(6)
13 1 0H(7)
fl) H2N
(1) H0N-(CHo),,S
(D
(D (D
(D
Nach o-c 3 .
H(CK3)N-(CH2I3-O-C6H5
H2NCH-CH2-O-C6H
CH3
HN^-CH2-C6H
HN^-CH2-C6H
2-C6H5
HN ■CK3
^3
Spalte C
Al
OCH9-CH-CH0-N-X-Y-Ar:
ei 2 t
OH
I
R
R
η,Ζ,Ζ ,. Stellung der N-X-Y-Ar'
-O-Kette I
-O-Kette I
r>2
,11
-R12
wie in Spalte A wie, in Spalte B
O CO
Q) -P1 H-(Ö
ι m cn
t-i
CJ
OJ
in
VO
ώ
H (Ö |
W
C |
)H0 | /° | 0H( | )H0 |
W
O |
H |
W
O |
b |
CO | ς: | t- |
^—-
VO |
VO* | ίο | VO | VO | ||
O | O | O | O | OH ( | 0H( | O | δ |
CVI
H | in |
0) | τ~Λ |
PfH | |
•Η | |
φ | |
PQ | |
CO
iH
OJ
OJ
OJ
A09829/1113
Die gestrichelte Linie bei den Substituenten Z oder Z bedeutet,
daß sich diese Substituenten zu den entsprechenden Substituenten Z oder Z in trans-Konfiguration befinden.
409829/1113
Claims (1)
- Patentansprüche1. Tetrahydronaphthyloxyaminderivate der allgemeinen Formel Irrr: ι ι ι /Ο— C ~C ~C -N-X-Y-Arr11R^flOH R-* R" ^R12Z1-• R10in der R , R , R , R- und R. gleich oder verschieden sind undein Y/asserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, R ,Q 10
R und R gleich oder verschieden sind und ein V/asserstoff- oder Halogenatoin, die Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Aralkyl-, niederen Alkoxy-, Carboxyl-, monocyclischen Cycloalkyl-, niederen Alkenyl-, Acyl-, Amino-, Acylamino- oder R 0(CHp)n'-Rest bedeuten, wobei R ein vvasserstoffatom, einniederer Alkyl- oder Aralkylrest ist und n1 den Wert 0 oder 1 ρhat, R- ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, Hydroxy-nieder-alkyl-, Phenyl-nieder-alkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamirio-, niederen Alkenylamino- oder Phenyl-(nieder-alkyl)-aminorest bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Hydroxyl- oder Nitrogruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkoxy-, Acyl-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino- oder13
Dialkylaminorest bedeuten, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, oder Aralkylrest bedeutet, Z und Z gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder die Formyl-, ^Jyano-, Azidogruppe, den R -X'- oder R -Y'-Rest bedeuten, wo-_j409829/11132A01374bei X1 und Y1 gleich oder verschieden sind und einen der Resteι r> 17-C-, -(CH9) 2- mit η gleich 1 bis 8, -0-,-S- oder -N-R- darstel-1 17 '1 en, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-,R14 Aryl-, Acyl-, niederen Alkenyl- oder -1\K 0 -Rest darstellen, X eine Einfachbindung, einen geradkettigen oder verzweigtenAlkylenrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der verbindenden Kette bedeutet, Y eine Einfachbindung, einen der Reste-0-,-S-,-NH-oder18
.-N- bedeutet, wobei R einen niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,Alkenyl-, Pyridin-, Chinolin-,Pyrimidto- oder Pyrazinrest dar-18 2
stellt, oder R und R zusammen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, Ar einen Aryl-, Pyridin-, Chinolin», Pyrimidin- oder Purinrest bedeutet oder Y und Ar zusammen einen aliphatischaromatischen heterocyclischen Ring bilden und η den Wert C, 1 oder 2 hat, und deren Stereo!sornere sowie deren Ester und Salze.2. Verbindungen nech Anspruch 1 der allgemeinen Formel. R6 R7 - R3 MIIIL I L L-Ar'in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.409829/1113" · 2A01374Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelR6R7t I I'/■O —. G — C — C -N-X-Y- Ar 0 OH R R12in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel,13R6 R7 r3 ■
• ι ι_C_C —C -N-X-Y-kvOH R^ R^ -R8',11in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelR6P7 r3 .R11ill /O __ C —C-LC —N-X-N-Ar R13409829/1 1 1 3in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Forme].R6 R7
ι ι ι0 —C — C T-C -N-X-Y- Ar» «frOH R^ R2er r8 'W R9.11in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben. ·7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelR6 R7 V? n11in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.A09829/11138. Verbindung der FormelOC2H1OCH0-CH-CH0-WH-CH CH -0 2 , .2 2-OH■ "/9. Verbindung der Formel0-CHo-C-CH-·- l '■ c.OH10. Verbindung der FormelOCHOH N N 0-CH2-CH-JCH'11. Verbindung der FormelOHHOHOOCH0-CH-CH,409829/111312. Verfahren zur Herstellung der Tetrahydronaphthyloxyaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel II(II)in der Z, Z , R ,R , R und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Alkalimetallalkoholat in Gegenwart eines Alkanols umsetzt, das gebildete Salz mit einem Epoxid der allgemeinen Formel IIIR6. Hal-C -r7(III)- 3 4 5 6 7 genanntein der R , R , R , Π und R' die in Anspruch 1,/Bedeutung haben und Hai ein Chlor- odej-· Bromatoni bedeutet, umsetzt und die erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-5-(?,3-epoxypropoxy)-verbindung der allgemeinen Formel IV(IV)409829/1113mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen FormelR2 \12 . (V)ο 1112in der R , X, Y1 Ar, R und R die in Anspruch 1 genannteBedeutung haben, umsetzt.13. Arzneipräparate» bestehend aus Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstofifen.14« Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wasserenthärter und als korrosionshemmender Zusatz in Schmiermitteln.408829/1113
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