KR102533388B1 - 벤질 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 제조 방법 - Google Patents

벤질 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 제조 방법 Download PDF

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Abstract

벤질 4,5-디플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 (II)로부터 벤질 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 (I)를 제조하는 방법이 기재된다. 본 방법은 식 I의 화합물을 제공하기 위해 아미노화 및 염소화 공정 단계들을 사용하는 것을 포함한다.

Description

벤질 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 제조 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2016년 12월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/433,415의 이익을 주장하며, 이의 개시 내용은 그 전문이 본원에 참조로 원용된다.
현재의 플로르피록시펜-벤질 (벤질 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트; I) 제조 방법은 U.S. 8,609,855 및 U.S. 8,871,943에 기재되어 있다.
Figure 112019059811660-pct00001
플로르피록시펜-벤질 (즉, 식 I의 화합물) 제조 방법이 제공된다. 구체적으로, 상기 방법은 4,5-디플루오로-6-아릴피콜리네이트 (식 II의 화합물)를 플로르피록시펜-벤질 (식 I)으로 전환하는 단계를 포함한다. 상기 방법은:
a) 식 II의 화합물 및 무수 암모니아를 조합하는 단계;
Figure 112019059811660-pct00002
b) 단계 a)의 조합으로부터 식 III의 화합물을 분리시키는 단계;
Figure 112019059811660-pct00003
c) 단계 b)로부터 분리된 식 III의 화합물을 무수 HCl과 조합해서 식 IV의 HCl 염을 형성하는 단계;
Figure 112019059811660-pct00004
d) 단계 c)로부터의 식 IV의 화합물을 분리시키고 분리된 식 IV의 화합물을 염기와 조합하여 식 III의 화합물을 재형성하는 단계;
e) 단계 d)의 조합에 염소화제를 첨가하는 단계; 및
f) 식 I의 화합물을 분리시키는 단계를 포함한다.
상기 방법은 대안적으로 단계 d) 후에 단계 e)에서 염소화제를 첨가하기 전에 식 III의 화합물을 재분리시키는 단계를 포함할 수 있다.
식 II의 4,5-디플루오로-6-아릴피콜리네이트로부터 플로르피록시펜-벤질 (식 I)을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 반응식 1에 예시된 바와 같이, 상기 방법은 다음을 도입하는 화학 공정 단계들을 포함한다: (1) 암모니아와의 식 II의 화합물의 아미노화에 의한 4-아미노기 및 (2) N-클로로 화합물과의 염소화에 의한 3-클로로기.
반응식 1:
Figure 112019059811660-pct00005
I. 정의
본원에서 사용된, 용어 "아릴" 뿐만 아니라, 아릴옥시 등의 유도체 용어는, 6 내지 14개의 탄소 원자의 1가 방향족 탄소고리 기를 포함하는 기를 지칭한다. 아릴기는 단일 고리 또는 다수의 축합 고리를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 아릴기는 C6-C10 아릴기를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 페닐시클로프로필, 및 인다닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 아릴기는 페닐, 인다닐 또는 나프틸기일 수 있다. 용어 "헤테로아릴" 뿐만 아니라, "헤테로아릴옥시" 등의 유도체 용어는, 하나 이상의 헤테로 원자, 즉, N, O 또는 S를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 의미하고; 이들 헤테로방향족 고리는 다른 방향족 시스템에 융합될 수도 있다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐기일 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 미치환되거나 하나 이상의 화학적 모이어티로 치환될 수 있다. 적합한 치환체의 예는, 치환체가 입체 양립가능하고, 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족된다는 가정 하에, 예를 들어, 아미노, 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 아실, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C6 카르바모일, 하이드록시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬아미노카보닐, C1-C6 디알킬아미노카보닐을 포함한다. 바람직한 치환체는 할로겐, C1-C2 알킬, C1-C10 알콕시카르보닐 및 C1-C2 할로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학 구조 도해(즉, 식 I, II, III, IIIa, IIIb, 또는 IV의 화합물)에서 사용되는 용어 "Bn"은, 또한 PhCH2로도 나타낼 수 있는, 벤질기를 지칭한다.
본원에 기재된 바와 같이, 식 III의 화합물은
Figure 112019059811660-pct00006
이다.
식 III의 화합물은 다른 방식으로 제조될 수도 있다. 본 설명에서 명확성을 위해, 다른 방식으로 형성된 화합물은 제조 방법에 따라 식 IIIa의 화합물 또는 식 IIIb의 화합물로 나타낼 수도 있다. 식 III의 화합물이 암모니아와의 식 II의 디플루오로피콜리네이트 화합물의 아미노화에 의해 제조되는 경우, 식 IIIa의 화합물로서 지칭된다. 식 III의 화합물이 염기로 식 IV의 화합물의 HCl 염을 중화시킴으로써 제조되는 경우, 식 IIIb의 화합물로 지칭된다.
II. 디플루오로피콜리네이트 II의 아미노화
식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법의 첫번째 단계는 식 II의 디플루오로피콜리네이트를 암모니아와의 아미노화에 의해 식 IV의 염산(HCl) 염으로 전환시킨 다음 무수 HCl로 처리하는 것을 포함한다 (반응식 3).
반응식 3:
Figure 112019059811660-pct00007
디플루오로피콜리네이트는 먼저 압력 하에서 무수 암모니아와 반응하여 식 IIIa의 4-아미노피리딘 및 부산물 NH4F을 제공할 수 있다 (반응식 4). NH4F 및 과량의 암모니아를 제거한 후, 그런 다음 식 IIIa의 4-아미노피리딘을 무수 HCl로 처리하여 식 IV의 4-아미노-3-플루오로피콜리네이트 HCl 염을 생산하였다 (반응식 3). 식 IV의 HCl 염의 형성은 편리한 제품 분리를 가능하게 한다.
반응식 4:
Figure 112019059811660-pct00008
아미노화 반응에 사용하기에 적합할 수 있는 용매는, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴, 톨루엔, 크실렌, 크실렌 혼합물, THF, 디옥산, 모노- 및 디에틸렌글리콜 에테르, 및 모노- 및 디프로필렌글리콜 에테르 등의 에테르, 및 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 용매를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
식 IIIa의 화합물을 생산하기 위해 아미노화 반응을 위한 반응 용매로서 아세토니트릴(CH3CN)의 사용은 DMSO 및 NMP와 같은 매우 극성 용매와 같은, 다른 용매에 비해 이점을 제공한다. 이러한 매우 극성 용매의 사용이 저온에서 식 II의 화합물의 신속한 아미노화를 제공하더라도, 생성물을 분리하기 위해서는 매우 비효율적인 수성 작업 절차가 필요하다. 또한, 식 IV의 HCl 염의 형성 및 분리는 이러한 매우 극성 용매에서 실현 가능하지 않다. 따라서, 이러한 매우 극성 용매의 사용은 식 IIIa의 화합물 또는 식 IV의 HCl 염을 제조하기 위한 효율적이고 확장 가능한 아미노화 방법을 제공하지 않는다.
무수 암모니아의 상승된 압력 및 상승된 반응 온도에서, 아세토니트릴 용매 중에서 식 II의 디플루오로피콜리네이트의 아미노화를 수행하여 허용 가능한 반응 사이클 시간, 매우 양호한 생성물 수율 및 낮은 불순물 형성을 제공한다. 표 1은 다양한 온도, 압력 및 반응 시간에서 식 II의 화합물의 아미노화를 수행하는 것에 대한 결과를 나타낸다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 식 II의 화합물의 아미노화를 수행하기 위한 최선의 조건은 놀랍게도 약 100℃의 온도, 약 100psig의 암모니아 압력 및 약 2시간의 반응 시간인 것으로 밝혀졌으며 식 IIIa의 4-아미노피콜리네이트를 85% 수율로 제공하였다 (97% 변환).
300 Ml Parr 반응기에서의 CH3CN 중의 암모니아와의 디플루오로피콜리네이트 II 반응.
항목 온도
(℃) 		압력 1 (psig) 시간 (시) 변환 (%) 냄비 수율 (%)
IIIa
1 100 40 16 95 84
2 100 80 7 98 85
3 100 100 2 97 85
4 80 100 2 93 80
5 50 100 3 99 60
1Parr 반응기를 표시된 온도로 가열한 다음 무수 암모니아로 표시된 압력으로 가압하였다.
놀랍게도, 반응 온도를 50℃로 감소시키면서, 암모니아 압력을 100psig에서 유지하면(항목 5), 변환이 99%이더라도 식 IIIa의 화합물의 감소된 수율로 이어졌다.
식 IIIa의 화합물을 생산하기 위한 아미노화 반응은 무수 암모니아를 갖는 압력 반응기에서 아세토니트릴 용매에서 적어도 약 60℃, 적어도 약 65℃, 적어도 약 70℃, 적어도 약 75℃, 적어도 약 80℃, 적어도 약 85℃, 적어도 약 90℃, 적어도 약 95℃, 적어도 약 100℃, 적어도 약 105℃, 적어도 약 110℃, 또는 적어도 약 115℃의 온도에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 식 IIIa의 화합물을 생산하기 위한 아미노화 반응은 아세토니트릴에서 약 60℃ 내지 약 130℃, 또는 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. 다른 예에서, 식 IIIa의 화합물을 생산하기 위한 아미노화 반응은 아세토니트릴에서 약 90℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행될 수 있다.
식 IIIa의 화합물을 생산하기 위한 아미노화 반응은 무수 암모니아를 갖는 압력 반응기에서 아세토니트릴 용매에서 수행될 수 있으며, 여기서 반응기 내의 압력은 반응기에 무수 암모니아를 첨가함으로써 약 40 내지 약 150psig, 약 50 내지 약 140psig, 약 50 내지 약 120psig, 약 50 내지 약 100psig, 약 60 내지 약 130psig, 약 70 내지 약 120psig, 약 80 내지 약 110psig, 또는 약 90 내지 약 110psig에서 유지된다. 아미노화 반응 동안 반응기 내의 압력은 반응기 내의 무수 암모니아의 주기적인 첨가 및 소비로 인해 이들 압력 범위로부터 다소 변할 수 있다.
식 IIIa의 화합물을 제조하기 위한 식 II의 화합물의 아미노화 완료 후에, 압력 반응기를 냉각시키고, 압력을 배출시키고, 반응 혼합물을 여과하거나 원심분리하여 부산물 암모늄 불화물을 제거하였으며 여과물을 얻었다. 그런 다음 여과물에 증류(즉, 대기압 또는 감소된 압력 증류)를 수행하여 잔류 암모니아의 실질적으로 전부를 제거하고 식 IIIa의 미정제 화합물을 함유하는 용액을 식 IIIa의 화합물의 약 20중량% 이하, 약 15중량% 이하, 약 10중량% 이하, 또는 약 5중량% 이하의 농도로 농축시켰다. 여과물은 또한, 예를 들어, 잔류 암모니아의 양을 제거하거나 감소시키기 위한 질소 가스와 같은, 불활성 기체의 스트림과 함께 살포될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "잔류 암모니아 전부를 실질적으로 전부 제거한다"는 여과물으로부터 충분한 암모니아를 제거해서 약 500ppm 미만의 여과물 내 최종 암모니아 농도에 도달하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 또한, 최종 암모니아 농도는, 약 250ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 63ppm 미만, 약 32ppm 미만, 또는 약 16ppm 미만일 수 있다.
여과 또는 원심분리에 의해 부산물 NH4F의 제거 후에, 그리고 증류 또는 질소 가스와 함께 살포에 의해 실질적으로 모든 잔류 암모니아를 제거한 후에, 식 IIIa의 미정제 화합물을 함유하는 아미노화 반응-후 혼합물을 무수 HCl로 처리하였다. 그런 다음 생성된 혼합물을 여과하거나 원심분리하여 식 IV의 HCl 염을 제공하였다. 일부 예에서, 식 IIIa의 화합물 대비, 약 1.0 내지 약 5.0, 약 1.0 내지 약 2.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 또는 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량의 무수 HCl을, 식 IV의 HCl 염을 제조하는데 사용할 수도 있다.
식 IV의 HCl 염 제조는 약 25℃ 내지 약 75℃, 약 25℃ 내지 약 65℃, 약 35℃ 내지 약 65℃, 약 45℃ 내지 약 65℃, 약 45℃ 내지 약 55℃, 약 45℃ 내지 약 75℃, 또는 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 식 IV의 HCl 염 형성은 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.
식 IV의 분리된 HCl 염의 순도는 적어도 약 75중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 85중량%, 적어도 약 87중량%, 적어도 약 89중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 91중량%, 적어도 약 92중량%, 적어도 약 93중량%, 적어도 약 94중량%, 또는 적어도 약 95중량%일 수 있다.
식 IIIa의 화합물의 산 유래 염을 제조하기에 적합할 수 있는 다른 산은 HBr, MeSO3H, H2SO4, H3PO4, HNO3 및 HBF4를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
III. 4-아미노피콜리네이트 IIIb 염소화
식 I의 화합물을 제조하는 방법의 다음 단계는 식 IV의 HCl 염을 플로르피록시펜-벤질 (식 I)으로 변환시키는 것을 포함한다. 이러한 변환은 반응식 5에 나타나 있으며, 식 IV의 HCl 염을 염기로 중화시켜 식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트를 제공한 다음, N-클로로 화합물인 염소화제를 이용함으로써 식 IIIb의 화합물을 식 I의 화합물로 변환시키는 것을 포함한다.
반응식 5:
Figure 112019059811660-pct00009
A. IV를 중화시키고 IIIb를 분리시키기 위한 2상(two-phase) 용매 시스템
2상 용매 시스템을 사용하여 식 IV의 HCl 염을 염기로 중화시키고 식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트를 재분리시킬 수 있다. 2상 용매 시스템은, 물(즉, 수성 액체 상) 및 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 및 크실렌 혼합물, 벤조니트릴 등의 방향족 탄화수소, 및 에틸 아세테이트 등의 에스테르, 사차-아밀 메틸 에테르 (TAME) 및 메틸 사차-부틸 에테르 (MTBE) 등의 에테르, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄 등의 염소화된 탄화수소, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 유기 용매(즉, 수불혼화성 액체 상)를 포함할 수 있다. 2상 용매 시스템을 사용할 때 식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트를 생산하기 위한 식 IV의 HCl 염을 중화시키기에 적합한 염기는 트리에틸아민 같은 트리알킬아민, 디알킬아민, 모노알킬아민, 암모니아, 및 헤테로시클릭 아민, 예컨대 피리딘 및 N-메틸이미다졸을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 2상 용매 시스템을 사용할 때 식 IV의 HCl 염을 중화시키기 위해 사용될 수 있는 추가적인 염기는 NaOH 및 KOH을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 무기 염기, 및 Na2CO3 및 K2CO3과 같은 탄산염을 포함할 수 있다.
2상 용매 시스템의 물 부분은 염기의 첨가 전이나 후에 중화 반응에 첨가될 수도 있다. 물은 중화 반응 동안 생산된 염(즉, Et3N.HCl, NaCl 또는 KCl)을 씻어내고, 이에 따라 수불혼화성 용매에서 용액으로서 식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트의 재분리를 허용함으로써 상기 염을 쉽게 제거하는 역할을 한다.
2상 용매 시스템 중화 반응은 약 25℃ 내지 약 100℃, 약 25℃ 내지 약 90℃, 약 35℃ 내지 약 90℃, 약 45℃ 내지 약 90℃, 약 55℃ 내지 약 90℃, 약 60℃ 내지 약 90℃, 또는 약 70℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
2상 중화 반응 혼합물로부터 수성 상을 제거한 후 (IIIb의 재분리), 식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트를 함유하는 나머지 유기 용액은 임의의 물 및/또는 잔류 염기를 제거하고, 용액을 농축시킬 수 있도록 증류 처리될 수 있다.
B. 재분리된 IIIb의 염소화
이어서 본원에 기술된 바와 같이 제조된 식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트를 함유하는 농축된 용액을 염소화제로 처리하여, 식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트의 피리딘 고리 상에 염소 기를 도입해서 식 I의 최종 생성물을 생산할 수 있다.
식 I의 최종 생성물을 생산하기 위한 염소화 반응은 약 25℃ 내지 약 120℃, 약 40℃ 내지 약 120℃, 약 50℃ 내지 약 120℃, 약 60℃ 내지 약 110℃, 약 70℃ 내지 약 110℃, 약 70℃ 내지 약 100℃, 약 70℃ 내지 약 90℃, 또는 약 75℃ 내지 약 85℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트로부터 식 I의 화합물을 제조하는 데 사용되는 염소화제는 N-클로로 화합물일 수 있다. I를 제조하는 데 사용될 수 있는 적합한 N-클로로 화합물은 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH), N-클로로숙신이미드, 1,3,5-트리클로로-2,4,6-트리아진트리온, N-클로로사카린, 및 N-클로로프탈이미드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 유용한 염소화제는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin)이다.
B. IV를 중화시키고 IIIb를 염소화시키기 위한 1상 용매 시스템
염기로 식 IV의 HCl 염을 중화시켜서 식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트를 생산하기 위해 1상 용매 시스템(즉, 단일 유기 액체 상, 및 액체 수성 제2 상 없음)이 사용될 수 있다. 1상 용매 시스템은, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 및 크실렌 혼합물, 아세토니트릴, 벤조니트릴 등의 방향족 탄화수소, 에틸 아세테이트 등의 에스테르, THF, 디옥산, 사차-아밀 메틸 에테르 (TAME) 및 메틸 사차-부틸 에테르 (MTBE) 등의 에테르, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄 등의 염소화된 탄화수소, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 유기 용매를 포함할 수 있다. 단일-상 용매 시스템을 사용할 때 식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트를 생산하기 위해 식 IV의 HCl 염을 중화시키기에 적합한 염기는 트리에틸아민 같은 트리알킬아민, 디알킬아민, 모노알킬아민, 암모니아, 및 헤테로시클릭 아민, 예컨대 피리딘 및 N-메틸이미다졸을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
단일-상 용매 시스템 중화 반응은 약 25℃ 내지 약 100℃, 약 25℃ 내지 약 90℃, 약 35℃ 내지 약 90℃, 약 45℃ 내지 약 90℃, 약 55℃ 내지 약 90℃, 약 60℃ 내지 약 90℃, 또는 약 70℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
단일-상 용매 시스템을 사용하여 식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트를 생산하기 위해 염기로 식 IV의 HCl 염을 중화시킨 후, 그런 다음 생성된 혼합물을 염소화제로 처리하여, 식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트의 피리딘 고리 상에 염소 기를 도입해서 식 I의 최종 생성물을 생산할 수 있다. 일례로서, 단일-상 용매 시스템을 사용하여 식 IIIb의 4-아미노피콜리네이트로부터 식 I의 화합물을 제조하는 데 사용되는 염소화제는 N-클로로 화합물일 수 있다. I를 제조하는 데 사용될 수 있는 적합한 N-클로로 화합물은 본원에 기재된 것들을 포함한다.
단일-상 용매 시스템을 사용하여 식 I의 최종 생성물을 생산하기 위한 염소화 반응은 약 25℃ 내지 약 120℃, 약 40℃ 내지 약 120℃, 약 50℃ 내지 약 120℃, 약 60℃ 내지 약 110℃, 약 70℃ 내지 약 110℃, 약 70℃ 내지 약 100℃, 약 70℃ 내지 약 90℃, 또는 약 75℃ 내지 약 85℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
III. 분리/정제
본원에 기술된 공정에 의해 식 I의 화합물을 제조한 후에, 생성물은 표준 분리 및 정제 기술을 사용하여 분리될 수도 있다. 예를 들어, 미정제 생성물은 본원에 기술된 표준 방법을 사용하여 분리되고 단일 용매 또는 2 이상의 용매의 혼합물을 사용한 결정화에 의해 정제될 수 있다. 결정화에 사용되는 용매 또는 용매들은 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 알코올 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
식 I의 미정제 생성물은 방향족 탄화수소 및, 예를 들어, 톨루엔, 크실렌, 크실렌 혼합물, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 2-메틸-2-부탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-메틸-1-펜탄올, 시클로헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 1-옥탄올, 2-옥탄올, 2-에틸-1-헥산올, 2-프로필-1-헵탄올, 1-노난올, 1-데칸올, 1-운데칸올, 및 1-도데칸올과 같은, C4-C12 알코올을 포함하는 군으로부터 선택된 단일 용매로부터의 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일 실시예에서, 식 I의 미정제 생성물은 2-에틸-1-헥산올로부터의 결정화에 의해 정제될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 식 I의 미정제 생성물은 용매 교환(즉, 한 용매의 제거 및 제2 용매로의 교체) 및 상기 제2 용매로부터의 결정화에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, 톨루엔 중 식 I의 미정제 생성물의 용액은 톨루엔을 제거하고 2-에틸-1-헥산올인 제2 용매로 그것을 교체할 수 있도록 증류 처리될 수 있다.
식 I의 미정제 생성물은 또한 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 C4-C12 알코올을 포함하는 군으로부터 선택된 2 이상의 용매의 조합으로부터의 재결정화에 의해 정제될 수도 있다. 예를 들어, 식 I의 미정제 생성물의 결정화는 헥산 또는 헥산 혼합물과 같은 지방족 탄화수소, 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소의 조합으로 수행될 수 있다. 또한, 식 I의 미정제 생성물의 재결정화는 방향족 탄화수소 및 C4-C12 알코올의 조합으로 수행될 수 있다. 또한, 식 I의 미정제 생성물의 재결정화는 지방족 탄화수소 및 C4-C12 알코올의 조합으로 수행될 수 있다.
식 I의 미정제 생성물은 또한 그것을 한 용매에 용해시켜 용액을 형성하고 나서 제2 용매를 용액에 첨가하여 식 I의 생성물로 하여금 2가지 용매의 혼합물 밖으로 결정화되도록 함으로써 정제될 수도 있다. 예를 들어, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매 중의 식 I의 미정제 생성물의 용액을 헥산 또는 헥산 혼합물과 같은 지방족 탄화수소 용매로 처리하여 2가지 용매의 혼합물로부터 식 I의 생성물의 결정화를 야기할 수 있다.
하기 예들은 본원에 기술된 방법 및 조성물을 설명하기 위해 제시된다.
예
예 1 . 벤질 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 하이드로클로라이드 제조
A. 300 mL Parr 반응기를 벤질 4,5-디플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 (15 그램, 78.9 중량%, 29.1mmol) 및 125 그램의 아세토니트릴로 충전하였다. 반응기를 가압한 다음 350psi 질소로 3회 환기시켜 산소의 제거를 확인하였다. 교반을 개시하고 용액을 100℃로 가열하였다. 온도에 도달하면, 암모니아를 반응기에 6분에 걸쳐 공급하여, 반응기가 80psi의 최종 압력으로 되게 하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반되게 두고, 그 동안 필요한 경우에 반응기 압력을 추가 암모니아를 공급하여 80psi에서 유지하였다. HPLC에 의해 결정된 반응 완료 시, 용액을 냉각시키고, 환기시켜서 과량의 암모니아를 제거하였다. 미정제 용액을 여과하여 암모늄 불화물 부산물을 제거하고 정량적 내부 표준 방법을 사용하여 결정되는 바와 같이 벤질 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 중간체의 냄비 수율(in-pot yield)이 85%임을 나타내는 HPLC에 의해 생성된 반응기 용액을 분석하였다. 용액을 82℃로 간단히 가열하고 주변 압력에서 증류하여 잔류 암모니아를 제거하고 용액을 대략 20중량%의 고형분 하중으로 농축시켰다. 이어서, 용액을 50℃로 냉각시키고, 3분에 걸쳐 적하 첨가에 의해 아세토니트릴(26.4 mmol) 중 12.3 중량% HCl의 용액으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반한 다음 50℃에서 여과하였다. 습식 케이크를 실온 아세토니트릴로 세척하고 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, 원하는 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 하이드로클로라이드를 갈색 고체 (91.7 중량%, 70% 수율)로 수득하였다.
B. 5-L 하스텔로이 C 재킷형 반응기(Hastelloy C jacketed reactor)를 벤질 4,5-디플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 (325 그램, 81.3 중량%, 0.65 몰) 및 2395 그램의 아세토니트릴로 충전하였다. 　 반응기를 질소로 175psig로 가압하고, 3회 환기시켜 산소의 제거를 확인하였다. 　 교반을 시작하고 용액을 100℃로 가열하였다. 　 온도에 도달하면, 암모니아를 30분에 걸쳐 반응기에 공급하여, 반응기가 80psig의 최종 압력으로 되게 하였다. 　 반응 혼합물을 4시간 동안 교반되게 두고, 그 동안 필요한 경우에 반응기 압력을 추가 암모니아를 공급하여 80psig에서 유지하였다. 　 HPLC에 의해 결정된 반응 완료 시, 용액을 냉각시키고, 환기시켜서 과량의 암모니아를 제거하였다. 　 미정제 용액을 여과하여 암모늄 불화물 부산물을 제거하고 5리터 유리 재킷형 반응기로 옮겼다. 　 불화 암모늄 습식 케이크를 415g의 추가 아세토니트릴로 세척하였다. 　 세척 여과물을 5리터 유리 반응기에 원래의 반응기 용액과 합쳤다. 　 합쳐진 용액을 HPLC에 의해 분석하였으며, 이것은 정량적 내부 표준 방법을 사용하여 결정되는 바와 같이 벤질 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 중간체의 냄비 수율(in-pot yield)이 83%임을 나타냈다. 　 용액을 60℃로 간단히 가열하고 진공 하에 (365 mmHg) 증류하여 임의의 잔류 암모니아를 제거하고 용액을 대략 14중량%의 원하는 생성물 하중으로 농축시켰다. 　 그런 다음 용액을 50℃로 냉각시키고 50분에 걸쳐 HCl(24.8g, 무수, 0.68mol)로 살포하였다. 　 생성된 슬러리를 30분 동안 교반한 다음 50℃에서 여과하였다. 　 습식 케이크를 실온 아세토니트릴(321 g)로 세척하고 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, 238g의 원하는 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 하이드로클로라이드를 갈색 고체 (93.2 중량%, 77% 수율)로 수득하였다.
예 2 . 벤질 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 제조
A. 200.0g의 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 하이드로클로라이드 (93.2중량%, 0,42mol) 및 1440g 톨루엔의 혼합물을 응축기 및 오버헤드 교반이 구비된 5-리터 재킷형 반응기에 넣었다. 　 용액을 질소 분위기 하에 두고 트리에틸아민 (44.9 g, 0.44 mol)으로 처리하였다. 그리고 나서 혼합물을 80℃로 가열하고 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 　 생성된 용액을 1780g의 물로 2회 세척하였다. 　 수성 세척액을 버리고 반응기 용액을 80℃로 가열하고 진공(300 mmHg) 하에 증류하여 임의의 잔류 물 및 트리에틸아민을 제거하였다. 　　　 그런 다음 용액을 DCDMH (1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 51.0 g, 0.25 mol)로 처리하고 75℃에서 2.5시간 동안 교반되게 두었다. 　 HPLC 분석에 의해 결정되는 반응 완료 시, 냉각된 용액을 1290g의 수성 아황산 나트륨 (0.7 중량%, 0.08mol) 및 그런 다음 1500g의 물로 세척하였다. 　 합쳐진 수성 세척액을 버리고 이어서 유기 용액을 80℃로 가열하고 진공(300 mmHg) 하에 다시 증류하여 용액을 농축시키고 임의의 잔류 물을 제거하였다. 　 용액을 대략 17 중량%의 생성물로 농축시키고, 70℃로 냉각시킨 다음, 약 790g의 헥산을 90분에 걸쳐 용액에 적가하고, 이를 이어서 다시 실온으로 냉각시켰다. 　 생성된 혼합물을 여과하고 생성된 습식 케이크를 300g의 톨루엔 및 300g의 헥산으로 이루어진 혼합물로 세척하였다. 　 그런 다음, 습식 케이크를 70℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 원하는 생성물을 황색 고체 (166g, 92.2 중량%)로서 84% 수율로 수득하였다.
B. 200.4 g의 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 하이드로클로라이드 (80.2% 순도), 38.9 g TEA 및 2038 g 톨루엔으로 구성된 혼합물을 4.5 L 재킷형 반응기에 넣었다. 　 생성된 슬러리를 질소 분위기 하에 배치하고 80℃로 가열하였다. 　 그런 다음 용액을 1511g의 물로 세척한 후, 1302g 물로 두번째 세척하였다. 　 생성된 유기층을 124g의 톨루엔 헹굼액과 함께 3.5L 재킷형 반응기에 진공으로 옮겼다. 　 그런 다음 용액을 진공 하에 증류하여 과량의 물을 제거하였다. 　 물을 제거하면, 약 43.9g의 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(0.6 당량)을 반응기에 12분에 걸쳐 첨가하였다. 　 용액을 75℃에서 4시간 동안 교반하고, 1.35g의 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (0.02 당량)을 첨가하여 반응을 완료하였다. 　 90분 후, 19g의 40%(w/w) 수성 아황산 나트륨 용액 및 1000g의 따뜻한 수돗물로 이루어지는 혼합물을 반응기에 첨가하였다. 　 반응기를 80℃로 가열하였고, 수성 층을 옮겨 부었다. 　 추가 1000g의 따뜻한 수돗물을 두번째 수성 추출을 위해 첨가하였다. 　 이전과 같이, 혼합물을 80℃로 가열하였고 수성 층을 옮겨 부었다. 　 이 시점에서, 톨루엔을 진공 하에 80℃에서 오버헤드로 증류하여 용매 교환을 수행하였다. 　 대량의 톨루엔을 제거하면, 595g의 2-에틸-1-헥산올을 반응기에 붓었다. 　 반응기 내의 최종 압력이 53 mm Hg이고 최종 온도가 91.6℃(약 60mL 오버헤드로 수집됨)일 때까지 80분 동안 증류를 재개하였다. 　 이 시점에서, 추가 563g 2-에틸-1-헥산올을 반응기에 붓고, 용액을 82℃로 가열한 다음, 20℃로 냉각시켰다. 　 생성된 슬러리를 여과하고, 수집된 습식 케이크 고체를 207g의 2-에틸-1-헥산올에 이어서 192g의 헥산으로 세척하고, 부분적으로 진공 오븐에서 건조시켰다. 부분적으로 건조된 습식 케이크 고체를 헥산으로 재슬러리화하고, 최종적으로 진공 오븐에서 밤새 완전히 건조시켰다. 　 벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 최종 분리된 수율은 95.2 중량% 순도에서 142.0 g (84% 수율)이었다.
C. 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 하이드로클로라이드 (50.0 g, 88.6 중량%, 100.3 mmol) 및 253g 톨루엔으로 구성된 혼합물을 1L 재킷형 반응기에 충전하였다. 　 생성된 슬러리를 질소 분위기 하에 배치하고 83℃로 가열하였다. 　 그런 다음 용액을 톨루엔 중 50 중량% 트리에틸아민 용액 (23.3g, 115.5 mmol)으로 처리하였다. 　 그런 다음 용액을 40℃로 냉각시키고 이어서 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (13.5 g, 67.8 mmol)으로 처리하였다. 　 용액을 1시간에 걸쳐 80℃로 재가열한 다음 248g의 물로 2회 세척하였다. 　 이 시점에서, 톨루엔을 진공 하에 80℃에서 오버헤드로 증류하여 용매 교환을 수행하였다. 　 대량의 톨루엔을 제거하면, 148g의 2-에틸-1-헥산올을 반응기에 부었다. 　 반응기 내의 최종 압력이 75 mm Hg이고 최종 온도가 87℃일 때까지 톨루엔의 나머지를 제거하기 위해 증류를 재개하였다. 　 다음으로, 추가 153g의 2-에틸-1-헥산올을 반응기에 붓고, 용액을 6℃로 서서히 냉각시켰다. 　 슬러리를 여과하고 생성된 습식 케이크를 145g 헵탄으로 세척하였다. 세척된 습식 케이크를 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 39.9g의 원하는 벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트 생성물을(84% 수율) 92.9중량% 순도로 수득하였다.
D. 정제: 톨루엔 중 13.0 중량%의 벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 함유하는 용액의 74.18g 샘플을 추가 14.5g 톨루엔과 함께 250mL 재킷형 반응기에 첨가하였다. 　 슬러리를 80℃로 가열하고 진공 하에 증류하여 톨루엔의 일부를 제거하였다. 　 반응기 내의 액체 수준이 충분히 낮을 때, 18.1g 2-에틸-1-헥산올(2EH)을 반응기에 첨가하고, 용액을 추가 증류시켜 더 많은 톨루엔을 제거하였다. 　 증류 조건이 84 mm Hg 진공 및 88℃에 도달했을 때, 증류를 중단하고, 17.2g 2EH를 반응기에 첨가하였고, 용액을 LC와 GC 둘 다에 의해 샘플링하여 벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트 분석 및 용매 조성을 결정하였다. 　 이들 결과에 기초하여, 26.69g 2EH, 17.58g 헵탄 및 4.47g 톨루엔을 반응기에 첨가하였다. 　 혼합물을 81℃로 가열한 다음 6시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 　생성된 슬러리를 여과하고 40g 헥산으로 세척하여 16.33g 벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트 습식 케이크를 생산하였다. 　 이 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 9.08g의 벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (87% 수율)를 93.8 중량% 순도로 수득하였다. 　
청구항들의 조성물 및 방법은 본원에 기술된 특정 조성물 및 방법에 의해 범위가 한정되지 않으며, 이는 청구항들의 몇 가지 측면의 예시로서 의도되며, 기능적으로 균등한 모든 조성물 및 방법은 본 청구항들의 범위 내에 있도록 의도된다. 본원에 도시되고 기재된 것들 이외의 조성물 및 방법의 다양한 변형이 첨부된 청구항들의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 또한, 단지 특정한 대표적인 조성물 재료와 방법 단계들이 구체적으로 기술되었지만, 조성물 재료 및 방법 단계들의 다른 조합 또한, 비록 구체적으로 인용되어 있지 않더라도, 첨부된 청구항들의 범위 내에 속하는 의도된다. 따라서, 단계들, 요소들, 성분들 또는 구성요소들의 조합이 본원에 명시적으로 언급될 수 있다;　그러나 명시적으로 언급하지 않았다 하더라도, 단계들, 요소들, 성분들 또는 구성요소들의 다른 조합이 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "포함하는(comprising)" 및 그 변형은 용어 "포함하는(including)" 및 그 변형과 동의어로 사용되며 개방적이고 비-한정적인 용어이다. 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"이 본원에서 다양한 실시예를 설명하기 위해 사용되었지만, "필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)" 및 "이루어지는(consisting of)"이라는 용어가 보다 구체적인 실시예를 제공하기 위해 "포함하는" 및 "포함하는" 대신에 사용될 수 있으며 또한 개시된다.

Claims (26)

  1. 식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법으로:
    Figure 112022115573998-pct00010

    a) 식 II의 화합물; 무수 암모니아; 및 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴, 톨루엔, 크실렌, THF, 디옥산, 모노- 및 디에틸렌글리콜 에테르, 모노- 및 디프로필렌글리콜 에테르, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 용매를 조합하고, 무수 암모니아와 함께 40 내지 150psig의 압력에서 유지하는 단계;
    Figure 112022115573998-pct00011

    b) 상기 단계 a)의 조합으로부터 식 III의 화합물을 분리시키는 단계;
    Figure 112022115573998-pct00012

    c) 상기 단계 b)로부터 분리된 식 III의 화합물을 무수 HCl과 조합해서 식 IV의 HCl 염을 형성하는 단계;
    Figure 112022115573998-pct00013

    d) 상기 단계 c)로부터의 식 IV의 화합물을 분리시키고, 상기 분리된 식 IV의 화합물을 염기와 조합하여 상기 식 III의 화합물을 재형성하는 단계;
    e) 상기 단계 d)의 조합에 염소화제를 첨가하는 단계; 및
    f) 상기 식 I의 화합물을 분리시키는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 d) 후에 단계 e)에서 염소화제를 첨가하기 전에 상기 식 III의 화합물을 재분리시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴인, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 a)의 조합은 무수 암모니아와 함께 70 내지 100psig의 압력에서 유지되는, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 a)의 조합은 60 내지 130℃의 온도에서 유지되는, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 a)의 조합은 80 내지 120℃의 온도에서 유지되는, 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b)는 상기 단계 a)의 조합으로부터 불화 암모늄 및 실질적으로 모든 잔류 암모니아를 제거하는 것을 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 불화 암모늄은 여과 또는 원심분리에 의해 제거되는, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 잔류 암모니아는 증류 또는 불활성 기체로 살포하여 제거되는, 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 d)에서 상기 식 IV의 화합물을 분리시키는 단계는 여과 또는 원심분리에 의해 식 IV의 화합물을 분리시키는 것을 포함하는, 방법.
  11. 제2항에 있어서, 상기 식 III의 화합물을 재분리시키는 단계는 수불혼화성 용매를 더 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 수불혼화성 용매는 톨루엔, 크실렌, 크실렌 혼합물 또는 벤조니트릴로부터 선택된 방향족 탄화수소인, 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 d)에서 상기 염기는 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
  14. 제2항에 있어서, 상기 식 III의 화합물을 재분리시키는 단계는 물로 세척하는 것을 포함하는, 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 e)에서 상기 염소화제는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인인, 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 d)에서 상기 조합은 1상 용매 시스템을 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 1상 용매 시스템은 톨루엔, 크실렌, 크실렌 혼합물, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 에틸 아세테이트, THF, 디옥산, 사차-아밀 메틸 에테르(TAME), 메틸 사차-부틸 에테르(MTBE), 및 염소화된 탄화수소를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매를 포함하는, 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 f)에서 분리 후, 상기 식 I의 화합물은 C4-C12 알코올, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매로부터의 결정화에 의해 정제되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 C4-C12 알코올은 2-에틸-1-헥산올을 포함하는, 방법.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 f)에서 분리 후, 상기 식 I의 화합물은 헥산 또는 헥산 혼합물인 지방족 탄화수소, 및 톨루엔인 방향족 탄화수소를 포함하는 용매 혼합물 또는 2-에틸-1-헥산올, 헵탄 및 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터의 결정화에 의해 정제되는, 방법.
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