DE2924712A1 - Verfahren zur herstellung von n-alkylbenzothiazolonderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n-alkylbenzothiazolonderivatenInfo
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Description
Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen gekennzeichnete
Verfahren.
Erfindungsgemäß werden N-Alkylbenzothiazolonderivate (I) in hoher Reinheit und in hohen Ausbeuten synthetisiert entweder
(1) durch Umsetzung eines 2-Halogenobenzothiazolderivats
(II) mit einem kurzkettigen Alkanol (V) in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder Erzielung
eines 2-Alkoxybenzothiazolderivats (III) und Durchführung
der thermischen Umlagerung des erhaltenen Produkts (III) in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines tertiären Amins,
dessen Salz, eines quaternären Ammoniumsalzes oder von Dialkylsulfat, oder (2) durch Hydrolyse eines 2-Halogenobenzothiazolderivats
(II) unter Erzielung eines Benzothiazolonderivats (IV) und Umsetzung des erhaltenen Produktes (IV)
mit einem Alkylierungsmittel der Formeln VI oder VII unter Verwendung einer Oniumverbindung als Katalysator in Gegenwart
eines Alkalimetallhydroxids in wässriger Lösung.
Die erfindungsgemäß gewonnenen N-Alkylbenzothiazolonderivate (I) sind als Fungicide, die nicht auf medizinischem Gebiet
angewandt werden, brauchbar, wie dies z.B. in den japanischen Patentveröffentlichungen 90261/1978, 124264/1978 und
106192/1977 beschrieben wird. Gemäß diesem Stand der Technik werden die Verbindungen (I) synthetisiert (1) durch Alkylierung
eines Benzothiazolonderivats in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid;
(2) durch N-Alkylierung eines 2-Alkylthiobenzothiazolderivats
mit nachfolgender Hydrolyse; (3) durch thermische Zersetzung eines 2-Nitrosoamino-3-alkylbenzothiazolderivats;
oder (4) durch Umsetzung eines 2-Mercaptoanilinderivats mit Phosgen.
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Bei der industriellen Durchführung dieser bekannten Verfahren
treten jedoch zahlreiche Schwierigkeiten auf, da spezielle Verfahrensbedingungen erforderlich sind bei Verwendung des
teuren und gefährlichen Natriumhydrids und weil komplizierte Nebenprodukte gebildet werden, so daß zur Erzielung von Verfahrensprodukten
von hoher Reinheit die Durchführung von Reinigungsoperationen, z.B. einer ümkristallisation, erforderlich
ist, was die Ausbeuten stark erniedrigt.
Es sind auch noch andere Methoden zur Durchführung ähnlicher Reaktionen mit Homologen der angegebenen Verbindungen bekannt,
doch konnten, wie weiter unten noch näher ausgeführt wird, befriedigende Ergebnisse nicht erzielt werden bei Anwendung
dieser bekannten Methoden auf die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist das Ergebnis intensiver
Studien der Synthese von N-Alkylbenzothiazolonderivaten (I)
und dieses Verfahren ermöglicht entgegen den Lehren des Standes der Technik die Herstellung der angegebenen Verbindungen
in hoher Reinheit und in hoher Ausbeute in einer industriell vorteilhaften Weice.
Im folgenden werden die erfindungsgemäßen Merkmale jeder
Verfahrensstufe unter Erläuterung des entsprechenden Standes der Technik beschrieben.
Verfahrensweise A: Herstellung von 2-Alkoxybenzothiazolderi-
vaten (III) durch Umsetzung von 2-Halogenobenzothiazolen
(II) mit einem Alkanol (V) in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels.
Ein ähnliches Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxybenzothiazolen
wird in folgenden Druckschriften beschrieben:
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V7.H. Davis et al., J. Chem. Soc, 304 (1942),
H. Gilman et al., J. Am. Chem. Soc, 7_4, 1081 (1952),
J.K. Elwood et al., J. Org. Chem., 3_2, 2956 (1967).
Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung von 2-Halogenobenzothiazol
mit Alkalimetallalkoxid, das zuvor gewonnen wurde aus einem Alkohol und Alkalimetall, in absolutem Alkohol
unter Bildung von 2-Alkoxybenzothiazol.
Die Durchführung dieses bekannten Verfahrens in industriellem
Maßstab bringt jedoch zahlreiche Schwierigkeiten mit sich, da bei der Herstellung von Alkalimetallalkoxid aus einem
Alkalimetall und Alkohol Vorsicht geboten ist, weil die Reaktion zwischen einem Alkalimetall und Alkohol so stark
exotherm verläuft und ein Alkalimetall so rasch mit Wasser reagiert, daß .eine Entflammung, Verbrennung und Explosion
die Folge sein kann. Der hier verwendete Alkohol muß daher vollständig wasserfrei sein und um ihn isolieren und wiederverwenden
zu können, ist eine Dehydratation und Reinigung des Alkohols unumgänglich. Dieses Verfahren hat somit zahlreiche
Nachteile in Bezug auf Verfahrensoperation und Sicherheit, ganz davon abgesehen, daß Alkalimetall alles andere als
billig ist.
Die Reaktion zur Synthese von Äthern aus einem Alkohol und
einer Halogenverbindung ist allgemein bekannt als Williamson-Reaktion (vgl. Shin Jikken Kagaku KÖza, Band 14 (1), 568 (1977),
herausgegeben von der Chemical Society of Japan, veröffentlicht von Maruzen Co.). Üblicherweise werden Äther durch Reaktion
zwischen einem Alkylhalogenid und einem Alkoxid synthetisiert. Modifikationen der Williamson-Reaktion, d.h. die Umsetzung
zwischen einem Alkylhalogenid und einem Alkohol in Gegenwart einer Base, sind ebenfalls bekannt. In den meisten Fällen müssen
jedoch starke Basen, wie Natriumamid, Bariumoxid, Silber-
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oxid, Natriumhydrid und dgl. angewandt werden, oder, wenn schwächere Basen, z.B. Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder
Natriumhydroxid) zur Anwendung gelangen, ist der Einsatz einer beschränkten Anzahl spezieller Lösungsmittel, nämlich
von aprotischen polaren Lösungsmitteln, z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran,
erforderlich, um die Reaktion in zufriedenstellender
Weise ablaufen zu lassen. Außerdem kann 2-Halogenobenzothiazol nicht leicht umgewandelt werden in sein Methoxyderivat
in Methanol in Gegenwart von Triäthylamin (vgl. das unten angegebene Vergleichsbeispiel). Die angegebenen speziellen
Basen und Lösungsmittel sind für industrielle Zwecke ungeeignet in Bezug auf Sicherheit und Wirtschaftlichkeit.
Es ist ferner bekannt, daß 2-Halogenobenzothiazol leicht
hydrolysierbar ist mit einem Alkali unter Bildung von 2-Hydroxybenzothiazol (Benzothiazolon). Es ist daher einzusehen,
daß bei Behandlung von 2-Halogenobenzothiazol mit einem Alkalimetallhydroxid, insbesondere in Gegenwart von Wasser, die
Bildung der 2-Hydroxyverbindung als Nebenprodukt unvermeidbar ist.
So wurde z.B. berichtet, daß 2,6-Dibromo-7-nitrobenzothiazol mit Natriummethoxid in einem nicht-wässrigen System in niedriger
Ausbeute {34,2 %) in die 2-Methoxyverbindung umgewandelt
wird, wobei durch Hydrolyse die 2-Hydroxyverbindung in ziemlich
großen Mengen als Nebenprodukt auftritt aufgrund einer unvollständigen Entfernung von Feuchtigkeit aus dem Reaktionssystem
(R.C. Elderfield et al., J. Org. ehem., IjJ-, 1092 (1953)).
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß die bei der Herstellung
von 2-Alkoxybenzothiazolderivaten (III) aufgezeigten Nachteile
überwunden werden können und daß diese 2-Alkoxybenzothiazol-
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derivate (III) leicht und in hohen Ausbeuten sowie unter sehr milden Bedingungen erzielbar sind durch Umsetzung eines 2-Halogenobenzothiazolderivats
(II) mit einem Alkohol in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. von
Alkalimetallhydroxide^ Alkalimetallcarbonaten oder heterocyclischen
tertiären Aminen.
Es wurde ferner gefunden, daß die erfindungsgemäß verwendeten
basischen Kondensationsmittel auch in Gegenwart von Wasser wirksam sind, so daß die Bildung der durch Hydrolyse gebildeten
Nebenprodukte von 2-Halogenobenzothiazolderivaten(II),
d.h. der 2-Hydroxybenzothiazolonverbindung (IV), deren Entstehung in großen Mengen aufgrund der Erfahrungen des Standes der Technik
zu erwarten war, in der Regel auf Mengen von 1 % oder weniger beschränkt ist, und die gesuchten 2-Alkoxyverbindungen fast
quantitativ erhalten werden.
Es ist, wie in der unten beschriebenen Verfahrensweise B angegeben wird, von großer Wichtigkeit, daß die 2-Alkoxybenzothiazolderivate
(III) leicht umgewandelt werden können in die als nicht-medizinische Fungicide verwendbaren N-Alkylbenzothiazolcnderivate
(I) durch thermische Umlagerung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators.
Typische erfindungsgemäß verwendbare basische Kondensationsmittel,
die als Dehydrohalogenierungsmittel wirken, sind z.B. Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid und
Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und heterocyclische tertiäre
Amine, wie 1,5-Diazabicyclo[3-4-0]nonen-5 (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5-4-0]undecen-5
(DBU), 1,4-Diazabicyclo[2·2-2]-octan
(DABCO), 2-Dimethylamino-i-pyrrolin, 5-Methyl-1-azabicyclo[3·3·0]octan.
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2'92Α7Ί2
Die Menge an basischem Kondensationsmittel pro mol 2-Halogenobenzothiazolderivat
liegt zweckmäßig im Bereich von über etwa 1,0 mol und beträgt in der Regel 1,0 bis 2,2 mol.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion sind der verwendete Alkohol, einer der Reaktionspartner,und/oder verschiedene
andere Lösungsmittel, die die Verfahrensdurchführung prinzipiell nicht stören und unter den angewandten Reaktionsbedingungen
stabil sind, verwendbar. Typische geeignete Lösungsmittel sind z.B. aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan und
Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol
und Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B.
Chlorobenzol und Dichlorobenzol, und Äther, z.B. Diäthyläther oder Diisopropylather.
Von den angegebenen Lösungsmitteln können die mit Wasser mischbaren im Gemisch mit Wasser verwendet werden und zu
deren Isolierung ist eine Dehydratation und Reinigung nicht unbedingt erforderlich. Bei Verwendung eines mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittels kann, wenn die verwendete Base darin nicht löslich ist, die Reaktion mit einer wässrigen
Lösung der Base in einem Zweiphasensystem, das die wässrige
und die organische Phase umfaßt, durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur kann je nach verwendeten Reaktionskomponenten und Lösungsmitteln gewählt werden, doch wird
die Umsetzung in der Regel unter milden Bedingungen bei etwa Raumtemperatur (etwa 20 C) bis hinauf zur Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels durchgeführt.
Verfahrensweise B: Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-
benzothiazolonderivaten (I), bei dem die gemäß Verfahrensweise A erhaltenen
2-Alkoxybenzothiazolderivate (III) einer thermischen Umlagerung in Gegenwart eines
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Katalysators, z.B. eines tertiären Amins, dessen Salzes, eines quaternären Ammoniumsalzes
oder von Dialkylsulfat,unterworfen
wird.
Ein Verfahren zur Herstellung von N-Methylbenzothiazolon über
2-Methoxybenzothiazol durch thermische Umlagerung ohne Lösungsmittel
wird von W.H. Davis et al., J. Chem. Soc, (1942) beschrieben. Aus der Literatur ist ferner bekannt,
daß Jod als Katalysator unwirksam ist.
Zur Durchführung dieses Verfahrens ist längeres Erhitzen bei hoher Temperatur wesentlich zur Bewirkung der Umlagerung
und zur Durchführung in industriellem Maßstab sind die Schwierigkeiten in Bezug auf Ausbeute, Sicherheit und Energieverbrauch
beträchtlich.
Es wurde ferner berichtet, daß 3-Methyl-4-bromobenzothiazolon durch 5 h langes Erhitzen von 2-Methoxy-4-bromobenzothiazol
bei 1600C erhalten werden kann, und daß diese Reaktion auch
in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Nitrobenzol oder Dichlorobenzol, durchführbar ist (Uematsu et al. DE-OS
28 01 868). Die Ausbeute beträgt jedoch nur bis zu 86,7 % und über die Verwendung eines Katalysators wird in dieser
Druckschrift nichts berichtet.
Erfindungsgemäß können die aufgezeigten Nachteile überwunden und die gesuchten N-Alkylbenzothiazolonderivate (I) leicht,
fast quantitativ und unter sehr milden Bedingungen erhalten werden, indem die Umlagerung in Gegenwart eines Katalysators
vom Typ tertiäres Amin, dessen Salz, quaternäres Ammoniumsalz oder Dialkylsulfat bewirkt wird.
Erfindungsgemäß sind die verschiedensten tertiären Amine
verwendbar, z.B. aliphatische tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tri-n-propylamin, Tri-n-butylamin, Ν,Ν,Ν1,N1-Tetra-
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methyläthylendiarnin und Ν,Ν-Diäthylbenzylamin, aromatische
tertiäre Amine, wie Ν,Ν-Dimethylanilin und Ν,Ν-Diäthylanilin,
und tertiäre Amine mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, z.B. Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[3·4■0]-nonen-5
(DBN) und 1,5-Diazabicyclo[5·4-0]undecen-5
(DBü). Vom Standpunkt der erzielbaren Reaktionsrate und der verwendeten Mengen erweist es sich als zweckmäßig,
relativ starke Basen, z.B. aliphatische tertiäre Amine, DBN und DBU zu verwenden. Diese tertiären Amine können
gleichzeitig als Reaktionslösungsmittel verwendet werden.
Ferner können die tertiären Amine nicht nur als freies Amin,
sondern auch als Salz desselben, z.B. in Form von Hydrochloriden, Hydrobromiden und Sulfaten verwendet werden.
Die Menge an tertiärem Amin oder dessen Salz, die pro mol
2-Alkoxybenzothiazolderivat (III) verwendet wird, reicht
wahlweise von einer katalytischen Menge von etwa 1/1000 mol bis za einem großen Überschuß in Form des Reaktionslösungsmittels.
Es erweist sich als zweckmäßig, 5/1000 mol oder mehr an relativ starken Basen, z.B. aliphatischen tertiären
Aminen, DBN und D3U, zu verwenden, um die Reaktionszeit auf 1 h oder weniger herabzusetzen.
Erfindungsgemäß können die verschiedensten quaternären
Ammoniumsalze verwendet werden, z.B. Tetra-n-butylammoniumbromid,
Tetra-n~butylammoniumchlorid, Tetra-n-butylammoniumjodid,
Tetra-n-Butylammoniumhydroxid, Triäthylbenzylammoniumchlorid,
Triäthylbenzylammoniumbromid, Triäthylbenzylammoniumjodid, Trimethylbenzylammoniumchlorid,
n-Cetylpyridiniumbromid, Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat
und Tetra-n-buty!ammoniumperchlorat.
Die Menge an verwendetem quaternären Ammoniumsalz, bezogen auf 2-Alkoxybenzothiazolderivat (III) kann in weiten Grenzen
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schwanken. Eine Erhöhung der Menge wirkt sich günstig aus zur Erzielung großer Reaktionsraten bei gleicher
Temperatur. In der Praxis sind befriedigende Wirkungen erzielbar mit Mengen im Bereich von 1/1000 bis 1/10 mol,
insbesondere 1/1000 bis 2/100 mol, pro mol Derivat (III).
Als günstige Reaktionsbedingung erweist sich die Verwendung von 5/1000 mol oder mehr Tetra-n-butylammoniumchlorid,
Tetra-n-butylammoniumbromid, Tetra-n-butylammoniumjodid,
Triäthylbenzylammoniumchlorid, Triäthylbenzylammoniumbromid, Trxathylbenzylammoniumjodid und Trimethylbenzylammoniumchlorid.
In diesem Falle kann die Reaktionszeit auf 1 h oder weniger vermindert werden.
Die Verwendung von Dialkylsulfat zur Herstellung von N-AlkyIbenzothiazolonderivaten
wird von W. A. Soxton in J. Chem. Soc. 470 (1939) beschrieben. Dieses Verfahren
umfaßt die N-Alkylierung von 2-Methylthiobenzothiazol mit
mehr als der äquimolaren Menge an Dimethylsulfat, anschließendes Erhitzen und Hydrolyse der erhaltenen 2-Methylthiobenzothiazol-diinethylsulfat-Additionsverbindung
mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung. Dieses Verfahren ist somit grundsätzlich
verschieden vom erfindungsgemäßen Verfahren in Bezug auf die Tatsache, daß die 2-Methylthioverbindung
als Ausgangsmaterial verwendet und die Hydrolyse der Methylthiogruppe nach der N-Methylierung durchgeführt
wird. Außerdem ist es notwendig, mindestens die äquimolare Menge an Dimethylsulfat als Alkylierungsmittel
zu verwenden.
Erfindungsgemäß wird die Umlagerung der 2-Alkoxybenzothiazolderivate
(III) überraschenderweise fast quantitativ unter sehr milden Bedingungen in Gegenwart einer katalytischen
Menge von Dialkylsulfat bewirkt.
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Erfindungsgemäß verwendbare Dialkylsulfate sind z.B.
Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. Von diesen Sulfaten hat Dimethylsulfat den größeren Effekt. Die Menge an
Dialkylsulfat, bezogen auf 2-Alkoxybenzothiazolderivate
(III) kann in weiten Grenzen variieren. Eine Erhöhung der Menge erweist sich als günstig für die angestrebte
Reaktionsrate, vorausgesetzt, daß die Temperaturbedingung die gleiche ist. In der Praxis erweisen
sich jedoch 1/100 bis 1/10 mol pro mol 2-Alkoxybenzothiazolderivat
als ausreichend.
Die thermische Umlagerung von 2-Alkoxybenzothiazolderivaten
in Gegenwart eines Katalysators (z.B. von tertiären Aminen, deren Salzen,quaternären Ammoniumsalzen oder
Dialkylsulfaten) kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Als organisches Lösungsmittel sind aprotische organische Lösungsmittel verwendbar und vorzugsweise Lösungsmittel
mit hohem Lösungsvermögen für 2-Alkoxybenzothiazolderivate,
z.B. arenatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol
und o-, m- oder p-Xylol, sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Monochlorbenzol und Dichlorbenzol.
Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig über 100 C oder dem Schmelzpunkt der N-Alkylbenzothiazolonderivate (I)
bei Abwesenheit eines Lösungsmittels. In der Regel liegt sie im Bereich von 100 bis 1500C. In Gegenwart eines
Lösungsmittels wird diese Reaktion unter relativ milden Bedingungen in der Nähe der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels
durchgeführt.
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Verfahrensweise C: Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-
benzothiazolonderivaten (I) durch Hydrolyse
eines 2-Halogenobenzothiazolderivats (II) unter Erzielung eines Benzothiazolonderivats
(IV) und Umsetzung des erhaltenen Derivats (IV) mit einem kurzkettigen
Alkylhalogenid (VI) oder Dialkylsulfat (VII) unter Verwendung einer Oniumverbindung
als Katalysator in Gegenwart einer wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung.
Die als Zwischenprodukte dienenden Benzothiazolonderivate (IV) können nach der von R. C. Elderfield et al./ in
J. Org. Chem. 18, 1092 (1953) beschriebenen Methode erhalten werden. So wird z.B. 4-Chlorobenzothiazolon/ wenn auch
in niedriger Ausbeute (46,2 %), erhalten durch Umsetzung von 2-Bromo-4-chlorobenzothiazol mit einer wässrigen
10%igen Natriumhydroxidlösung 1,5 h lang unter Rückfluß. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren konnte die Ausbeute
dieser Umsetzung jedoch auf 89 % erhöht werden durch Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Wasser/Dioxan
(1:1).
Die folgenden Verfahren zur direkten N-Methylierung ähnlicher
Verbindungen sind bekannt:
(1) Ein Verfahren, bei dem Benzothiazolonverbindungen mit
Methylhalogenid oder Dimethylsulfat in einem Zweiphasensystem aus Chloroform und einer 25 bis 30%igen wässrigen
Kaliumhydroxidlösung umgesetzt werden (Hunter et al.,
J. Chem. Soc, 1755 (1935)).
(2) Ein Verfahren, bei dem Benzoxazolonverbindungen mit Methylhalogenid oder Dimethylsulfat in einer alkoholischen
Lösung von Kaliumhydroxid umgesetzt werden (Close et al., J. Am. Chem. Soc, 7JL/ 1265 (1949)).
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(3) Ein Verfahren, bei dem Benzoxazolonverbindungen mit Methylhalogenid oder Dimethylsulfat in einer Lösung
von Metallalkoxid in einem Alkohol umgesetzt werden (ibid.).
Bei dem mit (1) bezeichneten Verfahren ist jedoch die Umwandlung gering, weil die Reaktion in dem Zweiphasensystem
aus einer organischen Phase und einer wässrigen Phase durchgeführt wird; und außerdem muß, da die Hydrolyse
von Dialkylsulfat konkurrierend erfolgt, Dialkylsulfat . in großen Mengen verwendet werden, um die Umwandlung
der angestrebten Reaktion zu erhöhen.
Die mit (2) und (3) bezeichneten Verfahren wurden ausführlich von Close et al. studiert und beim Verfahren (2) ist die Ausbeute
sehr gering unabhängig davon, daß die Reaktion in einem homogenen Syscem unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel
durchgeführt wird. Selbst wenn als Lösungsmittel hochsiedendes Cellosolve (Glycolmonoäthylather)
verwendet wird, liegt die Ausbeute in der Größenordnung von nur 62 bis 76 %, was alles andere als zufriedenstellend
ist.
Eine Nacharbeitung der N-Methylierung unter Verwendung von
Methanol als Lösungsmittel nach der von Close et al. beschriebenen Methode bestätigte, daß die Umwandlung gering
war und als neuer Befund wurde gefunden, daß eine Verlängerung der Reaktionszeit zur Erhöhung der Umwandlungsrate
zu allmählichen unerwarteten Nebenreaktion führt. Es zeigte sich, daß die gesuchte N-methylierte Verbindung in hoher
Ausbeute nicht erhalten werden konnte (vgl. das Bezugsbeispiel ) .
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Bezüglich des Verfahrens (3) wird angegeben, daß die Ausbeute merklich erhöht werden konnte, z.B. auf 80 bis 95 %,
durch Ersatz von Kaliumhydroxid durch Alkalimetallalkoxid.
Bezüglich der für dieses bekannte Verfahren wesentlichen Verwendung von Alkalimetallalkoxid ergeben sich jedoch zahlreiche
Nachteile in Bezug auf Verfahrensdurchführung, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit, wie oben bereits ausgeführt
wurde. Die Durchführung dieses Verfahrens in industriellem Maßstab ist daher mit zahlreichen Schwierigkeiten verbunden.
Kürzlich wurde von Uematsu et al. berichtet, daß 3-Methyl-4-chlorobenzothiazolon
erhalten wurde durch Umsetzung von
4-Chlorbenzothiazolon mit Natriumhydrid in Xylol unter
Rückfluß während 1 h und anschließend durch Umsetzung mit Dimethylsulfat während 2 h. Die erzielte Ausbeute
an 3-Methyl-4~chlorobenzothiazolon betrug jedoch nur bis
zu 77,6 % (vgl. die japanische Patentveröffentlichung 90261/78)
Uematus et al. schlugen vor, diese Reaktion unter den folgenden drei Kombinationen von Lösungsmittel und Base
durchzuführen:
(1) Lösungsmittel: Benzol, Toluol, Xylol, usw.; Base: Kaliumtert.butoxid,
Natriummethoxid, Natriumhydrid, usw.
(2) Lösungsmittel: Methanol, Äthanol, usw.; Base: Natriummethoxid,
Natriumäthoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, usw.
(3) Lösungsmittel: Wasser, wässriges organisches Lösungsmittel; Base: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, usw.
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Die Korabination (1) hat die folgenden Nachteile: Die Base
ist relativ teuer; das Lösungsmittel sollte wasserfrei sein; und die Base sollte in nicht-wässrigem Zustand
gehandhabt werden, um eine Verschlechterung der Aktivität
zu verhindern.
Mit den Kombinationen (2) und (3) ist die Umwandlung der N-Alkylierung gering und es werden Nebenprodukte gebildet
durch Aufspaltung des Thiazolonrings bei verlängerter Reaktionszeit (vgl. das Bezugsbeispiel D.
Aufgrund intensiver Studien zur Überwindung dieser Nachteile wurde gefunden, daß erfindungsgemäß die gesuchten
N-Alkylbenzothiazolonderivate (I) leicht, in hoher Ausbeute
und unter milden Bedingungen erhalten werden durch Umsetzung eines Benzothiazolonderivats (IV) mit einem
Alkylierungsmittel unter Verwendung einer Oniumverbindung als Katalysator in einer wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung.
Typische geeignete Oniumverbindungen sind z.B. quaternäre
Ammoniumverbindungen, quaternäre Phosphoniumverbindungen und Sulfoniumverbindungen. Spezielle Beispiele für typische
Oniumverbindungen sind Tetra-n-butylamrnoniumbromid,
Tetra-n-butylammoniumchlorid, Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat,
Triäthylbenzylammoniumchlorid, Triäthylbenzylammoniumhydroxid,
3-Phenoxybenzyltriäthylammoniumbromid, Trimethylbenzylammoniumchlorid, Tetramethylphosphoniumjodid,
Tetra-n-butylphosphoniumbromid, Äthyl-2-methylpentadecyl-2-methylundecyl-sulfoniummethylsulfat
und dgl.
Die Menge an Oniumverbindung, bezogen auf das Benzothiazolonderivat
(IV) kann in weiten Grenzen variieren. Vom Stand-
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punkt der Ausbeute und Wirtschaftlichkeit ist jedoch die Verwendung von etwa 1/5 bis 1/200 mol, vorzugsweise 1/20
bis 1/100 mol pro mol Derivat (IV) zweckmäßig.
Die verwendete Menge an Alkalimetallhydroxid, z.B. Natrium-
, beliebig hydroxid oder Kaliumhydroxid, liegt'über 1 mol pro mol
Benzothiazolonderivat (IV). Vom wirtschaftlichen Standpunkt aus genügt jedoch eine Menge im Bereich von 1,0 bis
1,5 mol.
Die Konzentration an wässriger Alkalimetallhydroxidlösung ist beliebig in einem Bereich von verdünnter bis gesättigter
Konzentration. Vergleichsweise niedrige Konzentrationen, z.B. bis zu etwa 10 % (G/G), führen jedoch zu besseren
Ergebnissen.
Die Menge an Alkylierungsmittel, z.B. Alkylhalogenid oder
Dialkylsulfat, liegt beliebig über 1 mol pro mol Benzothiazolonderivat
(IV). Eine Menge von 1,0 bis 1,5 mol reicht jedoch zur Vervollständigung der Reaktion aus.
Diese Reaktion kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden.
Bei Verwendung eines organischen Lösungsmittels werden aprotische organische Lösungsmittel, die praktisch
mit Wasser nicht mischbar sind, bevorzugt.
Typisch geeignete derartige aprotische organische Lösungsmittels
sind z.B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie η-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol.oder o-, m- oder p-Xylol, sowie halogenierte Kohlenwasserstof-
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fe, wie Dichloromethan, Dichloroäthan, Chloroform, Kohlenstoff
tetrachlorid und Monochlorobenzol.
Die Reaktionstemperatur liegt beliebig oberhalb 0 C. In der Regel wird jedoch die Reaktion unter milden Bedingungen
in der Nähe von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Alle Reinheitsbestimmungen wurden durch Gaschromatographie durchgeführt.
2-Bromo-4-chlorobenzothiazol (6,21 g, 0,025 mol) und
94%iges Natriumhydroxid (1,57 g, 0,037 mol) wurden zu Methanol (100 ΐαΐ) zugegeben, und das Gemisch wurde unter
Rückfluß 30 min lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Waeser (100 ml) zu der Reaktionslösung zugesetzt,
woran sich eine Eiskühlung anschloß. Die ausgefallenen
Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 4,68 g 2-Methoxy-4-chlorobenzothiazol erhalten
wurden; Ausbeute 93,8 %, Reinheit 99,3 %, F = 55 - 57°C.
2,4-Dichlorobenzothiazol(10,21 g, 0,05 ml) und 94% Natriumhydroxid
(8,30 g, 0,075 mol) wurden zu einem 50 % (v/v) Wasser/Methanol-Mischlösungsmittel (150 ml) zugegeben
und das Gemisch wurde unter Rückfluß 30 min lang erhitzt. Nach der Abkühlung wurde Wasser (100 ml) zu der Reaktionslösung zugesetzt, woran sich eine Eiskühlung anschloß.
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Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 9,22 g 2-Methoxy-4-chlorobenzothiazol
erhalten wurden; Ausbeute 92,4 %, Reinheit 100 %, F = 55 - 57°C.
Ein Gemisch (5 g, 0,023 mol) aus 2-Bromo-4-chlorobenzothiazol
und 2,4-Dichlorobenzothiazol und 1,5-Diazabicyclo[5*4"O] undecen-5
(DBU) (3,8 g, 0,025 mol) wurden zu Methanol (80 ml) zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß 4 h lang
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (150 ml) zu der
Reaktionslösung zugegeben, woran sich eine Eiskühlung
anschloß. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert
und mit Wasser zweimal gewaschen, wobei 4,23 g 2-Methoxy-4-ghlorobenzothiazoierhalten
wurden; Ausbeute 92,5 %, Reinheit 98,5 %, F = 55 - 57°C.
Ein Gemisch (20,87 g, 0,1 mol) aus 2-Bromo-4-chlorobenzothiazol und 2,4-Dichlorobenzothiazolund eine wässrige
48,5 %ige Natriumhydroxidlösang (17,28 g, 0,21 mol)
wurden zu Toluol (150 ml) zugegeben, worauf Methanol (16,12 g, 0,5 mol) tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt
wurden. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionslösung auf 50 C erhitzt und bei 50 C 4 h lang gehalten.
Nach dem Abkühlen wurde die Toluolschicht dreimal mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt, wobei 19,92 g 2-Methoxy-4-chlorobenzothiazol in Form einer blaß-gelben viskosen
Flüssigkeit (die sich nach dem Abkühlen verfestigte) erhalten wurde; Ausbeute 99,8 %, Reinheit 96,0 %,
F = 54 - 56°C.
909851/0954
Ein Gemisch aus 2-Bromo-4-methylbenzothiazol (11,41 g,
0,05 mol) und 94 % Natriumhydroxid (2,34 g, 0,055 mol)
in Methanol (100 ml) wurde unter Rückfluß 4 h lang erhitzt. Nach Entfernung des Methanols durch Verdampfen
wurde der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel
wurde sodann unter vermindertem Druck entfernt, wobei 8,86 g 2-Methoxy-4-methylbenzothiazol in
Form einer blaß-gelben viskosen Flüssigkeit (die sich nach der Abkühlung verfestigte) erhalten wurden; Ausbeute
98,5 %, Reinheit 97,8 %, F = 40 bis 42°C.
Ein Gemisch (20,87 g, 0,1 mol) aus 2-Bromo-4-chloro-benzothiazol
und 2,4-Dichlorobenzothiazol und 94 %igem Natriumhydroxid
(4,68 g, 0,11 mol) in 95%igem Äthanol (200 ml) wurde unter Rückfluß 1 h lang erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde Wasser (25C nl) zu der Reaktionslösung zugesetzt,
woran sich eine Eiskühlung anschloß. Die ausgefallenen
Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 19,86 g 2-£thoxy~4-chlorobenzothiazol erhalten
wurden; Ausbeute 92,9 %, Reinheit 98,9 %, F = 43 - 45°C.
Ein Gemisch (11,30 g, 0,05 mol) aus 2-Bromo-4-chlorbenzothiazol
und 2,4-Dichlorobenzothiazol und 94%iges Natriumhydroxid
(2,34 g, 0,055 mol) in n-Propanol (100 ml) wurde unter Rückfluß 1 h lang erhitzt. Wasser wurde·zugegeben
und der Alkohol wurde azeotrop zusammen mit Wasser abdestilliert. Die erhaltene ölige Substanz wurde
mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter ver-
909851 /0954
itiindertem Druck entfernt, wobei 11,12 g 2-n-Propoxy-4-chlorobenzothiazol
in Form einer gelben viskosen Flüssigkeit erhalten wurden; Ausbeute 97,7 %, Reinheit
98,9 %, Kp 106 - 108°C/0,12 mitiHg.
Ein Gemisch (11,30 g, 0,05 mol) aus 2-Bromo-4-chlorobenzothiazol
und 2,4-Dichlorobenzothiazol und 94 %igem Natriumhydroxid (2,34 g, 0,055 mol) in n-Amylalkohol
(100 ml) wurde unter Rückfluß 1 h lang erhitzt. Wasser wurde zugegeben und der Alkohol wurde azeotrop zusammen
mit Wasser abdestilliert. Die erhaltene ölige Substanz wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde
mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde sodann unter vermindertem Druck entfernt, wobei 12,07 g 2-n-Amyloxy-4-chlorobenzothiazol
in Form einer gelben viskosen Flüssigkeit erhalten wurden; Ausbeute 94,3 %, Reinheit 97,5 %,
Kp 124 - 126,5°C/0,3 mmHg, F = 28°C.
Ein Gemisch (11,30 g, 0,05 mol) aus 2-Bromo-4-chlorobenzothiazol und 2,4-Dichlorobenzothiazol und 94%igem Natriumhydroxid
(2,34 g, 0,055 mol) in Isopropanol (100 ml)
wurde unter Rückfluß 1 h lang erhitzt. Wasser wurde zugegeben und der Alkohol wurde azeotrop zusammen mit Wasser
abdestilliert. Die erhaltene ölige Substanz wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit
Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde sodann unter vermindertem Druck entfernt, wobei 10,92 g 2-Isopropoxy-4-chlorobenzothiazol
in Form einer gelben viskosen Flüssigkeit erhalten wurden; Ausbeute 95,9 %, Reinheit 97,7 %,
Kp 95 - 96°C/0,2 mmHg.
Ein Gemisch (11,30 g, 0,05 mol) aus 2-Bromo-4-chlorobenzo-
909851/0954
Beispiele 15-19
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel durchgeführt, jedoch mit der Ausnahme, daß sowohl der
Katalysator und dessen Menge oder nur eine dieser beiden Verfahrensbedingungen geändert wurden. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
909851/0954 ORIGINAL. INSPECTED
Katalysator ' Reaktions- Reaktions- 4-Chloro-N-inethylbenzotMazoloii
' " tempera- zeit
Beisp. quaternäres zugesetzte tür Ausbeute Reinheit
Ammoniumsalz Menge f°n \ ' (mi-n\
(mol/raol) . ■ \J°) W0J
14 0.02 ' 140 10 97.6 98.8 l'etra-n-butyl-
15 ammonium- , 0.005 140 15 99.0 ■ 99.8 broraid
16 0.001 ' 140 180 98.0 99.5
S 1^ Triäthyl- . °·01 14° ; 20 100·° ' "·9
^ 18 , Snium- °'005 14° ■ 55 96·0 99'8
oig . Chlorid Q<001 uo 215 9g>3 gg>5
Vergleichsbeispiel 1 (kein Katalysator) 140 180 - 2.0
Vergleichsbeispiel 2 (kein Katalysator) 23g 430 ·' - 60.0
IS) CO
Ein Gemisch aus 2-Methoxy-4-chlorobenzothiazol (3,00 g,
-5 0,015 mol) und Tri-n-butylamin (14 mg, 7,5 χ 10 mol)
wurde 1 h lang unter Rühren auf 140 C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde die Reaktionsmasse in Chloroform gelöst und die Chloroformschicht wurde mit einer wässrigen 2%igen
Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei
2,92 g 4-Chloro-N-methylbenzothiazolon in Form
weißer Kristalle erhalten wurden; Ausbeute.97,3 %, Reinheit 99,9 %, F = 132 - 133°C.
Ein Gemisch aus 2-Methoxy-4-chlorobenzothiazol (3,00 g,
0,015 mol) und Triäthylamin (7 mg, 7 χ 10 mol) wurde
30 min lang unter Rühren auf 1400C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde die Reaktionsmasse in Chloroform gelöst und die Chloroformschicht wurde mit 2 %iger wässriger Salzsäure
und anschließend ::iir Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 3,00 g 4-Chloro-N-methylbenzothiazolon in Form weißer Kristalle
erhalten wurden; Ausbeute 100 %, Reinheit 99,3 %, F = 130 - 132°C.
Ein Gemisch aus 2-Methoxy-4-chlorobenzothiazol (3,00 g, 0,015 mol) und 1,5-Diazabicyclo[5·4-O]undecen-5 (DBU)
(12 mg, 7,5 χ 10 mol) wurde unter Rühren 40 min lang auf
140 C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmasse in Chloroform gelöst und die Chloroformschicht wurde mit
wässriger 2 %iger Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde sodann unter vermindertem
Druck entfernt, wobei 2,95 g 4-Chloro-N-methylbenzothiazolon
in Form weißer Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 98,3 %, Reinheit 98,5 %, F = 129 - 132°C.
909851/0954
Ein Gemisch aus 4-Chloro-2-methoxybenzothiazol (3,00 g,
-4 0,015 mol) und Dimethylsulfat (95 mg, 7,5 χ 10 mol)
wurde 3 h lang unter Rühren auf 1500C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde die Reaktionsmasse in Chloroform gelöst
und die Chloroformschicht wurde mit einer wässrigen Lösung, die mit Natriumcarbonat gesättigt war, und anschließend
mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2,99 g 4-Chloro-N-methylbenzothiazolon
in Form weißer Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 99,7 %, Reinheit 99,0 %, F = 130 - 132°C.
Ein Gemisch aus 2-Methoxy-4-chlorobenzothiazol (2,00 g,
—4 0,01 mol) und Tetra-n-butylammoniumbromid (64 mg, 2 χ 10
mol) wurde 90 min unter Rühren auf 1000C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde die Reaktionsmasse in Chloroform gelöst und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 1,98 g 4-Chloro-N-methylbenzothiazolon in Form
weißter Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 99,0 %, Reinheit
99,7 %, F = 130 - 132°C.
Ein Gemisch aus 2-Methoxybenzothiazol (2,00 g, 0,012 mol)
und Tetra-n-butylammoniumbromid (24 mg, 7 χ 10 mol)
wurde 2,5 h lang unter Rühren auf 1200C erhitzt. Nach dem
Kühlen wurde die Reaktionsmasse in Chloroform gelöst und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen. Das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 1,85 g N-Methylbenzothiazolon in Form weißer Kristalle
erhalten wurden; Ausbeute 92,5 %, Reinheit 96,0 %, F = 73 - 75°C.
909851 /0954
Ein Gemisch aus 2-Äthoxy-4-chlorobenzothiazol (2,14 g, 0,01 mol) und Tetra-n-butylammoniumbromid (64 mg,
-4 " ο
2 χ 10 mol) wurde 3 h lang unter Rühren auf 150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmasse in
Chloroform gelöst und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde sodann unter
vermindertem Druck entfernt, wobei 2,06 g 4-Chloro-N-äthylbenzothiazolon
in Form blaß-gelber Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 96,3 %, Reinheit 97,5'%, F = 94 bis
98°C.
Ein Gemisch aus 2-n-Propoxy-4-chlorobenzothiazol (2,28 g,
0,01 mol) und Tetra-n-butylammoniumbromid (64 mg, 2 χ 10 mol) wurde 7 h lang unter Rühren auf 1500C
erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmasse in Chloroform gelöst und die Chloroformschicht wurde mit
Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2,16 g 4-Chloro-N-n-propylbenzothiazolon
in Form einer blaß-gelben viskosen Flüssigkeit (die nach dem Abkühlen sich verfestigte) erhalten
wurden; Ausbeute 94,7 %, Reinheit 96,0 %, F = 40 - 45°C, Kp = 108 - 109°C/0,2 mmHg.
Ein Gemisch aus 2-n-Amyl-4-cli!lorobenzothiazol (2,56 g, 0,01 mol)
und Tet.ra-n-butylammoniumbromid (64 mg, 2 χ 10~ mol) wurde
10 Ii lang unter Rühren auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen
\;urdo die Reaktionsmasse in chloroform gelöst und die Chloro-ί
orru;c:hi cht mit Wasser gev/archcn. Das Lösungsmille1] wurde
.'•ndaim unter vermindert em Dj u<-1; entfernt, woben ?,39 g
A- eh] oro-U-n-amylbenznt hi a;e l'-n in Form einer gelbem viiil'.o-.·■(
Ii I1I n:\vA ejl.oit erhalt cn uini n; Ausbeute 93,4 '- , Hoin-]iit
93,6 ?, Kp 124 - 125°on,1(i mmHg.
H 0 9 H f 1 / 0 9 5 U
BAD OFfä»*AL
4--Chlorobenzothiazolon (9,28 g, 0,05 mol) wurde in einer
Lösung von Natriumhydroxid (3,19 g, 0,075 mol) in Wasser (220 ml) gelöst und Tetra-n-butylammoniumbromid (0,48 g,
0,0015 mol) und Toluol (80 ml) wurden zugesetzt. Methyljodid (11,21 g, 0,075 mol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur
zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang und danach bei 50 - 60°C. 1 h lang gerührt,
woran sich eine Abkühlung und Phasentrennung anschloß . Die Toluolschicht wurde einmal mit Wasser gewaschen
und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 9,53 g 4-Chloro-N-methylbenzothiazolon
in Form blaß-gelber Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 96,0 %, Reinheit 99,3 %, F = 130 - 132°C.
4-Chlorobenzothia.zcion (9,28 g, 0,05 mol) wurde in einer
Lösung von Natriumhydroxid (3,19 g, 0,075 mol) in Wasser (220 ml) gelöst und Tetra-n-butylammoniumbromid
(0,48 g, 0,0015 moi) und Toluol (80 ml) wurden zugesetzt. Dimethylsulfat (9,40 g, 0,075 mol) wurde tropfenweise zu
dem Gemisch bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, woran sich
eine Phasentrennung anschloß. Die ToLuolschicht wurde
einmal mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 9,80 g 4-Chloro-N-methylbenzothiazolon
in Form blaß-gelber Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 98,2 %, Reinheit 98,2 %,
F 130 - 132°C.
4-ChLorobenzothiazolon (9,28 g, 0,05 moL) wurde in einer
Β0ΪΓ85 J /D95*
:" BAD (Ä&L ^
Lösung von Natriumhydroxid (3,19 g, 0,075 mol) in Wasser
(220 ml) gelöst und Benzyltriäthylammoniumchlorid (0,34 g, 0,0015 mol) und Toluol (80 ml) wurden zugesetzt.
Dimethylsulfat (9,40 g, 0,075 mol) wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur zugegeben und
das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt, woran sich eine Phasentrennung anschloß. Die Toluolschicht
wurde einmal mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 8,97 g
4-Chloro-N-methylbenzothiazolon in Form blaß-gelber
Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 90,3 %", Reinheit 96,7 %, F = 129 - 131°C.
4-Chlorobenzothiazclon (9,28 g, 0,05 mol) wurde in einer
Lösung von Natriumhydroxid (3,19 g, 0,075 mol) in Wasser
(500 ml) gelöst und Tetra-n-butylammoniumbromid (0,48 g, 0,0015 mol) und Äthylendichlorid (300 ml) wurden zugesetzt.
Dimethylsulfat (9,40 g, 0,075 mol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde
bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, woran sich eine Phasen trennung (anschloß. Die Äthylendichloridschicht wurde
einmal, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter verminderten Druck entfernt, wobei 9,37 g 4-Chloro-N-methylbenzothiazolon
in Form blaß-gebler Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 93,9 %, Reinheit 98,7 %,
F= I)O - 132°C.
4-Methylbenzothiazolon (4,13 g, 0,025 mol) wurde in einer
Lösung von Natriumhydroxid (1,60 g, 0,0375 mol) in Wasser (100 inL) gelöst und Tetra-n-butylammoniumbromid (0,24 g,
7,5 χ IO~ mol) und Toluol (40 ml) wurden zugegeben.
^09851 /€354
Dimethylsulfat (4,70 g, 0,0375 mol) wurde tropfenweise
bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, woran sich eine Phasentrennung
anschloß. Die Toluolschicht wurde einmal mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt, wobei 4,31 g 4-Methyl-N-methylbenzothiazolon
in Form weißer Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 96,2 %, Reinheit 98,8 %, F = 122 - 124°C.
4-Fluorbenzothiazolon (4,23 g, 0,025 mol) wurde gelöst
in einer Lösung von Natriumhydroxid (1,60 g, 0,0375 mol) ■in Wasser (100 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid
(0,24 g, 7,5 χ 10 mol) und Toluol (40 ml) wurden zugegeben.
Dimethylsulfat (4,70 g, 0,0375 mol) wurde bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
1 h lang gerührt, woran sich eine Phasentrennung anschloß. Die Toluolschicht wurde einmal mit Wasser gewaschen
und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 4,47 g 4-Fluoro-N-methylbenzothiazolon
in Form weißer Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 97,6 %, Reinheit 98,7 %, F = 12 ι,5 - 123,5°C.
4-Bromobenzothiazolon (5,75 g, 0,025 mol) wurde in einer
Lösung von Natriumhydroxid (1,60 g, 0,0375 mol) in Wasser
(100 ml) gelöst und Tetra-n-butylammoniumbromid (0,24 g,
—4
7,5 χ 10 mol) und Toluol (40 ml) wurden zugegeben. Dimethylsulfat
(4,70 g, 0,0375 mol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde bed Raumtemperatur
1 h lang gerührt, woran sich eine Phasentrennung
anschloß. Die Toluolschicht wurde einmal mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde? unter vermindertem
Druck entfernt, wobei β,00 g 4-Bromo-N-mei. hylbonzothiazolon
in Form weißer Kristalle erhalten wurden; /usbouto 9H,3 %,
Reinheit 99,0 I1 F = 138 - 140°C.
Π 0 9 0 5 1/09 5L
- 26 -
thiazol und 2,4-Dichlorobenzothiazol und 94%iges Natriumhydroxid
(2,34 g, 0,055 mol) in Isobutanol (100 ml) wurde unter Rückfluß 1 h lang erhitzt. Es wurde Wasser
zugegeben und der Alkohol wurde azeotrop zusammen mit Wasser abdestilliert. Die erhaltene ölige Substanz wurde
mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde sodann unter
vermindertem Druck entfernt, wobei 11,70 g 2-Isobutoxy-4-chlorobenzothiazol
in Form einer gelben viskosen Flüssigkeit erhalten wurden; Ausbeute 96,8 %, Reinheit 97,2 %,
Kp 103,5 - 105°C/0,15 mmHg.
2-Chlorobenzothiazol (8,48 g, 0,05 mol) und eine wässrige
48%ige Natriumhydrcxidlösung (4,78 g, 0,055 mol) wurden
zu Toluol (40 ml) zugegeben und Methanol (8,09 g, 0,25 mol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach beendeter
Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 700C erhitzt
und 4,5 h lang bei 700C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die
Toluolschicht dreimal mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Erzielung von 8,17 g 2-Methoxybenzothiazol in Form einer blaß-gelben
viskosen Flüssigkeit (die sich nach dem Abkühlen verfestigte); Ausbeute 98,9 %, Reinheit 96,8 %, F = 31 - 33°C.
Ein Gemisch aus 2-Bromo-4-chlorobenzothiazol (6,2 g, 0,025 mol)
und Triäthylamin (2,8 g, 0,028 mol) in Methanol (80 ml) wurde unter Rückfluß 10 h lang erhitzt. Die Reaktionslösung
wurde untersucht und die Umwandlung in 2-Methoxy-4-chlorobenzothiazol wurde durch Gaschromatograhie bestimmt, wobei
gefunden wurde, daß sie 20 % betrug.
909851/0954
- 27 -
Verfahrensweise B Beispiel 12 Ein Gemisch aus 2-Methoxy-4-methylbenzothiazol (2,69 g,
0,015 mol) und Tetra-n-butylammoniumbromid (97 mg,
-4 ο
3 χ 10 mol) wurde unter Rühren 40 min lang auf 130 C
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmasse in Chloroform gelöst und die Chloroformschicht wurde mit
Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde sodann unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2,65 g 4-Methyl-N-methylbenzothiazolon
in Form blaß-gelber Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 98,5 %, Reinheit 99,0 %, F = 122 - 124°C.
Triäthylbenzylammoniumchlorid (230 mg, 0,001 mol) wurde
zu einer Lösung von 2-Methoxy-4-chlorobenzothiazol (4,00 g, 0,02 mol) in Toluol (8 g) zugegeben und das Gemisch wurde
unter Rückfluß 5 h lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Toluolschicht nit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 3,90 g 4-Chloro-N-methylbenzothiazolon in Form weißer Kristalle
erhalten wurden; Ausbeute 97,5 %, Reinheit 99,1 %, F = 130 - 132°C.
Ein Gemisch aus 2-Methoxy-4-chlorobenzothiazol (5,00 g, 0,025 mol) und Tetra-n-butylammoniumbromid (162 mg,
5 χ 10 mol) wurde unter Rühren 10 min lang auf 1400C
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmasse in Chloroform gelöst und die Chloroformschicht mit Wasser
gewaschen. Das Lösungsmittel wurde sodann unter vermindertem Druck entfernt, wobei 4,88 g 4-Chloro-N-methylbenzothiazolon
in Form weißer Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 97,6 %, Reinheit 98,8 %, F = 130 - 132°C.
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4-Chlorobenzothiazolon (4,64 g, 0,025 mol) wurde in einer
Lösung von Natriumhydroxid (1,60 g, 0,0375 mol) in Wasser (100 ml) gelöst und Tetra-n-butylammoniumbromid (0,24 g,
7,5 χ 10~ mol) und Toluol (40 ml) wurden zugesetzt. Diäthylsulfat (5,78 g, 0,0375 mol) wurde
bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, woran sich
eine Phasentrennung anschloß. Die Toluolschicht wurde einmal mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck entfernt, wobei 5,24 g 4-Chloro-N-äthylbenzothiazolon
in Form weißer Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 98,1 %, Reinheit 98,5 %, F = 96 - 98,5°C.
Benzothiazolon (3,78 g, 0,025 mol) wurde in einer Lösung von Natriumhydroxid (1,60 g, 0,0375 mol) in Wasser (100 ml)
gelöst und Tetra-n-butylammoniumbromid (0,24 g, 7,5 χ 10 mol) und Toluol (40 ml) wurden zugesetzt. Dimethylsulfat
(4,70 g, 0,0375 mol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
1 h lang gerührt, woran sich eine Phasentrennung anschloß. Die Toluolschicht wurde einmal mit Wasser gewaschen
und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 4,14 g N-Methylbenzothiazolon
in Form weißer Kristalle erhalten wurden; Ausbeute 100 %, Reinheit 97,7 %, F = 70 - 73,5°C.
Kaliumhydroxid (4,95 g, 0,075 mol) und 4-Chlorobenzothiazolon
(9,28 g, 0,05 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und Methyl jodid (11,21 g, 0,0,75 mol) wurde tropf en-
909851/0954
weise beim Raumtemperatur zugesetzt. Nach 3 h langem Rühren unter Rückfluß wurden aliquote Teile entnommen und
die Umwandlung wurde durch Gaschromatographie bestimmt. Es wurde gefunden, daß 50 % des Ausgangsmaterials
4-Chlorobenzothiazolon nicht umgesetzt waren. Danach
wurden zusätzliche 8,78 g (0,133 mol) Kaliumhydroxid
und 25,71 g (0,172 mol) Methyljodid in drei Anteilen bzw. während 7 h unter Rückfluß zugegeben, bis das
Ausgangsmaterial vollständig verschwunden war. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (200 ml) zu der Reaktionslösung
zugesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 7,49 g gelblichorange Kristalle (F = 65 - 67°C) erhalten wurden. Durch
NMR-Spektroskopie und die unten angegebenen Elementaranalyse wurde gefunden, daß es sich bei diesem Produkt
nicht um das gesuchte 4-Chloro-N-methylbenzothiazölon,
sondern um Methyl-N-methyl-N-(2-chloro-6-methylthiophenyDcarbamat,
ein durch Aufspaltung des Thiazolringes entstandenes Produkt, handelt.
Elementaranalyse:
| C | (%) | H | 4 | (%) | N | 5 | (%) | s (%) | Cl | (% | |
| berechnet | 48, | 9 | 4 | ,9 | 6 | ,7 | 13,0 | 14 | ,4 | ||
| gefunden | 49, | 3 | ,6 | Λ | 12,7 | 14 | ,1 |
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Alkylbenzothiazolonderivaten
der Formel I
\~ O (I)
IT
R1
worin R1 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom
oder einen Methylrest und R2 einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ausgehend von 2-Halogenobenzothiazolderivaten
der Formel II
(II)
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worin R. die angegebene Bedeutung hat und X ein Chlor-,
Brom- oder Fluoratom bedeutet, als Zwischenprodukte 2-Alkoxvbenzothiazolderivate der Formel III
(III)
worin R1 und R„ die angegebene Bedeutung haben, oder
Benzothiazolonderivate der Formel IV
.S
= 0
worin R1 die angegebene Bedeutung hat, bildet unter Verwendung
eines Katalysators bei der Herstellung der N-Alkylbenzothiazolonderivate
der Formel I aus dem 2-Alkoxybenzothiazolderivat der Formel III oder dem Benzothiazolonderivat
der Formel IV.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Alkoxybenzothiazolderivat der Foriuel III bildet durch
Umsetzung eines 2-Halogenobenzothiazolderivats der Formel II mit einem kurzkettigen Alkanol der Formel V
R2OH (V)
worin R2 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallhydroxid,
Alkalimetallcarbonat oder stickstoffhaltiges
heterocyclisches tertiäres Amin verwendet.
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ORIGINAL INSPECTED
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4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das basische Kondensationsmittel in einer Menge von 1,0 bis
2,2 mol, bezogen auf 2-Halogenobenzothiazolderivat (II), verwendet
.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 200C bis Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen (II) und (V) miteinander umsetzt, in denen R1
ein Chloratom und R~ einen Methylrest bedeuten.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das N-Alkylbenzothiazolonderivat der Formel I herstellt
durch Erhitzen eines 2-Alkoxybenzothiazolderivats der Formel III in Gegenwart eines Katalysators.
durch Erhitzen eines 2-Alkoxybenzothiazolderivats der Formel III in Gegenwart eines Katalysators.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator tertiäre Amine, deren Salze, quaternäre
Ammoniumsalze oder Dialkylsulfate verwendet.
Ammoniumsalze oder Dialkylsulfate verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Katalysator ein tertiäres Amin in einer Menge von 1/1000 mol oder mehr, bezogen auf 2-Alkoxybenzothiazolderivat (III),
verwendet.
verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Katalysator das aliphatische tertiäre Amin
1,5-Diazabicyclo£3.4. Ojnonen-5 oder 1,5-Diazabicyclo£5.4.oJundecen-5 in einer Menge von 5/1000 mol
oder mehr, bezogen auf 2-Alkoxybenzothiazolderivat (III),
verwendet.
man als Katalysator das aliphatische tertiäre Amin
1,5-Diazabicyclo£3.4. Ojnonen-5 oder 1,5-Diazabicyclo£5.4.oJundecen-5 in einer Menge von 5/1000 mol
oder mehr, bezogen auf 2-Alkoxybenzothiazolderivat (III),
verwendet.
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11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator ein quaternäres Ammoniumsalz in
einer Menge von 1/1000 bis 1/10 mol, bezogen auf 2-Alkoxybenzothiazolderivat
(III), verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Dialkylsulfat in einer Menge von
1/100 bis 1/10 mol, bezogen auf 2-Alkoxybenzothiazolderivat
(III), verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von nicht weniger
als 1000C oder von nicht weniger als dem Schmelzpunkt des N-Alkylbenzothiazolonderivats bei Abwesenheit eines
Lösungsmittels, und von nicht mehr als der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches bei Vorliegen eines Lösungsmittels durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen (III) erhitzt, in denen R1 ein Chloratom
und R„ einen Methylrest bedeuten.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das N-Alkylbenzothiazolonderivat der Formel I herstellt
durch Umsetzung des Benzothiazolonderivats der Formel IV mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI
R2Y (VI)
worin R„ die angegebene Bedeutung hat und Y ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom bedeutet, oder der Formel VII
(VII)
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worin R„ die angegebene Bedeutung hat, unter Verwendung
einer Oniumverbindung als Katalysator in Gegenwart einer
wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als die den Katalysator darstellende Oniumverbindung
eine quaternäre Ammoniumverbindung, quaternäre Phosphoniumverbindung oder SuIfoniumverbindung verwendet.
17. Verfahren nacli Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
man die den Katalysator darstellende Oniumverbindung in einer Menge von 1/5 bis 1/200 mol, bezogen auf Benzothiazolonderivat
(IV), verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
man das Alkalimetallhydroxid in einer Menge von 1,0 bis 1,5 mol, bezogen auf Benzothiazolonderxvat (IV), verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkylierungsmittel in einer Menge von 1,1 bis
1,5 mol pro mol Benzothiazolonderivat (IV) verwendet.
1,5 mol pro mol Benzothiazolonderivat (IV) verwendet.
20. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 2O0C
bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
21. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen miteinander umsetzt, in denen R1 ein
Chloratom und R einen MethyLrest bedeuten.
Chloratom und R einen MethyLrest bedeuten.
22. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
man das N-Alkylbenzothiazolonderivat der Formel I
herstellt durch Erhitzen eines 2-Alkoxybenzothiazol-
man das N-Alkylbenzothiazolonderivat der Formel I
herstellt durch Erhitzen eines 2-Alkoxybenzothiazol-
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derivats der Formel III in Gegenwart eines Katalysators,
wobei das 2-Alkoxybenzothiazolderivat (III) gewonnen
ist durch Umsetzung eines 2-Halogenobenzothiazolderivats
der Formel II mit einem kurzkettigen Alkanol der Formel
V in Gegenv/art eines basischen Kondensationsmittels.
23. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
man das N-Alkylbenzothiazolonderivat der Formel I herstellt
durch Umsetzung eines Benzothiazolonderivats der Formel IV
= 0 (IV)
mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI oder VII
unter Verwendung einer Oniumverbindung als Katalysator in Gegenwart einer wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung,
wobei das Benzothiazolonderivat (IV) gewonnen ist durch Hydrolyse sines 2-Halogenobenzothiazolderivats (II).
90985 1/09BA ORIGINAL INSPECTED
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| JP7461478A JPS552621A (en) | 1978-06-19 | 1978-06-19 | Preparation of n-alkyl-benzoxa(or thia)zolone derivative |
| JP7511278A JPS552643A (en) | 1978-06-20 | 1978-06-20 | Preparation of n-methyl-benzthiazolone derivative |
| JP7511178A JPS552642A (en) | 1978-06-20 | 1978-06-20 | Preparation of n-methyl-benzthiazolone derivative |
| JP8416178A JPS5511532A (en) | 1978-07-10 | 1978-07-10 | Preparation of n-methyl-benzthiazolone derivative |
| JP8485978A JPS5511548A (en) | 1978-07-11 | 1978-07-11 | Production of 4-substituted-2-alkoxybenzothiazole |
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| EP0040398A2 (de) * | 1980-05-16 | 1981-11-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 2(3H)-Benzthiazolonen oder 2(3H)-Naphthothiazolonen |
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| EP0040398A2 (de) * | 1980-05-16 | 1981-11-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 2(3H)-Benzthiazolonen oder 2(3H)-Naphthothiazolonen |
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