DE2644833A1 - Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2644833A1
DE2644833A1 DE19762644833 DE2644833A DE2644833A1 DE 2644833 A1 DE2644833 A1 DE 2644833A1 DE 19762644833 DE19762644833 DE 19762644833 DE 2644833 A DE2644833 A DE 2644833A DE 2644833 A1 DE2644833 A1 DE 2644833A1
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alkylene
carbon atoms
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Withdrawn
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DE19762644833
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Wolfgang Dr Hoefke
Herbert Dr Koeppe
Anton Dr Mentrup
Gojko Dr Muacevic
Ernst-Otto Dr Renth
Kurt Dr Schromm
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Description

en
Neue 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkyDJaminopropane und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue racemische oder optisch aktive 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane der allgemeinen Formel
R-
-OCH0-CH-CH0-N-Alkylen-Rj- ^l ^i ->
OA
und deren Säureadditionssalze, die Verwendung dieser neuen Verbindungen als Wirkstoffe in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In dieser Formel bedeuten:
R^ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder eine Nitrogruppe, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mix 1 bis 4 C-Atomen* eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 8 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit ' 2 bis 5 C-Atomen, eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe
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- r-
mit 3 bis 6 C-Atomen eine (ggf.) verbrückte und/oder ungesättigte Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 12 C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel (CH9V-A1 wobei χ Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und A1 eine Cyano-, Amino-, Carboxamido- oder Hydroxygruppe bedeutet, einen Rest mit der Teilformel -COORg, wobei Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, einen niedermolekularen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminorest, einen Rest mit der Teilformel -NH-CO-NR7R8 oder -0-CO-NR7R8, wobei R7 und Rq Wasserstoff, Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Heterocyclus wie einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet, oder einen niedermolekularen, ggf. mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-, Cyano- und/oder Carboxylgruppe ein oder mehrfach substituierten Aryl-, Aryloxy- oder Aralkoxy- (vorzugsweise Phenyl-, Phenoxy-oder Benzyloxy)rest, oder einen Rest mit der Teilformel NH-Rn oder N-Alkyl-R91 wobei Rq niedere Alkylgruppen oder Acylgruppen wie die Gruppen CH^SOp-, (CH^)2N-SO2-, Alkyl-0-CO- bedeuten, oder die Gruppen -CONH-Alkyl, -CONH-NH2, -CH2SO2CH3 sowie -CO-NH-OH,
R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 14 C-Atomen, vorzugsweise den Benzyloxyrest, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Nitro-, Hydroxy- oder Aminogruppe oder zusammen mit Κ-, die zweiwertigen Gruppierungen: -0-CH2-O-, -0-(CH2)2-O-, -CH=CH-CH=CH-, -OCH2-CONH-, -(CH2J2-CONH-, -CH=CH-NH-, -0-CO-NH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -0-CH=CH-, -0-(CH2),;-, -S(CH2),- oder -C0(CH2)3-, vorzugsweise mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung zueinander,
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- r-
R-x ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 14 C-Atomen, vorzugsweise die Benzyloxygruppe oder eine OH-Gruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 14 C-Atomen,
_■".-■ R5 die heterocyclischen Gruppen
N - /' /^. oder
- IM B R11
wobei R10 und R11 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trifluormethyl- oder Carboxamidogruppe oder für eine zweiwertige Gruppe mit der Teilformel -0-(CH2) -0- (y = 1 oder 2) mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung zueinander steht und
B einen zweiwertigen Rest der Teilformel ^NR-,ρ (^i2= Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl), oder -OCHp- (mit Bindung des Sauerstoffs an den ankondensierten Phenylring) sowie -(CHg)2- bedeutet.
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264A833
Alkylen bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe rait I bis 12 C-Atomen
bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder auch einen Acylrest, insbesondere die auch für R-, aufgeführten speziellen Acylreste.
Falls R-,, R2 oder R^ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, so kommen hierfür in erster Linie die Methyloder Methoxy-, die Äthyl- oder Äthoxygruppen oder die Isopropyl bzw. Isopropoxygruppe in Betracht, geeignete Werte für R-, in der Bedeutung von Alkenyl- oder Alkinylgruppen bzw. Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppen sind die Vinyl-, Allyl-, Äthinyl-, Allyloxy oder Propargyloxygruppen. Für R1 geeignete Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppen sind beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentyloxy- oder die Adamantylgruppe. Ein geeigneter Wert für R-., Rp oder R^ in der Bedeutung Halogen ist beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, ferner auch Jod.
Wenn R1 eine Acylgruppe bedeutet, so kommen hierfür beispielsweise die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylrest, ein gegebenenfalls am Phenyl mit Halogen, niederem Alkyl-, Nitro-, Cyano- und/oder Carboxylgruppen substituierter Phenacetyl-, Benzoyl- oder Naphthoylrest infrage. Die gleichen Gruppen können auch für die Veresterung der 2-Hydroxylgruppe in der Propanseitenkette in Betracht gezogen werden, d.h. für A.
Stellt R^ einen Acyloxy- oder Acylaminorest dar, so kann der Acylrest darin ebenfalls durch die im vorstehenden Absatz einzeln aufgeführten Acylreste verkörpert werden.
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- ΧΙ df
Stellt R1 zusammen mit R2 die Gruppe -OCH2-O- dar, so handelt es sich vorzugsweise um die 3,A-OCH2-O-Gruppe.
Ein geeigneter Wert für die an Rc gebundene Alkylengruppe ist beispielsweise das Äthylen-, Trimethylen-,Tetramethylen-, Hexamethylen-, Dodecamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, 1,1-Dirnethyläthylen-, 1,1-Dimethylpropylen-, 1,1-Dimethylbutylen- oder 1,1,4,A-Tetramethy1-butylenradikal.
Die erfindungsgemäßen 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane besitzen mindestens ein asymmetrisches C-Atom, nämlich dasjenige in der -CHOH-Gruppe der Propanseitenkette. Sie können daher in racemischer oder optisch aktiver Form vorkommen. Die Trennung des Racemats in die optisch aktiven Isomeren kann in an sich bekannter Weise mittels üblicher optisch aktiver Hilfssäuren wie Ditenzoyl- oder Di-p-Toluyl-D-Weinsäure, D-3-Brom-Champhersulfonsäure oder (-)-2,3i4,5-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure erfolgen, wobei man z.B. nach der ersten Kristallisation auch ein Solubilisierungsmittel (z.B. Allylamin in Petroläther) zusetzen kann. Optisch aktive Verbindungen können aber auch durch Einsetzen von bereits optisch aktiven Ausgangsmaterial erhalten werden. Es wird weiter darauf hingewiesen, daß die pharmakologische Wirkung (vorzugsweise die ß-adrenergische Blockierungsaktivität) üblicherweise in derjenigen optisch aktiven Form stärker ist, die die absolute "S"-Konfiguration aufweist.
Ein geeignetes Säureadditionssalz der erfindungsgemäßen Verbindung ist beispielsweise ein Salz, das durch Umsetzung mit einer anorganischen Säure erhalten werden kann, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat; oder auch ein Salz, das durch Umsetzung mit
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einer organischen Säure enthalten werden kann, wie z.B. ein Methansulfonat, Maleinat, Acetat, Oxalat, Lactat, Tartrat, 8-Chlortheophyllinat, Salicylat, (Jitrat, ß-Naphthoat, Adipat, 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat) oder ein Salz das sich von einem sauren synthetischen Harz ableitet wie z.B. von einem sulfonierten Polystyrolharz.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch eine Kombination von α- und ß-adrenolytischen Eigenschaften gezeigt. Sie kommen daher für den Einsatz auf verschiedenen therapeutischen Gebieten infrage. So können sie beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Die Wirkung ist dabei stärker als die bekannter Handelspräparate (z.B. des Pro-Äsanolols oder Toliprolols). Therapeutisch außerordentlich bedeutsam ist auch die Möglichkeit der Behandlung von hypertoeen Krankheitsbildern. Verglichen mit bekannten ß-Blockern wie z.B. dem Phentolamin ergibt sich dabei der
cn Vorteil einer wesentlich geringeren bzw. fehlenden Ta4ycardie. Ein drittes Einsatzgebait ist die Verwendung als Antidepressiva, d.h. die Möglichkeit der .behandlung von Krankheiten des depressiven Formenkreises.
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Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 1 bis 500 mg, vorzugsweise 2 bis 200 mg (oral) bzw. 1 bis 20 mg (parenteral).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragfeeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
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Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, erhalten.
Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe cd er Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-Cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie z.B. Coronardilatatoren, wie Dipyridamol, Sympathicomimetica, wie Isoprenalin oder Orciprenalin, Herzglykosiden oder Tranquilizern wieChlordiazepoxid, Diazepam oder Oxazepam, Vasodilatatoren wie Glyceryltrinitrat oder Isosorbiddinitrat, Diuretica wie z.B. Chlorothiazid, Hypotensiva wie Clonidin, Reserpin oder Guanethidin, Antiparkinsonmittel wie Benzhexol, α-Blockern wie Phentolamin.
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Die erfindungsgemäßen 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane können durch alle chemischen Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung bekannter analog gebauter l-Aryloxy-^-hydroxy^-subst. aminopropane bereits Verwendung gefunden haben.
So kann also die Synthese der neuen Verbindungen dadurch
erfolgen, daß man die folgenden 4 Radikale miteinander verknüpft:
1. Ein Aryloxyradikal der Formel
Rl
0 -
worin R1, R2 und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben,
2. eine (ggf. veresterte) 2-Hydroxypropylen-Seitenkette der Formel
h0 -* CH - CH0 2 , 2
OA
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3. ο inen Imiriorcst dor Formel
worin Pw die obenbezeiclmoten Bedeutungen hat A-. eine heterocyclische Gruppe der Formel
- Alkylen - Rpworin Alkylen und R1- die oben genannten Bedeuntungen haben.
Die verschiedenen Zwischenstufen können prinzipiell in ,jeder beliebigen Reihenfolge ausgeführt worden.
Im einzelnen schlägt sich dios in dun folgenden konkreten Verfahren nieder.
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
tf ^- OCH2 - 7 II
R3
worin R-, bis R-, die obengenannten Bedeutungen haben und Z
die Gruppe -CH-CH0 oder - CH-CH0-IIaI (Hai = Halogen, A V^ OA d
oben) bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
809816/0028
- 26AA833 Jf
HNH/(_ - Alkylen - R15 III
worin YIr, R1- und Alkyluii diu oben nngoguljenon Bedeutungen haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel II können dabei aus Phenolen der allgemeinen Formel
- OH IV
R3
worin R1 bis R^ die obenbezeichneten Bedeutungen haben, also einem Baustein gemäß a) des vorstehenden Reaktionsschemas, > mit Epichlorhydrin Cl-CH9-CH-CH9, also einen Baustein gemäß
b) des vorstehenden Reaktionsschemas, hergestellt werden. ;
Auch bei allen im folgenden beschriebenen Horstellungsver- ! fahren ist eine derartige Rückführung auf das allgemeine vierstufige Reaktionsschema möglich; dies wird ,ledoch nicht mehr im einzelnen dargestellt. !
"■ . I
Weitere konkrete Herstellungsmethoden sind!
b) Reduktive Aminierung von Verbindungen der allgemeinen (
Formel
809816/0026
2844833
ί Μ
! I
O = C- (CH. n Λ - Rrr V
worin M Wasserstoff oder Methyl und R1- die oben genannte Bedeutung hat, mit primären (gegebenenfalls an der 2-OH-Gruppe der Propanseitenkette veresterten) Aminen der allgemeinen Formel
- OCH0 - CH - CH0 - NH0 VI
3 OA
worin R1 bis R^ und A die obenbezeichnete Bedeutung haben. Es werden übliche Hydrierungsmittel wie LiAlfL· , SDMA oder katalytische Hydrierung angewendet. Die Synthese kann auch von den als Zwischenstufe auftretenden Schiff'sehen Basen der allgemeinen Formel
R-,
j-1 M
-OCH0-CH-CH0N =C-(CHO)., ,,-R, VII
OA
worin R1 bis R-z, M und Rf- die obenbezeichnete Bedeutunt haben, ausgehen. Das Verfahren ist weniger geeignet zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei denen die Substituenten R-,, R2 und/oder R^ gegen Reduktionsmittel empfindlich sind, z.B. eine ungesättigte C=C-Bindung, -C=N oder C=O Bindung enthalten.
c) Umsetzung von Phenolen der obigen allgemeinen Formel IV mit Azetidinolen der allgemeinen Formel
809816/0026
AO
VIII ■Η - Alkylen - R5
worin A, Alkylen und R- die obenbezeichnete Bedeutung haben.
d) Kondensation eines Amins der allgemeinen Formel Rl
- OCH0 - CH - CH9 - NHR, IX
worin R-^ bis R/ und A die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen E'ormel
X - Alkylen -
worin X eine leicht anionisch abspaltbare Estergruppe, vorzugsweise ein Halogenatorn, einenMesyl- oder Tosylrest bedeutet .
e) Hydrolytische Üxazo-lidin-Spaltung von Verbindungen der all- \ gemeinen Formel
809816/0026
- OCH0 - CH - CH,
I I
XI
N- Alkylen R,
worin R^ bis R^, Alkylen und R1- die oben angegebene Bedeutung haben und Q die Werte - CHp- oder -CO- annehmen kann. Dies Verfahren führt nur zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R^ und A Wasserstoff bedeuten.
f) Schutzgruppenabspaltung aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
-0-CHt- CtI- CH0- N- Alkylen- R.
Il
OSch
XII
in welcher Sch eine übliche Schutzgruppe, beispielsweise einen der auch für R·^ aufgeführten Acylreste, eine Benzylgruppe oder eine Acetalgruppe bedeutet, führt zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, bei welchen A ein Wasserstoff ist.
Die Abspaltung der Schutzgruppe kann hydrolytisch (z.B. in wäßrig-alkalischem oder saurem Milieu) oder hydrogenolytisch (z.B. mittels katalytisch erregtem Wasserstoff) erfolgen. In letzterem Fall ist die Herstellung von Verbindungen mit reduktionsempfindlichen Gruppen nicht möglich.
809916/0026
Weitere Möglichkeiten zur Herstellung erfindungsgemäßer Substanzen besteht darin, daß man einen oder mehrere der Substituenten R1, R2, R, oder R^, R10 oder R11 in andere erfindungsgemäße Substituenten umwandelt. Die folgenden Methoden machen dies deutlich:
; g) Katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen
ι Formel I, bie denen R^ einen Arylmethylrest darstellt, zu
; solchen Verbindungen, in welchen R^ ein Wasserstoffatom dar-
stellt. Das Verfahren eignet sich ebenfalls nur zur Her-. stellung solcher Substanzen der allgemeinen Formel I, bei denen R-,, R2 und/oder R^ durch katalytisch erregten Wasser-
i stoff nicht verändert werden.
h) Katalytische Hydrierung oder Ätherspaltung von Verbindungen j der allgemeinen Formel I, bei welchen mindestens einer der Reste R1 bis R^ eine Benzyloxygruppe bedeutet, zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen mindestens einer der Reste R1 bis R^ die OH-Gruppe bedeutet. Die Ätherspaltung kann z.B. mittels Halogenwasserstoffsäure oder Bortrihalogenid erfolgen. Wird katalytisch hydriert, so sind ebenfalls nur reduktionsunempfindliche Substanzen der allgemeinen Formel I, d.h. Substanzen herstellbar, bei denen die Reste R1, R2, R, und/oder R^ durch katalytisch erregten Wasserstoff nicht verändert werden.
i) Aminolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bie welchen R den Rest - COO-Alkyl bedeutet, zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel in denen R-, Reste mit der Teilformel -CONH2, -CONH-Alkyl, -C0N(Alkyl)2, -CO-NHNH2 oder -CONHOH bedeutet.
k) Nachträgliche Halogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen mindestens einer der Reste R1, R2 oder R-,, R10 oder R11 Wasserstoff bedeutet, z.B. mit Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffperoxid. Durch Anwendung nur eines Äquivalents H Hal/H202 kann die Halogensubstitution auf einen Arylrest beschränkt werden.
809816/0026
' 1) Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei •welchen R» Wasserstoff bedeutet, zu solchen Verbindungen der all- !gemeinen Formel I, in welchen Ra eine Alkylgruppe bedeutet, mit Hilfe üblicher Alkylierungsmittel wie Alkylhalogeniden, -mesylaten oder -tosylaten oder (im Falle der Einführung einer Methylgruppe)
mittels Formaldehyd/Ameisensäure. i
Im) Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei j welchen R1 eine primäre Aminogruppe bedeutet, in solche Verjbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R-, ein Halogen-I atom oder eine Cyanogruppe bedeutet, mittels der Sandmeyer-Reaktion (Diazotieren und Behandeln mit einem Kupfer I-halogenid oder -cyanid).
n) Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R1 eine durch Reduktion in einen der für R1 genannten Gruppen umwandelbaren Rest wie eins NOp- oder eine C00-Alkylgruppe bedeutet, in solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R1 eine durch Reduktion herstellbare Gruppe wie eine KH2" oder eine -CHpOH-Gruppe bedeutet. Das Verfahren eignet sich ebenfalls nur zur Herstellung reduktionsunempfindlicher Verbindungen der allgemeinen Formel I, d.h. als Ausgangsmaterial können nur Substanzen der allgemeinen Formel I Verwendung finden bei denen die Substituenten Rp und/oder R, reduktionsunempfindliche Gruppierungen darstellen.
o) Ätherspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen mindestens einer der Reste R-,, Rp oder R-, eine niedere Alkoxy (vorzugsweise Methoxy)-gruppe bedeutet, zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen mindestens einer der Reste R1, R2 oder R, eine OH-Gruppe bedeutet, mittels konzentrierter Halogenwasserstoffsäure.
Die als Zwischenprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II und V bis VII, IX sowie XI und XII sind bereits bekannt. Soweit sie noch nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Verfahren aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV aufgebaut werden. Während Phenole der allgemeinen Formel IV in der Mehrzahl ebenfalls bereits bekannt oder aber nach bekannten Methoden.leicht zugänglich_ist,
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-Vt-
sind Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln III, VIII und X bisher in der Literatur nicht beschrieben. Die Wege zu ihrer Herstellung sollen daher im folgenden näher erläutert werden; vor allem auch deshalb, weil sie Ausgangsprodukte für die wirtschaftlich interesantesten Verfahren a, c und d zur Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte sind.
Verbindungen der allgemeinen Formel III können hergestellt werden
a·^) durch Reduktion von Nitroverbindungen der allgemeinen Formel
O2N - Alkylen - R5 XIII
worin Alkylen und R,- die oben angegebenen Bedeutungen haben. Dies Verfahren führt zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen R^ durch Wasserstoff repräsentiert wird»
b-j^) durch Abspaltung von einer oder zwei Schutzgruppen aus Verbindungen der allgemeinen Formel
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- ys -
I-I- Alkyl en -
wobei Sch-, (.'ine iibliclie Schutzgruppe, beispielsweise einen Acylrest, einon Rest mit der Teilforrael -COO-D (D = Alkyl, Arylmethyl, Aryl) oder einen Arylrnethylrest und Sch- die Bedeutung von Sch-, haben kann, aber zusätzlich auch Wasserstoff oder zusammen mit Sch-, die Gruppe =CII-D (wobei D die obengenannten Bedeutungen hat) oder den Rest einer Dicarbonsäure (z.B. den Succinyl- oder Phthalylrest) bedeuten.
Gewünschtenxall.s wird nach üblichen Methoden in die Aminogruppe der nach a-^) oder b-, ) erhaltenen Verbindungen ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atoiicu oder ein Aralkylrest mit 7 bis 1/' C-Atomen eingeführt .
Solche Ausgangsstoffe der Formel X, die der allgemeinen Formel
entsprechen,
worin Alkylen, R-, q> R-i-i und X die oben angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzung von Oxazolidinonen der allgemeinen Formel
Λ '
X-Alkylen - H 0 XVI
Il
0
worin X und Alkylen wie oben definiert sind, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel
OCiI- A >\ XVII
> f "■ Ii
worin R-,q und R-,-, die gleiche Bedeutung v/ie oben haben, hergestellt werdüu.
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26U833
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII (A = Wasserstoff) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man
1 Aminoverbindungen der allgemeinen Formel .. ■ H
R4-N- Alkylen - R5 III
in welcher R4 und R, die obengenannten Bedeutungen haben, mit Eplchlorhydrin umsetzt.
Solche Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel X, die der
allgemeinen Formel
" Λ> XVIII
X-Alkylen- N B
entsprechen, in welcher X,Alkylen, B, R10 und R11 die obengenannten Bedeutungen haben datstellt, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel
Rl0
HO-Alkylen - U B
Il 0
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worin Alkylen, B, R-,q und R-,-, die oben genannten Bedeutungen haben (hergestellt durch Ringschluß von Verbindungen der allgemeinen Formel
HO-Alkylen - NH - // XN. XX
worin Alkylen, R1Q und R-,-, die obengenannten Bedeutungen haben in üblicher Weise), dadurch gewonnen werden, daß man sie mit üblichen Halogenierungsmitteln (z.B. SOCl2 oder POCl,) behandelt. Möglich ist auch die Einführung der Seitenkette X - Alkylen- in Verbindungen der allgemeinen Formel
XXI
mittels an beiden Enden unterschiedlich aktivierter Dihalogenalkylenen der allgemeinen Formel
λζ - Alkylen - X1 XXII
in welcher Alkylen die obenbezeichnete Bedeutung hat und X1 sowie Xp Halogenatome darstellen, wobei Xp ein höheres Atomgewicht als X1 hat, beispielsweise a-Brom-uz-Chloralkylenen.
809816/0026
Die folgenden Beispiele erläutern die I'rfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1
1- (c.-Naphthoxy)-3- [l, 1-dimethyl- 3- (N-benzimidazolon- (2)-yl)~ propylainino- (1) ]-propanol-· (2)-hydrochlorid-monohydrat nach Verfahren a
3 S l-(3-Amino-3,3-dimethyl-propyl)-benzimidazolidinon-(2) v/erden mit 3,3 g l-(Naphthyl-(l)-oxy-propylen-(2,3)-oxyd in 12 ml OB'/'oigein Alkohol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Mach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in etwas Methanol aufgenommen, mit 1 A Salzsäure angesäuert und mit lOssifester ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des Essigesters kristallisiert das Hydrochlorid nach Zugäbe von Äther und etwas Wasser als Monohydrat aus. Die Ausbeute beträgt 60 VJ> d.Th., der Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol ist l6l°C.
Nach dorn Verfahren des r^ispiels 1 wurden, durch Umsetzung j des entsprechenden Tpoxids der Formel II mit der entsprechen- i den Aminoalkylverbindung der allgemeinen Formel III in 98 tigern: Äthanol bei Rückflußtemperatur auch die folgenden Substanzen ! der allgemeinen Formel Ia synthetisiert
?1
-OCH2-CHOH-CII2-MI-Alkylen - N, B Ia
R3
("dito" bedeutet: gleicher Rest wie bei der in der Tabelle vorhergehenden Substanz)
809816/0028
- 22 -
AIk-Ien
- TT-
Fp (in 0C)
217 (Hj-drochlorid)
2-Cl
2-Cl
dito CU. "CO
214 (rlydrochlorid)
2-Cl H H H dito
2-Cl H 3- CH=CH-CH=CH- H dito
H 2, dito H dito
H H dito
3-CK3 H rr
j. χ 		dito
3-CH3 K dito
3-CH3 H dito
2-Cl K dito
2-Allyloxy II
η ('ρτ
-OCII2-
-OCH2-
-OCK2-
dito
153
(p-Aminobenzo at)
166 (Kaleinat)
125
(Hydrochlorid-inonohydrat)
95
(Hydrochlorid-nonohydrat)
164
(K3rdr ο chlo r i d- nonohydr at)
104 (Hydrochlorid-iaonohydrat)
107 (Formiat)
85 (Pormiat)
154 (Kaleinat)
CX) CO
- 23 -
Allclen
Fp (in 0C)
2-Allyloxy H TT
dito H . H
H 2, 3-CH=CK-CH=CH
8 0 9 816, 2-Aliyl
dito
2-CH3		 H
H
K		 , H
H
H
-»»
O
O		 2-CH3 H H
2-CH, H
2-CH3 H
2-n-Propyl H
2-n-Propoxy H
4-OCH3 H
dito ■ H
2-CN H
H H H H H H
IIp) -
dito
(CK3J2C-(CH2J3
(CH3J2C-(CK2) 2-
t .. (CH3)2C- (CH2)3-
(CH3)2C-(CH2)2
(CH3)2C-(CH2),
dito
dito
dito
dito
dito
-OCH. I2).2
1Z (CHJ,
dito -COH2-
-HH-dito
-OCH2 -(CH2) -NK- -OCH2-
-OCK2- -NH-
183 (Sulfat)
108
(ρ-Aminobenzoat)
134 (Succinat) 162 (Kaleinat)
181
(p-AminobenzoatJ ■
187 (1'Ialeinat)
134 c2
(p-AminobenzoatJ
157
(p-Aminobenzoat)
143 (p-Aminobenzoat) 165 (Maleinat) 186 (Sulfat) 193 (Maleinat) 159 (p-Aminobenzoat) 167 (Maleinat)
Zh -
HO
Durch Umsetzung des entsprechenden Expoxids der Formel II mit dem entsprechenden (gegebenenfalls substituierten) Aminoalkyl-N-Phenylimidazolidinon (2) der allgemeinen Formel III in 98 % Äthanol bei Rückflußtemperatur nach der Methode des Beispiels 1 wurden ferner auch die folgenden Substanzen der Formel Ib erhalten.
Rl
(/ \>-0CH2-CH0H-CH2-NH-Alkylen-N N-
809816/0026
Rl R2 R- Alkylen
2-Cl H H (CK-) C-(CHp)
H CNJ 3-CH=CH-CH=CK- dito
3-CK3 K H dito
8098 2-Allyloxy
2-Cl		 . H
H		 H
H		 dito
dito
OT 2-Cl H H -(CKj)3-
O
O		 2-Allyl H H f
(CH- )2C (CH2) 2-
σ» H H dito
2-Cl H H dito
2-n-Propyl H H dito
2-n-Propo:cy K H dito
2-CN H H dito
2-OCH- 4-OCH-
H H
H H
H H
K 3-CF3
U
Xx		 K
H H
H TT
π
"■Ό °C
135 (Hydrochlorid)
223 (Hydrocl-ilorid)
150 (Hydrochloric)
222 (Sulfat)
133 (Sulfat
73 (3ase), 152 (rlydrochlorid)
118 (Forniat)
181 (Hydrochlorid')
133 (Forrniat)
110 (Formiat)
226 (Sulfat)
186 (Hydrochloric*^
CO CaJ
IieiSDiel ?.
l-o-Tolyloxy-3-[(l-methyl-2-benzimidazolon(2)yl)-äthylamino]-propanol-(2) nach Verfahren b
''ine LOnUn1, von Γ',Π g rWiCt/tonyl-benzimidariolon-(2) und 5,06 g l-(P/-Hcthylphuio::y)-3-";rtinopropanol-(2) in 120 ml Methanol wird nach Zugabc von 750 r:il Platinoxid bis zur Aufnahme von 1 X-'Uivalont Vanr.ur.-jtoff hydriert. Die im Titel bezeichnete Verbindung· liat einen Fp. von 160 C.
Beispiel 3
1- (2, A-nichlorp'iuiioxy )-3>- [l, 1-dimethyl-2- (^-phenvlinidazolidinonyl)-äthylnmino-l ]-T)ro"nanol-2.HCl nach Verfahren a
4,25 g (0,015 KoI) 1,1-Dimethy1-2-(3-phenylimidazolidinonyl)-äthylamin werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 3,3 £ (0,015 Hol) l-(2,5-Dichlorphenox30-2,3-epoxypropan vereinigt. nachdem eine Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt. Nach Einengen der einheitlichen Fraktionen verblieb ein öliger Rückstand, der in Essigester gelöst, zweimal mit Yfasser gewaschen und über MgSO- getrocknet wurde. Nach Abdestillieren des Essigesters wurden 3,2 g Base erhalten. Diese wurde in Äther gelöst, die Lösung filtriert und in der Kälte zum Kristallisieren gebracht. Das farblose Kristallisat wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1,7 g, Fp: 106 - 109°C.
Aus den übrigen Fraktionen wurden nach Aufarbeitung zusätzlich 1,9 g Reinsubstanz gewonnen.
809816/0026
26U833
Gemäß der Ilcthodo des Beispiels 3 wurden durch Umsetzung des entsprechend on Phpnoxy-2,3-epoxypropans der allgemeinen Formel II mit 1,1-Dimethyl-2-(3-phenylimidazolidinonyl)-äthylamin in Äthanol bei Rückflußtemperatur noch folgende Verbindungen der allgemeinen l'Ormel I c hergestellt
R-,
' Vo-C
OH
CH,
CIL
R2 Fp. 0C (Base)
2-CN H 117 - 118
2-Br II 106 - 109
3-CII3 H 112 - 115
' 2-CII2-CH=CH2 II 85-07
2-Cl 6-Cl 98 - 100
2-Cl 5-CH3 öl
2-Cl H 96 - 101
2-0-CH2-CH=CH2 IT 134 - 136 (Oxalat)
2-CH3 6-CII3 73 - 76
3-OCH3 H 184 - 186 (Oxalat)
4-COC2H5 H 138 - 139
* 3-CII3 5-CH3 177 - 180 (Oxalat)
809816/0028
-2S-
Beispiel 4
1- (2-Proparr;ylo:c^hcnoxv)-3- fl,l-dimethyl-5-· (3-phenylimidazolidinonyl)-propylamine»-l]-propanol-2-oxalat riacli Verfahren a ;
4,8 s (0,017 Mol) 1,1-Dimethyl-3-(3-phenyliinidazolidinonyl)- ; propyl-arain-hydrochlorid werden in 20 ml Methanol gelöst, 8,5 g ■ (0,017 Mol) 2n NaOM zugegeben land mit einer Lösung von 3f46 g : (0,017 Mol) l-(2-Propnrgyloxyphenoxy)-2,3-epo:-cypropan in 20 ml Methanol vereinigt. Uxc Mischung wird eine Stunde unter Rückfluß zum Siedon erhitzt, dann das Lösungsmittel abdestilliert. : Der Rückstand wird in iithcr aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, abgetrennt und über IfepSO^ getrocknet. Nach Ab- ; destillieren des Äthers wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die vereinigten einheitlichen Fraktionen werden eingeengt. Dor in ^ssi^uster gelöste Rückstand wird mit ι Wasser gewaschen und getrocknet, anschließend der Essigester ' abdestillicrt. Der verbleibende basische Rückstand wird in Aceton gelöst und eine Lösung von 3 g Oxalsäure in Aceton zugegeben. Nach Zugabe von Äther kristallisiert das Oxalat farblos aus. Es wird nochmals aus einer Mischung von Acetonitril, Äthanol und Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. ■ ; Das sich abscheidende farblose Kristallisat (1,6 g) hat den Schmelzpunkt Fp: 207 - 209°C. Durch Einengen der Mutterlauge wird nochmals Festsubstanz erhalten, die nach Umkristallisation ■ aus Methanol/Äther bei 205 - 207°C schmilzt. Ausbeute: 1,5 g· Das DUnnschichtchroinatogramm ist bei beiden Fraktionen einheitlich.
Gemäß der Vorschrift des Beispiel 4 wurden aus dem entsprechenden l-Phenoxy-2,3-epoxypropan der allgemeinen Formel II und · l,l-Dimeth3?-l-3-(3-phonylimidazolidinonyl)-propylamin . HCl in alkalischem Methanol noch folgende Verbindungen der Formel I d
synthetisiert:
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Rn..
R.
1.
\ _ü-cil -CF-r
on
I I
N-
Id
u2
Fp, 0C (Base)
2-NO2 3,4-(■: 4-CO-C2II5 H
2-Cl 3-CH3 6-Cl
2-Br 2-0-CH2-C=CII H
2-Cl 2-Cl 5-CII
4-OCII3 "TIf.) r-
II
II
4-Cl
H
H
Π
102
84 104
76 102
97 147
8/·. 207 159 97
- 104
- 107
- 78
- 104
- qq
- 150
- 86
- 208 (Oxalat)
- I63 (Hydrochloric!)
119 -
99
85
121
Beispiel 5
1-(4-Hydroxyphenoxy)-3-[l,!-dimethyl-3-(3-phenylimidazolidin- onyl)-propylamino-l]-propanol-2-oxalat nach Verfahren o
2,5 g 1-(4-Methoxyphenoxy)-3-[1,1-dimethy1-3-(3-phenylimidazolidinonyl)-propylamine»-l]-propanol-2 vrerdon in 15 ml HBr eine Stunde auf 1000C erhitzt. Danach v/ird JIDr im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Yfasser digeriert, ilach Abdestillieren des V/assers wird nit NH^OH alkalisch gestellt, mit Essigester j extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum vordampft. Der Rückstand wird in Aceton ge- '
809816/0026
löst und zu einer Lösung von 3 g Oxalsäure in Aceton gegeben. Nach Zugabe von iVfcher kristallisiert das Oxalat aus. Ds wird isoliert und getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Fp: 190 - pnn0·:, Auüüüu-U: 200 mg.
Jlej r.pii'l C
1- (^i-Mothoxyt)n.ono;cy)-ί- [2- (3-phenylimidazolidinonyl)äthylaminol]~propnnol-? ηπ'-.h Verfahren d)
Eine Mischung von 2,3 g (0,0122 Hol) 1- (2-Chloräthyl)-3-phenylimidazolidinon-2, 2, A r (0,0122 Mol) 1- (4-Methox3rphenoxy)-3-amino-2-propanol, 15 ml Diglyme (= Diäthylenglykol-dimethyläther) tmd 1,3 £ (0,0122 Mol) Soda werden zwei Stunden unter Rühren auf 150 - 16O°C erhitzt. Mach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Essigestor digeriert, mit NaOH Lind HpO gewaschen und über Ilacht stehen gelassen. Die sich abscheidende kristalline Substanz wird nochmals aus Essigester urnkristallisiert. Die farblose, kristalline Verbindung schmilzt bei 103 - 1100C.
Ausbeute: 500 rar.
Durch Aufarbeitung der Mutterlauge v/erden nochmals 200 mg Reinsubstanz vom Fp: 107 - 1100C gewonnen. Das Dünnschicht-Chromatogramm der beiden Fraktionen ist einheitlich.
Gemäß der Ilethode des !Beispiels 6 wurden durch Umsetzung des entsprechenden l-Phenoxy-3-aminopropanols-(2) der allgemeinen Formel IX mit l-(2-Chloräthyl-3-phenylimidazolidinon-(2) in alkalischer Diglyme-Lösung wurden noch folgende Verbindungen der Formel Ie hergestellt:
-0-CII2-CH-CII2-Ii-CH2-CH2-H. Ι*-/' \ν Ie UiI R/.
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yc -
Ή*
Rl H R4 Fp, 0C (Hydrochloric!)
3-OClI II
H		 CH 130 - 134
4-CN
4-Cl		 5-CH7 CH3
CH3 		102
137		 - 104
- 140 ·
3-ClU II H 199 - 201
3-CII3 H 92 - 95 (Base)
In Analogie zu Beispic-1 5 .wurden durch Verseifen der entsprechenden 4- (bzw. 3-)Methoxyverbindung mittels HBr bei
1000C noch die folgenden Substanzen der Formel Ie hergestellt:
R1 R2
4-OH H 150 - 155 3-0Π H viskos
Beispiel 7
l-*-(2-Cyanophenoxv)-[3-(3-phenylimidazolidinonyl)-propylamino- I l]-propanol-2 nach Verfahren a ,
0,875 g (0,005 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-2,3-epo2cypropan und = 1>3 g (0,005 Mol) N-I-Aminopropyl (3)-3-phenylimidazolidinon-2 werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0,75 ml · ■ Triäthylamin eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. i Danach v/erden 2,5 ml In-NaOH zugegeben. Dns Lösungsmittel wird , im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und
mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester ge-
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η -
264Α833
löst und durch Abkühlung zur Kristallisation gebracht. Das farblose Kristalli.sat schmilzt bei 105 - 1080C. Ausbeute: 800 mg, IDünnschiclit-iJliroiiinto^rniiirn einheitlich.
Nach der Methode des Beispiels 7 wurden durch Umsetzung des entsprechenden Ispoxids der allgemeinen Formel II mit dem entsprechenden Aminoalkyl-N-phenylimidazolidinon(2) der allgemeinen Formel III in !Äthanol bei Rückflußtemperatur noch die Verbindungen der Formel I f synthetisiert:
OCH2-CIIOH-CH2-Im- (CII2)3-N
Rl K2 8098 Fp, °C (Base)
2-Cl
2-Cl		 5-CH3
4-Cl		 • 112
119		 - 114
- 121
2-Cl 6-Cl 93 - 95
2-Br II 107 - 110
2-CHp-CH=CRp H 114 - 116
3-OCH3 II 86 - 88
4-CO-CH3 H 129 - 131
2,3-(-CH=CII-)ρ 84 - 87
2-CH3
3-CH3
2-0-CHp-CH=CH2 		6-CH3
II
H		 102
94
108		 - 104
- 97
- 110
3-CH3 A-CH7; 78 - 79
3,4-(CH2)3 101 - 103
4-Cl II 128 - 131
3-CF3
2-CO-CH3
3-CH3 		H
H		 105
103		 - 107
- 88
- 104
2-NO2 H 84 - 86
16/0026
-JS-
Beispiel 8
i l-(2-Cynnopheuoxy)-3-(lil-clim&thyl-4-M-bcnzimidazolonvl-butyl- '
amino-1)-propanol-2 nach Verfahren a ;
1>75 g (0,01 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan und 2,16 g .
(0,008 Mol) Ii-(l,l-Dimethyl-l-aminobutyl)-benzimidazolon-(2) '
werden in 80 ml Äthanol gelöst, 8 ml In NaOH zugegeben und eine :
Stunde unter Rühren zum Sieden erhitzt. Danach wird das Äthanol ,
abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrührt und mit Essig- :
ester ausgeschüttelt. Nach Trocknung der organischen Phase wird j
der Essigester abdcstilliert. Der verbleibende basische Rück- j stand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, wodurch 2,5 g
Reinsubstariz gewonnen v/erden. Das Dünnschicht-Chromatogramm ist ! einheitlich. Die ölige üubsxanz kristallisiert weder als Base
noch als Salz. '
In gleicher Ueino wurde die Substanz l-(2-Bromphenoxy)-3-(l,ldimcthyl-4-Ii-benzimidazolonyl-butylamino-l)-propanol-2 aus 1-(2-Bromphenoxy-2,3-epoxypropan und N-(I,1-Dimethyl-I-amino- ι butyl)-benzimidazolon-(2) in Äthanol NaOH bei Rückflußtemperatur
hergestellt. '
j Beispiel 9
1- (3-Me thox-'mhenoxy) - 3- (1,1- dimethy1- >(ff-benz imidazolonyl-) propylamine-l-)nropanol- 2-maleinat nach Verfahren a !
4 g (0,022 Mol) 1-(3-Methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in
50 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 4,4 g (0,02 Mol) N- j (l,l-Dirnethyl-l-aminopropyl)-benziiaidazolon in 50 ml Methanol
zugegeben, llach 1,5 stündigem Sieden unter Rückfluß wird das ; Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über eine Kiesel- ! gelsäule gereinigt. Die einheitlichen Fraktionen ergeben nach
Abdestilliuren des Lösungsinittelgernisches 7 g Rückstand. Dieser
wird in Aceton gelöst und zu einer Lösung von Maleinsäure in
Aceton eingerührt. Tiach Zugabe von Äther1 kristallisiert das
809816/0026
so
Maleinat aus. Ks wird abgetrennt und nochmals aus liö-thnnol unter Zugabe yon XtIi^r urakristallisiert. Ausbeute: f £, Fp: I67 - 169°C. J)?is Dünnschicht-Chromatocramm ist einheitlich.
Tn Analogie zu Beispiel 9 wurden noch fol^vnde Verbindungen der allgemeinen ΙΌγηκΊ I g dut^cli Umsetzung des entsprechenden 1-Phonnxy-?., 3-epox^Tpropans mit N- (l, 1-Dimethyl-1-aminoprop3'rl)-benzimidazolon-(r.) in" Methanol am Rückfluß, liergestellt:
-0-CiI9-CH-CH2-IM-C-ClI0-CH0-I^ ßll Ic
ti
OH CH-, 0
Rl R2 Fp, 0C (Maloinat)
2-Cl 6-Cl 160 - 170
2-Br II 160 - 162
2-Cl 5-CIi3 174 - 175
2-CII3 103 - 184
3-CF3 .1 185 - 137
4-CO-C2H5 II 195 - 197
2-CO-CIi7 4-OTICOC7II7 145 -· 147
4-NO2 · II 213 - 215
3-CH3 5-CH3 136 - 139 (Base)
2-0-CH2-CSCH II 154 - 157
2-Cl 4-Cl 191 - 193
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_ 264A833
In Analogie zu Beispiel 5 wurden noch folgende Verbindungen
der Formel Ig durch Verseifen der entsprechenden 4-(bzw.3-)
Methoxyvcrbindung insbesondere HBr bei 1000C hergestellt.
R1 .R2 Fp,^C (Maleinat)
4-OH IT 121 - 125
3-OH II 156 - 159
Beispiel 10 ;
1- (2-Propar,fryloxyphenoxy)-3- (1,1-dimethyl-2-T'T-benzimidazolonyl-
äthylamino-l)-propanol-2-bydrochlorid nach Verfahren a I
.-■-■.-■- ί
2>25 G (0,011 Mol) l-(2-Propargyloxyphenoxy)-2-,3-epoxypropan [ werden in 50 ral Methanol gelöst und eine methanolische Lösung ! von 2 g (0,01 Mol) N~(l,l-Dimethyl-l-amino-äthyl)-benzimidazolon
zugegeben. Nach einstündigem Sieden unter Rückfluß wird das ; Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Äthanol gelöst ; unt Äther zugegeben. Das Ilydrochlorid scheidet sich in farblosen Kristallen ab. Es wird abgetrennt und nochmals aus Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Ausbeute: 2,3 g, Fp: : 203 - 205 G, das Dünnschicht-Chrornatograrmn ist einheitlich.
In Analogie zu Beispiel 10 vnirden noch folgende Verbindungen i der allgemeinen Formel Ih aus dem entsprechenden 1-Phenoxy-2,3-epoxy-propan der allgemeinen Formel II und N-(I,1-Dimethyll-aminoäthyl)benzimidazolon-(2) in Methanol am Rückfluß hergestellt.
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Rl R2 ' 1''P, 0C (Hydrochloric!)
2-CN II 195 - 197
2-Cl 6-Cl 242 - 244
2-Br II 201 - 203
2-CII2-CH=CH2 IT 243 - 245
2-Cl
4-OCH3 		5-CIi3
II		 210
214		 - 212
- 216
3-OCH3 II 191 - 194
2-0-CH2-CH=CH2 H 179 - 181
2-Cl 4-Cl 239 - 241
In Analogie zu Beispiel 5 vmrden noch folgende Verbindungen der Formel lh durch Verseifen der entsprechenden 4-(bzw.-) Methox3>-verbindung mittels HBr bei 1000C hergestellt.
R1 R2 Fp. 0C (Hydrobromid)
4-OH H 248 - 25I 3-OH II 230 - 232
In Analogie zu Beispiel 10 wurden die in der folgenden Tabelle erfaßten Verbindungen der Formel I aus dem entsprechenden 1-Phenoxy-2,3-epoxypropan der allgemeinen Formel II und N-(1,1-Dimethyl-l-aminoäthyl)-benzimidazolon-(2) in Methanol bei Rückflußtemperatur hergestellt:
Rl Ii2 Fp, C (Base)
2-Cl 6-Cl 132 - 136
2-CN II 90 - 94
2-Br H 128 - 130
2-0-CH2-CH-CII2 II 78 - 81
3-CH3 II 104 - 105
3-CF3 II
80981 		139 - 140
6/0026
Rl R2 3-OCII3 II Fp. 0C (Base)
2-CO-CH3 4-NHCOCJI 2-Cl 4-C1 166 - I69
4-OCII3 II 2-0-CH2-C=CH II 117 - 120
4-COCpII5 ■ II Beispiel 11 143 - 146
2,3-(-CII=CH-)2 150 - 154
viskos
140 - 143 ·
101 - 103
1-3-(m-Tolyloxy)-3-(N-benzimidazolonvl-3-propylamino-l)-
proOanol-H nach Vorfahren a
3,28 g (0,02 MoI) l-(m-Tolyloxy)-2,3-epoxypropan und 3,8 g (0,02 Mol) 3-Benzimidazolonylpropylamin-(l) werden in 100 ml Äthanol gelöst und 40 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieron des Lösungsmittels wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule fraktioniert. Die einheitlichen Fraktionen ergeben nach Abdestillieren des Lösungsmittelgemisches einen Rückstand, der aus t'.ssigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert wird. Nach Isolierung und Trocknung werden 2,8 g Base gewonnen. Fp: 133 - 1350C. Dünnschicht-Chramatogramm ist einheitlich.
In Analogie zu Beispiel 11 wurden auch die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der Formel Ik aus dem entsprechenden 1-Phenoxy-?., 3-epoxypropan der allgemeinen Formel II sowie 3-Benziuidazolonylpropylauin(l) in Äthanol am Rückfluß hergestellt:
2"# XV-O-CII0-CiI-IJH-(CH0),- /τ ,JH
011 809816/0026
Rl R2 Fp, 0C (Oxalat)
2-CN II 158 - 159 (Hydrochlorid)
2-Br II 137 - 140 (Ilydrochlorid)
2-Cl 3-CH3 170 - 100 (IIydrochlorid)
2-Cl Il 140 - 143 (Base)
4-OCH,, II 131 - 132 (Baso)
2-0-CH2-CH=CiI2 II 101 - 104 (Base)
2-Cl 6--Cl 154 - 150 (Base)
4-mi-co-c^iu 6-CO-CIU 140 - 143 (Base)
4-CO-CII3 II 122 - 125 (Base)
2-CH2-CH=CH2 II 97 - 99
Beispiel 12
1- (2-Cyanoplicno::v)- 3- (1,1,4,4-tetramethyl- 4- N-bcnzimidazolonylbut7/"lamino-l)-propanol-2-oxalat nach Vorfahren a
2,61 g (0,01 Hol) N-I-Amino-1,1,4,4-totramethylbutyl-bonzimidazolon und 3,π· ζ (Ο,ΟΡ. TTol) 1- (2-0yannphono.;cy)~2,3 f.poxypropan werden in 100 ml Äthanol gelöst und eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.
Με cli Abdestillier&n des Äthanols wird der verbleibende Rückstand mit Wasser versetzt, MaOII zugegeben, mit Ecsigester ausgeschüttelt, die organische Phase mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Essigester wird abdestilliert und die Base über eine Kicpolgelsäule gereinigt. Die vereinigten einheitlichen Fraktionen werden eingeengt; der Rückstand vrlvd in Acetonitril gelöst und eine Lösung von 1,5 g Oxalsäure in Acetonitril zugegeben. Durch Zugabe von Äther kristallisiert das Oxalat farblos aus. Es wird nochmals aus Acetonitril unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
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- 39 -
Ausbeut ie: 1,7 C» die Substanz schmilzt bei 107 Dünnschi cht-Chrornatogramm ist einheitlich.
109 C. Das
Nach der Methode dos Beispiels 12' wurden aus dem entsprechenden 1-Phenoxy-2,3-opoxyp^opan der allgemeinvu Formel II sowie .dem N-I-Amino-1,1, 4, 4-(cetramethylbutyl)-benzimidazolon- (2) in Äthanol am Rückfluß noch folgende Verbindungen der Formel I 1 hergestellt:
Vs1-O-CH0-CII-CH0-NH-C- (CH0L -C
OH
CH
I 1
Rl R2 Fp, 0C (Base)
2-Cl 4-Cl 99 - 103
2-Cl
2-0-CH2-CH=CHp		 5-CII3
II -		 100 - 103
120 - 125
2-CH2-CII=CH2. H 147 - 148
2-Cl 6-Cl 113 - 115
3-OCII3 H 128 - 131
4-CO-CII3 II 131 - 133
2-Br II 100 - 102
2-CH3 6-CH^ 118 - 122
4-CH3 II 135 - 137
2-OCH3 .
2-CH3 		II
4-CIL		 91 - 93
109 - 111
4-OCH3 H 108 - 111
2-0-CH2-C=CH II 109 - 110
3-CII3 II 118 - 119
2,3- (-CH=CII- )o 90 - 92
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Beispiel 13
!-(?.. 4-Dichlorpheno:xy)- 3- Γΐ. 1-dimethyl- 3- N- (1121314- tetrahydro-
j nach Verfahren a
4,6 g N-1-Amino-1,1- dinietbylpr op^rl-1, ?, 3, Λ-tetrahydrochinolon (2) und 6 c l-(2,4-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in ■ 100 ml Äthanol gelöst 1^d nach einstündigem Rüekflußkochen ein- \ geengt. Der Rückstand wird mit HpO versetzt, mit HCl angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit verd. NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther auf- ; genommen. Nach V/aschen nit 'fässer vrird die Lösung über Na2SO-getrocknet, abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand v/ird über : eine Kieselgelsäulo gereinigt. Die einheitlichen Fraktionen wer- , den eingedampft. Der basische Rückstand wird in Acetonitril ge- ' löst, mit einer Lösung von Oxalsäure in Acetonitril vereinigt und Äther zugegeben, wodurch das Oxalat fcinkristallin ausfällt, j Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther v/erden 3,1 G einer farblosen kristallinen Substanz gewonnen, deren Schmelzpunkt ' bei 144 - 145°C liegt. Das Dünnschicht-Chromatogramm ist einheitlich . :
Nach der Methode des Beispiel 13 wurden weitere Verbindungen der ι Formel Im aus dem entsprechenden l-Phenoxy-2,3-epoxypropan der allgemeinen Formel II sowie dem N-1-Amino-1,1-dimetiiylpropyll,2,3,4-tetrali-t"clroc!iinolon-(2) in Äthanol au Rückfluß herge- , stellt
-0-ClI2-CH-CrIp-MI-C-CH2-CH2-N
OH
CH,
Im
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R1 R2 Fp, 0C (Salz)
2-Cl 6-Cl viskoses öl Hydrochlorid
2-Cl 5-CH, 151 - 153 Oxalat
4-Cl H 116 - 117 (Base)
2-CH2-CH=CH2 H 118 - 120 Maleinat
2-CN H 93 - 97 Hydrochlorid
2-OCH3 H 128 - 129 Oxalat
4-OCH3 H 85 - 86 (Base)
2-0-CH2-C=CH H 82 - 84 Oxalat
2-CH3 6-CH3 113 - 115 Oxalat
In Analogie zu Beispiel 5 wurden noch folgende Verbindungen der Formel I m durch Verseifen der entsprechenden 4-(bzw. 2-) Methoxyverbindungen mittels HBr bei 1000C hergestellt:
R1 R2 Fp, 0C (Salz)
2-OH H 199 - 200
4-OH H 123 - 124 (Base)
Nach der Methode des Beispiels 13 wurden die nachstehenden Verbindungen der Formel
-OCH2-CHOH-CH2-N-(CH2J3-N > In
aus dem entsprechenden l-Phenoxy-2,3-epoxypropan der allgemeinen Formel II sowie aus N-l-Aminopropyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolon- (2) bzw. N-l-Benzylamino-propyl-1,2,3»4-'tetrahydrochinolon-(2) in Äthanol am Rückflui3 hergestellt:
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Rl R2 R4 Fp, 0C (HCl-SaIz)
2-Br H H 164 - 167
2-OCH3 H H 126 - 128
3-CH3 H H 125 - 126
4-OCH3 H H 116 - 117
2-CH3 H H 148 - 149
Rl R2 14 P4 Fp, °C ■
2-OCH3
3-CH3
4-OCH3
3-OCH3
2-CH3 		II
I "
X J.
Tr
Ll
II
II		 -CII2-C6H5
-CH2-C6II5
-CII2-C6H5 		Öl
Öl
Öl
Öl
Öl		 1,2,3,4-tetrahydrochinolon-2-yl-
EeisOxel propylamino)-propanol-2-hydrochloric! nach Verfahren a
1- (3-Mothoxyphenoxy)-3~ (~-VT-
6,1 g (1- (3-Methoxyphenoxy)-3- (3-11-1,2,3,4-tetrahydrochinolon-2-yl-benzylpropylaraino)-propanol-2 werden in 50 ml Methanol gelöst imd bei 6O0C unter 5 atü über Palladiumkohle hydriert. Nach beendeter Uasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die einheitlichen Fraktionen ergeben nach Abdestillieren des Lösungsmittelgemisches einen Rückstand, der in alkoholischer HCl gelöst wird. Wach Zugabe von Äther kristallisiert das Hydrochlorid farblos aus. Es wird aus Methanol unter Zugabe von Äther nochmals umkristallisiert. Ausbeute: 2,7 g. iichmolzpunkt: 122 - 123°C. Das Dünnschicht-Cbroinato.framin int einheitlich.
809816/0026
53
Beispiel IJ)
0-CH2-CII-CHp-HH-C-CII2-CII2-N^ -V
Il
CIU
nacli Verfahren <?).
Ims 0,5 ζ (0,00105 MoI)
CII-.
/CIii u-i-,
O
-0-CH0-CH \ / cn
N -C-CH2-CHp-N
20 ml CoHc-OIi
5 nil HoO 1,5 E-KOIi
wird eine Lösung; .bereitet.
Diese Lösung v/ird 1 Stimde am Rückfluß gekocht, eingeengt. Der Rückstand v/ird mit 40 ml Wasser versetzt, mit 10 % HCl angesäuert, 2 mal mit Methylenchlorid (40 ml) ausgeschüttelt. Die" Y7asser-Phase wird untur Eiskülilung mit 10 % NaOH alkalisch gestellt,· 2 mal mit je 5° vnl Ilethylenchlorid ausgeschüttelt, dann die Methylenchlorid-Phase 1 mal mit 30 ml \iasser· gewaschen, über NapSO^ getrocknet, eingeengt. Der Rückstand v;ird aus Isopropanol umlcristallisiert.Fp:l47-l49 C
Beispiel 16
C2II5-C-
CH3 CH3-
-0-CH2-CH-CH2-H-C-CH2-CH2-N^
N-
OH
CH.
nach Verfahren 1)
809816/0026
Aus 1,1 g (0,0024 Hol)
CiI-,
\\-0-CHo-Cli-CiI0-i\HI-C-CII?-CHp-N
/ - I *- ι ~ xc
O V=/ OH CH, Il
J O
3 ml Ameisensäure und '.
6 ml 30Jo Foriaalin-Lösung '
wird eine Lösung bereitet. ;
Diese Lösung wurde 1 Stunde im Wasserbad am Rückfluß gekocht.
Es wurd.e C0o-Pntwicklung beobachtet. ;
Der Versuch v/ird abgekühlt, mit 30 ml Wasser verdünnt und ;
2 mal mit je 50 ml Äther ausgeschüttelt.
Die v/äßrige Phase wird mit 10Jo NaOlI alkalisch gestellt, dann
3 mal mit ;ie 30 ml ^ss.lgester extrahiert, di^ ^ssigester-Phase " 1 mal mit 20 ul 'Jasser gewaschen, über Nap^O/, getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit einer Lösung ; von 70 ml Essigester, 30 ml. Isopropanol und 2,5 ml Ammoniak (25/0) gereinigt. Die reine Verbindung wird in Acetonitril gelöst, mit alkalischer HCl angesäuert, mit Äther ausgefällt, abgesaugt, 1 mal aus Acetonitril und Äther umkristallisiert.
Fp: 191 - 195°C.
Düns chicht- Chromatograrnm: re in.
809816/0026
Beispiel 17
nach Vorfahren f)
VV-O
on
0-I 2
2844833
χ IiCl
880 rag (»,0,002 Mol)
CH,
^-0-CII0-CH-CITo-'-CIl0-CH0-N
0-C-CIU - 3
χ HCl
werden in j
15 cap Äthanol gelöst,
1 g KOH in 3 ml Wasser gelöst werden zugegeben und das Ganze ■ 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. !
Das Lösungsmittel wird im"Vakuum abdestilliert. Der Rückstand
wird mit Wasser versetzt und 2 mal mit Essigester ausgeschüttelt! Die Essigester-Phase mit V/asser gewaschen, über I-^SO» getrocknet und nach Filtrieren eingedampft.
Das Hydrochloric! wird aus Acetonitril unter Zugabe von Äther ' umkri stall!ε i ort. !
Fp: 135 - 137 0C. j
809816/0026
- us -
Beispiel 10
CII-
OCIL
ΗΓΤ l·
Il
N - CH0- C -
ϊΠΙ - CH2 - CH - CII2 - 0
nach Verfahren ο)
ο,7 e (~o,oo?r> i
HN DI -
Il O
1 3
C-N- CII
ill
lU CH-CH-OH
werden in
20 cm3 Benzylalkohol gelöst, dann werden
0,4 g (-vO,OO3 Mol) 3-Methoxyphenol und 0,1 g KOH zugegeben. Unter Rühren wird nun 5 Stunden bei 1400C Ölbadtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in In HCl angesäuert und 2 mal mit Essigester ausgeschüttelt.
Die Wasser-P^ase wird mit In NaOH alkalisch gestellt und 2 mal mit wenig Essigester ausgeschüttelt. Der Essigester wird über Na2SO^ getrocknet und eingedampft f der Rückstand über einer Kieselgelsäule gereinigt.
809816/0026
; ' 264A833
- ' ft? - ' έ3
Beispiel 19
1*- (2-Aminophenoxy)- 3- [3-phenylimidazolidinonyl )-propylamino-
l]-propanol-2 nach Verfahren η
3 g l-(2-i\litrqphenoxy)-3-[3-(3-phenylimidazolidinonyl)-propylamino-l]-propanol-2 · werden in 100 ml Methanol gelöst und über Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel i.V. abdestilliert. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit methanolischer HCl angesäuert. Die Lösung wird filtriert und mit Äther versetzt.
j Das sich abscheidende farblose Kristallisat wird abfiltriert
ι und getrocknet. j Ausbeute; 1,9 g, Fp: 190 - 1920C, DC einheitlich.
Beispiel 20
l-(2-Cyanophenoxy)-3-[3-(3-phenylimidazolidinonl)-7propylamino-l]-propanQl-2 nach Verfahren 1
876 mg (0,0015 Mol) l-(2-Aminophenoxy)-3-[3-(3-phenylimidazolidinonyl)-propylamino-l]-propanol-2-dihydrochlorid werden in 5 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 1 ml cone. HCl wird eine Lösung von 207 mg NaNO2 in 25 ml H2O bei 3 bis 5°C zugetropft. Die homogene Lösung wird nach 60 Minuten bei 2O0C gerührt. Diese Lösung wird in eine heiße Mischung von 800 mg CuSOa . H2O, 850 KCN und 5 ml Wasser bei 80 bis 900C unter Rühren langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird mit NaOH alkalisch gestallt. Verharzte Anteile werden abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und i.V. eingeengt. Der viskose Rückstand wird über eine Kieselgelsäule aufgetrennt. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittelgemisch i.V. abdestilliert und der Rückstand aus Essigester urakristallisiert. Das farblose Kristallisat schmilzt bei 103 bis 1070C. Das Dünnschichtchromatogramm ist einheitlich, der Rf-Wert identisch mit dem der unter. Beispiel 7 genannten ,.Substanz,__
8 0 9 8 1 6 / 0 0 2 B
Die Herstellung der neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III werden durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 21
Aus 69,6 g der Verbindung
und 55,6 g Chloraceton werden unter Zusatz von Pottasche und Kaliumiodid in Aceton und nach säurekatalysierter' Hydrolyse 32. g
N-CH2-CO-CH-
erhalten Fp: 182UC,
809816/0026
CS
Für die reduktive Aminierung werden 19 g dieser Substanz in 300 ml Methanol mit 25 ml Ammoniak versetzt und mit Raney-Nickel als Katalysator beo 40 - 600C und 5 atü hydriert. Isoliert werden 15,6 g der auf Seite 48 zuerst dargestellten Amino-Verbindung als Hydrochlorid (Fp: 267 - 2700C).
Beispiel 22
.N-CII2-Cli2-CII2-in-I--CH2-
zu einer Lösung von 0,42 Mol Natrium in 2.00 ml absolutem Alkohol worden 69,6 g
und anschließend 0,44 Mol 3- (Dibenzylaminqbrop3'lchlorid in 300 ml absoluten Alkohol gegeben. Das Eeaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und nach dem Abtrennen des angefallenen llatriumchlorids unter Rühren und Kühlen mit 45 ml conzentrierter H2SO^, versetzt. N.-ch 3 Stunden v/erden 700 ml Wasser zugesetzt, der Alkohol abdestilliert und nach Zugabe von Ammoniak die Verbindung
$09816/0028
5Ö -.
II- CII0- CII0- CII0- N (CH0C Alr ),
isoliert (Fp. 1460C aus Acetonitril).
60 g dieser Vc-rb mdiin*:; wurden in eiiioiu ü'ci.-iisch von 400 ml !!ethanol und POO nl T.rassor in Ge^em/art von 16 ml konzentrierter Salzsäure und Palladiuinkohle bei 60°C und 5 atü bis zur Aufnahme von 1 Xquivalent Wasserstoff hydriert. Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 88 Jod. Th. : 600C) isoliert.
Beispiel 25
Eine Lösung von 53,4 g
W-CII0- CIIo-
609816/0020
ι* r\
6?
in 420 ml Methanol und 80 ml Wasser wird in Gegenwart von 2.0 ml konzentrierter Salzsäure und Palladiumkohle bei 60°C und 5 atu Ms zur Aufnplinc von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Die obongvnanntü Verbindung wird in einer Ausbeute von 91/j als llyrlrochlorid (Fp: 315°C) isoliert.
Beispiel 24
11-CHn-CH2-CH2-MI2
Zu einer Lösunr von .31,1
W ν 0
in 150 ml Hexametapol werden unter Stickstoff 10,1 g •Natriumhydrid und 45 G N-(3-Clilorpropyl)-plithalimid gegeben und 5 Stunden bei 1000C gerührt.
Das isolierte:
N-CIIo-CHo-CHo-N
809816/0026
(al
wird als Rohprodukt in 1 1 Alkohol mit 13 g 85/oigem Itydrazin . Hydrat 90 Minuten unter Rückfluß gekocht, mit 21 rnl konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser versetzt und v/iedor 20 Minuten erwärmt. Das aufig-efallene Phthalsäurehydrazid wird abgesaugt und die obengenannte Verbindung als Hydrochloric! isoliert (Pp: 195°C aus Alkohol).
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 9,2 g
H IL .0
in hO ml abs. IIc:cametapol v/erden unter Stickstoff 3,3 g Natriumhydrid (55/iig) und nach Abgabe der berechneten Menge 'iass er stoff eine Lösung 3-BCTizalaminopropylchlorid (ΐφ-ΐρ IAn0C) in 13 ml Hexametopol gegeben, ilac-h 5-stündig-em Rühren bei 10n°c v/ird die Lösung auf Eis gegossen, die Verbindung:
809816/0026
wird durch Ausschütteln mit Äther isoliert und ohne Reinigung mit 2 N HCl hydrolysiert. Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 67% als Hydrochlorid (Fp. 152 - 155°C) isoliert.
Entsprechend den Beispielen21 bis 25 wurden auch die folgenden neuen Zwischenprodukte hergestellt:
Formel
Fp. [0C]
Base
SaI ζ form
Ρ [ Salz
175
Hydrochlorid χ H2O
280
ß- CII2- CH2- Cl i2
Hydrochlorid
150
CI-I7 I 3
CII-
Maleinat
157
.0
if- CH2- CH2- CH2-
Hydrochlorid
214-216
Hydrochlorid
277-279
80981 6/0026
Formel
Fp.[0C] Base
Salzform
Fp. [0C ] Salz
UH7
M-CII0-Cn0-C-IJII0 2 2 ι 2
CIL.
Hydrochloricl
237-239
H-(Cl
co
CH
CII7
CH-
Hydro- 266-268
chlorid
Hydrochlorid χ HnO
140,5
CH
Y
II
Hydrochloric!
306
N- (CH3)3-NII2
IIydrochlorid
253
CO
/ \
N-CH0-CH
CIU i 3
-C-N
NH
CH
p-Aminobenzoat
245
OCH
CO
\l
ClU ι
ρ-C-I-It CH, p-Arninobenzoat
225
809816/0026
Formel
.Fp.[0C] Salzform Fp.[0C]
Base Salz
ιΜ—Γ'Τ' — PIT — P—^-TTT
■GH, p-Aminobenzoat
233
N-CII-CII-NIL
Hydro-,
chlorid
267-270
"CH,
CII,
Maleinat
179
CH,
H-CH0-CH0-C-KIII0 j 2 2 I-CH, 81
Ifydrochlorid
246
CO
Hydro-Chlorid
?A6
Beispiel 26
CU, N-CHn-C-NH,
CiI
8098 16/0028
Eine Lösung von 174 g:
NH
H2C=C-CH3
in 700 ml absolutem Hexametapol wird mit 48 g MaH als 55/uige Suspension und nnch beendeter Wasserstoffbildung mit 341 g
-CH-
(Fp. 76°C) in 450 ml Hexametapol gelöst, versetzt. Die Lösung wird 5 Stunden bei 1000C gerührt, auf Eis gegossen, ausgeäthert und nach dem Einengen der Rückstand in 3 1 Alkohol gelöst und mit 300 ml 5 W Schwefelsäure versetzt. Am nächsten Tag wird die Verbindung:
N-CHP-C-NO9
CH,
809816/0026
in einer Ausbeute von 61 0A (Fp. 1980C) isoliert. 58,75 g
dieser Verbindung werden in 1700 ml Methanol gelöst und nach
Zugabe von Raney-Nickel bei 5 atü und 40 - 60°C hydriert.
Die oben genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von
92 % (Fp. 135°C) isoliert. Das Hydrochlorid hat den Fp.
3060C.
Die Herstellung der neuen Zwischenprodukte der allgemeinen
Formel VIII wird durch folgendes Beispiel illustriert:
Beispiel 27
1,4 g !'!-!,l-Dimethyl-^-benzimidazolonyläthyl-azetidinol, j
3,1 g N-I-Amino-2,2-dimethyläthylbenzimidazolon werden in i
30 ml Acetonitril gelöst und 1,4 g Epichlorhydrin zugegeben. ' Das Ganze wird sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach
Abkühlen wird i.V. eingeengt. Der Rückstand mit H2O digeriert j und mit Essigester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit
NaOH alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die ;
organische Phase wird getrocknet, der Essigester abdestilliert. ;
Es werden 1,4 g N-^l-Dimethyl^-benzimidazolonyläthyl-azetidi- j
nol erhalten. i
Die Herstellung der neuen Zwischenprodukte der allgemeinen
Formel X wird durch die folgenden Beispiele illustriert:
Beispiel 28 i
1- (2- Chloräthyl)-3-(4-chlorphenyl)imidazolidinon
i 22,4 g (0,15 Mol) N-2-Chloräthyloxazolidinon-2 werden mit
23 g (0,15 Mol) 4-Chlorphenylisocyanat unter Zugabe von
Lithiumchlorid fünf Stunden auf 160 - 1800C erhitzt. Der
erkaltende Kristallbrei wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 26 g , Fp: 105 - 107°C
809816/0026
TV
Beispiel 29 N-2-Chlorpropyl-benzimidazolon
13,2 g N-2-Hydroxypropylbenzimidazolon werden in 150 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von θ ml SOCl0 eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen i.V. wird der verbleibende Rückstand in Lssigester gelöst, mit xSikarbonatlösung und Wasser gewaschen und über !^2^0^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden 13,4 g N-2-Chlorpropyl-benzimidazolon erhalten.
Formulierungsbeispiele
1. Tabletten
l-(2-Cyanophenoxy)-3-(ltl-dimethyl-4-N-benzimidazolon(2)yl)-butylaminol)-propanol-(2) . HCl 40,0 mg
Maisstärke 164,0 mg
sek. Calciumphosphat 240,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
445,0 mg
Herstellung: Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält.
Anstelle des in diesem Beispiel genannten Wirkstoffs können auch die Substanzen 1-(α-Naphthoxy)-3-[1,1-dimethyl-3-(U-benzimidazolon-(2)-yl)propylamino-(1)]-propanol-(2)-hydrochlorid-monohydrat und 1-o-Tolyloxy-3-[(1-methyl-2-benzimidazolon-(2)yl)-äthylamino]-propanol-(2) in gleicher Menge verwendet werden.
809816/0026
JS
2. Gelatine-Kapseln
Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie fol^t zusammen:
1- f/i-IJydroxyphonoxy)- 3- [l, 1- dimethyl- v
3- ( 3-phenyl-i rnidazolidinon (2) yl )-prop3'rlainino-l]-2-piOpanol(2)-oxalat 25,0 mg
Maisstärke ' 175,0 mg
200,0 mg j
Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg-Portionen der Mischung werden.in Gelatine-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs. I
3. Depotdragees '
Kern;
1-(α-Naphthoxy)- 3- [l, 1-dimethyl-3-(N-benzimidazolon(2)y])-propylamino-(l) ]-
propanol(2) . HCl 25,0 g
Carboxymethylcellulose (CMC) 295,0 g
Stearinsäure 20,0 g
Celluloseacetatphthalat (CAP) 40,0 g
380,0 g
Herstellung: Der V/irkstoff, die CTlC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert , wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus ! Äthanol/itheracetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380 mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5 /oigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser ■ überzogen v/erden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.
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-JSCf-
4. Tabletten
- )-l-oc-Naphthoxy-3- [l. 1-dimethyl-3-N-benzimidazolon(2)yl)-propylaminol)]-propanol(2) . HCl
2,6-Bis(diäthanolamino)-418-dipiperidinopyrimido-[5,4-dj-pyrimidin Milchzucker
Maisstärke
kolloidale Kieselsäure Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
lösliche Stärke
35,0 g
75,0 g
164,0 g 194,0 g 14,0 g
6,0 g
2,0 g
10,0 g
500,0 g
Anstelle des in diesem Beispiel genannten ß-adrenolytisch wirksamen Stoffs können z.B. auch die Substanzen l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-[1,1-dimethyl-2-(3-phenylimidazolidon (2)yl)-äthylamino-l]-propanol-2- und l-(2-Propargyloxyphenoxy)-3-(1,1-dimethyl-N-benzimidazolon-(2)yl)-äthylamino-l)-propanol (2) . HCl in gleicher Menge verwendet werden.
Herstellung: Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Milchzucker, der Maisstärke, der kolloidalen Kieselsäure und dem Polyvinylpyrrolidon nach intensiver Durchmischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine wäßrige Lösung Magnesiumstearat gemischt und zu 1000 Tabletten von je 500 mg Gewicht verpreßt, die je 35 mg des ersten und 75 mg des zweiten Wirkstoffs enthalten.
809816/0026

Claims (7)

  1. Patentansprüche
    Rn ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder eine Nitrogruppe, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 8 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine (gegebenenfalls) verbrückte und/oder ungesättigte Cycloalkyl- oder CycIoalkoxygruppe mit 3 bis 12 C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel (CHg)x-A1 wobei χ Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und A' eine Cyano-,Amino-, Carboxamido- oder Hydroxygruppe bedeutet, einen Rest mit der Teilformel -COORg, wobei Rg Wassjerstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, einen nieder molekularen aliphatischen, araliphatischen odejr aromatischen Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminorest, einen Rest mit der Teilformel -NH-CO-NR7R8 oder 0-CO-NR7R8, wobei R7 und R8 Wasserstoff, Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Heterocyclus wie einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet, oder einen niedermolekularen, gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-, Cyano- und/ oder Carboxylgruppe ein oder mehrfach substituierten Aryl-,
    809816/0026
    Aryloxy oder Aralkoxy(vorzugsweise Phenyl-, Phenoxy \ oder Benzyloxy)-rest, oder einen Rest mit der Teil- ; formel MII-Rq ocler W-Alkyl-Rq, wobei R9 niedere Alkylgruppen oder Acylgruppen wie die Gruppen CH^SOp-, (CII5)pll-SOp, Alkyl-0-CO- bedeuten, oder die Gruppen ;
    -COMI-Alkyl, -COMI-NH2, -CiI2SO2CH3 sowie -CO-NH-OH, ! bedeuten,
    Rp ein Y/ass er stoff- oder ein Halogenatom, eine parade oder verzwe\gte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis Λ C-Atomen, eine Aralko:cygruppe mit 7 bis 14 C-Atomen, vorzugsweise den Boinzylorcyrest, eine Alkon^rli (rr*uppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Nitro-, Hydroxy- oder Aminogruppe oder zusammen mit R^ die zweiwertigen Gruppierungen : 3,4-0-CH2-O-,-0-(CII2)2-0-, -CH=CH-CII=CH-, -OCH2-CONH-, , - (CII2) 2-C0HH- , -CH=CTT-MII- , -0-CO-NH-J-CH2-CFi=CH-CH2- , -0-CII=CII-, -0-(CiI2)^-, -S-(CH2J7- oder -CO(CH2)7-, vorzugsv/cise mit Binrlim- der beiden freien Valenzen in : ortho-Stellung zueinander,
    R^ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, : eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 14 C-Atomen, vorzugsweise die Benzyloxygruppe oder eine OH-Gruppe,
    R. ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 14 C-Atomen
    R,- die heterocyclischen Gruppen
    oder
    Π - N B
    8098 1 β/0026
    wobei R10 und R11 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trifluormethyl- oder Carbonamidogruppe oder für eine zweiwertige Gruppe mit der Teilformel -0-(CHp) -0-(y = 1 oder 2) mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung zueinander steht und B einen zweiwertigen Rest der Teilformel >NR12 (%2 = Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituierte's Aryl), oder -OCHp- (mit Bindung des Sauerstoffs an den ankondensierten Phenylring) sowie -(CHp) ο-bedeutet.
    Alkylen eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12C-Atomen
    .A bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder auch einen Acylrest, insbesondere die auch für R1 aufgeführten speziellen Acylreste
    sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. l-a-Naphthoxy-3-[l,l-dimethyl-3-(N-benzimidazolon
    propylamino-(l)]-propanol (2) und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  3. 3· 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-[l,l-dimethyl-2-(3-phenylimidazolidinon(2)yl)-äthylamino-(l)]-propanol(2) und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  4. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel III
    -Alkylen-R5 III
    worin Rj,, Rc und Alkylen die oben angegebenen Bedeutungen haben.
    4a) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    AO,
    —N-· Alkylen - R5 VIII
    worin A, Alkylen und R5 die oben genannten Bedeutungen haben.
    8098T6/0Ö26
  5. 5· Verbindungen der allgemeinen Formel X
    X - Alkylen -
    worin X eine leicht anionisch abspaltbare L'stergruppe, vor- | zugsweise οin Halogenatom, einen Mesyl- oder Tosylrest be- , deutet. ι
  6. 6. Pharmazeutische Prilparatu, enthaltend als Wirkstoff Verbindun.'-on der allgemeinen Formel I, bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination ί
    mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. i
  7. 7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend Substanzen der J allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch vertrag- [ liehen Sfiureadditionssalze in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/ . oder Trägerstoffen. ί
    &ί~ Methode zur Behandlung der TachycrSrdie mittels der allgemeinen FormelJHJzw. ihrer physiologisch vertraglichen Säureadditionssalze.
    J&? Methode zui^Behandlung der allgemeinen
    iglichen
    iypertonie miti
    I bzv/. ihrej
    lysiologisch
    substanzen ver-
    eadditionssal:
    zur Behandjiaig' und Prophyla^^-von Erkrankung^» der Herzkranzgefaße vorzugsweise^er angina pep£tfris mittels SiiBstanzen der allgemeinen FormeJU-lDzw. ihrer physiologisch verträg^icnen Säureaiiiidtiionssalzef und des Biutdrucks.
    Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträg-
    809816/0026
    lichen Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-
    \.ind/oder Trägerstoffen in üblichen pharmazeutischen Anwendung s formen verarbeitet.
    r. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
    nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Substanzen } der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirk- j stoffen sov/±e üblichen galenischen Hilfs- und/oder Träger- :
    ι stoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen ver- J
    arbeitet. |
    y/Öiä^· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen I B'ormel I j
    R-, I
    K2
    - OGiI2 - CII - CH2- N - Alkylen -R
    OA R^
    worin
    ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder eine Nitrogruppe, eine gerade oder verzweigte
    Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine gerade oder ver- ·, zweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxy-
    alkylgruppe mit 2 bis 8 C-Atomen, eine Alkenyl- oder !
    Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, eine Alkenyloxy- ',
    oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine (ge- '
    gebenenfalls) verbrUckte und/oder ungesättigte Cyclo- i
    alkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 12 C-Atomen, : einen Rest mit der Teilformel (CH2)χ-A1 wobei χ Null
    oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und A1 eine Cyano-, j
    Amino-, Carboxymido- oder Hydroxygruppe bedeutet, einen '.
    Rest mit der Teilformel -COOR6, wobei Rg Wasserstoff !
    809816/0026
    oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, einen nieder molekularen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminorest, einen Rest mit der Teilformel -NH-CO-NRr7R0 oder v-ov-X^w7I
    (ο 7 c
    wobei Ry und Rq Wasserstoff, Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Heterocyclus wie einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet, oder einen niedermelekularen, gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-, Cyano- und/oder Carboxylgruppe ein oder mehrfach substituierten Aryl-, Aryloxy oder Aralkoxy (vorzugsweise Phenyl-, Phenoxy oder Benzyloxy)-rest, oder einen Rest mit der Teilformel NH-R0 oder N-Alkyl-Rg, wobei R2 niedere Alkylgruppen oder Acylgruppen wie die Gruppen CH3SO2-, (CH^)2N-SO2, Alkyl-0-CO- bedeuten, oder die Gruppen CONH-Alkyl, -CONH-NH2, -CH2SO2CH3 sowie -CO-Mi-OH, bedeuten,
    ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 15 C-Atomen, vorzugsweise den Benzyloxyrest, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Nitro-, Hydroxy- oder Aminogruppe oder zusammen mit R3 die zweiwertigen Gruppierungen 3,4-0-CH2-O-, -0- (CH2)2-0-, -CH=CH-CH=CH- , -OCH2-CONH- , -(CH2J2-CONH-, -CH=CH-NH-, -O-CO-NH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -0-CH=CH-, -0-(CH9),-, -S-(CH0),- oder -CO(CH0),, vorzugsweise mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung zueinander,
    ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 14 C-Atomen, vorzugsweise die Benzyloxygruppe oder die OH-Gruppe,
    809816/0026
    I^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 14 C-Atomen,
    Ic die heterocyclischen Gruppen
    -N B
    Il
    wobei R10 und R11 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, \ eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit ' 1 bis 4 C-Atomen, eine Trifluormethyl- oder Carbonamide- j gruppe oder für eine zweiwertige Gruppe mit der Teil- '; formel -0-(CH2) -0- (Y = 1 oder 2) mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung zueinander steht und ; B einen zweiwertigen Rest der Teilformel ^NR12 (R-,2 = j Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyclo- '. alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl), oder i -OCH2- (mit bindung des Sauerstoffs an den ankondensierten Phenylring) sowie -(CH"2)2- bedeutet.
    Alkylen eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit
    1 bis 12 C-Atomen. '
    A bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder auch einen '! Acylrest, insbesondere die auch für R1 aufgeführten ι speziellen Acylreste, j.
    sowie deren physiologisch verträglicher Säureadditionssalze, :
    809816/0026
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    R2
    - OCH2 - Z II
    R3
    worin R-, bis R^ die obengenannten Bedeutungen haben und
    Z die Gruppe -CH-CHo oder CH-CH0-HaI (Hai = Halogen, A N0' ^ OA ^
    wie oben) bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    HNR2 - Alkylen - R5 III
    worin R^, R1- und Alkylen die oben angegebenen Bedeutungen haben
    oder daß man zwecks Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher die Reste R1, R2 und/oder R, reduktionsempfindliche Gruppierungen darstellen
    b) Verbindungen der allgemeinen Formel V
    M
    O = C- (CH2)-l-4 - R5 V
    worin M Wasserstoff oder Methyl und R^ die gleiche Bedeutung hat, mittels Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    809816/0026
    YiP,
    VS - OCH2 - CH - CII2 - MI2 VI
    R7T- Λ ' OA
    worin R-j bis U- und A die vorstehend bezeichneten Bedeutungen haben, unter reduzierenden Bedingungen aminiert, oder daß
    man I
    c) Phenole der allgemeinen Formel IV
    r>
    .- OH IV !
    worin R-^ bis R^ die obenbezeichneten Bedeutungen haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    AO
    worin A, Alkylen und R1- die obenbezeichneten Bedeutungen
    haben, umsetzt, oder daß man
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
    - 0CH0 - CH - CH2 - NHR^ . IX
    OA
    809816/0026
    -N - Alkylen - R,- ι
    vrorin R-, bis R^ und A die oben genannten Bedeutungen haben, mit einor Verbindung der allgemeinen Formel X
    X - Alkyl en - R1-
    worin X eine leicht anionisch abspaltbare Estergruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, einen Mesyl- oder Tosylrest bedeutet, umsetzt, oder daß man
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
    - OCH0 - CFI - CIT0 XI
    0 W- Alkylen - R1-
    v /
    f* ■
    worin R1 bis R^, Alk>lon und Rr die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q die Werte - CH0- oder -CO annehmen kann.
    Zwecks Erhalt von solchen Verbindungen der Formel I, bei denen R^ und A Wasserstoff bedeuten, hydrolytisch spaltet, oder daß man
    f) aus Verbindungen der allgemeinen Formel XII
    ^y ^- OCH2 - CH - CH2 - N - Alkylen - R5
    R9 I 2
    y 5 XII
    OSch R, 4
    609816/0026
    in welcher Sch eine übliche Schutzgruppe, beispielsweise einen der auch für R1 aufgeführten Acylrest, eine.Benzylgruppe oder eine Acetalgruppe bedeutet;
    zwecks Erhalt solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I1 bei denen A Wasserstoff bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet, oder daß man
    g) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R^ einen Aryimethylrest darstellt und die restlichen Gruppen die oben angegebene Bedeutung haben, zwecks Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R^ Wasserstoff bedeutet und R1 bis R, reduktionsunempfindliche Gruppierungen darstellen, katalytisch hydriert, oder daß man
    h) aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen mindestens einer der Reste R1, Rp oder R, eine Benzyloxygruppe bedeutet und die übrigen Gruppen die oben angegebene Bedeutung haben, zwecks Erhalt von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen mindestens einer der Reste R1, R2 oder R-2 die OH-Gruppe bedeutet spaltet, oder daß man
    i) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R1 den Rest -COO-Alkyl bedeutet und die übrigen Gruppierungen die oben angegebene Bedeutung haben, zwecks Erhalt solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 einen Rest mit der Teilformel -CONH2, -CONH-Alkyl, -CON(AIlCyI)2, -CONHNH2 oder -CONHOH bedeutet, einer Aminolyse unterwirft, oder daß man '
    809816/0026
    k) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen mindestens einer der Reste R-, , Rp, R-jq oder R-,-, Wasserstoff bedeutet und die übrigen Gruppen die oben angegebene Bedeutung haben, zwecks Erhalt von Verbindungen in welchen dieser Rest durch Halogen ersetzt ist, einer nachträglichen Halogenierung mittels Halogenwasserstoffsäure/Wasserstoffsuperoxid unterwirft, oder daß man
    1) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R^ Wasserstoff bedeutet und die übrigen Gruppen die oben angegebene Bedeutung haben, zwecks Erhalt von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Rr eine Alkylgruppe bedeutet, einer Alkylierungsreaktion unterwirft, oder daß man
    m) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ die NHp-Gruppe bedeutet und die übrigen Gruppen die oben angegebene Bedeutung haben, zwecks Erhalt von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R-i Halogen oder Cyan bedeutet, einer Sandmeyer-Reaktion unterwirft, oder daß man
    n) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R-, eine durch Reduktion veränderbare Gruppe wie eine NO2- oder eine -COO-Alkylgruppe bedeutet und die übrigen Gruppen die oben angegebene Bedeutung haben, zwecks Erhalt von solchen Verbindungen der allgemeinen E'ormel I, bei welchen R-i eine reduzierte Gruppe wie eine NH2"" oder -CH2OH-Gruppen bedeutet, reduziert, oder daß man
    809816/0026
    ο) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen
    minder/tonn r-incr der Reste R-, , R0 oder Yi-. eine niedere
    Alkoxygruppo bedeutet,' zwecks ^x'lialt von Verbindungen,
    in welchen mindestens einer der Reste R-,, Rp oder R-,
    eine OH-Gruppe bedeutet, einer /itherspaltung mittels
    konzentrierter Halogenwasserstoff säure unterwirft, und
    anschließend /■■•ewünsclrcenfalls die nach einem der Verfahren a) bis o) erhaltenen Verbindungen in ihre
    physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt . j
    ! . Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen : der allgemeinen Formel I nach Anspruch 13, dadurch gekenn- j zeichnet, daß man von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ■ ausgeht. !
    /ft ~^%& Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen \ der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch j Umsetzung mit geeigneten Hilfssäuren in ihre diastereomeren j Salze überführt und letztere durch fraktionierte Kristalli-' sation auftrennt.
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    HMR4-Alkyien-R5 III
    worin R^, R5 und Alkylen die oben angegebenen Bedeutungen j haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a·^) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    O?N-Alkylen-R5 XIV
    worin Alkylen und R5 wie oben definiert sind, reduziert
    oder daß man
    809816/0026
    aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Sch-,
    \j-Allcylen - R5 XV
    worin R1-, Sch-, und Schp die oben angegebenen Be- j deutungen haben, die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen ί abspaltet und gegebenenfalls in die nach a-,) oder b-,) : erhaltenen Verbindungen eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C- , Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 14 C-Atomen einführt. ;
    ; i
    >Λ£ 3g%. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel i
    A - Alkylen - Ii Ji - // -^ XVI
    ll 0 ±J-
    worin Alkylen, R10, RnT und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel
    X - Alkylen -N 0 XVII
    worin X und Alkylen wie oben definiert sind, mit einem
    Isocyanat der allgemeinen Formel
    OCN- // >SS XVIII
    worin R-^0 und R-^1 die gleiche Bedeutung wie oben haben,
    umsetzt.
    8 0 9 8 T 6 / 0 0 2 β
    ν -
    26AA833
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    HO-
    VIII
    N - Alkylen -
    worin Alkylen und R- die oben genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    R^ - N- Alkylen - R5
    worin R^, Alkylen und R,- die oben genannte Bedeutung haben, mit Epichlorhydrin umsetzt.
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    X - Alkylen -
    XIX
    809816/0028
    26U833
    worin X, Alkylen, B, R10 und R11 die oben genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    Rio
    I I Rl1 xx
    HO - Alkylen -NB
    I! Ü
    mit Halogenierungsmitteln behandelt, oder daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    XXII
    worin B, R10 und R11 die oben genannten Bedeutungen haben, mit unterschiedlich aktivierten Dihalogenalkylenen der Formel
    X2 - Alkylen - X1 XXIII
    worin Alkylen die oben genannte Bedeutung hat und X und X2 Halogenatome darstellen wobei X2 ein höheres Atomgewicht als X1 hat.
    809816/0026
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