BR112019011819B1 - Método para preparação de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil) picolinato de benzila - Google Patents

Método para preparação de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil) picolinato de benzila Download PDF

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Abstract

Um método de preparação de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de benzila (I) a partir de 4,5-difluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato (II) é descrito. O método inclui o uso de etapas de processo de aminação e cloração para fornecer o composto da Fórmula I.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
[001] Este pedido reivindica prioridade sobre o Pedido de Patente Provisório n° US 62/433,415, depositado em 12 de dezembro de 2016, cuja descrição é aqui incorporada em sua totalidade por esta referência. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Os métodos atuais para preparar florpirauxifen-benzil (4- amino-3-cloro-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de benzila, I) estão descritos nas US 8,609,855 e US 8,871,943,
Figure img0001
SUMÁRIO
[003] Um método para preparar florpirauxifen-benzila (isto é, o composto da Fórmula I) é fornecido. Especificamente, o método envolve a conversão de 4,5-difluoro-6-arilpicolinato (o composto da Fórmula II) em florpirauxifen-benzila (Fórmula I). O método inclui as etapas de: a) combinar um composto da Fórmula II e amônia anidra,
Figure img0002
b) isolar um composto da Fórmula III da combinação da etapa a),
Figure img0003
c) combinar o composto isolado da Fórmula III da etapa b) com HCl anidro para formar um sal de HCl da Fórmula IV,
Figure img0004
; d) isolar o composto da Fórmula IV da etapa c) e combinar o composto isolado da Fórmula IV com uma base para reformar o composto da Fórmula III; e) adicionar um agente de cloração à combinação da etapa d); e f) isolar o composto da Fórmula I.
[004] O método pode incluir alternativamente a ressolubilização do composto da Fórmula III após a etapa d) antes da adição do agente de cloração na etapa e).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[005] É proporcionado um método para preparar o florpirauxifen- benzila (Fórmula I) a partir de um 4,5-difluoro-6-arilpicolinato da Fórmula II. Conforme ilustrado no Esquema 1, o método inclui etapas do processo químico que introduzem: (1) o grupo 4-amino por aminação do composto da Fórmula II com amônia e (2) o grupo 3-cloro por cloração com um composto N-cloro. Esquema 1:
Figure img0005
I. Definições
[006] Como aqui utilizado, o termo "arila", assim como termos derivados, tais como arilóxi, se refere a grupos que incluem um grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono. Os grupos arila podem incluir um anel único ou vários anéis condensados. Em algumas modalidades, os grupos arila incluem grupos arila C6-C10. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, bifenila, naftila, tetrahidronaftila, fenilciclopropila e indanila. Em algumas modalidades, o grupo arila pode ser um grupo fenila, indanila ou naftila. O termo "heteroarila", bem como termos derivados, tais como "heteroarilóxi", se refere a um anel aromático com 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos, viz., N, O ou S; esses anéis heteroaromáticos podem ser fundidos a outros sistemas aromáticos. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila pode ser um grupo piridila, pirimidila ou triazinila. Os substituintes de arila ou heteroarila podem ser substituídos ou não por uma ou mais frações químicas. Exemplos de substituintes adequados incluem, por exemplo, amino, halo, hidróxi, nitro, ciano, formila, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, acila C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C10, carbamoíla C1-C6, hidroxicarbonila, alquilcarbonila C1-C6, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-C6, dialquilaminocarbonila C1C6, desde que os substituintes sejam estericamente compatíveis e as regras de ligação química e energia de tensão sejam satisfeitas. Substituintes preferenciais incluem halogênio, alquila C1-C2, alcoxicarbonila C1-C10 e haloalquila C1-C2.
[007] Conforme aqui utilizado, o termo "Bn" como utilizado num desenho de estrutura química (isto é, os compostos da Fórmula I, II, III, IIIa, IIIb ou IV) se refere a um grupo benzila, que também pode ser representado como PHCH2.
[008] Como aqui descrito, o composto da Fórmula III é
Figure img0006
.
[009] O composto da Fórmula III pode ser preparado de diferentes maneiras. Para clareza na descrição, o composto formado de diferentes maneiras pode ser representado como o composto da Fórmula IIIa ou o composto da Fórmula IIIb, dependendo de como é preparado. Quando o composto da Fórmula III é preparado por aminação do composto difluoropicolinato da Fórmula II com amoníaco, é referido como o composto da Fórmula IIIa. Quando o composto da Fórmula III é preparado por neutralização do sal de HCl do composto da Fórmula IV com uma base, é referido como composto da Fórmula IIIb.
II. Aminação do Difluoropicolinato II
[0010] A primeira etapa do método para preparar o composto da Fórmula I envolve a conversão do difluoropicolinato da Fórmula II no sal de cloridrato (HCl) da Fórmula IV por aminação com amônia e depois tratamento com HCl anidro (Esquema 3). Esquema 3:
Figure img0007
[0011] O difluoropicolinato pode ser primeiro reagido com amônia anidra sob pressão para fornecer a 4-aminopiridina da Fórmula IIIa e o subproduto NH4F (Esquema 4). Após a remoção do NH4F e excesso de amônia, a 4-aminopiridina da Fórmula IIIa foi então tratada com HCl anidro para produzir o sal de HCl de 4-amino-3-fluoropicolinato da Fórmula IV (Esquema 3). A formação do sal de HCl da Fórmula IV permite o isolamento conveniente do produto. Esquema 4:
Figure img0008
[0012] Solventes que podem ser adequados para utilização na reação de aminação incluem, mas não estão limitados a, solventes apróticos, tais como acetonitrila, propionitrila, benzonitrila, tolueno, um xileno, uma mistura de xilenos, éteres, tais como THF, dioxano, éteres mono e dietilenoglicol e éteres mono e dipropilenoglicol, e suas misturas.
[0013] Verificou-se que o uso de acetonitrila (CH3CN) como o solvente de reação para a reação de aminação para produzir o composto da Fórmula IIIa oferece benefícios em relação a outros solventes, tais como solventes muito polares, como DMSO e NMP. Embora o uso destes solventes muito polares proporcione uma rápida aminação do composto da Fórmula II a baixas temperaturas, são necessários procedimentos de processamento aquosos muito ineficientes para isolar o produto. Além disso, a formação e isolamento do sal de HCl da Fórmula IV não são viáveis nestes solventes muito polares. Consequentemente, a utilização destes solventes muito polares não proporciona um método de aminação eficiente e escalável para preparar o composto da Fórmula IIIa ou o sal de HCl da Fórmula IV.
[0014] A realização da aminação do difluoropicolinato da Fórmula II em solvente acetonitrila, sob uma pressão elevada de amônia anidra e a temperaturas de reação elevadas proporciona tempos de ciclo de reação aceitáveis, rendimentos de produto muito bons e formação de impurezas mais baixa. A Tabela 1 mostra os resultados para a condução da aminação do composto da Fórmula II a várias temperaturas, pressões e tempos de reação. Como indicado na Tabela 1, surpreendentemente constatou-se que as melhores condições para conduzir a aminação do composto da Fórmula II são uma temperatura de cerca de 100°C, uma pressão de amônia de cerca de 100 psig e cerca de 2 horas de tempo de reação para proporcionar o 4- aminopicolinato da Fórmula IIIa com 85% de rendimento (97% de conversão).
[0015] Tabela 1. Reação de Difluoropicolinato II com Amônia em CH3CN em um Reator Parr de 300 mL.
Figure img0009
1O reator Parr foi aquecido à temperatura indicada e depois pressurizado com amônia anidra até à pressão indicada.
[0016] Surpreendentemente, diminuir a temperatura da reação para 50oC, mantendo a pressão de amoníaco a 100 psig (Entrada 5), conduziu a um rendimento reduzido do composto da Fórmula IIIa, embora a conversão tenha sido de 99%.
[0017] A reação de aminação para produzir o composto da Fórmula IIIa pode ser realizada em solvente acetonitrila num reator de pressão com amônia anidra a uma temperatura de pelo menos cerca de 60 oC, pelo menos cerca de 65 oC, pelo menos cerca de 70 oC, pelo menos cerca de 75 oC, pelo menos cerca de 80 oC, pelo menos cerca de 85 oC, pelo menos cerca de 90 oC, pelo menos cerca de 95 oC, pelo menos cerca de 100 oC, pelo menos cerca de 105 oC, pelo menos cerca de 110 oC, ou pelo menos cerca de 115 oC. Alternativamente, a reação de aminação para produzir o composto da Fórmula IIIa pode ser realizada em acetonitrila a uma temperatura entre cerca de 60 oC a cerca de 130 oC, ou entre cerca de 80 oC a cerca de 120 oC. Em outro exemplo, a reação de aminação para produzir o composto da Fórmula IIIa pode ser conduzida em acetonitrila a uma temperatura entre cerca de 90 oC e cerca de 110 oC.
[0018] A reação de aminação para produzir o composto da Fórmula IIIa pode ser realizada em solvente acetonitrila num reator de pressão com amônia anidra, em que a pressão no reator é mantida entre cerca de 40 a cerca de 150 libras por polegada quadrada (psig), entre cerca de 50 a cerca de 140 psig, entre cerca de 50 e cerca de 120 psig, entre cerca de 50 e cerca de 100 psig, entre cerca de 60 e cerca de 130 psig, entre cerca de 70 e cerca de 120 psig, entre cerca de 80 e cerca de 110 psig, ou entre cerca de 90 e cerca de 110 psig, adicionando amônia anidra ao reator. Durante a reação de aminação, a pressão no reator pode variar um pouco a partir dessas faixas de pressão, devido à adição e consumo periódicos da amônia anidra no reator.
[0019] Após a conclusão da aminação do composto da Fórmula II para produzir o composto da Fórmula IIIa, o reator sob pressão foi arrefecido, a pressão ventilada, a mistura reacional filtrada ou centrifugada para remover o subproduto fluoreto de amônio e foi obtido um filtrado. O filtrado foi então submetido a destilação (isto é, uma destilação a pressão atmosférica ou pressão reduzida) para remover substancialmente todo o amoníaco residual e para concentrar a solução contendo o composto bruto da Fórmula IIIa numa concentração não superior a cerca de 20% em peso, não mais do que cerca de 15% em peso, não mais do que cerca de 10% em peso, ou não mais do que cerca de 5% em peso do composto da Fórmula IIIa. O filtrado também pode ser aspergido com uma corrente de um gás inerte, tal como, por exemplo, gás nitrogênio, para remover ou reduzir a quantidade de amônia residual.
[0020] Como aqui utilizada, a frase "remover substancialmente toda a amônia residual" pretende significar remover amônia suficiente do filtrado para atingir uma concentração final de amônia no filtrado inferior a cerca de 500 ppm. Adicionalmente, a concentração final de amônia pode ser inferior a cerca de 250 ppm, inferior a cerca de 125 ppm, inferior a cerca de 63 ppm, inferior a cerca de 32 ppm ou inferior a cerca de 16 ppm.
[0021] A mistura reacional pós-aminação contendo o composto bruto da Fórmula IIIa, após remoção do subproduto NH4F por filtração ou centrifugação e substancialmente toda a amônia residual por destilação ou pulverização com gás nitrogênio, foi tratada com HCl anidro. A mistura resultante foi então filtrada ou centrifugada para proporcionar o sal de HCl da Fórmula IV. Em alguns exemplos, entre cerca de 1,0 e cerca de 5,0, entre cerca de 1,0 e cerca de 2,0, entre cerca de 1,0 e cerca de 1,5, ou entre cerca de 1,0 e cerca de 1,2 equivalentes molares de HCl anidro, relativamente ao composto da Fórmula IIIa, podem ser utilizados para preparar o sal HCl da Fórmula IV.
[0022] A preparação do sal de HCl da Fórmula IV pode ser realizada a uma temperatura entre cerca de 25 oC a cerca de 75 oC, entre cerca de 25 oC a cerca de 65 oC, entre cerca de 35 oC a cerca de 65 oC, entre cerca de 45 oC a cerca de 65 oC, entre cerca de 45 oC a cerca de 55 oC, entre cerca de 45 oC a cerca de 75 oC, ou entre cerca de 55 oC a cerca de 75 oC. Alternativamente, a formação do sal de HCl da Fórmula IV pode ser realizada a uma temperatura entre 40 oC a cerca de 60 oC.
[0023] A pureza do sal de HCl isolado da Fórmula IV pode ser pelo menos cerca de 75% em peso (% em peso), pelo menos cerca de 80% em peso, pelo menos cerca de 85% em peso, pelo menos cerca de 87% em peso, pelo menos cerca de 89% em peso, pelo menos cerca de 90% em peso, pelo menos cerca de 91% em peso, pelo menos cerca de 92% em peso, pelo menos cerca de 93% em peso, pelo menos cerca de 94% em peso, ou pelo menos cerca de 95% em peso.
[0024] Outros ácidos que podem ser adequados para preparar um sal derivado de ácido do composto da Fórmula IIIa incluem, mas não estão limitados a, HBr, MeSO3H, H2SO4H3PO4HNO3 e HBF4.
III. Cloração de 4-Aminopicolinato IIIb
[0025] A etapa seguinte do método para preparar o composto da Fórmula I envolve a conversão do sal de HCl da Fórmula IV em florpirauxifen-benzil (Fórmula I). Esta conversão é mostrada no Esquema 5 e envolve neutralizar o sal de HCl da Fórmula IV com uma base para fornecer o 4-aminopicolinato da Fórmula IIIb e depois converter o composto da Fórmula IIIb no composto da Fórmula I utilizando um agente de cloração que é um composto N-cloro. Esquema 5:
Figure img0010
A. Sistema Solvente de Duas Fases para Neutralização de IV e Isolamento de IIIb
[0026] Um sistema solvente de duas fases pode ser usado para neutralizar o sal de HCl da Fórmula IV com uma base e ressolubilizar o 4-aminopicolinato da Fórmula IIIb. O sistema solvente de duas fases pode compreender água (isto é, uma fase líquida aquosa) e um solvente orgânico (isto é, uma fase líquida imiscível em água) selecionado dentre hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno, xileno e uma mistura de xilenos, benzonitrila, ésteres, tais como acetato de etila, éteres, tais como éter metil terc-amílico (TAME) e éter metil-tert-butílico (MTBE), hidrocarbonetos clorados, tais como diclorometano e 1,2-dicloroetano, e suas misturas. Bases adequadas para neutralizar o sal de HCl da Fórmula IV para produzir o 4-aminopicolinato da Fórmula IIIb quando se utiliza o sistema solvente de duas fases podem incluir, mas não se limitam a, trialquilaminas, tais como trietilamina, dialquilaminas, monoalquilaminas, amônia e aminas heterocíclicas, tais como piridina e N-metilimidazol. Bases adicionais que podem ser utilizadas para neutralizar o sal de HCl da Fórmula IV quando se utiliza o sistema de solventes de duas fases podem incluir bases inorgânicas, tais como, mas não limitadas a NaOH e KOH, e carbonatos, tais como Na2CO3 e K2CO3.
[0027] A porção de água do sistema solvente de duas fases pode ser adicionada à reação neutralizante antes ou depois da adição da base. A água serve para remover facilmente o sal (ou seja, Et3N.HCl, NaCl ou KCl) produzido durante a reação de neutralização por lavagem e, desse modo, permitindo o reisolamento do 4-aminopicolinato da Fórmula IIIb como uma solução no solvente imiscível em água.
[0028] A reação de neutralização do sistema de solventes de duas fases pode ser realizada a uma temperatura que varia entre cerca de 25 oC a cerca de 100 oC, entre cerca de 25 oC a cerca de 90 oC, entre cerca de 35 oC a cerca de 90 oC, entre cerca de 45 oC a cerca de 90 oC, entre cerca de 55 oC a cerca de 90 oC, entre cerca de 60 oC a cerca de 90 oC, ou entre cerca de 70 oC a cerca de 90 oC.
[0029] Após remoção da fase aquosa da mistura reacional de neutralização de duas fases (reisolamento de IIIb), a solução orgânica restante contendo o 4-aminopicolinato da Fórmula IIIb pode ser sujeita a destilação para remover qualquer água e/ou base residual, e para concentrar a solução.
B. Cloração de IIIb Reisolado
[0030] A solução concentrada contendo o 4-aminopicolinato da Fórmula IIIb preparada como aqui descrito pode então ser tratada com um agente de cloração para introduzir um grupo cloro no anel de piridina do 4-aminopirolinato da Fórmula IIIb para produzir o produto final da Fórmula I.
[0031] A reação de cloração para produzir o produto final da Fórmula I pode ser realizada a uma temperatura que varia entre cerca de 25 oC a cerca de 120 oC, entre cerca de 40 oC a cerca de 120 oC, entre cerca de 50 oC a cerca de 120 oC, entre cerca de 60 oC a cerca de 110 oC, entre cerca de 70 oC a cerca de 110 oC, entre cerca de 70 oC a cerca de 100 oC, entre cerca de 70 oC a cerca de 90 oC, ou entre cerca de 75 oC a cerca de 85 oC.
[0032] O agente de cloração utilizado para preparar o composto da Fórmula I a partir do 4-aminopicolinato da Fórmula IIIb pode ser um composto N-cloro. Compostos N-cloro adequados que podem ser utilizados para preparar I incluem, mas não se limitam a, 1,3-dicloro-5,5- dimetil-hidantoína (DCDMH), N-clorossuccinimida, 1,3,5-tricloro-2,4,6- triazinotriona, N-clorossacarina e N-cloroftalimida. Um agente de cloração útil utilizado para preparar o composto da Fórmula I é 1,3- dicloro-5,5-dimetil-hidantoína.
B. Sistema Solvente Monofásico para Neutralização de IV e Cloração de IIIb
[0033] Um sistema de solvente de uma fase (isto é, uma fase líquida orgânica única e nenhuma segunda fase aquosa líquida) pode ser utilizado para a neutralização do sal de HCl da Fórmula IV com uma base para produzir o 4-aminopicolinato da Fórmula IIIb. O sistema solvente de fase única pode compreender um solvente orgânico, tal como, mas não limitado a, hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, xileno e uma mistura de xilenos, acetonitrila, benzonitrila, ésteres, tais como acetato de etila, éteres, tais como THF, dioxano, éter terc-amílico e metílico (TAME) e éter metílico terc-butílico (MTBE), hidrocarbonetos clorados, tais como diclorometano e 1,2-dicloroetano, e suas misturas. Bases adequadas para neutralizar o sal de HCl da Fórmula IV para produzir o 4-aminopicolinato da Fórmula IIIb quando se utiliza o sistema de solvente de fase única podem incluir, mas não se limitam a, trialquilaminas, tais como trietilamina, dialquilaminas, monoalquilaminas, amônia e aminas heterocíclicas, tais como piridina e N-metilimidazole.
[0034] A reação neutralizante do sistema de solventes monofásicos pode ser conduzida a uma temperatura que varia entre cerca de 25 oC a cerca de 100 oC, entre cerca de 25 oC a cerca de 90 oC, entre cerca de 35 oC a cerca de 90 oC, entre cerca de 45 oC a cerca de 90 oC, entre cerca de 55 oC a cerca de 90 oC, entre cerca de 60 oC a cerca de 90 oC, ou entre cerca de 70 oC a cerca de 90 oC.
[0035] Após neutralização do sal de HCl da Fórmula IV com a base para produzir o 4-aminopicolinato da Fórmula IIIb usando o sistema de solvente de fase única, a mistura resultante pode então ser tratada com um agente de cloração para introduzir um grupo de cloro no anel piridina de 4-aminopicolinato IIIb para produzir o produto final da Fórmula I. Como um exemplo, o agente de cloração usado para preparar o composto de Fórmula I a partir do 4-aminopicolinato de Fórmula IIIb usando o sistema de solvente de fase única pode ser um composto N- cloro. Compostos N-cloro adequados que podem ser utilizados para preparar I incluem os aqui descritos.
[0036] A reação de cloração para produzir o produto final da Fórmula I utilizando o sistema de solvente de fase única pode ser conduzida a uma temperatura que varia entre cerca de 25°C. oC a cerca de 120 oC, entre cerca de 40 oC a cerca de 120 oC, entre cerca de 50 oC a cerca de 120 oC, entre cerca de 60 oC a cerca de 110 oC, entre cerca de 70 oC a cerca de 110 oC, entre cerca de 70 oC a cerca de 100 oC, entre cerca de 70 oC a cerca de 90 oC, ou entre cerca de 75 oC a cerca de 85 oC.
III. Isolamento/Purificação
[0037] Após a preparação do composto da Fórmula I pelo processo aqui descrito, o produto pode ser isolado utilizando técnicas de isolamento e purificação convencionais. Por exemplo, o produto bruto pode ser isolado utilizando métodos-padrão como aqui descrito e purificado por cristalização utilizando um único solvente ou uma mistura de dois ou mais solventes. O solvente ou solventes usados na cristalização pode incluir uma ou mais dentre um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático e um álcool.
[0038] O produto bruto da Fórmula I pode ser purificado por cristalização a partir de um único solvente selecionado do grupo incluindo hidrocarbonetos aromáticos e álcoois C4-C12, tais como, por exemplo, tolueno, xileno, uma mistura de xilenos, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 2-metil- 2-butanol, 1-hexanol, 2-hexanol, 3-metil-1-pentanol, ciclo-hexanol, 1- heptanol, 2-heptanol, 1-octanol, 2-octanol, 2-etil-1-hexanol, 2 -propil-1- heptanol, 1-nonanol, 1-decanol, 1-undecanol e 1-dodecanol. Em uma modalidade, o produto bruto da Fórmula I pode ser purificado por cristalização a partir de 2-etil-1-hexanol. Em outra modalidade, o produto bruto da Fórmula I pode ser purificado por troca de solvente (isto é, remoção de um solvente e substituído do mesmo por um segundo solvente) e cristalização a partir do segundo solvente. Por exemplo, uma solução do produto bruto da Fórmula I em tolueno pode ser submetida a destilação para remover o tolueno e permitir a sua substituição por um segundo solvente que é 2-etil-1-hexanol.
[0039] O produto bruto da Fórmula I também pode ser purificado por recristalização a partir de uma combinação de dois ou mais solventes selecionados do grupo incluindo hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos e álcoois C4-C12. Por exemplo, a cristalização do produto bruto da Fórmula I pode ser conduzida com uma combinação de um hidrocarboneto alifático, tal como hexano ou uma mistura de hexanos, e um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno. Adicionalmente, a recristalização do produto bruto da Fórmula I pode ser realizada com uma combinação de um hidrocarboneto aromático e um álcool 4-C12. Adicionalmente, a recristalização do produto bruto da Fórmula I pode ser realizada com uma combinação de um hidrocarboneto alifático e um álcool 4-C12.
[0040] O produto bruto da Fórmula I também pode ser purificado dissolvendo-o num solvente para formar uma solução e depois adicionando um segundo solvente à solução para fazer cristalizar o produto da Fórmula I da mistura dos dois solventes. Por exemplo, uma solução do produto bruto da Fórmula I num solvente de hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, pode ser tratada com um solvente de hidrocarboneto alifático, tal como hexano ou uma mistura de hexanos para causar a cristalização do produto da Fórmula I a partir da mistura dos dois solventes.
[0041] Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar os métodos e composições descritos neste documento.
Exemplos Exemplo 1. Preparação de cloridrato de 4-amino-5-fluoro-6-(4-cloro-2- fluoro-3-metoxifenil)picolinato de benzila
[0042] A. Um reator Parr de 300 mL foi carregado com 4,5- difluoro- 6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de benzila (15 gramas, 78,9% em peso, 29,1 mmol) e 125 gramas de acetonitrila. O reator foi pressurizado e depois foi ventilado com nitrogênio a 350 psi três vezes para assegurar a remoção de oxigênio. A agitação foi iniciada e a solução foi aquecida a 100°C. Ao atingir a temperatura, a amônia foi alimentada ao reator durante 6 minutos, levando o reator a uma pressão final de 80 psi. A mistura reacional foi deixada a agitar durante 5 horas, tempo durante o qual a pressão do reator foi mantida a 80 psi, alimentando amônia adicional quando necessário. Após a conclusão da reação como determinado por HPLC, a solução foi arrefecida e ventilada para remover o excesso de amônia. A solução bruta foi filtrada para remover o subproduto de fluoreto de amônio e a solução do reator resultante foi analisada por HPLC, que indicou o rendimento no recipiente do 4-amino-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3)- metoxifenil)picolinato foi de 85%, como determinado usando um método-padrão interno quantitativo. A solução foi brevemente aquecida a 82°C e destilada à pressão ambiente para remover qualquer amônia residual e para concentrar a solução a aproximadamente 20% em peso de carga de sólidos. A solução foi então arrefecida a 50°C e tratada com uma solução de 12,3% em peso de HCl em acetonitrila (26,4 mmol) por adição gota a gota ao longo de 3 min. A suspensão resultante foi agitada durante 1 hora e depois filtrada a 50°C. O bolo úmido foi lavado com acetonitrila à temperatura ambiente e seco durante a noite numa estufa de vácuo, proporcionando o cloridrato de 4-amino-5-fluoro-6-(4-cloro-2- fluoro-3-metoxifenil)picolinato desejado como um sólido marrom (91,7% em peso, 70% de rendimento).
[0043] B. Um reator revestido de 5 litros Hastelloy C foi carregado com 4,5-difluoro-6- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de benzila (325 gramas, 81,3% em peso, 0,65 mol) e 2395 gramas de acetonitrilo. O reator foi pressurizado a 175 psig com nitrogênio e ventilado três vezes para garantir a remoção de oxigênio. A agitação foi iniciada e a solução foi aquecida a 100°C. Ao atingir a temperatura, a amônia foi alimentada ao reator durante 30 minutos, levando o reator a uma pressão final de 80 psig. A mistura reacional foi deixada a agitar durante 4 horas, tempo durante o qual a pressão do reator foi mantida a 80 psig, alimentando amônia adicional quando necessário. Após a conclusão da reação como determinado por HPLC, a solução foi arrefecida e ventilada para remover o excesso de amônia. A solução bruta foi filtrada para remover o subproduto de fluoreto de amônio e transferida para um reator de vidro revestido com 5 litros. O bolo úmido com fluoreto de amônio foi lavado com 415 g de acetonitrila adicional. O filtrado de lavagem foi combinado com a solução original do reator no reator de vidro de 5 litros. A solução combinada foi analisada por HPLC, o que indicou que o rendimento no recipiente do intermediário de benzil 4- amino-5-fluoro-6- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato foi de 83%, como determinado usando um método de padrão interno quantitativo. A solução foi rapidamente aquecida a 60°C e destilada sob vácuo (365 mmHg) para remover qualquer amônia residual e para concentrar a solução a aproximadamente 14% em peso da carga de produto desejada. A solução foi então arrefecida a 50°C e aspergida com HCl (24,8 g, anidro, 0,68 mol) ao longo de 50 min. A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos e depois filtrada a 50°C. O bolo úmido foi lavado com acetonitrila à temperatura ambiente (321 g) e seco durante a noite numa estufa de vácuo, proporcionando 238 g do desejado cloridrato 4-amino-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenilo)picolinato como um sólido marrom (93,2% em peso, 77% de rendimento).
Exemplo 2. Preparação de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6- (4-cloro-2- fluoro-3-metoxifenil)picolinato de benzila
[0044] A. Uma mistura de 200,0 g de cloridrato de 4-amino-5-fluoro- 6- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato (93,2% em peso, 0,42 mol) e 1440 g de tolueno foi colocada num reator revestido de 5 litros equipado com um condensador e agitação superior. A solução foi colocada sob atmosfera de nitrogênio e tratada com trietilamina (44,9 g, 0,44 mol). A mistura foi então aquecida a 80°C e agitada durante mais 0,5 horas. A solução resultante foi lavada com 1780 g de água duas vezes. As lavagens aquosas foram rejeitadas e a solução do reator foi aquecida a 80°C e destilada sob vácuo (300 mmHg) para remover qualquer água residual e trietilamina. A solução foi então tratada com DCDMH (1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína, 51,0 g, 0,25 mol) e deixada a agitar durante 2,5 horas a 75°C. Após a conclusão da reação como determinado por análise HPLC, a solução arrefecida foi então lavada com 1290 g de bissulfito de sódio aquoso (0,7% em peso, 0,08 mol) e depois 1500 g de água. As lavagens aquosas combinadas foram rejeitadas e a solução orgânica foi então aquecida a 80°C e destilada novamente sob vácuo (300 mmHg) para concentrar a solução e remover qualquer água residual. A solução foi concentrada até aproximadamente 17% em peso do produto, arrefecida a 70°C e em seguida aproximadamente 790 g de hexanos foram adicionados gota a gota à solução durante 90 minutos, que foi subsequentemente arrefecida até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada e o bolo úmido resultante foi lavado com uma mistura consistindo em 300 g de tolueno e 300 g de hexanos. O bolo úmido foi então seco durante a noite numa estufa de vácuo a 70°C para dar o produto desejado com 84% de rendimento como um sólido amarelo (166 g, 92,2% em peso).
[0045] B. Uma mistura consistindo em 200,4 g de cloridrato de 4- amino-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato (80,2% de pureza), 38,9 g de TEA e 2038 g de tolueno foi colocada em um reator revestido de 4,5 L. A suspensão resultante foi colocada sob atmosfera de nitrogênio e aquecida a 80°C. A solução foi então lavada com 1511 g de água, seguida por uma segunda lavagem com 1302 g de água. A camada orgânica resultante foi transferida por vácuo para um reator revestido de 3,5 L juntamente com 124 g de uma lavagem com tolueno. A solução foi então destilada sob vácuo para remover o excesso de água. Após a remoção da água, adicionaram-se cerca de 43,9 g de 1,3- dicloro-5,5-dimetil-hidantoína (0,6 equivalente) ao reator durante 12 minutos. A solução foi agitada a 75 durante 4 horas, e adicionou-se mais 1,35 g de 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoa (0,02 equivalente) para completar a reação. Após 90 min, uma mistura consistindo em 19 g de solução aquosa de bissulfito de sódio a 40% (p/p) e 1000 g de água quente morna foi adicionada ao reator. O reator foi aquecido a 80°C e a camada aquosa foi decantada. Adicionaram-se mais 1000 g de água morna para uma segunda extração aquosa. Como anteriormente, a mistura foi aquecida a 80°C e a camada aquosa foi decantada. Neste ponto, o tolueno foi destilado a 80°C sob vácuo para realizar uma troca de solvente. Após a remoção do volume do tolueno, 595 g de 2-etil-1- hexanol foram vertidos no reator. A destilação foi retomada durante 80 min até que a pressão final no reator fosse de 53 mm Hg e a temperatura final fosse de 91,6°C (aproximadamente 60 mL recolhidos em cima). Neste ponto, um adicional de 563 g de 2-etil-1-hexanol foi vertido para o reator e a solução foi aquecida a 82°C e depois arrefecida a 20°C. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido do bolo úmido coletado foi lavado com 207 g de 2-etil-1-hexanol e depois com 192 g de hexanos e parcialmente seco numa estufa de vácuo. O sólido do bolo úmido parcialmente seco foi ressuspenso com hexanos e finalmente seco completamente num forno a vácuo durante a noite. O rendimento final isolado de 4-amino-3-cloro-6- (4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil)-5- fluoropicolinato de benzila foi de 142,0 g (84% de rendimento) a 95,2% em peso de pureza.
[0046] C. Uma mistura consistindo em cloridrato de 4-amino-5- fluoro-6- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato (50,0 g, 88,6% em peso, 100,3 mmol) e 253 g de tolueno foi carregada a um reator revestido de 1 L. A suspensão resultante foi colocada sob atmosfera de nitrogênio e aquecida a 83°C. A solução foi então tratada com uma solução a 50% em peso de trietilamina em tolueno (23,3 g, 115,5 mmol). A solução foi então arrefecida a 40°C e subsequentemente tratada com 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína (13,5 g, 67,8 mmol). A solução foi reaquecida a 80°C durante 1 hora e depois lavada com 248 g de água duas vezes. Neste ponto, o tolueno foi destilado a 80°C sob vácuo para realizar a troca de solvente. Após a remoção do volume do tolueno, 148 g de 2-etil-1-hexanol foram vertidos no reator. A destilação foi retomada para remover o restante do tolueno até que a pressão final no reator fosse de 75 mm Hg e a temperatura final fosse de 87°C. Em seguida, verteram-se mais 153 g de 2-etil-1-hexanol no reator e a solução foi lentamente arrefecida a 6°C. A suspensão foi filtrada e o bolo úmido resultante foi lavado com 145 g de heptanos. O bolo úmido lavado foi seco numa estufa de vácuo durante a noite, produzindo 39,9 g do desejado produto 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5- fluoropicalinato de benzila (84% de rendimento) com 92,9% em peso de pureza.
[0047] D. Purificação: Uma amostra de 74,18 g de uma solução contendo 13,0% em peso de 4-amino-3-cloro-6- (4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil)-5-fluoropicolinato de benzila em tolueno foi adicionada a um reator revestido de 250 mL junto com 14,5 g adicionais de tolueno. A suspensão foi aquecida a 80°C e destilada sob vácuo para remover uma porção do tolueno. Quando o nível de líquido no reator foi suficientemente baixo, 18,1 g de 2-etil-1-hexanol (2EH) foram adicionados ao reator e a solução foi ainda destilada para remover mais tolueno. Quando as condições de destilação atingiram 84 mm Hg de vácuo e 88°C, a destilação foi interrompida, 17,2 g de 2EH foram adicionados ao reator, e a solução foi amostrada por LC e GC para determinar o ensaio de 4-amino-3-cloro-6- (4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil)-5-fluoropicolinato e composição de solvente. Com base nestes resultados, 26,69 g de 2EH, 17,58 g de heptanos e 4,47 g de tolueno foram adicionados ao reator. A mistura foi aquecida a 81°C, depois arrefecida a 20°C durante 6 horas. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com 40 g de hexanos para produzir 16,33 g de bolo úmido de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5- fluoropicolato de benzila. Este sólido foi seco numa estufa de vácuo durante a noite para dar 9,08 g de 4-amino-3-cloro-6- (4-cloro-2-fluoro- 3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de benzila (87% de rendimento) a 93,8% em peso de pureza.
[0048] As composições e métodos das reivindicações não estão limitados no escopo pelas composições e métodos específicos descritos neste documento, que se destinam a ilustrar alguns aspectos das reivindicações e quaisquer composições e métodos que sejam funcionalmente equivalentes se destinam a estar dentro do escopo das reivindicações. Várias modificações das composições e métodos além daquelas mostradas e descritas neste documento destinam-se a estar dentro do escopo das reivindicações anexas. Além disso, embora apenas determinados materiais de composição e etapas de método representativos divulgados neste documento sejam especificamente descritos, outras combinações dos materiais de composição e etapas de método também se destinam a estar dentro do escopo das reivindicações anexas, ainda que não declarado especificamente. Assim, uma combinação de etapas, elementos, componentes ou constituintes pode ser explicitamente mencionada neste documento; no entanto, outras combinações de etapas, elementos, componentes e constituintes estão incluídas, ainda que não declarado explicitamente. O termo "compreendendo" e suas variações, conforme usado neste documento, é usado como sinônimo do termo "incluindo" e suas variações e são termos abertos e não limitantes. Embora os termos "compreendendo" e "incluindo" tenham sido usados neste documento para descrever diversas modalidades, os termos "consistindo essencialmente em" e "consistindo em" podem ser usados no lugar de "compreendendo" e "incluindo" para fornecer modalidades mais específicas da invenção e também estão divulgados.

Claims (20)

1. Método para preparação de um composto, que apresenta a Fórmula I:
Figure img0011
o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) combinar um composto da Fórmula II,
Figure img0012
amônia anidra e um solvente selecionado dentre acetonitrila, propionitrila, benzonitrila, tolueno, um xileno, THF, dioxano, éteres mono e dietilenoglicol éteres, mono e dipropilenoglicol éteres, ou uma mistura dos mesmos; e manter a uma pressão de 0,28 a 1,03 MPa (40 a 150 libras por polegada quadrada (psig)) com amônia anidra; (b) isolar um composto da Fórmula III da combinação da etapa (a),
Figure img0013
; (c) combinar o composto isolado da Fórmula III, da etapa (b), com HCl anidro para formar um sal de HCl da Fórmula IV,
Figure img0014
(d) isolar o composto da Fórmula IV da etapa (c) e combinar o composto isolado da Fórmula IV com uma base para reformar o composto da Fórmula III; (e) adicionar um agente de cloração à combinação da etapa (d); e (f) isolar o composto da Fórmula I.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda reisolar o composto da Fórmula III após a etapa (d) antes da adição do agente de cloração na etapa (e).
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente é acetonitrila.
4. Método, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a combinação da etapa (a) é mantida a uma pressão de 0,48 a 0,69 MPa (70 a 100 libras por polegada quadrada (psig)) com amônia anidra.
5. Método, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a combinação da etapa (a) é mantida a uma temperatura de 60 a 130 oC.
6. Método, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a combinação da etapa (a) é mantida a uma temperatura de 80 a 120 oC.
7. Método, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) compreende a remoção do fluoreto de amônio e substancialmente todo a amônia residual da combinação da etapa (a).
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o fluoreto de amônio é removido por filtração ou centrifugação.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a amônia residual é removida por destilação ou por pulverização com um gás inerte.
10. Método, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o isolamento do composto da Fórmula IV, na etapa (d), compreende isolar o composto da Fórmula IV por filtração ou centrifugação.
11. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que reisolar o composto da Fórmula III compreende ainda um solvente imiscível em água.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o solvente imiscível em água é um hidrocarboneto aromático selecionado dentre tolueno, um xileno, uma mistura de xilenos ou benzonitrila.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a base, na etapa (d), compreende trietilamina.
14. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que reisolar o composto da Fórmula III compreende a lavagem com água.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o agente de cloração, na etapa (e), é 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a combinação, na etapa (d), compreende um sistema solvente de uma fase.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o sistema de solventes de uma fase inclui um ou mais solventes selecionados do grupo incluindo tolueno, xileno, uma mistura de xilenos, acetonitrila, benzonitrila, acetato de etila, THF, dioxano, éter terc-amilmetílico (TAME), éter metil-terc-butílico (MTBE) e um hidrocarboneto clorado.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que após o isolamento na etapa (f), o composto da Fórmula I é purificado por cristalização a partir de um solvente incluindo um álcool C4-C12, um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, ou suas misturas.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o álcool C4-C12 compreende 2-etil-1-hexanol.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que após o isolamento na etapa (f), o composto da Fórmula I é purificado por cristalização a partir de uma mistura de solventes compreendendo um hidrocarboneto alifático, que é um hexano ou uma mistura de hexanos, e um hidrocarboneto aromático, que é tolueno, ou uma mistura de solventes compreendendo 2-etil-1-hexanol, heptanos e tolueno.
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