DE2058532A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-3-aminopropan-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-3-aminopropan-Derivaten

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DE2058532A1 DE19702058532 DE2058532A DE2058532A1 DE 2058532 A1 DE2058532 A1 DE 2058532A1 DE 19702058532 DE19702058532 DE 19702058532 DE 2058532 A DE2058532 A DE 2058532A DE 2058532 A1 DE2058532 A1 DE 2058532A1
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Description

OR. E. WIEGAND DlPL-ING. W. NlEMANN DR.M. KOHLER DlPL-ING- C. GERNHARDT
MONCHfN - HAMBURG
TELEFON.-55 54 76 . 8000 MÖNCHEN 15,
TELEGJiAMME=KARPATENT NUSSBAUMSTRASSEIO
27. November 1970
W. 40 228/70 - Ko/He
Teikoku Hormone Mfg. Co. Ltd. Tokyo, Japan
Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-5-aminopropan-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von i-Aryloxy-3-aminopropan-Derivaten durch Bing-* öffnung von tertiären Azetidinol-Derivaten.
Es ist bekannt, dass i-Amino-J-aryloxy^-propanol-Derivate iait einem Alkylsubstituenten, beispielsweise einer Isopropylgruppe, in der N-Stellung durch Umsetzung eines 1-Aryloxy-2,3-epoxypropans oder eines 1-Aryloxy-5-lialogen-2-propanols mit einem primären Amin mit einer verzweigten Alkylgruppe, beispielsweise einer Isopropylgruppe, hergestellt werden können und dass die Säureadditionssalze dieser Derivate eine ß-adrenergische Blockierungsaktivität besitzen, wozu auf die belgische Patentschrift 64-1 133 verwiesen wird.
109886/1841
Es wurden nun Λ -Aryloxy- 3- aminopropan- Derivate der folgenden Formel:
OZ
Ar-O-CH2-CH-CH2NHR (I)
worin Ar eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, Z ein Wasserstoff atom oder eine an das Sauerstoffatom über eine aliphatische Ätherbindung gebundene Schutzgruppe und K eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten
durch Umsetzung eines tertiären Azetidinol-Derivates der folgenden Formel:
Z-O1 ,
I N-H
worin Z und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der folgenden Formel:
Ar-OH (HI)
worin Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem nichtwässrigen Reaktionssystem erhalten werden können.
Obwohl einige der tertiären Azetidinol-Derivate der vorstehenden Formel (II) bekannte Substanzen sind, ist es nicht bekannt, dass die Ringöffnung dieser tertiären Azetidinol-.Derivate mit Phenolen oder Naphtholen, insbesondere alkylsubstituierten Phenolen oder Naphtholen, die Ausbildung von Aryloxy-Derivaten ergibt.
109886/1841
Hinsichtlich der Bingoffnungsreaktion von Azetidin-Derivaten ist es bekannt, dass, wenn ein quaternäres Azetidiniumkation mit einem Alkaliphenolat in einem wässrigen Medium umgesetzt wird, die Spaltung am quaternären Azetidiniumkation unter Bildung eines 1-Aryloxy-3-IT,lfdialkyl-2-propanols erfolgt, wozu auf J. Org. Chem., Band 33, Seite 523 bis 550 (1968) und Tetrahedron Letters (1967), Seite 343 bis 34-7, verwiesen wird.
Selbst wenn die vorstehende Umsetzung auf tertiäre
Azetidinol-Derivate angewandt wird, ist es schwierig, A
die gewünschten 1-A2^loxy-3-N-monoalkyl-2-propanole zu erhalten, überraschenderweise wurde jetzt gefunden, dass, wenn tertiäre Azetidinol-Derivate mit Phenolen oder Naphtholen umgesetzt werden, die Eingöffnung der tertiären Azetidinol-Derivate erfolgt und dabei 1-Aryloxy-3-U-monoalkyl-2-propanol-Derivate erhalten werden.
Tertiäre Azetidinol-Derivate
Bei den tertiären Azetidinol-Derivaten der vorstehenden Formel (II) wird es bevorzugt, dass die Gruppe E eine Alkylgruppe mit bis zu 13 Kohlenstoffatomen, insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
Als Beispiele für tertiäre Azetidinol-Derivate seien ^j N-Alkyl-(sekundär)-tertiär-azetidinole der folgenden Formel:
HO-
-N-C-E^ . (Il-a)
aufgeführt, worin E und E ,die gleiche oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 13I- Kohlenstoffatomen bedeuten, beispielsweise
109886/1841
1-(Isopropyl)-3-azetidinol, 1-(sek.-Butyl)-3-azetidinol und 1-(sek.-Amyl)-3-azetidinol, sowie N-tert.-Alkyltertiär-azetidinol-Derivate der folgenden Formel:
H01 1 /
K-C-E
-5 4 ■>
angegeben, worin R , R und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, beispielsweise 1-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und 1-(tert.-Amyl)-3-azetidinol.
Ausser diesen tertiären Azetidinolen mit verzweigter Alkylgruppe können auch 1-Äthyl-3-azetidinol und 1-Benzyl-3-azetidinol verwendet werden.
Bevorzugte Beispiele für tertiäre Azetidinol-Derivate, deren Hydroxylgruppen geschützt sind, sind solche der allgemeinen Formel:
R6
J Λ; (II-C)
N-C-B'
\8
/TOO
worin R , R' und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei bevorzugt mindestens zwei der Reste R , R' und R aus derartigen Alkylgruppen bestehen, und Z' eine Gruppe
cj
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Elektronendonato-
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!PiIf '1FT* ■ '"flPillll W^^^^ ';:'!"'·!|1 1":'"""''"'
rengruppe, beispielsweise eine Alkoxygruppe mit bis zu Λ Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methoxy-, Ä'thoxy- oder Propoxygruppe, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 kohlenstoff atom en, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-j n-Propyl- oder Isopropylgruppe, ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, oder eine halogenierte Alkylgruppe, beispielsweise Trifluormethylgruppe und η eine Zahl von 1 bis 3 darstellen, oder eine Alkoxymethylgruppe, die "bis zu 4 Kohlenstoffatome im Alkylteil aufweist, bedeuten.
Als Beispiele für derartige an der Hydroxylgruppe geschützte tertiäre Azetidinol-Derivate im Rahmen der Erfindung seien aufgeführt 3-Benzyloxy-i-methylazetidin, 3-(p-Methoxybenzyloxy)-i-methylazetidin, 3-(p-A'thoxybenzyloxy)-1-methylazetidin, 3-(p-Methylbenzyloxy)-1-methylazetidin, 3-(p-Ä't;hylbenzyloxy)-1-methylazetidin, 3-(p-Chlorbenzyloxy)-i-methylazetidin, 3-Benzyloxy-1-äthylazetidin, 3-(p-Methoxj'benzyloxy)-1-äthylazetidin, 3-(p-Äthoxybenzyloxy)-i-äthylazetidin, 3-(p-Me*h.yl^>enzyloxy)-1-äthylazetidin, 3-(p-Äthylbenzyloxy)-1-äthylazetidin, 3-(p-Clilorbenzyloxy)-1-äthylazetidin, 3-(o-Methoxybenzyloxy)-1-äthylazetidin, 3-JBenzyloxy-i^-propylazetidin, 3~Benzyloxy-1~(isopropyl)-azetidin, 3~Cp-Methoxybenzyloxy)-1-(isopropyl)-azetidin, 3-(p-Ät;hoxybenzyloxy)-1-(isopropyl)-azetidin, 3-(p-Methylbenzyloxy)-1-(isopropyl)-azetidin, 3-(p-A"thylbenzyloxy)-1-(isopropyl )-azetidin, 3-(p~Chlorbenzyloxy)-1-(isopropyl)-azetidin, 3-Benzyloxy-1-(tert.-butyl)-azetidin, 3-(p-Methoxybenzyloxy)-1-(tert.-butyl)-azetidin, 3-(p-ithoxybenzyloxy)-1-(tert.-butyl)-azetidin, 3-(p-Methylbenzylaxy)-1-(tert.-butyl)-azetidin, 3-(p-Chlorbenzyloxy)-1-(tert.-butyl)-azeitidin, 3-Benzyloxy-1-benzylazetidin, 3-Benzyloxy-i-pheeetylazetidin, 3-Methoxymethoxy-i-
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b enzylaz e ti din, 3-Ä'thoxymethoxy-1-b enzylaz etidin, 3-n-Propoxymethoxy-1-benzylazetidin, 3-Iso-propoxymethoxy-1-benzylazetidin, 3-^ethoxymethoxy-i-iso-propylazetidin, 3-Methoxymethoxy-'1-tert.-butylaz etidin, 3-(tert.-Butoxymethoxy)-1-benzylazetidin, 3-(tert.-Butoxymethoxy)-isopropylazetidin, 3-(tert.-Butoxymethoxy)-1-tert.-butylazetidin, 3-(tert.-Butoxy)-1-benzylazetidin, 3-(tert.-Butoxy)-1-iso-propylazetidin, 3-(tert.-Butoxy)-1-tert.-butylazetidin, 3-(tert.-Amyloxy)-1-benzylazetidin, 3-tert.-Amyloxy-1-iso-propylazetidin, 3-(tert.-Amyloxy)-1-tert.-butylazetidin und 3-(tert.-Amyloxy)-1-tert.-amy laz eti din.
Von den Verbindungen der vorstehenden Formel (II) sind diejenigen, worin Z eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe bedeutet, bisher unbekannte neue Verbindungen. Diese neuen Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel:
CH2-X τΟ-CH . (IV)
worin X ein Halogenatom oder einen reaktionsfähigen Ester-
q
rest, Ey ein Wasserstoffatom oder eine Elektronendonatorengruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, mit einem primären Amin der folgenden Formel:
H2N-R (V)
worin H eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, hergestellt werden.
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;ί!!!||ΐ»| fß PiB'Silflplll W·!; !!1!!1!!IfIBIf1J111I"!!!!!! ψψ ?:I1^^ i'|! lip11'!!!! 'Til T'F111 'i" !1P j!!1» ^'WfJ)Si !!1!"'!11"'!!!1"!!1!11!11!'!U"!!1!! '"'!!i] iiW."*1:: T' jfi (»ι« : n\ ■
Die Verbindungen der vorstehenden Formel (IV), die als Ausgangsverbindungen gemäss der Erfindung eingesetzt werden, sind an sich bekannte Verbindungen. In der vorstehenden Formel (IV) kann die Gruppe Έ/ ein Wasserstoffatora oder eine Elektronendonatorengruppe, beispielsweise eine Alkoxygruppe mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methoxy-, Ithoxy- oder Propoxygruppe, eine Alky!gruppe, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, oder eine halogenierte J Alkylgruppe, beispielsweise eine Trifluormethylgruppe, darstellen. Falls der Benzolkern durch eine Elektronendonatorgruppe substituiert ist, wird es bevorzugt, wenn der Substituent in der para- oder ortho-Stellung vorliegt.
Als Beispiele für Verbindungen der vorstehenden Formel (IV) als Ausgangsverbindungen gemäss der Erfindung seien aufgeführt: 1,3-Dichlor-2-(benzyloxy)-propan, 1,3-Dibrom-2-(benzyloxy)-propan, 1,3-Dichlor-2-(p-methoxybenzyloxy)-propan, 1,3-Dibrom-2-(p-methoxybenzyloxy)-propan, Λ,3-Dichlor-2-(p-äthoxybenzyloxy)-propan, 1,3-Dibrom-2-(p-äthoxybenzyloxy)-propan, 1,3-Dichlor-2-(omethoxybenzyloxy)-propan, 1,3-Dibrom-2-(o-methoxybenzyloxy)-propan, 1„3-Dichlor-2-(äthoxybenzyloxy)-propan, \
Λ ,3-Dibrom-2-(o-äthoxybenzyloxy)-propyn, 1,3-Dichlor-2-(p-methylbenzyloxy)-propan, 1,3-Dibrom-2-(p-methylbenzyloxy)-propan, 1,3-Dichlor-2-(p-äthylbenzyloxy)-propan, 1,3-Dibrom-2-(p-äthylbenzyloxy)-propan, 1,3-Dichlor-2-(p~iso-propylbenzyloxy)-propan, 1,3-Mchlor-2-(p-chlorbenzyloxy)-propan und 1,3-Dibrom-2-(p-chlorbenzyloxy)-propan.
Als primäre Amine der allgemeinen Formel (V) können primäre Alkylamine und primäre Arylamine verwendet werden. Bevorzugt stellt in der Formel (V) die Gruppe E
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eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe oder eine Aralkylgruppe, beispielsweise eine Benzyl- oder Phenetylgruppe dar. Sowohl primäre Amine mit geringer sterischer Hinderung, wie Methylamin und Athylamin als auch primäre Amine mit starker sterischer Hinderung,wie tert.-Butylamin, Isopropylamin und Benzylamin können in gleicher Weise im Rahmen der Erfindung eingesetzt werden und aus ^ sämtlichen dieser Amine können die Azetidin-Derivate der ^ Formel (II) in guten Ausbeuten erhalten werden. Dies stellt einen wesentlichen Vorteil der Erfindung dar.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und dem primären Amin der Formel (V) kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden, jedoch wird es, um die Azetidin-Derivate der Formel (II) in hohen Ausbeuten zu erhalten, wobei die Ausbildung von Diaminen und Polymeren als Nebenprodukten vermieden wird, bevorzugt, die Umsetzung in einem inerten, flüssigen Medium auszuführen. V/asser \\rird am stärksten als inertes, flüssiges Medium bevorzugt. Die Anwendung von Wasser als Reaktionsmedium ergibt die Ausbildung der Azetidin-Deri-A vate der Formel (II) in sehr hohen Ausbeuten. Anstelle "* von Wasser können auch Mischflüssigkeiten aus Wasser und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, beispielsweise Methylalkohol, Äthylalkohol und Äthylenglykol und Tetrahydrofuran, verwendet werden. Aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und aromatische Alkohollösungen können ebenfalls verwendet werden, jedoch ist der zur Umsetzung erforderliche Zeitraum ziemlich lang.
Die primären Amine der Formel (V) können zu dem Reaktionssystem in Form einer wässrigen Lösung zugesetzt wer-
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den und die Umsetzung kann in einem Zustand ausgeführt v/erden, wo die Verbindungen der Formel (V) in einer derartigen wässrigen Lösung dispergiert sind. Im allgemeinen wird es bevorzugt, das primäre Amin der Formel (V) in einer grösseren Menge als der stöchiometrisehen Menge, beispielsweise 2 bis 5 Mol ,je Mol der Verbindung der Formel (IV) einzusetzen. In einem derartigen Fall wird überraschenderweise die Ausbildung von Diaminen als Hebenprodukten äusserst verringert. Der Überschuss des Amins , wird nach einem üblichen Verfahren entfernt. Falls das ™ primäre Amin der Formel (V) in überschüssiger Menge eingesetzt wird,ist es unnötig, speziell einen Säurebinder zu dem Reaktionssystem zuzugeben, jedoch ist es möglich, einen Säurebinder, beispielsweise ein tertiäres Amin, Pyridin oder ein anorganisches Alkali zuzusetzen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird es zur Abkürzung der Reaktionszeit bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 60 und 100° C auszuführen. Bei einer derartigen Temperatur ist die Umsetzung üblicherweise in 10 bis 50 Stunden beendet.
Gemäss der Erfindung ergibt sich ein Verfahren zur Herstellung von Azetidinol-Derivaten der folgenden Formel: M
HO-
N-R
worin R eine Alkylgruppe darstellt, wobei ein Azetidin-Derivat der folgenden i'orrneL, das durch die vorstehend aufgeführte Umsetzung hergestellt wurde:
(II-d)
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£ U J υ 0 O ά.
worin IZ, IV und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Wasserstoff reduziert wird.
Die Reduktion mit Wasserstoff kann bei einer Temperatur im Boroich zwisehen Raumtemperatur und 100 C unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 Atmosphären mit einem Metallkatalysator, wie Raney-Nickel, Raney-Kobalt, U-Nickel, Palladium oder Platin ausgeführt werden.
Bei den Verbindungen der Formel (II-d) ist es nicht immer leicht, selektiv die Benzylgruppe allein auf Grund der Reaktionsfähigkeit des Azetidinringes und der sterischen Hinderung auf Grund der Benzyl- und Alkylgruppen zu isolieren. Deshalb ist es schwierig, die Benzylgruppe mit einer Mineralsäure abzuspalten. Im Fall der Anwendung eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators ergibt die bei Raumtemperatur und Atmosphärenbedingungen durchgeführte Umsetzung praktisch lediglich die Rückgewinnung des Ausgangsmaterials. Deshalb sind im Fall eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators ziemliche scharfe Reaktionsbedingungen erforderlich. Katalysatoren, die vorteilhafterweise die Reduktion mit Wasserstoff unter relativ milden Bedingungen bewirken, sind Raney-Hickel und U-Hickel. · Phenole und ITaphbhole
Sämtliche gegebenenfalls substituierten oder unsubstituierben Phenole und Naphthole können als Verbindungen der allgemeinen Formel (III), Ar-OH, verwendet v/erden. Als Beispiele für derartige Phenole und Naphthole werden vorzugsv/eise Verbindungen der folgenden Formel
OH H'l0
09006/104
10 11 1?
verwendet, worin E , R und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome, eine Alkyl- oder Alkeny!gruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Hydro-
10 11 xylgruppe oder eine Aminogruppe, wobei R und R auch aneinander unter Bildung einer Alkylen- oder Ketoalkylengruppe verbunden sein können oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Eing über Heteroatome bilden können, und Ar1 einen Benzol- oder Naphthalinring bedeuten.
Besonders bevorzugte Beispiele für Phenole oder Λ
Naphthole der Formel (III) sind 2,3-Xylenol, 2,3-Diäthylphenyl, 2-Äthyl-3-methylphenol, Tetrahydronaphthol, oc-Naphthol und ß-Naphthol.
Mehrwertige Phenole und Naphthole und Phenole und Naphthole mit mehreren funktioneilen Gruppen, wie Aminophenole und Aminonaphthole können ebenfalls als Phenole oder Naphthole der Formel (III) gemäss der Erfindung eingesetzt v/erden, überraschenderweise reagiert im Fall von polyfunktionellen Phenolen und Naphtholen lediglieh eine phenolische Hydroxylgruppe mit den Azetidinol-Derivaten der Formel (II) und ergibt die gewünschte Verbindung. Bei dem üblichen Verfahren, wobei Epoxy- oder Epihalogenhydrin-Verbindungen mit einem Phenol oder Naphthol umge- ^
setzt werden, müssen die anderen funktionellen Gruppen ausser den umzusetzenden Hydroxylgruppen mit geeigneten ßchutzgruppen vor Beginn der Umsetzung geschützt werden und diese Schutzgruppen müssen nach der Umsetzung abgespalten werden. Im Rahmen der Erfindung ist es jedoch völlig unnötig, derartig mühsame Stufen zur Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen anzuwenden. Dies stellt einen weiteren Vorteil der Erfindung dar.
Als Beispiele für derartige Phenole und Naphthole seien ρ-Hydrochinon, 2,3-Dimethyl-1,4-Hydrochinon, 1-
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Dihydroxynaphthlin, 1,5-Dihydroxynaphthlin, 6-Methoxy-1-naphthol, 4-Methoxy-2,J-dimethylphenol, p-Aminophenol, m-Aminophenol, 5-0xo-5,6,7,8-tetrahydronaphth-i-ol, 5-0xo-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-ol, 5-Hydroxyindol und 5-Hydroxy-1,4-benzioxan aufgeführt.
Reaktionsbedingungen
Gemäss der Erfindung werden die tertiären Azetidinol-Derivate der allgemeinen Formel (II) mit Phenolen oder Naphtholen der allgemeinen Formel (III) in einem nichtwässrigen Eeaktionssystem umgesetzt.
Bevorzugt wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Äther durchgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 13O und 2500 C bewirkt, wobei die bevorzugten Temperaturen im Bereich von 150 bis 180° C liegen. Die Umsetzung kann unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Es ist möglich, einen Katalysator, beispielsweise einen basischen Katalysator, wie festes Ätzkalium, Ätznatron, Triäthylamin oder anderen alkalischen Substanzen, oder einem sauren Katalysator, wie Trifluoressigsäure, starksauren Kationenaustauschharzen und dgl., auszuführen. Bevorzugt wird jedoch die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Katalysator durchgeführt.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Umsetzung ausgeführt, während sowohl das tertiäre Azetidinol-Derivat der Formel (II) als auch das Phenol oder Naphthol der Formel (III) im geschmolzenen Zustand gehalten werden, und in Gegenwart von I/IOO bis 1/10 Mol je Mol Phenol oder Naphthol eines festen Ätzalkalis. Bei dieser Ausführungsform ist es vorteilhaft, das Phenol oder Naphthol in einer geringen, überschüssigen Menge gegenüber dem tertiären Azitidinol einzusetzen, bei-
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spielsweise mehr als 1,1 Mol, vorzugsweise etwa 1,2 Mol je Mol des tertiären Azetidinol-Derivats.
Dadurch werden 1-Aryloxy-3-aminopropan-Derivate der folgenden Formel
Ar-O-CH2-CH-CH2WHR (I)
entsprechend dem "Verfahren der Erfindung erhalten.
Das Produkt kann durch Destillation in Form der freien.Base erhalten werden. Es ist auch möglich, das gewünschte Produkt in Form eines Säureadditionssalzes zu gewinnen. ,
Als Beispiele für Säureadditionssalze der Verbindungen der vorstehenden Formel (I) können Salze von anorganischen Säuren, wie Salzsaäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und von organischen Säuren, wie Bernsteinsäure, Weinsäure und Salicylsäure aufgeführt werden. Die Säureadditionssalze lassen sich leicht durch Zugabe der vorstehend aufgeführten Säuren zu den erhaltenen Basen der N-substituierten Aminoalkohole gewinnen.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird es durch Anwendung von Azetidinol-Derivaten der Formel (II) als Ausgangsmaterialien möglich, N-substituierte Aminoalkohole der Formel (I) in hohen Ausbeuten zu erhalten, auch wenn die Azetidinole und Phenole oder Naphthole in stochiometrischen Mengen umgesetzt werden. Andererseits ist es beim üblichen Verfahren, wobei Epoxide oder Halogenhydrinverbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet werden, zur Steuerung der Polymerisation der Epoxid- oder Ilalogenhydrin-verbindungen und zur Bildung von di-subßtituierten Produkten notwendig, die teuren Amine in einem grossen überschuss einzusetzen. Deshalb ergibt es
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sich deutlich, dass das erfindungsgemässe Verfahren, bei dem N-substituierte Aminoalkohole vor. hoher Reinheit ohne Auftreten von unerwünschten Nebenreakoionen unter Anwendung von stöchiometrischen Mengen der Reaktionsteilnehmer erhalten wird, zahlreiche Vorteile über dieses übliche Verfahren besitzt.
Weiterhin ist es bei dem üblichen Verfahren, wobei ein 3-substituiertes Amino-i-halogen-2-propanol oder 3~ substituiertes 1,2-Epoxypropan mit einem substituierten Phenol oder Naphthol umgesetzt wird und dabei ein Aryloxyalkanaolamin-Derivat gebildet wird, zur Vermeidung des Auftretens von unerwünschten llebenreaktionen und zur Verbesserung der Ausbeute des gewünschten Produktes notwendig, das Vasserstoffaton des sekundären Amins mit einer Schutzgruppe vor der Umsetzung zu schützen, die Aryloxylierung auszuführen und dann die Schutzgruppe nach der Umsetzung abzuspalten. Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird es hingegen möglich, die gewünschten Produkte aus Azetidinol-Derivaten in einer Stufe in hohen Ausbeuten zu erhalten und im Hinblick auf den Aufbau des Ausgangsverbindungen ergibt es sich, dass beim erfindungsgemässen Verfahren es völlig unnötig ist, solch störende Arbeitsgänge der Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen auszuführen.
Brauchbarkeit
Von den Verbindungen gemäss der Erfindung sind diejenigen mit freien Hydroxylgruppen, insbesondere Derivate der folgenden Formel:
R10 OH R6
OH R
Ar'-CII0-CH-CH0-NHC-R' (I-a)
' 6 V 8 10 1 1
worin Ar', R , R', R , R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise 1-(tert.-
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1ΓΡ'
Butylamino)-3-(2' , 3' -dimethylphenoxy)-2-propanol, 1-(tert.-Butylamino)-3-(2'-äthy1-3 *-methylphenoxy)-2-propanol, 1-(tert.-Butylamino)-3-(2',3'-diäthylphenoxy)-2-propanol, 1-(tert.-Amylamino)-3-(2',3'-dimethylphenoxy) 2r-propanol, 1-(a-Naphthoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol, 1-(ß-Naphthoxy)-3-(tert.-"butylaniino)-2-propanol, 1-(a-Naphthoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol und 1-(51 »6· ,7' ,8r-Tetrahydro-1-hap]ithoxy)-3-tert.-butylamino)-2-propanol und die Hydrochloride dieser Derivate wertvoll als ß-adrenergische Blockierungsmittel bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten der Koronararterie, wie Angina pectoris und Herzarrhythmie.
Weiterhin sind die neuen Verbindungen der folgenden Formel, die erfindungεgemäss erhalten werden:
O-CH,
^n
Ar-CH2-CH-CH2-NH-E
worin Ar, E, E7 und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen als Zwischenprodukte für die vorstehend aufgeführten Verbindungen der Formel (I-a) wertvoll und weiterhin besitzen sie eine Aktivität zur Steuerung der Sekretion des Magensaftes und sind deshalb brauchbare antiulcerative Mittel für peptischen Ulcer und Duodenal-Ulcer.
Abspaltung der Schutzgruppen I
Gemäss der Erfindung ergibt sich ein Verfahren zur Herstellung von 3-ArylOxy-1-amino-2-propanolen der folgenden Formel:
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2053532
Ή
Ar-O-CH2-CH-CH2KHE (I-d)
worin E und Ar die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei eine Schutzgruppe Z von einem J-Aryloxy-1-aminopropan-Derivat der folgenden Formel:
OZ1
Ar-O-CH2-CH-CH2NHE (I-c)
worin E, Z und Ar die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, nach an sich bekannten Verfahren abgespalten wird.
Die Abspaltung der Schutzgruppe kann nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise Eeduktion mit Wasserstoff, Hydrolyse mit Säuren und thermische Zersetzung erfolgen. Das günstigste Verfahren zum Abspalten der Schutzgruppe lässt sich in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe wählen. Falls beispielsweise die Schutzgruppe aus einer Aralkyl- oder Alkoxyalkylgruppe besteht, wird vorteilhafterweise die Eeduktion mit Wasserstoff angewandt. In diesem Fall kann die Eeduktion mit Wasserstoff bei einer Temperatur im Bereich von Eaumtemperatür bis 100 C mit einer berechneten Menge von Wasserstoff von Atmosphärendruck in Gegenwart eines Hetallkatalysators, beispielsweise Eaney-Kickel, Eaney-Kobalt, U-Nickel, Palladium oder Platin, ausgeführt werden. Bei der vorstehenden Umsetzung verläuft die Abspaltung der Schutzgruppe Z aus den Verbindungen der Formel (I-c) ausreichend bei Eaumtemperatur und unter Atmosphärendruck und die gewünschten Verbindungen der Formel (I-d) lassen sich glatt erhalten.
Abspaltung der Schutzgruppen II
Es wurde weiterhin gefunden, dass, wenn 1-Aryloxy-3-aminopropan-Derivate der folgenden Formel:
ο- CH2- Ah-
(I-e)
worin E die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und
ο
Z eine Gruppierung
-CH
(R9)
darstellt, unter erhöhtem Druck in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hydriert werden, 1-Aryloxy-3-amino-2-propanol-Derivate entsprechend der folgenden Farmel:
?H
0-CH2-CH-CH2NHR
(i-f)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in praktisch quantitativen Ausbeuten erhalten werden.
Die Hydrierung der Derivate der vorstehenden Formel (I-e) wird unter Wasserstoffdruck in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators ausgeführt.
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Es können sämtliche organischen Lösungsmittel verwendet werden, sofern sie zur Auflösung der Derivate der Formel (1-3) fähig sind und gegenüber der Umsetzung inert sind. Als Beispiele seien Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, Äther, wie Äthyläther und Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dialkylamide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Carbonsäuren, wie Essigsäure und dgl., aufgeführt. Am stärksten werden als Lösungsmittel Alkohole bvorzugt.
A Die Derivate der Formel (1-3) sind üblicherweise flüssig, jedoch läuft in Abwesenheit eines Lösungsmittels die Hydrierung kaum ab und häufig ergibt sich nur die Rückgewinnung der Ausgangsverbindungen.
Aromatische Hydrierungskatalysatoren werden üblicherweise als Hydrierungskatalysatoren eingesetzt. Beispielsweise werden Raney-Metallkatalysatoren, wie Raney-Nickel und Raney-Kobalt bevorzugt. Diese Katalysatoren werden in katalytischen Mengen, wie sie üblicherweise für gewöhnliche Hydrierungsreaktionen eingesetzt werden, angewandt. Beispielsweise können sie in einer Menge von 1/2 bis 1/5 der Ausgangsverbindungen, bezogen auf Gewicht, verwendet werden.
Gemäss der Erfindung ist es zur Durchführung der Hydrierung unter V/asserstoffdruck sehr wichtig, gleichzeitig die Reduktion eines Naphthalinringes des Zwischenproduktes der Formel (I-e) und die Abspaltung der Benzylgruppe zu erreichen. Falls die Hydrierung nnter Atmosphärendruck ausgeführt wird, wird ein Gemisch von Verbindungen erhalten, bei denen die 5» 6, 7i8-Stellungen des Naphthalinringes reduziert sind, ohne dass die Benzylgruppe abgespalten ist und von Verbindungen, bei denen lediglich die Benzylgruppe abgespalten ist, ohne dass die 5» 6, 7> 8-Stellung des Naphthalinringes reduziert ist und das gewünschte 1-Tetrahydro-naphthaloxy-3~aniino-2-propanol- Deri vat der
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allgemeinen Formel (I-f) kann nicht in reiner Form erhalten werden.
Der Wasserstoffdruck kann .in Abhängigkeit von der Art des Katalysators und der Reaktionstemperatur variieren, jedoch wird bevorzugt im allgemeinen Wasserstoff mit einem Überdruck von 2 bis 100 kg/cm , insbesondere einem
Überdruck von 50 bis 80 kg/cm angewandt. Die Umsetzungstemperatur liegt im Bereich zwischen Raumtemperatur und 100° C, vorzugsweise zwischen 40 und 50° C.
Falls die Hydrierung unter den vorstehend angegebenen Reaktionsbedingungen gemäss der Erfindung ausgeführt wird, erfolgen die Hydrierung eines Ringes des Naphthalins des Zwischenproduktes der Formel (I-e), nämlich des nicht mit Sauerstoff verbundenen, und die Abspaltung der Benzylgruppe gleichzeitig in einer Stufe und die 1-Tetrahydronaphthyloxy-3-amino-2-propanol-Derivate der Formel (I-f) werden praktisch quantitativ in Ausbeuten von 90 % oder mehr erhalten und die gewünschten Produkte zeigen eine sehr hohe Reinheit. Es stellt somit einen weiteren Vorteil der Erfindung dar, dass die gewünschten Produkte der Formel (I-f) allgemein direkt in der Form von Kristallen erhalten werden können. Selbstverständlich ist es möglich, diese Produkte auch in Form von Säureadditionssalzen unter Anwendung der üblicherweise bekannten Verfahren zu gewinnen.
Üblicherweise werden die 1-Tetrahydronaphthyloxy-3-amino-2-propanol-Derivate der Formel (I-f), die als ß-adrenergische Blockierungsmittel wertvoll sind, nach einem Verfahren hergestellt, wobei die entsprechenden 1-Naphthyloxy-5-amino-2-propanol-I5erivate einer Hydrierung unterworfen werden, wozu auch die japanische Patent-Veröffentlichung 10 824/67 verwiesen wird. Bei diesem Verfahren muss jedoch ein teurer Katalysator mit hoher
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Hydrierungsaktivität, wie Palladium-Schwarz oder Rhodium-Schwarz verwendet werden und die Hydrierung muss unter scharfen Bedingungen eines Wasserstoffdruckes von 145 Atmosphären und 132° C ausgeführt werden. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird es jedoch durch Anwendung der neuen Benzyloxy-Derivate der vorstehenden Formel (I-e) als Zwischenprodukte möglich, die gewünschten Produkte der Formel (I-f) in hohen Ausbeuten und mit hoher Reinheit unter milden Bedingungen zu erhalten, wie sich auch aus £ den nachfolgenden Beispielen ergibt.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne dass die Erfindung auf diese Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
Zu einem Gemisch aus 6,5 Teilen 1-(tert.-Butyl)-J-azetidinol und 6,7 Teilen 2,3-Xylenol wurden 0,2 !Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch aus 155° C während 20 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dann in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit 50 Teilen einer wässrigen 2n-Natrium- |p hydroxidlösung gewaschen und dreimal mit einer wässrigen 2n-Salzsäurelösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 Teilen Äther gewaschen und alkalisch durch Zugabe einer 2n-Natriumhydroxidlösung gemacht. Dann wurde die Ätherextraktion dreimal ausgeführt und der Extrakt eingeengt und im Kühlschrank stehengelassen. Dabei bildeten sich Kristalle, die zweiaal aus Äther umkristallisiert wurden, so dass 8,3 Teile 1-(2',3'-Dimethylphenyloxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 57° C erhalten wurden. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der Ultraviolett-Strahlabscrptionsanalyse des Produktes waren folgende:
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IE y ^ (cm ) : 3400, 3250, 2960, 2910,
1100, 770
UV /) At£H m>i( ): ■ 271,2(1,08x10^) 274(1,07x1O5) max Γ 279,3(1,"
Beispiel 2
J ° C
Zu einem Gemisch aus 6,5 Teilen 1-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und 6,7 Teilen 2,3-Xylenol wurden 0,2 Teile Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch auf 160° C . während 24 Stunden erhitzt. Das Eeaktionsgemisch wurde gekühlt und dann in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 50 Teilen einer wässrigen 2n-Natriumhydroxidlösung gewaschen und dreimal mit 50 Teilen einer wässrigen 2n-Salzsäurelösung extrahiert. Der Extrakt' wurde mit 50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabe einer wässrigen 2n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die Lösung wurde abgekühlt und gerührt, wobei sich Kristalle bildeten. Die erhaltenen Kristalle wurden getrocknet und zweimal aus Äther umkristallisiert, wobei 9»2 Teile 1-(2',3'-Dimethylphenyloxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 57° C erhalten wurden.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 4,8 Teilen 1-(tert.-Butyl)-3-azetidinol, 6,1 Teilen 2,3-Xylenol und 1,4 Teilen Trifluoressigsäure wurde auf 1300 C während 12 Stunden erhitzt. Das Eeaktionsgemisch wurde gekühlt und in 100 Teilen Äther gelöst und die Lösung dreimal mit 50 Teilen einer wässrigen 2n-Natriumhydroxidlösung gewaschen und dreimal mit einer wässrigen 2n-Salzsäurelösung extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabe einer 2n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die
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Extraktion wurde dreimal mit 50 Teilen Äther ausgeführt und der Extrakt eingeengt und unter verringertem Druck destilliert, wobei 3*2 Teile 1-(2' ,3'-Dimethylpherj.yloxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von557° C und einem Siedepunkt von 132I- bis 136° C unter 0,7 nim Hg erhalten wurden.
Beispiel 4
Herstellung des 1-(2-Propenylphenoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol-hydrochlorids
Zu einem Gemisch aus 6,5 Teilen 1-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und 7»4- Teilen 2-Propenylphenol wurden 0,2 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch unter Stickstoffgas bei 150° C während 22 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dann in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 50 Teilen einer wässrigen 2n-Natriumhydroxidiösung gewaschen und dann dreimal mit 50 Teilen einer wässrigen 2n-Salzsäurelösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabe von 2n-Ätznatron alkalisch gemacht. Die Extraktion erfolgte dreimal mit 50 Teilen Benzol und der Extrakt wurde über wasserfreiemNatriumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde abdestilliert und der Rückstand unter verringertem Druck getrocknet, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in 50 Teilen wasserfreiem Äther gelöst und Salzsäuregas in die Lösung zur Bildung des Hydrochlorids eingeblasen. Das Hydrochlorid wurde zweimal aus einem Mischlösungsmittel aus Äthylacetat und Äther umkristallisiert. Dabei wurden 11,2 Teile 1»(2'-Propenylphenoxy)-3-(tert.-butylaiaino)-2-propanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145° C erhalten. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektral-
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Analyse und der Ultraviolett-Absorptionsanalyse des er haltenen Hydrochlorids sind folgende:
(cm"1) : 3340, 2990,2800, 1491, 1454-,
: 250(1,47x104), 296(4,22x105) Beispiel 5
Herstellung des 1-(q-Naphthox7)-3-(tert.-butylamino)~ 2-p rop ano1-hydroxids
Zu einem Gemisch aus 6,5 Teilen 1-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und 7i9 Teilen oc-Naphthol wurden 0,2 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch auf 160° C während 24- Stunden erhitzt. Das Eeaktionsgemisch wurde abgekühlt und dann in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 50 Teilen einer wässrigen 2n-Natriumhydroxidlösung gewaschen und dreimal mit 50 Teilen einer wässrigen 2n-Salzsäurelösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabe einer wässrigen 2n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die Extraktion erfolgte dreimal mit 50 Teilen Benzol und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Benzol abdestilliert und der !Rückstand durch Trocknung unter verringertem Druck verfestigt. Der feste Kickstand wurde unter verringertem Druck destilliert. Dabei wurden 5 Teile 1-(a-lTaphthoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol mit einem Siedepunkt von 175 bis 180° C unter 1,5 mm Hg erhalten. Ein Teil des Produktes wurde in 5. Teilen wasserfreiem Äther gelöst und das Produkt in das Hydrochlorid durch Zufügung von Salzsäuregas zu der erhaltenen Ätherlösung überführt. Das Hydrochlorid wurde zweimal aus einem Mischlösungsmittel aus Äthylacetat und
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Äther umkristallisiert. Datei wurde das i-(a-Naphthoxy)-3>-(tert.-butylamino)-2-propanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184° C erhalten.
Beispiel 6
Zu einem Gemisch aus 11,5 Teilen 1-(Isopropyl)-3-azetidinol und 15>8 Teilen a-Naphthol wurden 0,2 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch unter Stickstoffgas auf 160° C während 20 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit einer wässrigen 2n-NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Flüssigkeit wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert oder der Destillation unter verringertem Druck unterworfen. Dabei wurden 19,6 Teile i-(a-Naphthoxy)-5-(isopropylamino)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96° C und einem Siedepunkt von 158 bis 159° C unter 2,5 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 76 %. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse des Produktes waren folgende:
IR(KBr) Vcm" ' : 3260, 2960, 2910, 1580, 1455,
1400, 1270, 1105, 1065, 790, 765
Beispiel y
Zu einem Gemisch aus 10,2 Teilen 1-Äthyl»3-azetidinol und 14,4 Teilen a-naphthol wurden 0,2 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch unter Stickstoffgas auf 160° C während 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wurde mit einer wässrigen 2n-NaOH-Lösung und dann mit V/as-
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ser gewaschen. Die Flüssigkeit wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und -17»2 Teile 1-(a~Naphthoxy)-3-äthylamino-2-propanol erhalten. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 106 bis 107° C und die Ausbeute 70 %.
Beispiel 8
1-(Isopropyl)-3-azetidinol und oc-Naphthol wurden in J der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt und 1-(oc-Naphthoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol erhalten. Wenn das Propanol in wasserfreiem Äther gelöst wurde und in das Hydrochlorid durch Einblasen von Salzsäuregas in die erhaltene Lösung überführt wurde, wurde das 1-(a-Naphthoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164° C erhalten.
Beispiel 9
Zu einem Gemisch aus 14,2 Teilen 1~(sek.~Butyl)-3-azetidinol und 14,4- Teilen a-Naphthol wurden 0,2 Teile Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch unter Stickstoff- J gas auf 160° C während 22 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen 2n-NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Flüssigkeit wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Umkristailisation des Rückstandes ergab 15,5 Teile 1-(a-Naphthoxy)-3-(sek.-butylamino)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 57 his 59° C in einer Ausbeute ■ von 57 %'
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Beispiel 10
1-(Isopropyl)-3-azetidinol und 5i6,7 1-naphthol wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und 1-(5',6',7',8'-Tetrahydro-1'-naphthoxy)-3-(isopropylaniino)-2-propanol erhalten. Dann wurde das Produkt in das 1-(5' ,6' ,7' ,8'-Tetrahydro-1 '-naphthoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159° C durch Einblasen von Chlorwasserstoffgas überführt. Die Ausbeute betrug 73 %·
Beispiel 11
Zu einem Gemisch aus 5>8 Teilen 1-(Isopropyl)-3~ azetidinol und 9)3 Teilen 1-Phenoxyphenol wurden 0,1 Teile Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch unter Stickstoffgas auf 160° C während 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Äther extrahiert, Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Umkristallisation des Rückstandes ergab 16,1 Teile 1-(p-Phenoxyphenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 74° C in einer Ausbeute von 58 %·
Beispiel 12
1-(Isop"ropyl)-3-azetidinol und m-Kresol wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt und 1-(3'-Methylphenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 82° C in einer Ausbeute von 81 % erhalten.
Beispiel 13 1-Isopropyl)-3-azetidinol und 2,3-Dichlorphenol wur-
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den in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt und 1-(2',3'-Dichlorphenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 9M- bis 96° C in einer Ausbeute von 5^ % erhalten.
' Beispiel 14-
1-(sek.-Butyl)-3-azetidinol und m-Kresol wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt und A-(3-Methylphenoxy)-3-(s ek.-butylamino)-2-propano1 erhalt en. Salzsaäuregas wurde eingeblasen und das 1-(3-Methylphenoxy)-3-(sek.-butylamino)-2-propanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 160° C erhalten. Die Ausbeute betrug 69 %.
Beispiel I^
Wenn 1-(Isopropyl)-3-azetidinol und 2-Allyloxyphenol in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt wurden, wurde 1-(2-Allyloxyphenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 79° C in einer Ausbeute von 48 % erhalten.
Beispiel 16
Zu einem Gemisch aus 11,6 Teilen 1-(Isopropyl)-3-azetidinol und 13»3 Teilen 5-Hydroxyindol wurden 0,2 Teile Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch unter Stickstoffgas auf 160° C während 20 Stunden erhitzt. Das Eeaktionsgemisch wurde abgekühlt und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestiliiert. Dabei wurden 13*5 Teile 1-(5'-Indolyloxy)-3~(isopropylamino)~ 2-propanol in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185° G erhalten.
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Beispiel 1?
Falls 6,1 Teile 1-(Isopropyl)-3-azetidinol und 6 Teile 5-Hydroxy-1,4-benzodioxan unter Stickstoffgas in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt wurden, wurden 6,4 Teile 1-(1',4'-Benzodioxanoyl-5'-oxy)-3-(isopropylamino)~2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 91° C erhalten.
Beispiel 18
Zu einem Gemisch aus 6,2 Teilen 1-(Isopropyl)-3-"benzyloxyazetidin und 28 Teilen Phenol wurden 1,5 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch auf 180° C während 6 Stunden erhitzt. Las Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 100 Teile Äther zugesetzt. Der Überschuss an Phenol wurde mit wässriger 2n-Natriumhydroxidlösung extrahiert und entfernt. Die verbliebene Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiemNatriumsulfat getrocknet. Nach der Abdestillation des Äthers wurde der Rückstand der Destillation unterworfen und 7>6 Teile i-Phenoxy-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-propan mit einem Siedepunkt von I58 bis 160° C unter 2 mm Hg unterworfen. Die Ausbeute betrug 85 %· D^e Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse des Produktes waren folgende: IE y Fxlm : 3010 cm"1, 2950 cm"1, 1600 cnf1,
-1 -1 -1 --1
15OO cm ', 1260 cm ', 760 cm , 700 cm
NIlR (CGI.) : 1,0 ppm (6H.d) 1,1 ppm (iH-s) 2,7 ppm (111-m) 2,75 ppm (2H-d) 39 (ll) 40 (H)
3,9 Ppm (iH.m) 4,0 ppm (2H-s) 4,65 PP^ (2H-d) 6,9 ppm (5H-m) 7,25 ppm (5H-s)
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Beispiel 19
Zu einem Gemisch aus 6,6 Teilen 1-tert.-Butyl-3-benzyloxyazetidin und 36 Teilen 2,3-Xylenol wurden 1,5 Teile Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch auf 180° C während 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 100 Teile Äther zugesetzt. Der 'überschuss an 2,3-Xylenol wurde durch Extraktion mit wässriger 2n-NatriuEihydroxidlösung entfernt und die verbliebene Ätherschicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem * Natriumsulfat getrocknet. Nach der Abdestillation des ™
Äthers wurde der Rückstand weiterhin destilliert und 8,4- Teile 1-(2',3'-Xyloxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butylamino)-propan mit einem Siedepunkt von 164- bis 167° C unter 1 mm Hg in einer Ausbeute von 82 % erhalten.
Beispiel 20
Zu einem Gemisch aus 6,2 Teilen 1-(Isopropyl)-3-benzyloxyazetidin und 4-3 Teilen a-Naphthol wurden 1,5 Teile Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch auf 200° C während 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 100 Teile Äther zugesetzt. Der Überschuss ä an a-Naphthol wurde durch Extraktion mit wässriger 2n- ^ Natriumhydroxidlösung entfernt. Die verbliebene Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Abdestillation des Äthers wurde der Rückstand der Destillation unterworfen und 8,3 Teile 1-(a-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylaniino)-propan mit einem Siedepunkt von 192 bis 195° C in einer Ausbeute von 79 % erhalten.
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Beispiel 21
Zu einem Gemisch aus 1,6 Teilen 1-Isopropyl-3-methoxymethoxyazetidin und 9*4 Teilen Phenol wurden 0,5 Teile Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch auf 180° C während 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 100 Teile Äther zugesetzt. Der überschuss an. Phenol wurde durch Extraktion mit wässriger 2n-NatriuLihydroxidlösung entfernt und die verbliebene Ätherschicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Abdestillation des Äthers wurde der Rückstand einer Destillation unterzogen und 1,6 Teile 1-Phenoxy-2-methoxymethoxy-3-(isopropylamino)-propan mit einem Siedepunkt von 14-6 bis 149 C unter 2 mm Hg in einer Ausbeute von 67 % erhalten.
Beispiel 22
Ein Kolben von 100 ml wurde mit 29 g oc-Naphthol, 20,5 g 1-(Isopropyl)-3-benzyloxyazetidin und 0,6 g Kaliumhydroxid beschickt und das Gemisch erhitzt und bei 240° C während 20 Stunden auf einem Iiantelheizgerät umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in 300 ml einer 10%igen, wässrigen IiaOH-Lösung gegossen. Dannwwurde das Gemisch mit Äther extrahiert und die Ätherschicht weiterhin mit einer 10/oigen, wässrigen HCl-Lösung extrahiert und die erhaltene wässrige Losung durch sorgsame Zugabe von wasserfreiem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die Flüssigkeit wurde dann mit Äther extrahiert und den üblichen Nachbehandlungen unterzogen, worauf unter verringertem Druck destilliert wurde. Dadurch wurden 25 S 1-(a-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-propan mit einem Siedepunkt von 191 bis 195° C erhalten. Die
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■ ιι;1' ■! !!!!!!!PI "
Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse der Produktes sind folgende
Iß>>
KBr . 35OO cm-1 3O5O J5111-I1 295o cm"1,
inax /ι λ χι
1590 cm ', 1410 cm , 1285 on"1,
1260 cm"1, 1140 cm"1, 800 cm"1,
780 cm"1, 745 cm~1, 710 cm"1.
BMH (CGl2,) : 1,02 ppm (6H-d) , 1,J0 ppm (iH-s),
* () 285 (2H*d),
2,72 ppm (,IH'm;, 2,05 ppm 3,8-4,3 ppm (3H-m), 4,7 ppm . 6,6-8,3 ppm (7H-m), 7,24 ppm (5H
Beispiel 23
24,4 g 2,3-Xylenol, 21,9 g i-tert.-Butyl-3-benzyloxyazetidin und 0,6 g Kaliumhydroxid wurden in einen Kolben von 100 ml gegeben und darin auf 220° C während 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemxsch wurde abgekühlt und in eine wässrige, 10%ige NaOH-Lösung gegossen. Dann wurde das Gemisch mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit einer 20%igen, wässrigen Salzsäurelösung angesäuert und der Extrakt während kurzer Zeit gerührt. Dabei wurden Kristalle gebildet, die abfiltriert und aus " Methanol umkristallisiert wurden. Dabei wurden 32 g 1-(2,3-Diraethylphenoxy)-2-benzyloxy-3-(tert,-butylamino)~ propari-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 186° C erhalten. Das erhaltene Hydrochlorid wurde zu einer wässrigen, 20%igen Natriumhydro xidlö sung zugesetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck destilliert. Dabei wurden 27 g 1-(2',3l-Dimethylphenyloxy)-2-benzyloxy-3-
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(tert.-butylamino)-propan mit einem Siedepunkt von 165 bis 170° C unter 1 mm Hg erhalten. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse waren folgende:
IR V ΈΒτ : 3300 cm"1, 3020 cm"1, 2950 cm"1, max λ _λ λ
1595 cm, 1470 cm ', 1280 cm"', 1120 cm"1, 780 era"1, 74-5 cm"1, 710 cm"1.
2,14 ppm (3H-s), 2,76 ppm (2H-d), 4,66 ppm (2H's), 7,23 ppm '-"
NMR (CCl.): 1,04 ppm (1H-S ^ 2,24 ppm (3H's 3,7-4,1 ppm (3H-m 6,55-7,1 ppm (3H-m , 1,0 ppm (9H's).
Beispiel 24
1-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und 5,6,7,8-Tetrahydroa-naphthol wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-a-naphthoxy)-3-(tert.-butylaiairio)-2-propanol erhalten. Salzsäuregas wurde in das erhaltene Fropanol eingeblasen. Dabei wurde das 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthoxy)-3-(tert.-buty1-amino)-2-propanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150° C in einer Ausbeute von 70 % erhalten.
Beispiel 25 v :
Herstellunp; von 1 - ( q-PIaphthoxy )-2-b cnzyloxy- 3- (t ert. -but7/la;;iino)-propan und acc scr, üydrcchiorid
Ein Gemisch aus 17,3 Teilen a-Naphthol, 21,9 Teilen 1-(tert.-Butyl)-3-benzyloxyazetidiu und 1,1 Teile Kaliumhydroxid wurde unter Stickstoffgas auf 180° C während
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8 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wurde mit einer wässrigen 2n-Natriumhydroxidlösung gewaschen. Nachdem 100 Teile einer wässrigen 2n-Salzsäurelösung zu der Ätherlösung zugesetzt worden waren, wurden Kristalle gebildet. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 50 Teilen Äther gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Dabei wurden 35,2 Teile 1-(a-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(tertlbutylamino)-propan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 175° C in einer Ausbeute von 88 % erhalten. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse des Hydrochloride waren folgende:
IE KBr-Scheibe : 3400,-2980, 2750, 1640, 1605·,
κατ tocneioe 128Q) ^2HOt 1200, 11JO, 750, 760.
Kristalle des erhaltenen Hydrochloride wurden in 100 Teilen eines wässrigen 2n-Natriumhydroxidlösung gelöst und mit 100 Teilen Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wurde destilliert, wobei 29,4 g 1-(a-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butylamino)-propan mit einem Siedepunkt von 183 bis 188 C unter 1 mm Hg in einer Ausbeute von 81 % erhalten würden. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse des Produktes waren folgende:
IR
cm
^f : 3040, 295O, 1585, 1460, 1400, 1280, ' 1245, 1150, 800, 780, 740, 705.
S13: (1,09- 9H-ff) (1,33- 1H-s) (2,90. 2H-d) m (4,20. 1H»m) (4,25. 211·s) (4,78. 2H'd) (6,7-8,4. 12H*m)
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Beispiel 26
Herstellung von 1-(ß-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropy 1 aminoQ-propan und dessen Hydrochlond
Ein Gemisch aus 17,3 Teilen ß-Naphthol, 20,5 Teilen 1-(lsopropyl)-3-benzyloxyazetidin und 1,1 Teilen Kaliumhydroxid wurde unter Stickstoffgas auf 180° C während 8 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wurde mit 50 Teilen einer wässrigen 2n-Ratriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestiiliert und der Rückstand der Destillation unterzogen, wobei 29,3 Teile i-(ß-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-propan mit einem Siedepunkt von 185 bis 190° C unter 1 mm Hg in einer Ausbeute von 84 % erhalten wurden. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse des Produktes waren folgende:
IR -^ : 3O5O, 2960, 1635, 1610, 1465, 1280, cm 1230, 1190, 1130, 35O, 760, 710.
NMR Z,tZ3: (1,03. 6H-d) (1,51· 1H-s) (2,80. iH*m) ppm (2,85- 2H*d) (4,1. 1H*m) (4,14. 2H.s)
(4,71. 2H«d) (7-05-7,80. 12H*m)
Das erhaltene 1-(ß-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-propan wurde in wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung mit Salzsäure in Äther angesäuert. Dabei wurden Kristalle gebildet und diese aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert und das gewünschte Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 135 t>is 137° C erhalten. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse des Hydrochloride waren folgende:
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—1
Ιβ inL : 5380, 2920, 2650, 1590, 1460, 1405,
*^Γ 1280, 1.200, 1120, 1020, 850, 765, 715-
Beispiel 27
Zu 5 E 2-Benzyloxy-3-(isopropylamino)~1-naphthoxypropan wurden 10 ml Methanol zugesetzt. Dann wurden 10 ml Äthanol, welches Raney-Niekel (W-1) enthielt, zu dem vorstehenden Gemisch in einem Autoklaven zugegeben«
ο Der Wasserstoffdruck im Autoklaven wurde bei 100 kg/cm gehalten und die Hydrierung bei 40° C während 8 Stunden ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der Katalysator abfiltriert. Nach Einengung des Piltrates wurden 3,5 S 3-(Isopropylamino)-1-(5'.6',7',8'-tetrahydro-1-naphthoxy)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 83 bis '85° C erhalten. Die Ergebnisse der Infrator-Spektralanalyse des Produktes waren folgende:
cm ' 1099, 770.
Das Hydrochlorid der vorstehenden Verbindung wurde in üblicher Weise hergestellt. Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 162 bis 163° C. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse des Hydrochlorides waren folgende:
IR V>KBr · 3500, 2910, 1590, 1465, 1270, 1110, cm~' 995, 780.
Beispiel 28
Zu 7,7 g 2-Benzyloxy-3-(tert.-butylamino)-1-naphthoxypropan wurden 15 ml Methanol zugegeben und 8 ml Äthanol, die Raney-Kiekel (V/-1) enthielten, vmrden zu
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zum Gemisch in einem Autoklaven zugefügt. Der Wasserstoffdruck im Autoklaven wurde bei 100 kg/cm gehalten und die Hydrierung bei 45° C während 7 Stunden ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in einer wässrigen Salzsäurelösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther umkristallisiert. Dabei wurden 6,3g 3-(tert.-Butylamino)-1-(5',6',7',8'-tetrahydro-1-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150° C erhalten.
Beispiel 29
21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlor-propan und 77,5 Teile Monomethylamin (40%ige, wässrige Lösung) wurden in einen Autoklaven gegeben und auf 90° C während 48 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 120 Teile einer wässrigen 2n-NaOH-Lösung zugegeben. Dann wurde das Gemisch zur Abdestillation der Überschusses an Monomethylamin erhitzt. Die verbliebene Flüssigkeit wurde zweimal mit 200 Teilen Äther extrahiert und der Extrakt mit 100 Teilen V/asser gewaschen, mit 100 Teilen einer wässrigen 2n-HCl-Lösung extrahiert und weiterhin mit 50 Teilen einer wässrigen 2n-HCl-Lösung extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt, mit 50 Teilen Äther gewaschen und mit einer wässrigen 2n-NaOH-Lösung alkalisch gemacht. Die Flüssigkeit wurde zweimal mit 100 Teilen Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit 50 Teilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand destilliert, wobei 8,5 Teile 3-Benzyloxy-1-methylazetidin mit einem Siede-
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punkt von 80 bis 82° C in einer Ausbeute von 4-7 % erhalten wurden. Die Ergebnisse der Infrator-Spektralanalyse und des kernmagnetischen Eesonanzspektrums des Produktes waren folgende:
IE (CCl.) Vera"1 : 294-0, 2825, 144-5, 135O, 1195, ^ 1180, 1100, 695
NME (CCl4) ppm: 22,28, 3H(S),
2,72, 2H(t), -C-H 5 J
3,4-6, 2H(t), -C-H ; 3,99, 1H(m), -OCH ; 4-,3O, 2H(S), -CH2- ;
7,18, 5H(s),
Die Ausgangsverbindung, 2-Benzyloxy-1,3-dichlor-
propan ist in Zh. Org. Khim. 3(1), Seite 74 bis 78 · 0 (1967) beschrieben. ™
Beispiel 30
21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan, 4-5,1 Teile Monoäthylamin und 4-5,1 Teile Wasser wurden in einen Autoklaven gegeben und das Gemisch auf 90° C während 4-8 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Eeaktionsgemisch wurde abgekühlt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 29 behandelt, worauf unter verringertem Druck destilliert wurde. Dabei wurden 11,6 Teile 3-Benzyloxy-1-athyl-
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azetidin mit einem Siedepunkt von 73 bis 74 C unter 2 mm Hg in einer Ausbeute von 61 % erhalten. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse des Produktes waren folgende:
IR (CCl.) V* cm"1: 2950, 2850, 1450, 1390, 1360, ^ 1210, 1195, 1130, 1020, 700.
NMR (CCl4) ppm : 0,88, 3H(t), -
2,36, 2H(g), > p
»I 2,67, 2H(t), -C-H ;
3,44, 2H(t), -C-H ; 4,20, 1H(m), -OCH ;
4,31, 2H(s), -CH2 ; 7,18, 5H(S)m (f
W Beispiel 31
21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan, 59,1 Teile n-Propylamin und 59,1 Teile Wasser wurden in einen. Autoklaven gegeben und das Gemisch auf 90° C während 48 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktiorisgemisch wurde abgekühlt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 29 behandelt, worauf unter verringertem Druck destilliert wurden. Dabei wurden 13,7 Teile 3-Benzyloxy-1-(n-propyl)-azetidin mit einem Siedepunkt von 101 bis 103° C bei 2 mm Hg in einer Ausbeute von 67 % erhalten.
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Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse des Produktes waren folgende
IR (CCl.) V>cm"1 : 2925, 1450, 1380, 1355, 1200, ^ 1110, 'lOOO, 695-
MMR (CCl4) ppm : 0,84, 3H(t), -CH, ;
1,20, 2H(m),
2,30, 3H(t),
2,68, 2H(t), -CH ;
3,43, 2H(t), -CH ;
4,02, iH(m), -OCH' ; 4,31, 2H(S), -CH2- ;
7,17, 5H(S), (/ \e
Beispiel 32
21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan, 59,1 Teile Isopropylamin und 59,1 Teile Wasser wurden in einen Autoklaven gegeben und das Gemisch, auf 90° G während 48 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgeraisch wurde abgekühlt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 29 behandelt, worauf unter verringertem Druck destilliert wurde. Dabei wurden 17,4 Teile 3-Benzyloxy-1-(isopropyl)~ azetidin mit einem Siedepunkt von 105 bis 107° C bei 2 mm Hg in einer Ausbeute von 85 % erhalten. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse der Produktes waren folgende:
IE (CCl.) V1CiH Λ : 2960, 2825, 1450, 1355, 1185,
H ■ 1130, 1050, 1010, 700.
NIlR (CGl4) ppm: 0,85, 6H(d), -CH3;
2,20, 1H(m), ^HCH ; 2,70, 2H(t), -CH ;
3,43, 2H(t), -CH ;
4,00, 1H(m), -OCH ;
4,32, 2H(S), -CH2- ;
7,18, 5H(S),
Beispiel 3^
21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan, 71,3 Teile tert.-Butylamin und 50 Teile Wasser wurden in einen flk Autoklaven gegeben und das Gemisch auf 90° C während 48 Std t Rüh hitt D Rktii
Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 29 behandelt, worauf unter verringertem Druck destilliert wurde. Dabei wurden 17*5 Teile 3-Benzyloxy-1-(tert„-butyl)-azetidin mit einem Siedepunkt von 94 bis 96° C bei 2 mm Hg in einer Ausbeute von 80 % erhalten. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse waren folgende:
IB (CCl.) V cm"1: 2950, 1450, 1-60, 1225. 1150,
1060, 690
1 0 9 0 8 G / 1 H h
NMR (CCl4) ppm: 0,89, 9H(S), -5
2,95, 2H(t), -GH ;
3,33,. 2H(t), -CH ;
4,00, 1H(m>, -OCH ; 4,30, 2H(S), -CH2- ;
7,17, 5H(S)m
Beispiel 34
Eine Losung von 4,1 Teilen 3-Benzyloxy-1-(isopropyl)-azetidin in 30 Teilen Äthanol wurde in einen Autoklaven zusammen mit 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator· eingebracht und unter einem Wasserstoffgasdruck von 100 Atmosphären wurde das Gemisch bei 40° C während 15 Stunden zur Reduktion gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die verbliebene Äthanollösung zur Trockene eingedampft. Die erhaltene ölartige Substanz wurde unter . M verringertem Druck destilliert oder in n-Hexan gelöst und abgekühlt. Dabei wurden 1,9 Teile 1-(Iospropyl)-3-azetidinol in Form von weissen Kristallen erhalten. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 56 bis 57° C und einen Siedepunkt von 75 bis 76° C bei 3 mm Hg. Die Ausbeute betrug 82 %, Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse des Produktes waren folgende:
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IR (KBr) v>cm 1: 3100, 2960, 2825, 1465, 1410,
1340, 1210, 1160, 745·
MME (CGl4) ppm: 0,90, 6H(d), -5
2,28, 1H(m), >NCH ;
3,73, 2H(t), -CH ;
3,46, 2H(t), -CH ;
4,20, 1H(m), -OCH ;
5,75, 1H(S), -OH
Beispiel 35
Eine Lösung von 4,4 Teilen 3-Benzyloxy-1-(tert.-butyl)-azetidin in 30 Teilen Äthanol wurde in einen Autoklaven zusammen mit 2 Teilen Raney-Mckel als Katalysator eingebracht. Unter V/asserstoffgasdruck von 100 Atmospheren wurde das Gemisch bei 40 C während 15 Stunden zur Reduktion gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die verbliebene Äthanollösung zur Trockenheit eingedampft. Die erhaltene ölartige Substanz wurde in n-IIexan gelöst und gekühlt. Dabei wurden 2,0 Teile 1-(tert.-Butyl)-3-azetidinol mit einem Schmelzpunkt von ^2 bis 430 C in einer Ausbeute von 76 % erhalten. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse des Produktes waren folgende:
IR (KBr) V cm"1 : 3200, 2925, 1460, 1369, 1225,
1145,1100, 980, 730.
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MME (CGl^) ppm : 0,97, 9H(S), 3
3,04, 2Il(t), -CH ;
3,38, 2H(t), -CH ; 4,37, 1IKm)1 -OCH ; 6,30, 1H(S), -OH
Beispiel 36
33,7 Teile 2-(p-Hetho:xybenzyloxy)-1,3-dibrompropan, 70 Teile Monomethylamin und 70 Teile Wasser wurden in einen Autoklaven gegeben und das Gemisch auf 90° C während 48 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Eeaktionsgeiaisch wurde abgekühlt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 29 behandelt, worauf unter verringertem Druck destilliert wurde. Dabei wurden 11,7 Teile 3-(p-Ilethoxybenzyloxy)-1-methylazetidin mit einem Siedepunkt von 85 bis 87° C bei 2 mm Hg erhalten.
Beispiel 37
11 Teile 2-Benzyl oxy-1,3-dibrompropan, 50 Teile Isopropylamin und 30 Teile Wasser wurden ineinen Autoklaven aus rostfreiem Stahl gegeben und das gemisch auf 80° C während 2 Stunden unter Siihren erhitzt. Das !Reaktionsgemisch wurde abgekühl't und in der gleichen Weise wie in Beispiel 29 behandelt, worauf unter verringertem Druck destilliert wurde. Dabei wurden 18 Teile 3-Benzyloxy-i-(isopropyl)-azetidin mit einem Siedepunkt von 104 bis 107° C bei 2 mm Hg erhalten.
1 09 Β BB/ 1 Q/t 1
Beispiel 38
Herstellung von 1-(ß-Haphthoxy)-2-benzyloxy-3--(tert.-butylanino)-propan unddessen Hydrochlorid
Ein Gemisch aus 17,3 Teilen ß-Naphthol, 21,9 Teilen 1-(tert.-Butyl)-3-t>enzyloxy-azetidin und 1,1 Teilen Kaliumhydroxid wurde unter Stickstoffgas auf 180° C während 8 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 18 behandelt und Kristalle erhalten. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther ergab 33,4 Teile 1-(ß-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butylamino)-propanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167° C in einer Ausbeute von 83,5 %· Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse des Hydrochlorides waren folgende:
IR 1^1". : 3400, 2980, 2750, 1595, 1410, 1400, cm"' 1110, 800, 760, 715
Das erhaltene Hydrochlorid wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 behandelt und 28,9 Teile i-(ß-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butylamino)-propan mit einem Siede-A punkt von 188 bis 195° C bei 1 mm Hg in einer Ausbeute "*' von 72 % erhalten. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse des Produktes waren folgende:
IR Fxl™ : 3050, 295O, 1675, 1610, 1465, 1280, 1235, cm"1 1195, 113-0, 85O, 760, 710.
HHR ™^h : (1,09. 9H-s). (13,39- 1H-s), (2,85. 2H-d) ppm (4,1. iH-m) (4,18. 211-s) (4,73- 2H-d)
(7,1-7,85- 12H.m)
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Beispiel 59
Herstellung von 1-(p-Aminophenoxy)-5-(tert.-butylamino)-2-propanol
Ein Gemisch aus 21,8 g p-Aminophenol, 22 g 1-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und 0,73 S Kaliumhydroxid wurde unter Stickstoffgas auf 14O0 C während 8 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgeniisch wurde abgekühlt und in konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther extrahiert. Die wässrige Salzsäurelösung wurde mit einer ' wässrigen, 10%igen HaOH-LÖsung alkalisch gemacht und dann mit Ither extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde der Äther abdestilliert und der Rückstand auf Benzol umkristallisiert. Dabei wurden 8 g 1-(p-Aminophenoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127° C erhalten. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagne- . tischen Resonantanalyse waren folgende:
» C9>> >7 (2H-m), 2,96 (4H-m), 3,90 (3H-d+m), 6,68 (4H-d)
IR KBr. : 3400, 33ΟΟ, 2960, 1640, 1520, 1465, cm"1 1350, 1250, 1120, 1040, 890, 840, 690
Beispiel 40
Herstellung von 1-(p-Hydroxyphenoxy)-;5-(tert.-butylamino)-2-propanol-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 11 Teilen Hydrochinon, 6,5 Teilen 1-(tert.-Butyl)-3~azetidinol und 0,3 Teilen Kaliumhydroxid wurden unter Stickstoffgas auf 140° C während 8 Stun-
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den unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in 50 Teilen eines wässrigen 4n-Salzsäurelösung gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 50 Teilen Chloroformggev/aschen. Die Wasserschicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, abgedampft und verfestigt. Der Rückstand wurde in Isopropylalkohol gelöst und filtriert. Das FiItrat wurde mit Aktivkohle entfärbt und abgekühlt. Dabei wurden 6,9 Teile i-(p-Hydroxyphenoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203° C in einer Ausbeute von 58 % erhalten. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse des erhaltenen Hydrochlorides waren folgende:
. KBr
IR -1 : 3300, 2980, 2800, 1515, 14-55, 1400, cm 1265, 1220, 1105, 1010, 85Ο, 790
NMR ^U^2OKJ : (1,33- 9H*s) (3,O.2H.m) (3,35- 1H.m)
[.d) (4,2. 1H-m) '~ 2H*m) (9,04. 1H-s)
ppm (3,90. 2H.d) (4,2. 1H*m) (6,75· 4H-s)
Beispiel 41
Herstellung des 1-(4-I1ethoxy-1-naphthoxy)-3~(isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorids
Ein Gemisch aus 16,0 Teilen 1,4-Naphthalindiol-4-methyläther, 5»8 Teilen 1-(Isopropyl)-3~azetidinol und 0,3 Teilen Kaliuinhydroxid wurde unter Stickstoff gas auf 140° C während 8 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in 50 Teilen einer wässrigen 4n-Salzsäurelösung gelöst und die Lösung mit 50 Teilen Chloroform extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit einer wässrigen 10n-lTa0H-Lösung alkalisch gemacht und mit
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50 Teilen Chloroform gewaschen. Die Wasser schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand vmrde in Äthanol aufgenommen und filtriert. Das Piltrat wurde mit Benzol vermischt und zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde in Isopropylalkohol gelöst und entfärbt. Die Lösung wurde eingeengt und der Abkühlung überlassen.· Dabei wurden 7»5 S 1-(4-Methoxy-1-naphthoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 175 "bis
1760 C in einer Ausbeute von 48,2 % erhalten ^
Beispiel 4-2
Herstellung von 1-(2,3-Diniethyl-4-methox^henox7,0-3 i -tert.-butylamino)-2-propanol und dessen" Hydrochiprid
Ein Gemisch aus 9>1 Teilen 2,3-Dimethyl-4-methoxyphenol, 6,5 Teilen 1-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und 0,3 Teilen Kaliumhydroxid vmrde unter Stickstoffgas auf 140° C während 8 Stunden inter Rühren erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in 100 Teilen einer wässrigen 2n-Salzsäurelösung gelöst und zweimal mit 100 Teilen Äther gewaschen. Die Wasserschicht wurde mit einer wässrigen 4n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und die erhaltenen M Kristalle abfiltriert und getrocknet. Dann wurden die Kristalle in 100 Teilen Äther gelöst und entfärbt. Die entfärbte Flüssigkeit vmrde eingeengt und der Abkühlung überlassen. Dabei wurden 10,2 Teile 1-(2' ,3'-Diniethyl-4'-methoxyphenoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 75° C 'in einer Ausbeute von 72,5 % erhalten. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse und der kernmagnetischen Resonanzanalyse des Produktes waren folgende:
10 9 8 8 6/1841
IR KB^, : W)O, 329O, 2960, 1500, 1280, 1115, cm ' 1105, 820, 760
P Vi C1
ΝΓΙΙί υ;3: (1,14. 9H-s) (2,19- 6H-s) (2,53- 2H's) ppm (2,81. 2II-m) (3,78. 3H-s) (3,95- JII'd+m) (6,67- 2H's)
Die erhaltenen Kristalle wurden in wasserfreiem Äther gelöst und Salzsäuregas in die Lösung zur Bildung des Hydrochloride eingeblasen. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther ergab das 1-(2', 3'-Diπlethyl-4l-methoxyphenoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 152° C. Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse des Hydrochlorides waren folgende:
IH ^* : 3300, 2990, 2920, 15OO, 1400, 1280, cm ' 1230, 1130, 1110, 810
Beispiel 43
Herstellung des 1-(6'-Iiethoxy-1 '-naphthoxy)-3-(isoprop:/l amino)-2-propanol-hydrochlorids
Ein Gemisch aus 9»5 Teilen 6-Methoxy-i-naphthol, 5,8 Teilen 1~(Isopropyl)-3-azetidinol und 0,3 Teilen Kaliumhydroxid wurde unter Stickstoffgas auf 140° C während 8 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt und das erhaltene Hydrochlorid aus Isopropylalkohol uiakrintalli&iert, wobei 17*7 Teile 1-(6'-I'lethoxy 1-naphthoxy)-3~(isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167° C ir.· einer Ausbeute von 571y % erhalter wurden.
1 09886/ 1 8Ü 1
Beispiel 44
5-Oxo-5,6,7)8-tetrahydro-1-naphthol und 1-tert.-Butylazetidinol wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Äther wurde das 1-(5'-Oxo-5',6'— 7', 8'-tetrahydro-1-naphthoxy)-3-(tert.-butyl)-2-propanol hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 226° C erhalten.
Beispiel 45
5-0x0-5>6,7,8-tetrahydro-2-naphthol und i-(Isopropyl) azetidinol wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab das 1-(5'-Oxo-5',6',7',8'-tetrahydro-2-naphthoxy)-3-(isopropylaniino)-2-propanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169° C.
Beispiel 46
Ein Gemisch aus 21,8 Teilen m-Aminophenol, 22 Teilen 1-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und 0,7 Teilen Kaliumhydroxid wurde unter Stickstoffgas auf 140° C während 8 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 39 behandelt. Die Umkristallisation aus Benzol ergab 17,2 Teile 1-(3'-Aminophenoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106° C ineiner Ausbeute von 42,3 %· Die Ergebnisse der Infrarot-Spektralanalyse waren folgende:
IRKBr . 545Oj 353O> 2960) 1610j cm"' 1305, 1190, 1100, 860, 690
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ο η;- ρ γ.; ο
Beispiel 47
Zu 5 S 2-Benzyloxy-3-(isopropylamino)-1-naphthoxypropan wurden 10 ml Methanol zugesetzt. Dann wurden 10 ml Äthanol, das Baney-Nickel (W-1) enthielt, zu dem vorstehenden Gemisch in einem Autoklaven zugesetzt. Der
Wasserstoffdruck im Autoklaven wurde bei 100 kg/cm gehalten und die Hydrierung bei 40 C während 3 Stunden ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der Katalysator abfiltriert. Nach Einengung des Filtrates wurden 3>5 g 3-(Isopropylamino)-2-benzyloxy-1-(5',6' ,7'-8'-tetrahydro-1-naphthoxy-propan mit einem Siedpunkt von 165 bis 168° C bei 0,4 mm Hg erhalten.
Das Produkt wurde durch das IiMR-Spektrum identifiziert.
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Claims (1)

1 J ■-■■ --:- — .!!!lliiMIMIIMi!!-V=IH1M"'■" ty \ ''-'I-''-
Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von -i-Aryloxy-3-aminopropan-Derivaten der folgenden Formel:
OZ
Ar-U-CH2-CH-CH2NIU?
worin Ar eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, Z ein Wasserstoffatom oder eine an das Sauerstoffatom über eine aliphatische Ätherbindung gebundene Schutzgruppe und R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein tertiäres Azetidinol-Derivat der folgenden Formel
Z-O'
"Τ
-K-R
worin Z und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Phenol- oder Naphtholverbindung der folgenden Formel
Ar-OH
worin Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem nichtwässrigon Reaktion ssy st ein umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als tertiäres Azetidinol-Derivat eine Verbindung der folgenden Formel:.
Hü—j j R1
!ν
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1 2
worm H und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als tertiäres Azetidinol-Derivat eine Verbindung der folgenden Formel:
HÜ~
•5 4 5
worin R , R und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als tertiäres Azetidinol-Derivat eine Verbindung der folgenden Formel:
Z Ό-
If
.8
Pi 7 ο
worin R , R' und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z eine Gruppe
, wobei Ir ein VasBerstoffatom oder
eine Elektronendonatorengruppe und αϊ eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen, oder eine Alkoxymethylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten, verwendet wird. '
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5· Verfahren nach Anspruch 1 bis 4-, dadurch gekenn zeichnet, da.ss als Phenol- oder Naphtholvorbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel:
Γ Ε10
Ar'r"^
10 1112
worin R , R und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome, Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen oder Aminogruppen,
10 11
wobei R und R auch miteinander unter Bildung einer Alkylen- oder Ketoalkylengruppe verbunden sein können oder sie einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring über Heteroatome bilden können, und Ar einen Benzoyl- oder Naphthalinring bedeuten, verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 130 bis 25Ο0 C durchgeführt wird.
. 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5j dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung, wobei sowohl das tertiäre Azetidinol-Derivat als auch die Phenol- oder Naphtholverbindung im geschmolzenen Zustand gehalten werden, in Gegenwart eines festen Ätzalkalis in einer Menge von 1/100 bis 1/10 Mol Je Mol der Phenol- oder Naphtholverbindung durchgeführt wird.
8. Verbindung entsprechend der folgenden Formel:
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(B9)
Il
CH,
Ar- CH2- CH- CH2-KH-R
worin R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, Ar eine Aryl-
gruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Elektronendonatorgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 "bedeuten.
9· Als Verbindung nach Anspruch 8 i-(ß-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-propan.
10. Als Verbindung nach Anspruch 8 1-(2',3'-Di-IIlethylphenylo:x.y)-2-benzyloxy-3-(tert.-butylaIIlino)-propan.
11. Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-3-amino-2-propanolen der allgemeinen Formel:
0-CH2-CH-CH2IJHR
worin R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-Aryloxy-3-sminopropan~Derivat der folgenden Formel:
-CH,
OZ2 ,-CH-
CH2NHR
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und
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058532
Z eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe bedeutet, unter Wasserstoffdruck in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hydriert wird.
12. 1-(V-Methoxy-2·,3'-dimethylphenyloxy)-3~(tert.-butylaraino)-2-propanol der Formel:
- tBt
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