CN113348163A - 方法和化合物 - Google Patents

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Abstract

描述了用于制备化合物1的有用制备方法和中间体，所述化合物是选择性雌激素受体α(ERα)调节剂/降解剂(SERM/SERD)，其具有治疗ER+癌症包括乳腺癌的效用。

Description

方法和化合物
相关申请的交叉引用
依据35U.S.C.§119(e)本申请要求2019年2月12日递交的美国临时申请62/804,391的优先权。该在先申请的公开内容被认为是本申请公开内容的一部分，并且其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
描述了用于制备化合物1的有用制备方法和中间体，所述化合物是选择性雌激素受体α(ERα)调节剂/降解剂(SERM/SERD)，其具有治疗ER+癌症包括乳腺癌的效用。
背景技术
乳腺癌是妇女中癌症相关死亡的第二大原因，仅在2016年美国据估计有246,660例新诊断病例和40,450例死亡。基于三种受体的表达，乳腺癌分为三种亚型的异质性疾病：雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(Her2)。在许多乳腺癌患者中发现ER的过表达。ER阳性(ER+)乳腺癌包括了所有乳腺癌的三分之二。除了乳腺癌，雌激素和ER与例如卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和子宫内膜癌有关。
化合物1已证明具有希望作为针对ER+乳腺癌的选择性雌激素受体α(ERα)的调节剂/降解剂(SERM/SERD)的混合活性，在低剂量下充当SERM，在高剂量下充当SERD。为响应对化合物1的日益增长的需求，需要更有效的合成工艺以提供更多量的化合物1，以用于另外的临床研究和潜在的未来商业用途。
发明内容
在某些实施方案中，化合物(a)-(g)可用于制备本文公开的选择性雌激素受体调节剂/降解剂。
Figure BDA0003182325710000021
在某些方面，式(e)和(g)的化合物的对映体过量值>50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％。在一些实施方案中，具有式(e)或(g)的化合物的对映体过量值>50％。
在几个实施方案中，提供了用于制备中间体和制备化合物1的方法。
Figure BDA0003182325710000022
化合物1
在一个实施方案中，提供了制备式(III)化合物的方法：
Figure BDA0003182325710000023
包括在碱和过渡金属催化剂的存在下，
使式(I)化合物：
Figure BDA0003182325710000031
与式(II)的化合物反应：
Figure BDA0003182325710000032
其中，P1是H或酚保护基，P2是H、Et或氨基保护基，X是卤素、过渡金属或含硼化合物，以及X’是卤素、含过渡金属的官能团或含硼官能团，其中，所述X和X’适合于化合物(I)与化合物(II)的交叉偶联。
在制备式(III)化合物的方法的一些实施方案中，P1为H、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、Si(C1-C5烷基)3、Si(芳基)2(C1-C5烷基)或CH2芳基；P2为H、Et或选自以下的氨基保护基：(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基、(C＝O)-O-芳基、(C＝O)-O-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基芳基和(C＝O-(CH2)n-C＝O)-；X是B(OR)2、B(-O-(C(Ra)2)n-O-)、Cl、Br、I、OSO2CF3或OSO2(芳基)；X’是B(OR)2、B(-O-(C(Ra)2)n-O-)、Cl、Br、I、OSO2CF3或OSO2(芳基)；每个R独立地为H、C1-3烷基或芳基；每个Ra独立地为C1-3烷基或芳基；并且每个n独立地为2或3的整数，其中，当X为B(OR)2或B(-O-(C(Ra)2)n-O-)，X’是Cl、Br、I、OSO2CF3或OSO2(芳基)。
在制备式(III)化合物的方法的相关实施方案中，P1为H、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基或CH2芳基；P2为H、Et或选自(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基或(C＝O)-O-C1-C8烷基芳基的氨基保护基；X为B(OR)2和B(-O-(C(Ra)2)n-O-)；X’为Cl、Br、I或OSO2CF3；R独立地为H、C1-3烷基或芳基；每个Ra独立地为C1-3烷基或芳基；n为2或3的整数。
在制备式(III)化合物的方法的一些实施方案中，P1为H，(C＝O)-C1-C8烷基或CH2芳基；P2为H、Et或选自(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基和(C＝O)-O-C1-C8烷基的氨基保护基；X为B(OR)2或B(-O-(C(Ra)2)n-O-)；X’为Cl、Br、I或OSO2CF3；R是H，Ra是CH3，以及n＝2。
在制备式(III)化合物的方法的某些实施方案中，该方法在过渡金属催化剂存在下进行，所述过渡金属催化剂包含Pd(II)、Cu(0)或Pd(0)或其任意组合。
在制备式(III)化合物的方法的相关实施方案中，所述过渡金属催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Cu(0)、Pd(PCy3)2及其任意组合。
在制备式(III)化合物的方法的一些实施方案中，所述方法在无机碱或有机碱或其任意组合的存在下进行。
在制备式(III)化合物的方法的一些实施方案中，所述方法在无机碱存在下进行。在一些进一步的实施方案中，无机碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3和CsHCO3。在进一步的实施方案中，无机碱是KHCO3。
在一些实施方案中，式(I)、(II)和(III)的化合物具有结构(a)、(aa’)和(b)。
Figure BDA0003182325710000041
在一些方面，描述了制备式(IV)化合物的方法：
Figure BDA0003182325710000042
包括在还原剂的存在下，还原式(III)化合物：
Figure BDA0003182325710000051
其中，
P1是H或酚保护基，P2是H、Et或氨基保护基。
在一些实施方案中，描述了制备式(IV)化合物的方法，其中，在过渡金属催化剂存在下，还原剂是H2。
在某些实施方案中，描述了制备式(IV)化合物的方法，其中，过渡金属催化剂含有Pd(II)。
在一些实施方案中，描述了制备式(IV)化合物的方法，其中，过渡金属催化剂是Pd(OH)2。
在一些实施方案中，描述了制备式(IV)化合物的方法，其中，P1为H、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、Si(C1-C5烷基)3、Si(芳基)2(C1-C5烷基)或CH2芳基，P2为H、Et或选自(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基、(C＝O)-O-芳基、(C＝O)-O-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基芳基和-(C＝O-(CH2)n-C＝O)的氨基保护基。
在某些实施方案中，描述了制备式(IV)化合物的方法，其中，P1为H、(C＝O)-C1-C8烷基或CH2芳基；P2是Et，或选自(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基和(C＝O)-O-C1-C8烷基的氨基保护基。
在某些实施方案中，描述了制备式(IV)化合物的方法，其中，P1为CH2Ph，P2为(C＝O)-CH3。
在某些实施方案中，描述了制备式(IV)化合物的方法，其中，P1为H，P2为(C＝O)-CH3。
在一些方面，提供了制备式(V)化合物的方法：
Figure BDA0003182325710000061
包括使式(IV)化合物：
Figure BDA0003182325710000062
与酸、碱、亲核试剂或还原剂反应，其中：
P1为H或酚保护基；P2为氨基保护基；Rb是H或Et。
在某些方面，描述了制备式(V)化合物的方法，其中，P2为(C＝O)-CH3，Rb为Et，且其中用含氢化物的还原剂处理式(IV)化合物。在一些实施方案中，还原剂是无机还原剂。在一些实施方案中，还原剂是含无机氢化物的还原剂。在一些进一步的实施方案中，还原剂包含硼或铝。在另外的实施方案中，还原剂是含有钠、锂或钾的硼或铝的氢化物。在一些实施方案中，还原剂是AlH3、AlH2Cl、AlHCl2、NaBH4、LiAlH4、LiBH4、LiEt3BH、BH3、BH3.THF、CH3CH2C(O)OBH3Na、Zn(OAc)2/(EtO)3SiH、Mg/TiCL4、(HBpin)/tris(4,4-二甲基-2-恶唑啉基)苯基硼酸根MgMe或其组合。
在一些方面，提供了制备式(V)化合物的方法：
Figure BDA0003182325710000063
包括使式(IV)化合物：
Figure BDA0003182325710000064
与酸、碱、亲核试剂或还原剂反应，其中：
P1为H或酚保护基，P2为(C＝O)-CH3，Rb为H或Et。
在某些方面，描述了制备式(V)化合物的方法，其中，P2为(C＝O)-CH3，Rb为Et，且其中用含氢化物的还原剂处理式(IV)化合物。在一些实施方案中，还原剂是无机还原剂。在一些实施方案中，还原剂是含无机氢化物的还原剂。在一些进一步的实施方案中，还原剂包含硼或铝。在另外的实施方案中，还原剂是含有钠、锂或钾的硼或铝的氢化物。在一些实施方案中，还原剂是AlH3、AlH2Cl、AlHCl2、NaBH4、LiAlH4、LiBH4、LiEt3BH、BH3、BH3.THF、CH3CH2C(O)OBH3Na、Zn(OAc)2/(EtO)3SiH、Mg/TiCL4、(HBpin)/tris(4,4-二甲基-2-恶唑啉基)苯基硼酸根MgMe(tris(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)phenylborateMgMe)或其组合。
在某些方面，描述了制备式(V)化合物的方法，其中，P2为(C＝O)-CH3且Rb为H，且其中，用酸处理式(IV)化合物，在一些实施方案中，所述酸为盐酸或另一种质子酸。
在某些方面，描述了制备式(V)化合物的方法，其中将式(IV)的化合物用酸、碱或亲核试剂处理，且Rb为H。
在某些方面，描述了制备式(V)化合物的方法，其中用酸处理或碱处理根据权利要求(IV)的化合物，在一些实施方案中，所述酸或碱在水溶液中。
在一些实施方式中，P2是(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基、(C＝O)-O-芳基、(C＝O)-O-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基芳基或(C＝O-(CH2)n-C＝O)。在一些实施方式中，P2是(C＝O)-CH3。
在一些实施方式中，P1是H、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、Si(C1-C5烷基)3、Si(芳基)2(C1-C5烷基)或CH2芳基。在一些实施方式中，P1是H或-CH2-C6H5。
在其它方面，描述了一种增加式(VI)化合物的对映体过量值的方法：
Figure BDA0003182325710000081
包括形成混合物(V)的非对映体酸加成物(diastereomeric acid addition)：
Figure BDA0003182325710000082
和选择性结晶用式(VI)对映体增强的非对映体盐，随后脱去碱，其中，P1为H或酚保护基，Rb为H或Et。在一些实施方案中，对映体过量值>10％、>50％、>75％、>90％、>95％、>98％或>99％。
在另一方面，描述了一种增加式(VI)化合物的对映体过量值的方法：
Figure BDA0003182325710000083
包括使式(V)的化合物与手性酸接触以形成对映体富集的盐，
Figure BDA0003182325710000084
使所述对映体富集的盐结晶，并释放出式(VI)的化合物，其中，P1为H或酚保护基；Rb是H或Et。
在一些方面，提高式(VI)化合物的对映体过量值的方法是利用(+)或(-)手性酸，其选自天冬氨酸、O-乙酰基-扁桃酸、顺式-2-苯甲酰氨基环己烷羧酸、1,1’-双萘基-2,2’-二基磷酸氢盐、樟脑酸、10-樟脑磺酸、反式-1,2-环己烷二羧酸、二苯甲酰基-酒石酸、二乙酰基-酒石酸、二对甲苯酰基-酒石酸、N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯基甘氨酸、二乙酰基-酒石酸酐、二乙酰基-酒石酸、谷氨酸、苹果酸、扁桃酸、N-(α-甲基苄基)邻氨甲酰苯二甲酸、2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸、焦谷氨酸、奎尼酸和酒石酸或其组合。在一些实施方案中，酸是(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸。
在一些实施方案中，对于增加式(VI)化合物的对映体过量值的方法；P1为H、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、Si(C1-C5烷基)3、Si(芳基)2(C1-C5烷基)或CH2芳基。在某些实施方案中，P1为H、(C＝O)-C1-C8烷基或CH2芳基。在一些实施方案中，P1是-CH2Ph或H，在一些进一步的实施方案中，P1是H，在一些实施方案中，P1是H，和P2是H。
在某些实施方案中，描述了制备式(VII)化合物的方法：
Figure BDA0003182325710000091
其中，P1为H或酚保护基；包括在还原剂存在下，使式(f)的化合物：
Figure BDA0003182325710000092
与式(VI)的化合物反应：
Figure BDA0003182325710000093
其中，P1为H或酚保护基，Rb为H或Et。在一些实施方式中，P1为H，Rb为H。
在Rb为H的一些实施方案中，所述还原剂为NaBHn(OAc)n’；其中，n是1-3的整数，n’是1-3的整数，且n+n’＝4.在一些实施例中，NaBHn(OAc)n’是NaBH(OAc)3。
在某些实施方案中，Rb是Et且所述还原剂是含无机氢化物的还原剂。在一些实施方案中，所述含无机氢化物的还原剂包含硼或铝。在进一步的实施方案中，所述还原剂是含有钠、锂或钾的硼或氢化铝。在一些实施方案中，所述还原剂是AlH3、AlH2Cl、AlHCl2、NaBH4、LiAlH4、LiBH4、LiEt3BH、BH3、BH3.THF、CH3CH2C(O)OBH3Na、Zn(OAc)2/(EtO)3SiH、Mg/TiCL4、(HBpin)/tris(4,4-二甲基-2-恶唑啉基)苯基硼酸根MgMe或其组合。
在制备式(VII)化合物的方法的一些实施方案中，P1为H。
在式(VIII)的一些实施方案中，P1为H，式(VIII)的化合物为化合物1。
在某些实施方案中，描述了制备式(VIII)化合物的方法：
Figure BDA0003182325710000101
包括还原式(VII)化合物：
Figure BDA0003182325710000102
其中，P1为H或酚保护基。
在该方法的某些实施方案中，还原在AlH3、AlH2Cl、AlHCl2、NaBH4、LiAlH4、LiBH4、LiEt3BH、BH3、BH3.THF、CH3CH2C(O)OBH3Na、Zn(OAc)2/(EtO)3SiH、Mg/TiCL4、(HBpin)/tris(4,4-二甲基-2-恶唑啉基)苯基硼酸根MgMe或其组合存在下进行，并且在一些实施例中，该方法在原位生成的BH3的存在下进行，并且在一些实施例中，该反应在NaBH4/I2的存在下进行。
在一些实施方案中，描述了制备式(VIII)化合物的方法：
Figure BDA0003182325710000111
包括还原式(VII)化合物；
Figure BDA0003182325710000112
其中，P1为H或酚保护基；并且其中，所述式(VII)化合物通过式(VI)化合物的还原胺化来制备；
Figure BDA0003182325710000113
其中，Rb是Et或H，P1是氢或酚保护基；在式(f)化合物的存在下；
Figure BDA0003182325710000114
其中，所述式(VI)化合物通过结晶具有式(V)的混合物的非对映体酸加成盐而制备，其中，Rb是Et或H，P1是氢或酚保护基；
Figure BDA0003182325710000121
其中，当P2为(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、
(C＝O)-O-C1-C8烷基、(C＝O)-O-芳基、(C＝O)-O-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基芳基或-(C＝O-(CH2)n-C＝O)时，所述式(V)化合物通过用酸、碱或亲核体处理式(IV)化合物来制备，或当P2为(C＝O)-CH3且其中，P1为氢或酚保护基时，所述式(V)化合物任选地用还原剂处理；
Figure BDA0003182325710000122
其中，所述式(IV)化合物通过还原式(III)化合物制备，其中，P1为H或酚保护基，P2为H、Et或选自(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基、(C＝O)-O-芳基、(C＝O)-O-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基芳基和(C＝O-(CH2)n-C＝O)的氨基保护基；
Figure BDA0003182325710000123
其中，所述式(III)化合物通过式(I)化合物与式(II)化合物的偶联而制备，其中，P1为H或酚保护基，且X为卤素、过渡金属或含硼化合物；
Figure BDA0003182325710000124
式(II)中，X’是卤素、含过渡金属的官能团或含硼的官能团，P2是H、Et或氨基保护基：
Figure BDA0003182325710000131
并且其中，所述X和X’适于化合物(I)与化合物(II)的交叉偶联。
在一个方面，描述了制备式(VIII)化合物的方法，
Figure BDA0003182325710000132
包括还原式(VII)化合物
Figure BDA0003182325710000133
其中，所述式(VII)化合物通过式(VI)化合物还原胺化制备
Figure BDA0003182325710000134
在式(f)化合物的存在下，
Figure BDA0003182325710000135
其中，所述式(VI)化合物通过使式(V)化合物与手性酸接触，
Figure BDA0003182325710000141
形成对映体富集的盐，结晶该对映体富集的盐，并释放出式(VI)化合物来制备，
其中，所述式(V)化合物通过用还原剂处理式(IV)化合物来制备；
Figure BDA0003182325710000142
其中，所述式(IV)化合物是通过还原式(III)化合物来制备
Figure BDA0003182325710000143
其中式(III)化合物是通过式(I)化合物
Figure BDA0003182325710000144
与式(II)化合物偶联来制备
Figure BDA0003182325710000145
且其中，P1为H或酚保护基；Rb是H或Et；P2为(C＝O)-CH3；X是卤素、过渡金属或含硼化合物；以及X’是卤素、含过渡金属的官能团或含硼的官能团；并且其中，所述X和X’适于化合物(I)与化合物(II)的交叉偶联。
在制备式(VII)化合物的方法的一些实施方案中，P1为H。在式(VIII)的一些实施方案中，P1为H，且式(VIII)化合物为化合物1。
具体实施方式
化合物1已证明有希望作为针对ER+乳腺癌的选择性雌激素受体α(ERα)的调节剂/降解剂(SERM/SERD)的混合活性，在低剂量下充当SERM，在高剂量下充当SERD。
Figure BDA0003182325710000151
化合物1
由于对化合物1的进一步开发的兴趣，临床前和临床研究都需要从创新的和有效的合成工艺中得到更大的量，最终希望该化合物将被批准用于商业用途，之后将需要生产甚至更大的量。因此，需要新的和更有效的合成方法。本发明提供了新的和出乎意料地改进的合成方法，其优于现有技术的公开(参见例如美国专利7,612,114)。
本发明提供了一般工艺以及证明所述工艺的功效的具体实施例。
除非另有说明，本文所用的以下术语具有以下定义。
“化合物1”或”RAD1901”具有以下结构：
Figure BDA0003182325710000152
化合物1
包括其盐、溶剂化物(例如水合物)和前药。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是具有以下结构的“化合物1二盐酸盐”或“化合物1二盐酸盐(·2HCl)盐”：
Figure BDA0003182325710000161
化合物1二盐酸盐
“卤素”原子是氟、氯、溴或碘。
“烷基”基团是直链或支链的、一价饱和烃基，其任选地被至多五个独立选择的卤素原子、羟基(-OH)、甲基、乙基或丙基醚基团(-OMe、-OEt、-OPr或-OiPR)、氰基(-CN)或-NO2基团取代。例如，C1-5烷基包括-甲基、-乙基、-异丙基、-2-氯-3-羟基丁基、-2-氟-4-硝基-戊基等。
“芳基”是6-20个碳原子的单价芳族烃基(C6-C20)。芳基包括诸如苯基、联苯基、萘基等结构。芳基可任选被至多五个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-C1-6烷基醚、-羟基、-CN、-C1-6烷基和-NO2。
“杂芳基”是含有4-9个碳原子和含有1-3个杂原子如氮、氧或硫的环状芳族基团。所述杂芳基可以是单环或双环的。作为非限制性实施例，所述杂芳基包括但不限于噁唑、吡啶、喹啉、吡喃、吡咯等。此外，所述杂芳基可被至多五个选自以下的取代基取代：-卤素、-C1-6烷基醚、-羟基、-CN、-C1-6烷基和-NO2。
当如在-C1-C8烷基芳基中术语连用时，分开的官能团(例如“C1-8烷基”和“芳基”)的定义是各自如分开地定义，包括例如取代和支化。因此，C1-8烷基芳基可以包括1-(3-氯-硝基丁基)-3-甲基苯的烷基，其中附带的附着点在如下所示的丁基片段的末端：
Figure BDA0003182325710000162
在本文提供的方法中，涉及保护基，例如“酚保护基”或“氨基保护基”。当相应地描述时，本领域普通技术人员将理解，特定的保护基可以选自本领域技术人员已知的保护基，以及不同于本领域技术人员已知的保护基但被理解为是那些基团的逻辑扩展，并且被理解或预测通过相同的机制操作并具有与本领域已知的那些最密切相关的类似性质的保护基。虽然不希望受实施例的束缚，但可在各种教科书中找到可用于本文概述的方法的保护基，并且通过引用将其并入本文。例如，参见有机合成中的保护基(Green(Wuts)，Wiley出版)，有机合成中的保护基：(研究后化学系列)(Hanson，Wiley出版)，保护基团(Kocienski，Thieme出版)。
在此描述的方法的实施例示于方案1中并在下面简要描述。化合物(a’)所示例的乙烯基溴可以转化为其硼衍生物(a)(2-(6-(苄氧基)-3,4-二氢化萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)((2-(6-(benzyloxy)-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxa borolane))，然后在碱的存在下与(aa’)(N-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酰胺)((N-(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetamide))偶联，得到偶联的化合物(b)(N-(2-(6-(苄氧基)-3,4-二氢化萘-2-基)-5-甲氧基苯基)乙酰胺((N-(2-(6-(benzyloxy)-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)-5-methoxyphenyl)acetamide)，总产率＞70％。化合物(b)然后用Pd(OH)2/H2还原，其既还原双键又将苯酚去苄基化得到(c)，随后将其脱乙酰化得到化合物(d)，在两个步骤(b至d)中收率＞90％。化合物(d)通常是50:50外消旋混合物，且所需化合物在6-位具有(R)-立体异构体。在这方面，已经发现，用适合的手性酸(如本文所述的)形成酸加成盐，然后结晶该产物，能够有效地增加化合物(e)和相关衍生物的手性纯度。在本实施例中，用(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸[(+)-DBTA，0.5当量]处理外消旋混合物，然后以＞90％ee和＞90％期望对映体的理论产率结晶出所需的盐。下一步是化合物(e)与苯甲醛(f)的还原胺化，其中，首先在醛(f)与苯胺(e)之间形成席夫碱，然后用NaBH(OAc)3还原，粗产物的收率＞90％。该反应减少了胺(e)和苯甲醛(f)之间形成的席夫碱，并且令人惊奇地还使苯胺乙基化，得到所需的叔苯胺。不希望受理论的束缚，据信发生乙酰基转移和由NaBH(OAc)3试剂导致的还原。产物(g)用NaBH4/I2还原，其被认为原位产生BH3，随后用Na2S2O3还原后处理，产物纯化并用HCl(MeOH、EtOH和/或EtOAc)处理，化合物1的双HCl盐的产率＞50％。
方案1-化合物1·2HCl的制备
Figure BDA0003182325710000181
步骤1——制备N-(2-(6-(苄氧基)-3,4-二氢化萘-2-基)-5-甲氧基苯基)乙酰胺(b)。
将(a’，1当量)和双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.3当量)的溶液溶解在7体积的1,2-二甲氧基乙烷(DME)中，用KOAc(3.1当量)和PdCl2(PPh3)2(2mol％)处理，并在85℃加热。然后通过HPLC监测反应完成。将溶液冷却至20℃，用25wt％KHCO3(水溶液，3体积)和2-溴-5-甲氧基乙酰苯胺(aa’，1当量)处理，然后加热至85℃，通过HPLC监测反应完成。然后将反应冷却至55℃，过滤混合物，用DME洗涤固体。分离出水层，将剩余的有机层冷却至20℃，用6.9体积的水稀释。然后将混合物搅拌≥1小时，过滤所形成的固体并用3.1体积的水洗涤，滤饼在≤55℃下干燥。用10体积的二氯甲烷(DCM)和碳(0.25重量当量)处理合并的固体，搅拌所得混合物并加热回流(约40℃)≥6小时。然后将混合物冷却至20℃，过滤固体，并用3体积的DCM洗涤。将所得滤液溶液在≤45℃真空下浓缩至3体积，用6体积乙醇(EtOH)处理，并在≤45℃真空下浓缩至4.9体积。再额外加入6体积EtOH，并在≤45℃下真空浓缩该体积至4.9体积，加入1体积EtOH并冷却至20℃，通过过滤收集产物，用1体积EtOH洗涤，并在≤50℃下N2下干燥，得到(b)，产率＞70％。
步骤2——(+/-)N-(2-(6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-5-甲氧基苯基)乙酰胺(c)的制备
将(b)(1当量)、Pd(OH)2/C(0.1重量当量)、THF(7体积)和MeOH(7体积)的溶液用N2吹扫，然后用H2在20℃吹扫。将反应混合物在100psi H2下在20℃下搅拌≥12小时，并监测反应完成。在20℃下用N2吹扫反应物后，在40℃下加热反应混合物≥1小时，过滤并用1.5体积THF和1.5体积MeOH冲洗。在≤45℃真空下将溶液浓缩至2.4体积，并用12体积EtOAc处理，在≤45℃真空下浓缩至2.4体积，再用12体积EtOAc处理，并在≤45℃真空下浓缩至2.4体积，并用3.3体积EtOAc处理，和将温度调节至20℃并在20℃搅拌≥1小时，过滤收集产物，用1.4体积EtOAc洗涤。如果需要，可以将固体在MeOH/EtOAc中重结晶，产物(c)在温度≤50℃干燥。.
步骤3——(+/-)6-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(d)的制备
将含((c)，1当量)的9体积MeOH和浓HCl(1.5wt当量)的溶液加热并在回流下搅拌≥16小时(约65℃)，并监控反应完成。将反应物冷却至≤35℃，并在≤45℃下真空浓缩至3.8体积，加入3体积的2-MeTHF，并在≤45℃下真空浓缩至3.8体积，加入3体积的2-MeTHF，并在≤45℃下真空浓缩至3.8体积，加入12体积的2-MeTHF，然后加入10体积的1M NaOH，随后加入1.5重量当量的25％KHCO3，同时保持内部温度≤35℃。将内部温度调节至20℃，并搅拌≥15分钟。使用1M HCl或1M NaOH将pH调节/维持在8-10之间。停止搅拌，沉降后分离出水层，加入1体积的H2O，搅拌溶液≥15分钟，沉降后除去水层，加入额外一体积的H2O，沉降后分离出水层。在≤45℃下将有机层真空浓缩至3体积，并用3体积庚烷处理溶液，并在20℃下搅拌12小时。通过过滤收集固体，用2体积庚烷冲洗滤饼。在≤50℃下蒸发溶剂，得到标题化合物(d)，收率＞90％。
步骤4——化合物(R)-6-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(e)的制备
将含1当量(d)的14.2体积MeCN和4.8体积DCM的溶液加热至40℃。向其中加入(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸[(+)-DBTA，0.5当量]并加热回流(约65℃)。将反应器冷却至50℃约1小时，冷却至40℃约1小时，冷却至25℃约1小时。过滤浆液，滤饼用2体积DCM洗涤。湿滤饼在8体积DCM中回流(约44℃)≥1小时。溶液以15℃/小时的速率冷却至25℃，并在25℃搅拌≥1小时。过滤该浆液，用2体积DCM洗涤，并将滤饼在环境温度下再次用8体积DCM浆化1小时，然后过滤，用2体积DCM洗涤并干燥。(此时测定手性纯度，提供＞90％的对映体过量值)。
用4.6体积的25％KHCO3水溶液处理含有(+)-DBTA盐、15体积水和3体积甲醇的溶液，并在25℃搅拌≥1小时。过滤收集固体，用4体积水冲洗。根据需要使用25％KHCO3将水层的pH调节至≥8，并通过过滤收集所得固体。用4体积的水洗涤滤饼。将合并的固体加入4体积的水中，将所得浆液搅拌≥1小时，然后通过过滤收集固体。用4体积水和4体积庚烷洗涤滤饼，并在≤50℃干燥，得到标题化合物(R)-6-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(e)。确定产率>90％且确定ee>90％。
步骤5——制备(R)-N-乙基-3-(4-((乙基(2-(6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-5-甲氧基苯基)氨基)甲基)丙酰胺(g)
将含有1当量化合物(e)以及1重量当量活性分子筛和无水THF的混合物在环境温度下搅拌≥2小时。将混合物通过THF-压实的硅藻土过滤，并用10体积的THF冲洗。向溶液中加入N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(f)(1.2当量)和7.5体积的庚烷和DBTA(0.1％)，并加热回流(约65℃)。将混合物在大气压下回流蒸馏至10体积。通过TLC监测反应的完成。加入2.9体积庚烷和7.1体积THF，将反应物在大气压下蒸馏至回流10体积，并通过TLC监测反应完成。将溶液冷却至20℃并搅拌≥5小时以确保发生结晶。过滤收集固体产物，用2体积庚烷冲洗，溶于40体积无水THF，用4.5当量NaBH(OAc)3处理。将混合物加热至50℃≥16小时，并TLC监测。加入另外4.5当量的NaBH(OAc)3(如果反应不完全，此时可以额外加入N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(f))。将反应冷却至20℃，用15体积的3M NaOH猝灭。搅拌溶液/混合物≥30分钟，如果需要，用9％NaHCO3水溶液(约14体积)调节pH至8-9。分离出水层，并在≤45℃真空下将有机层浓缩至5体积。用10体积EtOAc稀释所得溶液，并在≤45℃真空下浓缩至5体积。用10体积EtOAc和5体积5.6％NaCl溶液处理溶液，搅拌，然后沉降，除去水层。将混合物用Na2SO4(4wt)干燥，过滤，并在≤45℃真空下浓缩至5体积，用10体积庚烷处理，并在≤45℃真空下浓缩至5体积，用10体积庚烷处理，并在≤45℃真空下浓缩至5体积，然后用10体积庚烷处理，并在≤45℃真空下浓缩至5体积。将溶液用10体积THF处理，并在≤45℃真空下干燥，再用10体积THF处理，并在≤45℃真空下干燥至5体积，用5体积THF处理，用GC(＜4％)评价残留庚烷，将THF溶液用于下一反应。最终产物的产率经测定为＞90％。
步骤6——(R)-6-(2-(乙基氨基)乙基)苄基)氨基)-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(化合物1)的制备
向反应器中加入7体积THF和2.5当量NaBH4，冷却至-10℃至0℃，向溶液中加入步骤6所得THF溶液(1当量中间体(g))，同时保持反应器温度≤5℃。搅拌溶液，同时将内部温度调节至-25℃。向溶液中加入含1当量I2的1体积THF溶液，同时保持温度≤-10℃。将混合物在≤-10℃下搅拌≥30分钟，然后加热至回流，在回流(约66℃)下搅拌4小时，用HPLC监测反应完成。将反应混合物冷却至≤5℃，用0.5体积的浓盐酸淬灭，同时保持反应混合物温度≤-10℃，然后用15体积的水处理。检查pH并根据需要调节至小于1.5。然后将溶液加热至回流并在大气压下蒸馏直到内部温度达到80℃。将反应混合物冷却至15-25℃，搅拌6小时并通过过滤分离固体。将固体与10体积EtOAc和5体积1M NaOH一起装回反应器中，并将混合物在10-20℃搅拌至多30分钟。检查pH并根据需要调节至8-9。分离有机层和水层，并除去水层，用10体积EtOAc洗涤。除去水层，并用2×5体积的5％硫代硫酸钠溶液洗涤合并的有机层。用4×10体积的1％NaCl溶液洗涤有机层。除去水层，并在外部温度最高为45℃下将有机层浓缩至3体积。重复三次，将残余物溶于10体积的EtOH中，在≤45℃下浓缩至3体积。用Na2SO4干燥溶液并过滤，将滤液加入反应器中，在其中用1体积的EtOAc处理并搅拌，加入3.3M HCl的EtOH溶液(1.4体积)，在15-25℃下搅拌混合物≥2小时，然后在≤45℃下浓缩至4.6体积。用12.4体积的EtOAc处理溶液，在15-25℃下搅拌≥2小时，以确保发生结晶。过滤收集固体，用3.1体积EtOAc洗涤。滤饼在≤50℃干燥。测定材料的纯度，如果需要，从MeOH/EtOAc中重结晶。最终产物的产率＞50％且纯度＞90％。如果需要，可以将产物从EtOH/EtOAc中重结晶，以产生具有良好稳定性的多晶型。

Claims (65)

1.一种化合物，该化合物选自(a)-(g)
Figure FDA0003182325700000011
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞50％。
3.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞60％。
4.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞70％。
5.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞80％。
6.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞90％。
7.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞95％。
8.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞98％。
9.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞99％。
10.一种制备式(III)化合物的方法：
Figure FDA0003182325700000021
包括在碱和过渡金属催化剂的存在下，使式(I)化合物：
Figure FDA0003182325700000022
与式(II)的化合物反应：
Figure FDA0003182325700000023
其中，
P1为H或酚保护基；
P2为H、Et或氨基保护基；
X是卤素、过渡金属或含硼化合物；以及
X'是卤素、含过渡金属的官能团或含硼的官能团，其中，所述X和X’适合于化合物(I)与化合物(II)的交叉偶联。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，P1为H或选自(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、Si(C1-C5烷基)3、Si(芳基)2(C1-C5烷基)和CH2芳基的保护基团；
P2为H、Et、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基、(C＝O)-O-芳基、(C＝O)-O-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基芳基或(C＝O-(CH2)n-C＝O)-；
X是B(OR)2、B(-O-(C(Ra)2)n-O-)、Cl、Br、I、OSO2CF3或OSO2(芳基)；
X’是B(OR)2、B(-O-(C(Ra)2)n-O-)、Cl、Br、I、OSO2CF3或OSO2(芳基)；
每个R独立地为H、C1-3烷基或芳基；
每个Ra独立地为C1-3烷基或芳基；以及
每个n独立地为2或3的整数，
其中，当X为B(OR)2或B(-O-(C(Ra)2)n-O-)时，X’为Cl、Br、I、OSO2CF3或OSO2(芳基)。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，P1为H、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基或CH2芳基；
P2为H、Et、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基或(C＝O)-O-C1-C8烷基芳基；
X为B(OR)2或B(-O-(C(Ra)2)n-O-)；
X’为Cl、Br、I或OSO2CF3；
R独立地为H、C1-3烷基或芳基；
每个Ra独立地为C1-3烷基或芳基；以及
n为2或3的整数。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，P1为H、(C＝O)-C1-C8烷基或CH2芳基；
P2为H、Et、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基或(C＝O)-O-C1-C8烷基；
X为B(OR)2或B(-O-(C(Ra)2)n-O-)；
X’为Cl、Br、I或OSO2CF3；
R是H，Ra是CH3；以及
n＝2。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中，所述方法在过渡金属催化剂的存在下进行，所述过渡金属催化剂包含Pd(II)、Cu(0)或Pd(0)或其任意组合。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的方法，该方法在过渡金属催化剂的存在下进行，所述过渡金属催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Cu(0)、Pd(PCy3)2及其任意组合。
16.根据权利要求10-15中任一项所述的方法，该方法在无机碱或有机碱或其任意组合的存在下进行。
17.根据权利要求10-16中任一项所述的方法，该方法在无机碱的存在下进行。
18.根据权利要求10-17中任一项所述的方法，其中，式(I)、(II)和(III)的化合物是(a)、(aa’)和(b)：
Figure FDA0003182325700000051
19.一种制备式(IV)化合物的方法：
Figure FDA0003182325700000052
包括在还原剂的存在下，还原式(III)化合物：
Figure FDA0003182325700000053
其中：
P1是H或酚保护基，P2是H、Et或氨基保护基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述还原剂是过渡金属催化剂，并且所述还原在H2存在下进行。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，过渡金属催化剂含有Pd(II)。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述过渡催化剂是Pd(OH)2。
23.根据权利要求19-22中任一项所述的方法，其中，P1为H、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、Si(C1-C5烷基)3、Si(芳基)2(C1-C5烷基)或CH2芳基；和P2是H、Et、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基、(C＝O)-O-芳基、(C＝O)-O-杂芳基、(C＝O)-O-C1-C8烷基芳基或-(C＝O-(CH2)n-C＝O)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，P1为H、(C＝O)-C1-C8烷基或CH2芳基；和P2是Et、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基或(C＝O)-O-C1-C8烷基。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，P1是H；和P2是(C＝O)-CH3。
26.一种制备式(V)化合物的方法：
Figure FDA0003182325700000061
包括使式(IV)化合物：
Figure FDA0003182325700000062
与酸、碱、亲核试剂或还原剂反应，其中：
P1为H或酚保护基；P2为氨基保护基；Rb是H或Et。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，P2为(C＝O)-CH3；Rb为H。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，用含氢化物的还原剂处理式(IV)化合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述含氢化物的还原剂是无机含氢化物的还原剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述含无机氢化物的还原剂含有硼或铝。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述还原剂是含有钠、锂或钾的硼或氢化铝。
32.根据权利要求26所述的方法，其中，所述还原剂是AlH3、AlH2Cl、AlHCl2、NaBH4、LiAlH4、LiBH4、LiEt3BH、BH3、BH3.THF、CH3CH2C(O)OBH3Na、Zn(OAc)2/(EtO)3SiH、Mg/TiCL4、(HBpin)/tris(4,4-二甲基-2-恶唑啉基)苯基硼酸根MgMe或其组合。
33.根据权利要求26所述的方法，其中，Rb为H；以及P2是氨基保护基，和用酸、碱或亲核试剂处理过式(IV)的化合物。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，用酸或碱处理权利要求33所述的化合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述酸或碱是在水溶液中。
36.一种增加式(VI)化合物的对映体过量值的方法：
Figure FDA0003182325700000081
包括使式(V)化合物与手性酸接触以形成对映体富集的盐，
Figure FDA0003182325700000082
使所述对映体富集的盐结晶，并释放出式(VI)化合物，其中，P1为H或酚保护基；Rb是H或Et。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述式(VI)化合物的对映体过量值＞10％。
38.根据权利要求36所述的方法，其中，所述式(VI)化合物的对映体过量值＞50％。
39.根据权利要求36所述的方法，其中，所述式(VI)化合物的对映体过量值＞75％。
40.根据权利要求36所述的方法，其中，所述式(VI)化合物的对映体过量值＞90％。
41.根据权利要求36所述的方法，其中，所述式(VI)化合物的对映体过量值＞95％。
42.根据权利要求36所述的方法，其中，所述式(VI)化合物的对映体过量值＞98％。
43.根据权利要求36所述的方法，其中，所述式(VI)化合物的对映体过量值＞99％。
44.根据权利要求36-43中任一项所述的方法，其中，所述方法使用(+)或(-)手性酸，所述(+)或(-)手性酸选自天冬氨酸、O-乙酰基-扁桃酸、顺式-2-苯甲酰氨基环己烷羧酸、1,1'-双萘基-2,2’-二基磷酸氢盐、樟脑酸、10-樟脑磺酸、反式-1,2-环己烷二羧酸、二苯甲酰基-酒石酸、二乙酰基-酒石酸、二对甲苯酰基-酒石酸、N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯基甘氨酸、二乙酰基-酒石酸酐、二乙酰基-酒石酸、谷氨酸、苹果酸、扁桃酸、N-(α-甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸、2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸、焦谷氨酸、奎尼酸和酒石酸或其组合。
45.根据权利要求36-44中任一项所述的方法，该方法使用(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸。
46.根据权利要求36-45中任一项所述的方法，其中，P1为H、(C＝O)-C1-C8烷基、(C＝O)-芳基、(C＝O)-杂芳基、Si(C1-C5烷基)3、Si(芳基)2(C1-C5烷基)或CH2芳基。
47.根据权利要求36-46中任一项所述的方法，其中，P1为H、(C＝O)-C1-C8烷基或CH2芳基。
48.根据权利要求36-47中任一项所述的方法，其中，P1为-CH2Ph或H。
49.根据权利要求36-48中任一项所述的方法，其中，P1为H。
50.一种制备式(VII)化合物的方法：
Figure FDA0003182325700000101
其中，P1为H或酚保护基，所述方法包括在还原剂存在下，使式(f)的化合物：
Figure FDA0003182325700000102
与式(VI)化合物反应
Figure FDA0003182325700000103
其中，P1为H或酚保护基，Rb为H或Et。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述还原剂是NaBHn(OAc)n’；Rb为H；n是1-3的整数；n’是1-3的整数；以及n+n’＝4。
52.根据权利要求51所述的方法，其中，NaBHn(OAc)n’是NaBH(OAc)3。
53.根据权利要求50所述的方法，其中，Rb是Et。
54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述还原剂是含无机氢化物的还原剂。
55.根据权利要求54所述的方法，其中，所述含无机氢化物的还原剂包含硼或铝。
56.根据权利要求55所述的方法，其中，所述还原剂是含有钠、锂或钾的硼或氢化铝。
57.根据权利要求53所述的方法，其中，所述还原剂是AlH3、AlH2Cl、AlHCl2、NaBH4、LiAlH4、LiBH4、LiEt3BH、BH3、BH3.THF、CH3CH2C(O)OBH3Na、Zn(OAc)2/(EtO)3SiH、Mg/TiCL4、(HBpin)/tris(4,4-二甲基-2-恶唑啉基)苯基硼酸根MgMe或其组合。
58.根据权利要求50-57中任一项所述的方法，其中，P1为H。
59.一种制备式(VIII)化合物的方法：
Figure FDA0003182325700000111
包括还原式(VII)化合物：
Figure FDA0003182325700000121
其中，P1为H或酚保护基。
60.根据权利要求59所述的方法，该方法在AlH3、AlH2Cl、AlHCl2、NaBH4、LiAlH4、LiBH4、LiEt3BH、BH3、BH3.THF、CH3CH2C(O)OBH3Na、Zn(OAc)2/(EtO)3SiH、Mg/TiCL4、(HBpin)/tris(4,4-二甲基-2-恶唑啉基)苯基硼酸根MgMe或其组合存在下进行。
61.根据权利要求59所述的方法，该方法在原位产生的BH3存在下进行。
62.根据权利要求59所述的方法，该方法在NaBH4/I2存在下进行。
63.根据权利要求59所述的方法，其中，P1为H。
64.一种制备式(VIII)化合物的方法
Figure FDA0003182325700000122
包括还原式(VII)化合物
Figure FDA0003182325700000131
其中，所述式(VII)化合物是通过式(VI)化合物
Figure FDA0003182325700000132
在式(f)化合物的存在下还原胺化制得，
Figure FDA0003182325700000133
其中，所述式(VI)化合物通过使式(V)化合物与手性酸接触，
Figure FDA0003182325700000134
形成对映体富集的盐，结晶该对映体富集的盐，并释放式(VI)化合物来制备，
其中，所述式(V)化合物是通过用还原剂处理式(IV)化合物来制备；
Figure FDA0003182325700000135
其中，所述式(IV)化合物是通过还原式(III)化合物来制备，
Figure FDA0003182325700000141
其中式(III)化合物是通过式(I)化合物
Figure FDA0003182325700000142
与式(II)化合物偶联来制备，
Figure FDA0003182325700000143
且其中，P1为H或酚保护基；Rb是H或Et；P2为(C＝O)-CH3；X是卤素、过渡金属或含硼化合物；以及X’是卤素、含过渡金属的官能团或含硼的官能团；并且其中，所述X和X’适于化合物(I)与化合物(II)的交叉偶联。
65.根据权利要求64所述的方法，其中，P1为H。
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