TWI753978B - 製備4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係描述一種自4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)氟吡啶甲酸苄酯(II)製備4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯(I)之方法。該方法包括使用胺化與氯化加工步驟，以得到式I化合物。

Description

製備4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯之方法 相關申請案之交叉引用
本申請案係請求於2016年12月12日提申之美國臨時專利申請案第62/433,415號之優先權，其全文係以引用方式併入本文中。
本發明係有關於製備4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯之方法。
目前用於製備芐基氟氯吡啶酯(florpyrauxifen-benzyl)(4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸芐酯；I)之方法係描述於U.S.8,609,855與U.S.8,871,943。
Figure 106143538-A0202-12-0001-1
本發明係提供一種製備芣基氟氯吡啶酯(即，式I化合物)之方法。尤其是，該方法涉及將4,5-二氟-6-芳基吡啶甲酸甲酯(式II化合物)轉換為芐基氟氯吡啶酯(式I)。該方法包含下列步驟： a)結合式II化合物與無水氨；
Figure 106143538-A0202-12-0002-3
 b)自步驟a)之結合物中單離出式III化合物；
Figure 106143538-A0202-12-0002-4
 c)結合自步驟b)單離出之式III化合物與無水HCl，以形成式IV之HCl鹽；
Figure 106143538-A0202-12-0002-5
 d)單離該得自步驟c)之式IV化合物，並結合該單離出之式IV化合物與鹼，以重新形成式III化合物；e)加入氯化劑至該步驟d)之結合物中；以及f)單離出式I化合物。
該方法可替代性地包括在步驟d)之後以及步驟e)加入氯化劑之前，重新單離出式III化合物。
本發明係提供一種自式II之4,5-二氟-6-芳基吡啶甲酸甲酯製備芐基氟氯吡啶酯(式I)之方法。如流程圖1所示，該方法係包括化學加工步驟，其引入：(1)4-胺基，其係藉由式II化合物與氨的胺化反應而引入，以及(2)3-氯基，其係藉由與N-氯化合物的氯化反應而引入。
Figure 106143538-A0202-12-0003-6
I. 定義
如本文中所用，術語「芳基」以及諸如芳氧基之衍生性術語係指包括6到14個碳原子之單價芳香碳環基的基團。芳基基團可包含單環或多重縮合環。在某些實施例中，芳基包含C6-C10芳基。芳基的實例包括(但不限於)：苯基、二苯基、萘基、四氫萘基、苯基環丙基及茚基。在某些實施例中，芳基可為苯基、茚基或萘基。術語「雜芳基」以及諸如「雜芳氧基」之衍生性術語係指包含一或多個雜原子(即N、O或S)的五或六員芳香環；這些雜芳香環可融合至其他芳香族系統。在一些實施例中，雜芳基可為吡啶基、嘧啶基或三
Figure 106143538-A0202-12-0003-17
基。該芳基或雜芳基取代基可以未經取代或經一個或多於一個化學分子部分取代。適當取代基的實例包含諸如胺基、鹵基、羥基、硝基、氰基、甲醯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6醯基、C1-C6硫烷基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C6胺甲醯基、羥基羰基、C1-C6烷基羰基、胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基、C1-C6 二烷胺基羰基，假若該取代基是立體相容的且滿足化學鍵結與應變能的規則。較佳的取代基包含鹵基、C1-C2烷基、C1-C10烷氧基羰基以及C1-C2鹵烷基。
如本文中所用，如用於化學結構圖示(即式I、II、III、IIIa、IIIb或IV之化合物)中之術語「Bn」係指芐基，其亦可以PhCH2表示。
如本文中所述，本說明書所使用之式III化合物為
Figure 106143538-A0202-12-0004-10
式III化合物可以不同方式製備。為了清楚說明，以不同方式形成之化合物可以式IIIa化合物或式IIIb化合物表示，取決於其如何製備。當式III化合物係藉由式II之二氟吡啶甲酸甲酯化合物與氨進行胺化反應而製備時，稱之為式IIIa化合物。當式III化合物以鹼中和式IV化合物之HCl鹽而製備時，稱之為式IIIb化合物。
II. 二氟吡啶甲酸甲酯II之胺化
該製備式I化合物之方法的第一步驟涉及將式II之二氟吡啶甲酸甲酯與胺進行胺化反應，之後以無水HCl處理，而轉換為式IV之氯化氫(HCl)鹽(流程圖3)。
Figure 106143538-A0202-12-0004-7
二氟吡啶甲酸甲酯可先與無水氨於壓力下反應，以形成式IIIa之4-胺基吡啶，以及副產物NH4F(流程圖4)。移除NH4F與過量氨之後，之後將式IIIa之4-胺基吡啶以無水HCl處理，而產生式IV之4-胺基-3-氟吡啶甲酸甲酯HCl鹽(流程圖3)。形成式IV之HCl鹽，以方便產物分離出。
Figure 106143538-A0202-12-0005-8
可適用於進行胺化反應之溶劑包括(但不限於)：非質子溶劑(諸如乙腈、丙腈、苯甲腈、甲苯、二甲苯、二甲苯混合物)醚類(諸如THF、二噁烷、單-與二乙二醇醚、及單-與二丙二醇醚)、以及其混合物。
目前已發現使用乙腈(CH3CN)作為胺化反應之反應溶劑，以產生式IIIa化合物，可提供其他溶劑(諸如非常具極性的溶劑，如DMSO與NMP)所無法提供之優勢。即使這些非常具極性的溶劑可於低溫下可提供式II化合物快速的胺化反應，但需要非常低效率之水溶液後處理流程，以單離出該產物。此外，式IV化合物之HCl鹽的形成與單離，在這些非常極性溶劑中並不可行。因此，使用這些非常極性溶劑無法提供有效且大量化之胺化方法，用以製備式IIIa化合物或式IV之HCl鹽。
在高壓無水氨與高反應溫度的條件下，於乙腈溶劑中進行式II之二氟吡啶甲酸甲酯之胺化反應係提供了可接受的反應循環次數、非常良好之產率、以及較低的不純物形成。表1顯示式II化合物於各種溫度、壓力與反應時間下進行胺化反應之結果。如表1所示，令人意外地，進行式II化合物之胺化反應的最佳條件為溫度約100℃、氨壓力約100psig、以 及反應時間約2小時，以得到式IIIa之4-胺基吡啶甲酸甲酯，產率為85%(轉換率97%)。
Figure 106143538-A0202-12-0006-12
令人驚訝地，降低反應溫度至50℃，同時維持氨壓力於100psig下(表列5)，即使其轉換率為99%，仍會導致式IIIa化合物產率下降。
產生式IIIa化合物之胺化反應係可在一壓力反應器內的乙腈溶劑中與無水氨一起進行，其溫度為至少約60℃、至少約65℃、至少約70℃、至少約75℃'至少約80℃、至少約85℃、至少約90℃、至少約95℃、至少約100℃、至少約105℃、至少約110℃，或至少約115℃。或者，產生式IIIa化合物之胺化反應係可於乙腈溶劑中進行，其溫度為介於約60℃至約130℃、或介於約80℃至約120℃。在另一實例中，產生式IIIa化合物之胺化反應係可於乙腈溶劑中進行，其溫度為介於約90℃至約110℃。
產生式IIIa化合物之胺化反應係可在一壓力反應器內的乙腈溶劑中與無水氨一起進行，其中該反應器中的壓力係藉由加入無水氨至反應器中而維持在約40至約150磅每平方吋表壓力(psig)之間、約50至約 140psig之間、約50至約120psig之間，約50至約100psig之間、約60至約130psig之間、約70至約120psig之間、約80至約110psig之間、或約90至約110psig之間。在胺化反應期間，由於反應器中無水氨週期性地添加與消耗，反應器中之壓力可在這些壓力範圍內變化。
在式II化合物之胺化反應完成以產生式IIIa化合物之後，該壓力反應器係冷卻、壓力排出、反應混合物經過濾或離心以移除副產物氯化銨，並獲得濾液。之後濾液進行蒸餾(即大氣壓力或減壓蒸餾)，以實質上移除全部的殘餘氨，並將含粗IIIa化合物之溶液濃縮至不大於約20wt%、不大於約15wt%、不大於約10wt%，或不大於約5wt%之式IIIa化合物。濾液亦可以噴射入一惰性氣體(諸如(例如)氮氣)氣流的方式，來移除或降低殘餘氨的含量。
如本文中所用，術語「實質上移除全部的殘餘氨」係指自濾液中移除足夠多的氨，以達到濾液中最終氨濃度小於約500ppm。此外，該最終氨濃度可小於約250ppm、小於約125ppm，小於約63ppm，小於約32ppm，或小於約16ppm。
在藉由過濾或離心方式移除副產物NH4F、及藉由蒸餾或以氮氣噴射方式而實質上移除全部的殘餘氨之後，含有粗製式IIIa化合物之胺化後反應混合物係以無水HCl處理。所得混合物之後經過濾或離心，以得到式IV之HCl鹽。在某些實例中，相對於式IIIa化合物，介於約1.0至約5.0、介於約1.0至約2.0、介於約1.0至約1.5，或介於約1.0至約1.2莫耳當量之無水HCl，可用於製備式IV之HCl鹽。
式IV之HCl鹽的製備係可在介於約25℃至約75℃、介於約25℃至約65℃、介於約35℃至約65℃、介於約45℃至約65℃、介於約45℃至約55℃、介於約45℃至約75℃、或介於約55℃至約75℃ 的溫度下進行。或者，式IV之HCl鹽的製備係可在介於約40℃至約60℃的溫度下進行。
單離出的式IV之HCl鹽的純度可為至少約75重量百分比(wt%)、至少約80wt%、至少約85wt%、至少約87wt%、至少約89wt%、至少約90wt%、至少約91wt%、至少約92wt%、至少約93wt%、至少約94wt%、或至少約95wt%。
其他酸亦適用於製備式IIIa化合物之酸衍生鹽包括(但不限於)：HBr、MeSO3H、H2SO4、H3PO4、HNO3、以及HBF4。
III. 4-胺基吡啶甲酸甲酯IIIb之氯化
製備式I化合物之方法的下一步驟涉及將式IV之HCl鹽轉換為芐基氟氯吡啶酯(式I)。該轉換如流程圖5所示，並涉及以鹼中和式IV之HCl鹽，以完成式IIIb之4-胺基吡啶甲酸甲酯，之後藉由使用氯化劑(其為N-氯化合物)，將式IIIb化合物轉換為式I化合物。
Figure 106143538-A0202-12-0008-9
A. 用於中和IV與單離IIIb之二相溶劑系統
二相溶劑系統可用於以鹼中和式IV之HCl鹽，並重新單離出式IIIb之4-胺基吡啶甲酸甲酯。該二相溶劑系統可包含水(即水性液相)與一有機溶劑(即水不互溶液相)，其係選自於芳香烴(諸如甲苯、二甲苯、二甲苯混合物、苯甲腈)、酯類(諸如乙酸乙酯)、醚類(諸如第三-戊基 甲基醚(TAME)及甲基第三-丁基醚(MTBE))、氯化烴(諸如二氯甲烷及1,2-二氯乙烷)、以及其混合物。當使用二相溶劑系統時，適宜用於中和式IV之HCl鹽以產生式IIIb之4-胺基吡啶甲酸甲酯的鹼包括(但不限於)：三烷基胺(諸如三乙基胺)、二烷基胺、單烷基胺、氨與雜環胺(諸如吡啶及N-甲基咪唑)。當使用二相溶劑系統時，可用於中和式IV之HCl鹽之額外的鹼可包括(但不限於)：無機鹼(諸如NaOH及KOH)，以及碳酸鹽(諸如Na2CO3及K2CO3)。
該二相溶劑系統之水部分可加至中和反應中，不論是在加入鹼之前或之後。水的功用為可藉由將其清洗出而輕易移除中和反應所產生的鹽(即Et3N.HCl、NaCl或KCl)，因此可允許重新單離出式IIIb之4-胺基吡啶甲酸甲酯，作為水不互溶溶劑中之溶液。
該二相溶劑系統中和反應係可在介於約25℃至約100℃、介於約25℃至約90℃、介於約35℃至約90℃、介於約45℃至約90℃、介於約55℃至約90℃、介於約60℃至約90℃，或介於約70℃至約90℃的溫度範圍下進行。
自二相中和反應混合物(IIIb之重新單離)中移除水相後，含有式IIIb之4-胺基吡啶甲酸甲酯之剩餘有機溶液，可進行蒸餾，以移除任何水及/或殘餘鹼，並濃縮溶液。
B. 重新單離之IIIb之氯化反應
如此述製備的含式IIIb之4-胺吡啶甲酸甲酯的濃縮溶液，之後可以氯化劑處理，以引入氯基團至式IIIb之4-胺吡啶甲酸甲酯的吡啶環上，以產生式I最終產物。
產生式I最終產物之氯化反應係可在介於約25℃至約120 ℃、介於約40℃至約120℃、介於約50℃至約120℃、介於約60℃至約110℃、介於約70℃至約110℃、介於約70℃至約100℃、介於約70℃至約90℃、或介於約75℃至約85℃的溫度範圍下進行。
用於自式IIIb之4-胺基吡啶甲酸甲酯製備式I化合物之氯化劑，可為N-氯化合物。適用於製備I之N-氯化合物包括(但不限於)：1,3-二氯-5,5-二甲基尿囊素(DCDMH)、N-氯琥珀亞醯胺、1,3,5-三氯-2,4,6-三
Figure 106143538-A0202-12-0010-18
三酮、N-氯糖精，以及N-氯酞亞醯胺。可用於製備式I化合物之氯化劑為1,3-二氯-5,5-二甲基尿囊素。
B. 用於中和IV與氯化IIIb之單相溶劑系統
單相溶劑系統(即為單一有機液相，且無液體水性第二相)可用於以鹼中和式IV之HCl鹽，以產生式IIIb之4-胺基吡啶甲酸甲酯。該單相系統可包含一有機溶劑，諸如(但不限於)：芳香烴(諸如甲苯、二甲苯與二甲苯混合物、乙腈、苯甲腈)、酯類(諸如乙酸乙酯)、醚類(諸如THF、二噁烷、第三-戊基甲基醚(TAME)及甲基第三-丁基醚(MTBE))、氯化烴(諸如二氯甲烷及1,2-二氯乙烷)、以及其混合物。當使用單相溶劑系統時，適宜用於中和式IV之HCl鹽以產生式IIIb之4-胺基吡啶甲酸甲酯的鹼包括(但不限於)：三烷基胺(諸如三乙基胺、二烷基胺、單烷基胺)、氨、以及雜環胺(諸如吡啶及N-甲基咪唑)。
該單相溶劑系統中和反應係可在介於約25℃至約100℃、介於約25℃至約90℃、介於約35℃至約90℃、介於約45℃至約90℃、介於約55℃至約90℃、介於約60℃至約90℃、或介於約70℃至約90℃的溫度範圍下進行。
在使用單相溶劑系統以鹼中和式IV之HCl鹽，以產生式IIIb 之4-胺基吡啶甲酸甲酯之後，所得混合物可以氯化劑處理，以引入氯基團至式IIIb之4-胺吡啶甲酸甲酯的吡啶環上，而產生式I最終產物。例如，使用單相溶劑系統，用於自式IIIb之4-胺基吡啶甲酸甲酯製備式I化合物之氯化劑，可為N-氯化合物。適用於製備I之N-氯化合物包括於此描述者。
使用單相溶劑系統之產生式I最終產物之氯化反應係可在介於約25℃至約120℃、介於約40℃至約120℃、介於約50℃至約120℃、介於約60℃至約110℃、介於約70℃至約110℃、介於約70℃至約100℃、介於約70℃至約90℃、或介於約75℃至約85℃的溫度範圍下進行。
III. 單離/純化
在以此述方法製備式I化合物之後，該產物可使用標準單離與純化技術單離出。例如，該粗產物可使用此述之標準方法單離出，並使用單一溶劑或二或多種溶劑之混合物，以結晶方式純化。結晶過程中所使用之溶劑或溶劑群可包括脂肪烴、芳香烴與醇類之一或多者。
式I之粗產物可自單一溶劑中結晶純化，該溶劑係選自包括以下之群組：芳香烴與C4-C12醇，諸如甲苯、二甲苯、二甲苯混合物、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、2-甲基-2-丁醇、1-己醇、2-己醇、3-甲基1-戊醇、環己醇、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、2-乙基-1-己醇、2-丙基-1-庚醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一醇、以及1-十二醇。在一實施例中，式I之粗產物可自2-乙基-1-己醇中結晶純化。在另一實施例中，式I之粗產物可以溶劑交換法(即移除一溶劑並以第二溶劑取代之)並自第二溶劑中結晶出而純化。例如，式I粗產物之甲苯溶液可進行蒸餾以移除甲苯，並使其可以第二溶劑(其為2-乙基-1-己醇)取代。
式I之粗產物亦可以再結晶法，從一個含有二或多溶劑的組 合物中純化出，該溶劑係選自於包括脂肪烴、芳香烴與C4-C12醇之群組。例如，式I粗產物之結晶係可與一個脂肪烴(諸如己烷或己烷混合物)及芳香烴(諸如甲苯)之組合物一起進行。此外，式I粗產物之再結晶係可與一個芳香烴及C4-C12醇之組合物一起進行。此外，式I粗產物之再結晶係可與一個脂肪烴及C4-C12醇之組合物一起進行。
式I粗產物亦可藉由將其溶於一溶劑中以形成溶液，之後加入第二溶劑至該溶液中，以導致式I產物可自該二溶劑混合物中結晶出而純化。例如，溶於芳香烴溶劑(諸如甲苯)中之式I粗產物溶液，係可以一個脂肪烴溶劑(諸如己烷或己烷混合物處理)，以導致式I產物自該二溶劑混合物中結晶出。
下列實例之呈現係用以闡明此處所述之方法與組合物。
實例 實例1 製備4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸芐酯氯化氫
A. 300mL Parr反應器注入4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸芐酯(15克，78.9wt%,29.1mmol)與125克乙腈。反應器加壓，之後以350psi氮氣排空三次，以確保氧氣移除。開始攪拌並將溶液加熱至100℃。於溫度達到時，將氨在6分鐘內注入反應器中，使反應器最終壓力達80psi。反應混合物持續攪拌5分鐘，期間視需要注入額外的氨而使反應器壓力維持在80psi。於藉由HPLC測定反應完成時，將溶液冷卻並洩壓，以移除過量的氨。粗溶液經過濾移除氯化銨副產物，所得反應器溶液經HPLC分析，使用定量內部標準法，顯示出4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸芐酯中間物之瓶內產率為85%。溶液短暫加熱至82℃，並於室壓下蒸餾，以移除任何殘餘氨，並濃縮溶液至約20wt%固體載量。 接著將溶液冷卻至50℃，並在3分鐘內逐滴加入12.3wt%HCl之乙腈溶液(26.4mmol)進行處理。所得漿液攪拌1小時，之後在50℃下過濾。濕潤餅狀物係以室溫乙腈清洗，並於真空烘箱中乾燥整夜，而得到呈棕色固體之所要4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯氯化氫(91.7wt%，產率70%)。
B. 5-公升Hastelloy C夾套反應器中，注入4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸芐酯(325克，81.3wt%，0.65mol)與2395克乙腈。反應器以氮氣加壓至175psig，並排空三次以確保移除氧氣。開始攪拌，溶液加熱至100℃。於溫度達到時，將氨於30分鐘內注入反應器中，使反應器最終壓力達80psig。反應混合物持續攪拌4小時，期間視需要加入額外的氨而使反應器壓力維持在80psig。於藉由HPLC測定反應完成時，將溶液冷卻並洩壓，以移除過量氨。粗溶液經過濾移除氯化銨副產物，並轉移至5公升玻璃夾套反應器中。以415克額外的乙腈清洗該氯化銨濕潤餅狀物。清洗出的濾液與原始反應器溶液於5公升玻璃反應器中合併。合併之溶液以HPLC分析，使用定量內部標準法，顯示出4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸芐酯中間物之瓶內產率為83%。溶液短暫加熱至60℃並於真空下(365mmHg)蒸餾，以移除任何殘餘氨，並濃縮溶液至約14wt%產物載量。接著將溶液冷卻至50℃，並在50分鐘內噴射HCl(24.8g，無水，0.68mol)。將所得漿液攪拌30分鐘並接著在50℃下過濾。濕潤餅狀物係以常溫乙腈(321g)清洗，並於真空烘箱中乾燥整夜，而得到238g之呈棕色固體的所要4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯氯化氫(93.2wt%，產率77%)。
實例2 製備4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯
A. 200.0g之4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶 甲酸甲酯氯化氫(93.2wt%,0.42mol)與1440g甲苯之混合物，係置於裝配有濃縮器與置頂式攪拌器之5公升夾套反應器中。溶液置於氮氣下，並以三乙基胺(44.9g,0.44mol)處理。混合物之後加熱至80℃並額外攪拌0.5小時。所得溶液以1780g水清洗兩次。水性清洗物丟棄，將反應器溶液加熱至80℃，並於真空(300mmHg)下蒸餾，以移除任何殘餘水與三乙基胺。之後溶液以DCDMH(1,3-二氯-5,5-二甲基尿囊素，51.0g,0.25mol)處理，並於75℃持續攪拌2.5小時。於藉由HPLC分析測定反應完成時，冷卻之溶液之後以1290g亞硫酸氫鈉水溶液(0.7wt%,0.08mol)清洗，之後以1500g水清洗。合併之水清洗液丟棄，有機溶液之後加熱至80℃，並再次於真空下(300mmHg)蒸餾以濃縮溶液，並移除任何殘餘之水。溶液濃縮至約產物之17wt%，冷卻至70℃，之後滴加入約790g己烷至該溶液中，歷時90分鐘，之後冷卻回室溫。所得混合物經過濾，所得濕潤餅狀物以300g甲苯與300g己烷組成之混合物清洗。濕潤餅狀物於70℃真空烘箱中乾燥整夜，以得到呈黃色固體之所要產物，產率為84%(166g,92.2wt%)。
B. 由200.4g之4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯氯化氫(80.2%純度)、38.9g TEA與2038g甲苯組成之混合物，係置於4.5公升之夾套反應器中。所得漿液置於氮氣下，並加熱至80℃。之後溶液以1511g水清洗，之後以1302g水進行第二次清洗。所得有機層真空轉移至3.5公升之夾套反應器中，其具有124g甲苯潤洗液。之後溶液於真空下蒸餾，以移除過量水。於移除水時，在12分鐘內將約43.9g之1,3-二氯-5,5-二甲基尿囊素(0.6當量)加入反應器中。將溶液在75℃下攪拌4小時，並加入額外的1.35g之1,3-二氯-5,5-二甲基尿囊素(0.02當量)以完成反應。90分鐘之後，加入由19g之40%(w/w)亞硫酸氫鈉水溶液與1000g溫熱自來水組成之混合物至反應器中。反應器加熱至80℃，並將水層傾倒出。 加入額外的1000g溫熱自來水，用於第二次水性萃取。同前，混合物加熱至80℃，並將水層傾倒出。此時，甲苯於80℃真空下進行塔頂蒸餾，以進行溶劑交換。於移除大部分的甲苯時，將595g之2-乙基-1-己醇倒入反應器中。恢復蒸餾80分鐘，直至反應器最終壓力為53mm Hg，以及最終溫度達91.6℃(約60mL收集之塔頂餾出物)。此時，將額外563g之2-乙基-1-己醇倒入反應器中，將溶液加熱至82℃，之後冷卻至20℃。所得漿液經過濾，收集之濕潤餅狀物以207g之2-乙基-1-己醇清洗，之後以192g己烷清洗，於真空烘箱中進行部分乾燥。經部分乾燥之濕潤餅狀物以己烷重新漿化，並於真空烘箱中進行最終完全乾燥整夜。最終單離出之4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯的產量為142.0g(84%產率)，純度為95.2wt%。
C. 由4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯氯化氫(50.0g,88.6wt%,100.3mmol)與253g甲苯組成之混合物，係注入1公升之夾套反應器中。所得漿液置於氮氣下，並加熱至83℃。之後溶液以50wt%三乙基胺之甲苯溶液(23.3g,115.5mmol)處理。之後溶液冷卻至40℃，隨後以1,3-二氯-5,5-二甲基尿囊素(13.5g,67.8mmol)處理。將溶液重新加熱至80℃，歷時1小時，之後以248g水清洗二次。此時，甲苯於80℃真空下進行塔頂蒸餾，以進行溶劑交換。於移除大部分的甲苯時，將148g之2-乙基-1-己醇倒入反應器中。再次恢復蒸餾以移除殘餘甲苯，至反應器中之最終壓力達75mm Hg，且最終溫度為87℃。之後，將額外的153g之2-乙基-1-己醇倒入反應器中，並將溶液緩慢冷卻至6℃。漿液經過濾，所得之濕潤餅狀物以145g庚烷清洗。經清洗之濕潤餅狀物於真空下乾燥整夜，以得到39.9g的所要4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯產物(產率84%)，純度為92.9wt%。
D. 純化：74.18g含13.0wt%之4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯之甲苯溶液樣本，與額外的14.5g之甲苯一同加至250毫升之夾套反應器中。漿液加熱至80℃，並於真空下蒸餾，以移除部分甲苯。當反應器中的液體量足夠低時，加入18.1g之2-乙基-1-己醇(2EH)至反應器中，溶液進一步蒸餾以移除更多的甲苯。當蒸餾條件達到84mm Hg真空與88℃時，蒸餾停止。加入17.2g之2EH至反應器中，溶液取樣進行LC與GC分析，以測定4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸芐酯試驗與溶劑組成。基於這些結果，將26.69g之2EH、17.58g庚烷與4.47g甲苯加入反應器中。混合物加熱至81℃，之後冷卻至20℃，歷時6小時。所得漿液經過濾，並以40g己烷清洗，以產生16.33g之4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯濕潤餅狀物。此固體於真空烘箱中乾燥整夜，以得到9.08g之4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯(產率87%)，純度為93.8wt%。
本發明主張之組合物與方法係不限於本文所述之具體組合物與方法的範圍，其係旨在本發明之一些具體方面的示例且功能相當之任何組合物與方法係旨在本發明主張之範圍內。除了在此所展示與描述之組合物與方法之外，其各種修飾係旨在落入本發明所附申請專利範圍之範疇內。此外，儘管本文只公開說明特定代表性組合物材料與方法步驟，該組合物材料與方法步驟之其他組合亦旨在落入本發明所附申請專利範圍之範疇內，即便並未具體敘述。因此，步驟、元件、組成或成分的組合可在此明確地陳述，然而，步驟、元件、組成或成分的其他組合係包括其中，即使並未明確陳述。本文所用之術語「包括」以及其變化係與術語「包含」以及其變化為同義詞並且為開放、非限制性用詞。儘管本文所用之術語「包括」與「包含」係用以描述各種實施例，術語「基本上組成包括」與「組 成包括」可用以替代「包括」與「包含」以提供本發明之更具體之實施例並公開說明。

Claims (24)

  1. 一種製備式I化合物之方法：
    Figure 106143538-A0305-02-0020-1
     包含下列步驟：a)結合式II化合物、無水氨與一溶劑，該溶劑係選自於乙腈、丙腈、苯甲腈、甲苯、二甲苯、二甲苯混合物、THF、二噁烷、單-與二乙二醇醚、及單-與二丙二醇醚；並且用無水氨維持在從40至150磅每平方吋表壓力(psig）的壓力下；
    Figure 106143538-A0305-02-0020-2
     b)自步驟a)之結合物中單離出式III化合物；
    Figure 106143538-A0305-02-0020-3
     c)結合自步驟b)單離出之式III化合物與無水HCl，以形成式IV之HCl鹽；
    Figure 106143538-A0305-02-0020-4
     d)單離該得自步驟c)之式IV化合物，並結合該單離出之式IV化合物與鹼，以重新形成式III化合物；e)加入氯化劑至該步驟d)之結合物中；以及f)單離出式I化合物。
  2. 如請求項1之方法，更包含在步驟d)之後以及步驟e)加入氯化劑之前，重新單離出式III化合物。
  3. 如請求項1項之方法，其中該溶劑為乙腈。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該步驟a)之結合係以無水氨維持在從約70至約100磅每平方吋表壓力(psig)之壓力下。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該步驟a)之結合物係維持在溫度從約60至約130℃下。
  6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該步驟a)之結合物係維持在溫度從約80至約120℃下。
  7. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該步驟b)包含移除來自於步驟a)的結合物中之氟化銨與實質上移除全部的殘餘氨。
  8. 如請求項7之方法，其中該氟化銨係以過濾或離心方式移除。
  9. 如請求項7之方法，其中該殘餘氨係以蒸餾或以噴射惰性氣體方式移除。
  10. 如請求項1至3中任一項之方法，其中步驟d)之單離式IV化合物包含以過濾或離心方式單離出式IV化合物。
  11. 如請求項2之方法，其中式III化合物之重新單離更包含一水不互溶之溶劑。
  12. 如請求項11之方法，其中該水不互溶之溶劑為芳香烴。
  13. 如請求項12之方法，其中芳香烴為甲苯、二甲苯、二甲苯混合物，或苯甲腈。
  14. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該步驟d)中之鹼包含三烷基胺化合物。
  15. 如請求項14之方法，其中該三烷基胺化合物為三乙基胺。
  16. 如請求項2之方法，其中式III化合物之重新單離包含以水清洗。
  17. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該步驟e)之氯化劑為N-氯化合物。
  18. 如請求項17之方法，其中該N-氯化合物為1,3-二氯-5,5-二甲基尿囊素。
  19. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該步驟d)之結合物包含單相溶劑系統。
  20. 如請求項19之方法，其中該單相溶劑系統係包括選自於包括以下之群組的一或多種溶劑：甲苯、二甲苯、二甲苯混合物、乙腈、苯甲腈、乙酸乙酯、THF、二噁烷、第三-戊基甲基醚(TAME)、甲基第三-丁基醚(MTBE)及氯化烴。
  21. 如請求項1至3中任一項之方法，其中在步驟f)單離之後，式I化合物係以結晶法自包含有C4-C12醇、脂肪烴、芳香烴或其混合物之溶劑中純化出。
  22. 如請求項21之方法，其中該C4-C12醇類包含2-乙基-1-己醇。
  23. 如請求項1至3中任一項之方法，其中在步驟f)單離之後，式I化合物係以結晶法自包含有脂肪烴以及芳香烴之溶劑混合物中純化出，該脂肪烴為己烷或己烷混合物，該芳香烴為甲苯。
  24. 如請求項1至3之方法，其中在步驟f)單離之後，式I化合物係以結晶法自包含有2-乙基-1-己醇、庚烷與甲苯之溶劑混合物中純化出。
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