JP6290236B2 - ２−アルキル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンからの２−アルキル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの調製のための方法に関する。
ヨウ化メチルおよび硫酸ジメチルといったアルキル化剤を用いた１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンのアルキル化は、既知である。例えば、Ａ．Ｒｅｉｓｓｅｒｔ＆Ｅ．Ｍａｎｕｓ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，（１９２８），ｖｏｌ．６１，ｐｐ．１３０８−１３１６は、ヨウ化メチルを用いた１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンのメチル化を開示する。しかしながら、この反応は、ほとんど、２−アルキル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンよりもむしろＯ−アルキル化生成物を生成する。１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンからの２−アルキル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンのより効果的な調製に対する必要性が存在する。
本発明によって対処される問題は、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンからの２−アルキル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの改善された調製を提供することである。
発明の記載
本発明は、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンからの２−アルキル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの調製のための方法を対象とし、前記方法は、塩基の存在下で、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンを、炭酸ジアルキルと接触させることを含む。
本発明は、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンからの２−アルキル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの調製のための方法を対象とし、前記方法は、塩基の存在下で、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンを、炭酸ジアルキルと接触させることを含む。
「ＢＩＴ」は、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンである。「ＭＢＩＴ」は、２−メチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンである。「ＢＢＩＴ」は、２−ｎ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンである。別途指定されない限り、温度は、セ氏度（℃）であり、パーセンテージへの言及は、重量パーセント（ｗｔ％）であり、量および比は、重量基準（ｗｅｉｇｈ ｂａｓｉｓ）である。「アルキル」基は、直鎖、分岐、または環状配置における１〜２２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、ヒドロカルビル基である。好ましくは、アルキル基は、直鎖または分岐、好ましくは直鎖である。
好ましくは、反応混合物のピーク温度は、２１０℃以下、好ましくは２００℃以下、好ましくは１９０℃以下、好ましくは１８０℃以下、好ましくは１７０℃以下、好ましくは１６５℃以下、好ましくは１６０℃以下、好ましくは１５５℃以下、好ましくは１５０℃以下、好ましくは、反応混合物のピーク温度は、少なくとも１２５℃、好ましくは少なくとも１３５℃、好ましくは少なくとも１４０℃、好ましくは少なくとも１４５℃である。
好ましくは、塩基は、金属炭酸塩もしくは炭酸アンモニウム、金属水酸化物、金属水素化物、金属酸化物、アルカリ金属アルコキシ炭酸塩（ａｌｋａｌｉ ｍｅｔａｌ ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）（即ち、アルコキシ炭酸、アルカリ金属塩）、金属アルコキシド、またはヒンダードアミン塩基（例えば、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシ炭酸塩（ａｌｋａｌｉ ｍｅｔａｌ ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）、アルカリ金属アルコキシド、またはマグネシウムメトキシド；好ましくはナトリウム、リチウム、または炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドもしくはマグネシウムメトキシド；好ましくはナトリウムもしくは炭酸カリウム；好ましくは炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸カリウムである。好ましくは、ＢＩＴのモルに対する塩基のモルの比は、少なくとも０．０１／１、好ましくは少なくとも０．０２／１、好ましくは少なくとも０．０３／１、好ましくは少なくとも０．０４：１、好ましくは少なくとも０．０５／１；好ましくは２／１以下、好ましくは１．５／１以下、好ましくは１／１以下、好ましくは０．７／１以下、好ましくは０．５／１以下、好ましくは０．３／１以下、好ましくは０．２／１以下、好ましくは０．１５／１以下、好ましくは０．１／１以下である。
好ましくは、炭酸ジアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基を有し、好ましくは、炭酸ジアルキルは、炭酸ジメチルである。好ましくは、２つのアルキル基は、同じである。好ましくは、炭酸ジアルキルは、第１級アルキル基、好ましくは第１級Ｃ１−Ｃ４アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）；好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｎ−ブチル；好ましくはメチル、エチル、またはｎ−プロピル；好ましくはメチルを有する。好ましくは、ＢＩＴに対する炭酸ジアルキルの重量比は、少なくとも１．５／１、好ましくは少なくとも３／１、好ましくは少なくとも５／１、好ましくは少なくとも７／１、好ましくは少なくとも９／１である。炭酸ジアルキルの最大量は、重要であるとは考えられず、炭酸ジアルキルはまた、溶媒として機能し得る。しかしながら、経済的理由で、好ましくはＢＩＴに対する炭酸ジアルキルの最大重量比は、２０／１以下、好ましくは１５／１以下、好ましくは１２／１以下である。
好ましくは、反応は、溶媒を伴わずに、即ち、ＢＩＴ、炭酸ジアルキル、および塩基のみを含有する反応混合物で行われる。溶媒が使用される場合（炭酸ジアルキル以外）、好ましい溶媒としては、例えば、アセトニトリルおよび他の極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサンおよびイソオクタン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエンおよびキシレン）、ならびにエーテル（例えば、ポリエチレングリコール、グリム、ジブチルエーテル、クラウンエーテル）が挙げられる。
商業的に入手可能なＢＩＴは、最大１５％の水を含有し得る。好ましくは、炭酸ジアルキルの分解を回避するために、湿潤ＢＩＴは、それを炭酸ジアルキルと接触させる前に、乾燥させて、水のほとんどを除去する。乾燥は、既知の技術、例えば、オーブン乾燥または溶媒との共沸乾燥によって達成することができる。
反応時間は、通常の既知の方法、例えば、アルキル化の完了を判定するように分析のために試料を採取することによって判定され得、当然のことながら、反応物質の温度および正確な性質に依存する。一般的に、反応時間は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも５時間、好ましくは少なくとも６時間であることが好ましい。反応時間の上限は、重要ではないが、実用的な理由で、それは、２４時間、好ましくは１８時間、好ましくは１２時間を超過しないことが好ましい。
好ましくは、メタノールは、反応中に、反応混合物から除去される。反応後、好ましくは、反応混合物は、濾過されて、固体を除去する。溶媒が使用された場合、生成物は、結晶化または蒸留によって分離され得る。
商業的観点からの最も好ましい２−アルキル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンは、ＭＢＩＴおよびＢＢＩＴであり、これらは、それぞれ、炭酸ジメチルまたはジ−ｎ−炭酸ブチルによる、ＢＩＴの窒素原子上のアルキル化（「Ｎ−アルキル化」）の生成物である。２−アルコキシ−１，２−ベンズイソチアゾールは、ＢＩＴのカルボニル酸素原子上のアルキル化（「Ｏ−アルキル化」）に起因する、望ましくない副生成物である。Ｏ−アルキル生成物からのＮ−アルキル生成物の分離は、有機化合物の分離のための標準的な技術、例えば、結晶化、蒸留、および抽出を使用して達成され得る。
実施例１
磁気ドライブオーバヘッド撹拌モータ、圧力ゲージ、減圧通気管、および加熱マントルを具備する、３００ｍＬの３１６ステンレス鋼ＰＡＲＲ反応器に、１５．０５ｇの乾燥１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（ＢＩＴ）、０．３４ｇの炭酸カリウム、および１５０ｍＬの炭酸ジメチルを添加した。反応器アセンブリを封止し、さらに７時間にわたり、熱を印加して、１５８℃のピーク内部温度に到達した。反応器アセンブリを、終夜、冷却させ、開放する前に、残留圧力を軽減するように通気させた。反応器は、淡茶色の液体と共に少量の固体を含有し、これは、濾過によって除去した。この液体（１５７．０９ｇ）の分析の分析により、それが、９．９％の２−メチル−１，２−ベンズイソルチアゾール（ｂｅｎｚｉｓｏｌｔｈｉａｚｏｌ）−３−（２Ｈ）−オン（ＭＢＩＴ）、および０．９％の３−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール（ＭＯＢＩＴ）を含有することが見出された。生成物選択性は、９１．５％のＭＢＩＴおよび８．５％のＭＯＢＩＴ、または約１０．８：１であると計算され、Ｏ−メチル化と比較してＮ−メチル化を促進する。
磁気ドライブオーバヘッド撹拌モータ、圧力ゲージ、減圧通気管、および加熱マントルを具備する、３００ｍＬの３１６ステンレス鋼ＰＡＲＲ反応器に、１５．０５ｇの乾燥１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（ＢＩＴ）、０．３４ｇの炭酸カリウム、および１５０ｍＬの炭酸ジメチルを添加した。反応器アセンブリを封止し、さらに７時間にわたり、熱を印加して、１５８℃のピーク内部温度に到達した。反応器アセンブリを、終夜、冷却させ、開放する前に、残留圧力を軽減するように通気させた。反応器は、淡茶色の液体と共に少量の固体を含有し、これは、濾過によって除去した。この液体（１５７．０９ｇ）の分析の分析により、それが、９．９％の２−メチル−１，２−ベンズイソルチアゾール（ｂｅｎｚｉｓｏｌｔｈｉａｚｏｌ）−３−（２Ｈ）−オン（ＭＢＩＴ）、および０．９％の３−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール（ＭＯＢＩＴ）を含有することが見出された。生成物選択性は、９１．５％のＭＢＩＴおよび８．５％のＭＯＢＩＴ、または約１０．８：１であると計算され、Ｏ−メチル化と比較してＮ−メチル化を促進する。
実施例２
ピーク内部反応温度を１４３℃に限定したことを除き、実施例１を繰り返した。この場合、反応反応は、濾過を介して除去されるように未反応のＢＩＴの存在によって判定される際、不完全であった。濾液（１７３．０４ｇ）の分析により、それが、３．３％のＭＢＩＴおよび０．２％のＭＯＢＩＴを含有することが見出された。生成物選択性は、９４．３％のＭＢＩＴおよび５．７％のＭＯＢＩＴ、または約１６．５：１であると計算され、Ｎ−メチル化を促進する。
ピーク内部反応温度を１４３℃に限定したことを除き、実施例１を繰り返した。この場合、反応反応は、濾過を介して除去されるように未反応のＢＩＴの存在によって判定される際、不完全であった。濾液（１７３．０４ｇ）の分析により、それが、３．３％のＭＢＩＴおよび０．２％のＭＯＢＩＴを含有することが見出された。生成物選択性は、９４．３％のＭＢＩＴおよび５．７％のＭＯＢＩＴ、または約１６．５：１であると計算され、Ｎ−メチル化を促進する。
実施例３
実施例１と同様に、ピーク内部反応温度を１６２℃に到達させたことを除き、これを繰り返した。反応器は、茶色の液体と共に少量の固体を含有し、これは、濾過によって除去した。この液体（１８１．９１ｇ）の分析により、それが、１０．５％の２−メチル−１，２−ベンズイソルチアゾール（ｂｅｎｚｉｓｏｌｔｈｉａｚｏｌ）−３−（２Ｈ）−オン（ＭＢＩＴ）、および１．０％の３−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール（ＭＯＢＩＴ）を含有することが見出された。生成物選択性は、９１．３％のＭＢＩＴおよび８．７％のＭＯＢＩＴ、または約１０．５：１であると計算され、Ｎ−メチル化を促進する。
実施例１と同様に、ピーク内部反応温度を１６２℃に到達させたことを除き、これを繰り返した。反応器は、茶色の液体と共に少量の固体を含有し、これは、濾過によって除去した。この液体（１８１．９１ｇ）の分析により、それが、１０．５％の２−メチル−１，２−ベンズイソルチアゾール（ｂｅｎｚｉｓｏｌｔｈｉａｚｏｌ）−３−（２Ｈ）−オン（ＭＢＩＴ）、および１．０％の３−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール（ＭＯＢＩＴ）を含有することが見出された。生成物選択性は、９１．３％のＭＢＩＴおよび８．７％のＭＯＢＩＴ、または約１０．５：１であると計算され、Ｎ−メチル化を促進する。
実施例４
磁気撹拌棒、還流凝縮器、および加熱マントルを具備する、１５ｍＬの丸首フラスコに、０．５６ｇの乾燥ＢＩＴ、０．１０ｇの炭酸カリウム、および４．８６ｇの炭酸ジプロピルを添加した。得られた混合物を加熱し、６時間、還流で維持した（約１５０℃）。室温まで冷却した後、得られたスラリを、少容量の酢酸エチルを用いて濾過した。得られた濾過を濃縮して、余分な溶媒を除去し、次いで、溶液をＨＰＬＣによって分析した。この液体の分析により、それが、８．２％の２−ｎ−プロピル−１，２−ベンズイソルチアゾール（ｂｅｎｚｉｓｏｌｔｈｉａｚｏｌ）−３−（２Ｈ）−オン（ＰＢＩＴ）、および１．３％の３−ｎ−プロポキシ−１，２−ベンズイソチアゾール（ＰＯＢＩＴ）を含有することが見出された。このように、生成物選択性は、８６．３％のＰＢＩＴおよび１３．７％のＰＯＢＩＴ、または約６．３：１であると計算され、Ｎ−アルキル化を促進する。
磁気撹拌棒、還流凝縮器、および加熱マントルを具備する、１５ｍＬの丸首フラスコに、０．５６ｇの乾燥ＢＩＴ、０．１０ｇの炭酸カリウム、および４．８６ｇの炭酸ジプロピルを添加した。得られた混合物を加熱し、６時間、還流で維持した（約１５０℃）。室温まで冷却した後、得られたスラリを、少容量の酢酸エチルを用いて濾過した。得られた濾過を濃縮して、余分な溶媒を除去し、次いで、溶液をＨＰＬＣによって分析した。この液体の分析により、それが、８．２％の２−ｎ−プロピル−１，２−ベンズイソルチアゾール（ｂｅｎｚｉｓｏｌｔｈｉａｚｏｌ）−３−（２Ｈ）−オン（ＰＢＩＴ）、および１．３％の３−ｎ−プロポキシ−１，２−ベンズイソチアゾール（ＰＯＢＩＴ）を含有することが見出された。このように、生成物選択性は、８６．３％のＰＢＩＴおよび１３．７％のＰＯＢＩＴ、または約６．３：１であると計算され、Ｎ−アルキル化を促進する。
比較実施例１
温度計、磁気撹拌棒、および圧力均等添加漏斗を具備する、１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、３．９０ｇの炭酸カリウム、４．２５ｇの乾燥１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンと共に、５０ｍＬの無水アセトニトリルを添加した。撹拌を開始し、反応を室温で保持した。砂質のスラリは、経時的により綿状になった。約９０分にわたり、２．９ｍＬの硫酸ジメチルを混合物にゆっくりと滴下添加した。反応混合物は、経時的に、大幅に薄くなり、硫酸ジメチル添加の終了後、３０分間保持した後、１ｍＬの水を添加した。混合物を濾過し、液相を濃縮して、油状の残渣を得た。この材料は、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割し、これに、少量のＮａＯＨを添加して、いかなる残留する硫酸ジメチルも破壊した。層を分離し、上の有機層を、第２の容量の飽和塩化ナトリウム溶液（ＮａＯＨは無添加）で洗浄し、分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、４．８７グラムの淡褐色の油を得た。
温度計、磁気撹拌棒、および圧力均等添加漏斗を具備する、１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、３．９０ｇの炭酸カリウム、４．２５ｇの乾燥１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンと共に、５０ｍＬの無水アセトニトリルを添加した。撹拌を開始し、反応を室温で保持した。砂質のスラリは、経時的により綿状になった。約９０分にわたり、２．９ｍＬの硫酸ジメチルを混合物にゆっくりと滴下添加した。反応混合物は、経時的に、大幅に薄くなり、硫酸ジメチル添加の終了後、３０分間保持した後、１ｍＬの水を添加した。混合物を濾過し、液相を濃縮して、油状の残渣を得た。この材料は、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割し、これに、少量のＮａＯＨを添加して、いかなる残留する硫酸ジメチルも破壊した。層を分離し、上の有機層を、第２の容量の飽和塩化ナトリウム溶液（ＮａＯＨは無添加）で洗浄し、分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、４．８７グラムの淡褐色の油を得た。
この材料の分析により、それが、６５．７％のＭＢＩＴおよび２６．３％のＭＯＢＩＴ、わずか２．５：１の計算されたＮ／Ｏ−メチル化比を含有することが見出された。
実施例の要約
Claims (10)
- １，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンから２−アルキル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの調製する方法であって、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンを、炭酸ジアルキルおよび塩基と接触させることを含む、方法。
- 前記炭酸ジアルキルは、第１級アルキル基を有する、請求項１に記載の方法。
- 前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシ炭酸塩（ａｌｋａｌｉ ｍｅｔａｌ ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）、アルカリ金属アルコキシド、またはマグネシウムメトキシドである、請求項２に記載の方法。
- 前記炭酸ジアルキルは、第１級Ｃ１−Ｃ４アルキル基である、請求項３に記載の方法。
- ピーク反応温度は、１４０℃〜１８０℃である、請求項４に記載の方法。
- １，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンのモルに対する前記塩基のモルの比は、０．０２／１〜０．５／１である、請求項５に記載の方法。
- １，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンに対する炭酸ジアルキルの重量比は、３／１〜１５／１である、請求項６に記載の方法。
- 前記炭酸ジアルキルは、炭酸ジメチルである、請求項７に記載の方法。
- 前記塩基は、ナトリウムまたは炭酸カリウムである、請求項８に記載の方法。
- ピーク反応温度は、１４５℃〜１７０℃である、請求項９に記載の方法。
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