EA046647B1 - Способы и соединения - Google Patents
Способы и соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA046647B1 EA046647B1 EA202191958 EA046647B1 EA 046647 B1 EA046647 B1 EA 046647B1 EA 202191958 EA202191958 EA 202191958 EA 046647 B1 EA046647 B1 EA 046647B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- aryl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 146
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 7
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- -1 AlH2Cl Chemical compound 0.000 claims description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 4
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 3
- 229910007339 Zn(OAc)2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001639 boron compounds Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- QSAWQNUELGIYBC-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O QSAWQNUELGIYBC-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 2
- PUANNVQABXUYKU-NEPJUHHUSA-N (1r,2s)-2-benzamidocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CC=C1 PUANNVQABXUYKU-NEPJUHHUSA-N 0.000 claims description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- GVTLFGJNTIRUEG-ZHACJKMWSA-N (e)-n-(3-methoxyphenyl)-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)\C=C\C=2C=CC=CC=2)=C1 GVTLFGJNTIRUEG-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 2
- JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl hydrogenphosphate Chemical compound O1P(O)(=O)OC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C2=C1C=CC1=CC=CC=C21 JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBCUSTCTKLTMBX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(=O)OC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OBCUSTCTKLTMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAKITKDHDMPGPW-PHDIDXHHSA-N [(3r,4r)-4-acetyloxy-2,5-dioxooxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)OC1=O XAKITKDHDMPGPW-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims 1
- WADSLQQIOJIXTB-UHFFFAOYSA-L dichloroalumane Chemical compound Cl[AlH]Cl WADSLQQIOJIXTB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- QQQSFSZALRVCSZ-UHFFFAOYSA-N triethoxysilane Chemical compound CCO[SiH](OCC)OCC QQQSFSZALRVCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 6
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 6
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCWMIEKBFLXXIC-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-2-(4-formylphenyl)acetamide Chemical compound C(C)NC(CC1=CC=C(C=C1)C=O)=O LCWMIEKBFLXXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910010276 inorganic hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-bromoethyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN(CCBr)CC1=CC=CS1 MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- SPRIOUNJHPCKPV-UHFFFAOYSA-N hydridoaluminium Chemical group [AlH] SPRIOUNJHPCKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGTHDBMWKINYDO-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-phenylmethoxy-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O(CC1=CC=CC=C1)C1=CC=C2C=C(B3OC(C(O3)(C)C)(C)C)CCC2=C1 CGTHDBMWKINYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMLYDYFNMROGU-UHFFFAOYSA-N 6-(2-amino-4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound NC1=CC(OC)=CC=C1C1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 OJMLYDYFNMROGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000025 caesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical group CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LQVIAWMRGFIPFM-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC(C)=O)=C1 LQVIAWMRGFIPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Description
Описаны способы получения и промежуточные соединения, пригодные для получения соединения 1, селективного модулятора/деструктора рецептора эстрогена альфа (ERa) (selective estrogen receptor alpha (ERa) modulator/degrader (SERM/SERD)), применимого для лечения ER+ раковых заболеваний, включая рак молочной железы.
Уровень техники
Рак молочной железы является второй по значимости причиной смерти среди женщин, связанной с онкологическими заболеваниями, при этом только в 2016 г. в США было диагностировано 246660 новых случаев и 40450 смертей. Рак молочной железы является гетерогенным заболеванием, разделяемым на три подтипа в зависимости от экспрессии трех рецепторов: эстрогенового рецептора (ER), прогестеронового рецептора (PR) и рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (Her2). Сверхэкспрессия ER обнаруживается у многих пациентов с раком молочной железы. ER-положительный (ER+) рак молочной железы составляет две трети всех случаев рака молочной железы. Помимо рака молочной железы, эстроген и ER связаны, например, с раком яичников, раком толстой кишки, раком простаты и раком эндометрия.
Соединение 1 продемонстрировало, в качестве селективного модулятора/деструктора рецептора эстрогена альфа (ERa) (SERM/SERD), многообещающую смешанную активность против ER+ рака молочной железы, действуя как SERM при низких дозах и SERD при высоких дозах. В ответ на растущую потребность в соединении 1 требуются более эффективные синтезы для обеспечения увеличения количества соединения 1 для использования в дополнительных клинических исследованиях и потенциального будущего коммерческого применения.
Сущность изобретения
В некоторых вариантах осуществления соединения (a)-(g) являются пригодными для получения селективного модулятора/деструктора эстрогенового рецептора, как описано в настоящем документе.
В некоторых аспектах соединения формулы (е) и (g) присутствуют с энантиомерным избытком >50, 60, 70, 80, 90, 95, 98, 99%. В некоторых вариантах осуществления соединение, имеющее формулу (е) или (g), присутствует в энантиомерном избытке >50%.
В нескольких вариантах осуществления обеспечены способы, пригодные для получения промежуточных соединений и для получения соединения 1.
- 1 046647
В одном варианте осуществления обеспечен способ получения соединения формулы (III)
включающий реакцию соединения формулы (I) с соединением формулы (II)
в присутствии основания и катализатора на основе переходного металла; где P1 представляет собой H или защитную группу фенола, P2 представляет собой Н, Et или аминозащитную группу, X представляет собой галоген, переходный металл или борсодержащее соединение и X' представляет собой галоген, содержащую переходный металл функциональную группу или борсодержащую функциональную группу, где указанные X и X' являются подходящими для кросс-сочетания соединения (I) с соединением (II).
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, Si(C1-C5 алкил)3, Si(арил)2(C1-C5 алкил) или СН2арил; Р2 представляет собой Н, Et или аминозащитную группу, выбранную из (C=O)-C1-C8 алкила, (С=О)-арила, (С=О)-гетероарила, (C=O)-O-C1-C8 алкила, (С=О)-О-арила, (С=О)-О-гетероарила, (C=O)-O-C1-C8 алкиларила и (С=О-(СН2)п-С=О)-; X представляет собой B(OR)2, B(-O-(C(R)2)n-O-), Cl, Br, I, OSO2CF3 или OSO^epnn); X' представляет собой B(OR)2, B(-O-(C(R)2)n-O-), Cl, Br, I, OSO2CF3 или OSO^puh); каждый R независимо представляет собой H, C1-3 алкил или арил; каждый Ra независимо представляет собой C1-3 алкил или арил; и каждый n независимо представляет собой целое число 2 или 3, где, когда X представляет собой B(OR)2 или B(-O-(C(Ra)2)n-O-), X' представляет собой Cl, Br, I, OSO2CF3 или OSOjiipnj). В родственных вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) P1 представляет собой H, (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил или СН2арил; Р2 представляет собой H, Et или аминозащитную группу, выбранную из (C=O)-C1-C8 алкила, (С=О)-арила или (C=O)-O-C1-C8 алкиларила; X представляет собой B(OR)2 и B(-O-(C(R)2)n-O-); X' представляет собой Cl, Br, I или OSO2CF3; R независимо представляет собой H, C1-3 алкил или арил; каждый Ra независимо представляет собой C1-3 алкил или арил; и n представляет собой целое число 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) P1 представляет собой H, (C=O)-C1-C8 алкил или СН2арил; Р2 представляет собой H, Et или аминозащитную группу, выбранную из (C=O)-C1-C8 алкила, (С=О)-арила или (C=O)-O-C1-C8 алкила; X представляет собой B(OR)2 и B(-O-(C(Ra)2)n-O-); X' представляет собой Cl, Br, I или OSO2CF3; R представляет собой H, Ra представляет собой CH3, и n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) способ осуще ствляют в присутствии катализатора на основе переходного металла, причем указанный катализатор на основе переходного металла содержит Pd(II), Cu(0) или Pd(0), или любые их комбинации.
В родственных вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) указанный катализатор на основе переходного металла выбран из группы, состоящей из Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(dppf)Cl2, Pd2(Dba)3, Cu(0) и Pd(PCy3)2 и любых их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) указанный способ осуществляют в присутствии неорганического или органического основания или любых их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) указанный способ осуществляют в присутствии неорганического основания. В некоторых других вариантах осуществления неорганическое основание выбрано из NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3 и
- 2 046647
CsHCO3. В другом варианте осуществления неорганическое основание представляет собой KHCO3.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (II) и (III) имеют структуры (а), (аа') и (b)
В некоторых аспектах описан способ получения соединения формулы (IV)
включающий восстановление соединения формулы (III)
в присутствии восстановителя, при этом:
P1 представляет собой Н или защитную группу фенола и P2 представляет собой Н, Et или аминозащитную группу.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), где восстановитель представляет собой H2 в присутствии катализатора на основе переходного металла.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), где катализатор на основе переходного металла содержит Pd(II).
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), где катализатор на основе переходного металла представляет собой Pd(OH)2.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), в котором P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, Si(C1-C5 алкил)3, З^арилЖ^^ алкил) или СН2арил и P2 представляет собой Н, Et или аминозащитную группу, выбранную из (C=O)-C1-C8 алкила, (С=О)-арила, (С=О)-гетероарила, (C=O)-O-C1-C8 алкила, (С=О)-О-арила, (С=О)-О-гетероарила, (C=O)-O-C1-C8 алкиларила и (С=О-(СН2)п-С=О).
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), в котором P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил или СН2арил; P2 представляет собой Et или аминозащитную группу, выбранную из (C=O)-C1-C8 алкила, (С=О)-арила и (C=O)-O-C1-C8 алкила.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), в котором P1 представляет собой CH2Ph и P2 представляет собой (С=О)-СН3.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), в котором P1 представляет собой Н и P2 представляет собой (С=О)-СН3.
В некоторых аспектах обеспечен способ получения соединения формулы (V)
включающий реакцию соединения формулы (IV) с кислотой, основанием, нуклеофилом или восстановителем, где:
P1 представляет собой Н или защитную группу фенола, P2 представляет собой аминозащитную группу и Rb представляет собой Н или Et.
В некоторых аспектах описан способ получения соединения формулы (V), в котором Р2 представляет собой (С=О)-СН3 и Rb представляет собой Et, и где соединение формулы (IV) обрабатывают гидрид- 3 046647 содержащим восстановителем. В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой неорганический восстановитель. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель представляет собой восстановитель, содержащий неорганический гидрид. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель содержит бор или алюминий. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель представляет собой гидрид бора или алюминия, содержащий натрий, литий или калий. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель представляет собой А1Нз, AlH2Cl, AlHCh, NaBH4, LiAlHj, LiBH4, LiEt3BH, BH3, ВНз-THF, CH3CH2C(O)OBH3Na, Zn(OAc)2/(EtO)3SiH, Mg/TiCL4, (HBpin)/трис(4,4-диметил-2оксазолинил)фенилборат-MgMe или их комбинации. В некоторых аспектах обеспечен способ получения соединения формулы (V)
L Т (V) включающий реакцию взаимодействия соединения формулы (IV)
с кислотой, основанием, нуклеофилом или восстановителем, где:
P1 представляет собой Н или защитную группу фенола, Р2 представляет собой (С=О)-СН3 и Rb представляет собой Н или Et.
В некоторых аспектах описан способ получения соединения формулы (V), в котором Р2 представляет собой (С=О)-СН3 и Rb представляет собой Et, и где соединение формулы (IV) обрабатывают гидридсодержащим восстановителем. В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой неорганический восстановитель. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель представляет собой неорганический гидрид, содержащий восстановитель. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель содержит бор или алюминий. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель представляет собой гидрид бора или алюминия, содержащий натрий, литий или калий. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель представляет собой А1Нз, AlHzCl, AlHCh, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, LiEt3BH, BH3, ВНз-THF, CH3CH2C(O)OBH3Na, Zn(OAc)2/(EtO)3SiH, Mg/TiCL4, (НВрО/трисЭД-диметил^-оксазолинил)фенилборат-MgMe или их комбинации.
В некоторых аспектах описан способ получения соединения формулы (V), в котором Р2 представляет собой (С=О)-СН3 и Rb представляет собой Н, и где соединение формулы (IV) обрабатывают кислотой, в некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой соляную кислоту или другую протонную кислоту.
В некоторых аспектах описан способ получения соединения формулы (V), в котором соединение согласно формуле (IV) обрабатывают кислотой, основанием или нуклеофилом и Rb представляет собой Н.
В некоторых аспектах описан способ получения соединения формулы (V), в котором соединение по пункту (IV) обрабатывают кислотой или основанием, в некоторых вариантах осуществления указанная кислота или основание находится в водном растворе.
В некоторых вариантах осуществления P2 представляет собой (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, (C=O)-O-C1-C8 алкил, (С=О)-О-арил, (С=О)-О-гетероарил, (C=O)-O-C1-C8 алкиларил или (С=О-(СН2)п-С=О). В некоторых вариантах осуществления Р2 представляет собой (С=О)-СН3.
В некоторых вариантах осуществления P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, Si(C1-C5 алкил)3, Si(арил)2(C1-C5 алкил) или СН2арил. В некоторых вариантах осуществления P1 представляет собой Н или -СН2-С6Н5.
В еще других аспектах описан способ увеличения энантиомерного избытка соединения формулы (VI)
включающий образование диастереомерной кислотно-аддитивной соли смеси (V)
- 4 046647
и селективную кристаллизацию диастереомерной соли с повышенным содержанием энантиомера формулы (VI), с последующим высвобождением основания, где P1 представляет собой Н или защитную группу фенола и Rb представляет собой Н или Et. В некоторых вариантах осуществления энантиомерный избыток составляет >10, >50, >75, >90, >95, >98 или >99%.
В другом аспекте описан способ увеличения энантиомерного избытка соединения формулы (VI)
включающий приведение в контакт соединения формулы (V) с хиральной кислотой с образованием энантиомерно обогащенной соли
кристаллизацию энантиомерно обогащенный соли и высвобождение соединения формулы (VI), в котором P1 представляет собой Н или защитную группу фенола и Rb представляет собой Н или Et.
В некоторых аспектах в способе увеличения энантиомерного избытка соединения формулы (VI) используется (+) или (-) хиральная кислота, выбранная из аспарагиновой кислоты, О-ацетил-миндальной кислоты, цис-2-бензамидоциклогексанкарбоновой кислоты, 1,1'-бинафтил-2,2'-диилгидрофосфата, камфорной кислоты, 10-камфорсульфоновой кислоты, транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты, дибензоил-винной кислоты, диацетил-винной кислоты, ди-п-толуоил-винной кислоты, N-(3,5динитробензоил)-а-фенилглицина, ангидрида диацетил-винной кислоты, диацетил-винной кислоты, глутаминовой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, №(а-метилбензил)фталаминовой кислоты, 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты, пироглутаминовой кислоты, хинной кислоты и винной кислоты или их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой (+)-2,3-дибензоил-0-винную кислоту.
В некоторых вариантах осуществления, для способа увеличения энантиомерного избытка соединения формулы (VI); P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, Si(C1-C5 алкил)3, Si(арил)2(C1-C5 алкил) или СН2арил.
В некоторых вариантах осуществления P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил или СН2арил.
В некоторых вариантах осуществления P1 представляет собой -CH2Ph или Н. В некоторых других вариантах осуществления P1 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления P1 представляет собой Н и P2 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (VII)
в котором P1 представляет собой Н или защитную группу фенола; включающий реакцию взаимодействия соединения формулы (f)
с соединением формулы (VI)
- 5 046647
в присутствии восстановителя, где P1 представляет собой Н или защитную группу фенола и Rb представляет собой Н или Et.
В некоторых вариантах осуществления P1 представляет собой Н и Rb представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления, в которых Rb представляет собой Н, указанный восстановитель представляет собой NaBHn(OAc)n'; причем n представляет собой целое число от 1 до 3, n' представляет собой целое число от 1 до 3 и n+n'=4. В некоторых вариантах осуществления NaBHn(OAc)n' представляет собой NaBl 1(ОАс)3. В некоторых вариантах осуществления Rb представляет собой Et, и указанный восстановитель представляет собой восстановитель, содержащий неорганический гидрид.
В некоторых вариантах осуществления указанный восстановитель, содержащий неорганический гидрид, содержит бор или алюминий. В дополнительных вариантах осуществления указанный восстановитель представляет собой гидрид бора или алюминия, содержащий натрий, литий или калий. В некоторых вариантах осуществления указанный восстановитель представляет собой AlH3, А1Н2С1, А1НС12, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, LiEt3BH, BH3, ВНз-THF, СНзСН2С(О)ОВВДа, ZnOAcMEtO^SiH, Mg/TiCL4, (НВрт)/трис(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенилборат-МдМе или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (VII) P1 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления формулы (VIII) P1 представляет собой Н и соединение формулы (VIII) представляет собой соединение 1.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (VIII)
включающий восстановление соединения формулы (VII)
где P1 представляет собой Н или защитную группу фенола.
В некоторых вариантах осуществления способа восстановление проводят в присутствии AlH3, А1Н2С1, А1НС12, NaBH4, LiA1H4, LiBH4, LiEt3BH, BH3, BH3-THF, CH3CH2C(O)OBH3Na, Zn(OAc)2/(EtO)3SiH, Mg/T^L^ (HBpin)/трис(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенилборат-MgMe или их комбинаций, и в некоторых вариантах осуществления способ осуществляют в присутствии in situ образованного BH3, и в некоторых вариантах осуществления реакцию проводят в присутствии NaBH4/I. В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (VIII)
включающий восстановление соединения формулы (VII)
- 6 046647
где P1 представляет собой Н или защитную группу фенола; и где указанное соединение формулы (VII) получают восстановительным аминированием соединения формулы (VI)
где Rb представляет собой Et или Н и P1 представляет собой водород или защитную группу фенола; в присутствии соединения формулы (f)
где указанное соединение формулы (VI) получают кристаллизацией диастереомерной кислотноаддитивной соли смеси, имеющей формулу (V), где Rb представляет собой Et или Н и P1 представляет собой водород или защитную группу фенола
где указанное соединение формулы (V) получают обработкой соединения формулы (IV) кислотой, основанием или нуклеофилом, когда P2 представляет собой (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)гетероарил, (C=O)-O-C1-C8 алкил, (С=О)-О-арил, (С=О)-О-гетероарил, (C=O)-O-C1-C8 алкиларил или -(С=О-(СН2)п-С=О), или необязательно восстановителем, когда P2 представляет собой (С=О)-СН3 и где P1 представляет собой водород или защитную группу фенола
где указанное соединение формулы (IV) получают восстановлением соединения формулы (III), в котором P1 представляет собой Н или защитную группу фенола и P2 представляет собой Н, Et или аминозащитную группу, выбранную из (C=O)-C1-C8 алкила, (С=О)-арила, (С=О)-гетероарила, (C=O)-O-C1-C8 алкила, (С=О)-О-арила, (С=О)-О-гетероарила, (C=O)-O-C1-C8 алкиларила и (С=О-(СН2)п-С=О)
где указанное соединение формулы (III) получают сочетанием соединения формулы (I), в котором P1 представляет собой Н или защитную группу фенола и X представляет собой галоген, переходный металл или борсодержащее соединение
с соединением формулы (II), где X' представляет собой галоген, содержащую переходный металл функциональную группу или борсодержащую функциональную группу и P2 представляет собой Н, Et или аминозащитную группу
- 7 046647
и где указанные X и X' являются подходящими для кросс-сочетания соединения (I) с соединением (II).
В одном аспекте описан способ получения соединения формулы (VIII)
включающий восстановление соединения формулы (VII)
где указанное соединение формулы (VII) получают восстановительным аминированием соединения формулы (VI)
в присутствии соединения формулы (f) где указанное соединение формулы (VI) получают приведением в контакт соединения формулы (V)
с хиральной кислотой с образованием энантиомерно обогащенной соли, кристаллизацией энантиомерно обогащенной соли и высвобождением соединения формулы (VI);
где указанное соединение формулы (V) получают обработкой соединения формулы (IV) восстановителем
(IV) где указанное соединение формулы (IV) получают восстановлением соединения формулы (III)
- 8 046647
где указанное соединение формулы (III) получают сочетанием соединения формулы (I) с соединением формулы (II)
и где P1 представляет собой Н или защитную группу фенола; Rb представляет собой Н или Et; P2 представляет собой (С=О)-СН3; X представляет собой галоген, переходный металл или борсодержащее соединение; и X' представляет собой галоген, содержащую переходный металл функциональную группу или борсодержащую функциональную группу; и где указанные X и X' являются подходящими для кросссочетания соединения (I) с соединением (II).
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (VII) P1 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления формулы (VIII) P1 представляет собой Н и соединение формулы (VIII) представляет собой соединение 1.
Подробное описание изобретения
Соединение 1 продемонстрировало многообещающую смешанную активность в качестве селективного модулятора/деструктора рецептора эстрогена альфа (ERa) (SERM/SERD) против рака молочной железы, действуя как SERM при низких дозах и SERD при высоких дозах.
Из-за интереса к дальнейшей разработке соединения 1, еще большие количества, полученные в результате инновационных и эффективных синтезов, необходимы как для доклинических, так и для клинических исследований с возможной надеждой на то, что соединение будет одобрено для коммерческого применения, после чего потребуется производство гораздо большего его количества. Соответственно, необходимы новые и более эффективные синтезы. Настоящее раскрытие обеспечивает новые и неожиданно улучшенные синтезы по сравнению с раскрытиями предшествующего уровня техники (см., например, патент СН2А № 7,612,114).
В настоящем описании обеспечены как общие процедуры, так и конкретные примеры, демонстрирующие эффективность описанных процедур.
Используемые в данном описании термины имеют следующие определения, если не указано иное.
Соединение 1 или RAD1901 имеет следующую структуру
включая его соли, сольваты (например, гидрат) и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения 1 представляет собой дигидрохлорид соединения 1 или бис-гидрохлоридную соль соединения 1 (-2HCl), имея следующую структуру
- 9 046647
ДЭМе
HCI дигидрохлорид Соединения 1
Атом галогена представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Алкильная группа представляет собой одновалентный насыщенный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, необязательно замещенный до пяти независимо выбранными атомами галогена, гидроксильными группами (-ОН), группами метилового, этилового или пропилового простого эфира (-Me, -OEt, -OPr или -OiPr), цианогруппами (-CN) или -NO2 группами. Например, C1-5 алкильная группа включает -метил, -этил, -изопропил, -2-хлор-3-гидроксилбутил, -2-фтор-4-нитропентил и т.д.
Арильная группа представляет собой одновалентный ароматический углеводородный радикал из от 6 до 20 атомов углерода (С6-С20). Арил включает такие структуры, как фенил, бифенил, нафтил и т.д. Арилы могут быть необязательно замещены до пяти заместителями, независимо выбранными из -галогена, -C1-6 простых алкиловых эфиров, -гидроксила, -CN, -C1-6 алкила и -NO2.
Гетероарильная группа представляет собой циклическую ароматическую группу, содержащую от 4 до 9 атомов углерода и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера. Указанная гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической. В качестве неограничивающего примера указанный гетероарил включает, без ограничения, оксазол, пиридин, хинолин, пиран, пиррол и т. п. Кроме того, указанный гетероарил может быть замещен до пяти заместителями, выбранными из -галогена, -C1-6 простых алкиловых эфиров, -гидроксила, -CN, -C1-6 алкила и -NO2.
Когда термины соединены, как, например, -C1-C5 алкиларил, определения для отдельных функциональных групп (например, C1-8 алкил и арил), имеют значения, определенные отдельно, включая, например, замены и разветвления.
Таким образом, С1-8 алкиларил может включать алкильный радикал 1-(3-хлорнитробутил)-3метилбензола, где точка присоединения радикала находится на конце бутильного фрагмента, как показано ниже
В способах, обеспеченных в настоящем документе, делается ссылка на защитные группы, такие как защитная группа фенола или аминозащитная группа. При соответствующем описании специалисту в данной области техники будет понятно, что конкретная защитная группа может быть выбрана из защитных групп, известных специалистам в данной области техники, а также защитных групп, отличных от тех, которые известны специалистам, но понимаются как логические расширения таких групп, и, как предполагается или предсказано, они действуют по тому же механизму и имеют свойства, аналогичные свойствам, наиболее близким к тем, которые известны в данной области техники. Не желая ограничиваться примерами, защитные группы, применимые для описанных в данном документе способов, можно найти в различных учебниках и, таким образом, включить в данное описание посредством ссылки. Например, см. Protective Groups in Organic Synthesis (Green (Wuts), Wiley Publishing), Protecting Groups in Organic Synthesis: (Postgraduate Chemistry Series) (Hanson, Wiley Publishing), Protecting Groups (Kocienski, Thieme Publishing).
Пример способов, описанных в данном документе, показан на схеме 1 и кратко описан ниже. Винилбромид, представленный соединением (а'), можно преобразовать в его борпроизводное (а) (2-(6(бензилокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан) и затем связать с (аа') (№(2-бром-5-метоксифенил)ацетамидом) в присутствии основания для получения связанного соединения (b) (№(2-(6-(бензилокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)-5-метоксифенил)ацетамида с общим выходом >70%. Соединение (b) затем восстанавливали с помощью Pd(OH)2/H2, который восстанавливал двойную связь и дебензилировал фенол с образованием соединения (с), которое впоследствии деацетилировали с получением соединения (d) с выходом на обеих стадиях (b-d) >90%. Соединение (d) обычно представляет собой рацемическую смесь 50:50 и желаемое соединение имеет ^-стереохимию в положении 6. В этом отношении было обнаружено, что образование кислотно-аддитивной соли с соответствующими хиральными кислотами (как описано в данном документе) с последующей кристаллизацией продукта может эффективно повысить энантиочистоту соединения (е) и родственных производных. В данном примере рацемическую смесь обрабатывали (+)-2,3-дибензоил-1)-винной кислотой [(+)-DBTA, 0,5 экв.], и желаемая соль выкристаллизовывалась с выходом >90% ее (enantiomeric excess, энантиомерный избыток) и >90% от теоретического выхода желаемого энантиомера. Следующей стадией является восстановительное аминирование соединения (е) бензальдегидом (f), где сначала между альдегидом (f) и анилином (е)
- 10 046647 образуется основание Шиффа, с последующим восстановлением с помощью NaBH(OAc)3 и выходом неочищенного продукта >90%. В ходе реакции восстанавливается основание Шиффа, образованное между амином (е) и бензальдегидом (f), и неожиданно также этилируется анилин с получением желаемого третичного анилина. Не желая быть связанными теорией, полагают, что происходит перенос ацетила и восстановление от реагента NaBH(OAc)3. Продукт (g) восстанавливали с помощью NaBH4/I2, который, как полагают, генерирует BH3 in situ, с последующей восстановительной обработкой с помощью Na2S2O3, и продукт очищали и обрабатывали HCl (МеОН, EtOH и/или EtOAc), и выход 6ис-НС1-соли соединения 1 составлял >50%.
Схема 1
Получение соединения 1 2HC1
Н I. THF, (+)DBTA, гептан , II. NaBH(OAc)3, THF III. NaOH, EtOAc, Гептан , THF
i. NaBH4, l2, THF .
ii. HCl, MeOH, EtOAc, Na2S2O3 iii. HCl, EtOH, MeOH, EtOAc
Соединение 1
Стадия 1.
Получение №(2-(6-(бензилокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)-5-метоксифенил)ацетамида (b).
Раствор (а', 1 экв.) и бис (пинаколато)дибора (1,3 экв.) растворяли в 7 объемах 1,2-диметоксиэтана (DME), обрабатывали KOAc (3,1 экв.) и PdCl2(PPh3)2 (2 мол.%) и нагревали при 85°С. Затем следили за завершением реакции с помощью ВЭЖХ. Раствор охлаждали до 20°С и обрабатывали 25 мас.% KHCO3 (водный, 3 объема) и 2-бром-5-метоксиацетанилидом (аа', 1 экв.), затем нагревали до 85°С и следили за завершением реакции с помощью ВЭЖХ. Затем реакционную смесь охлаждали до 55°С, смесь фильтровали и твердые вещества промывали DME. Водный слой отделяли и оставшийся органический слой охлаждали до 20°С и разбавляли 6,9 объемами воды. Затем смесь перемешивали в течение >1 ч, образовавшиеся твердые частицы фильтровали и промывали 3,1 объемами воды, и осадок сушили при <55°С. Объединенные твердые вещества обрабатывали 10 объемами дихлорметана (DCM) и углерода (0,25 мас., эквивалента), и полученную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником (приблизительно 40°С) в течение <6 ч. Затем смесь охлаждали до 20°С, твердое вещество фильтровали и промывали 3 объемами DCM. Полученный раствор фильтрата концентрировали до 3 объемов в вакууме при 45°С, обрабатывали 6 объемами этанола (EtOH) и концентрировали в вакууме при 45°С до 4,9 объемов. Добавляли дополнительно 6 объемов EtOH, и данный объем снова концентрировали в вакууме при <45°С до 4,9 объемов и добавляли 1 объем EtOH, охлаждали до 20°С, и продукт собирали фильтрованием и промывали 1 объемом EtOH и сушили в атмосфере азота при <50°С с получением (b) с выходом >70%.
Стадия 2.
Получение (±)№(2-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-метоксифени)ацетамида (с).
Раствор (b) (1 экв.), Pd(OH)2/C (0,1 мас., эквивалентов), THF (7 объемов) и МеОН (7 объемов) продували N2 и затем H2 при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 100 фунтов на квадратный дюйм H2 в течение >12 ч при температуре 20°С и контролировали завершение реакции. После продувки реакционной смеси с N2 при 20°С реакционную смесь нагревали при 40°С в течение >1 ч, фильтровали и промывали 1,5 объемами THF и 1,5 объемами МеОН. Раствор концентрировали до 2,4 объемов в вакууме при <45°С и обрабатывали 12 объемами EtOAc, концентрировали до 2,4 объемов в вакууме при <45°С, снова обрабатывали 12 объемами EtOAc и концентрировали до 2,4 объемов в вакууме при <45°С, обрабатывали 3,3 объемами EtOAc, температуру доводили до 20°С и перемешивали при 20°С в течение >1 ч, продукт собирали фильтрованием и промывали 1,4 объемами EtOAc. При желании, твердое вещество
- 11 046647 можно перекристаллизовать из МеОН/EtOAc и продукт (с) можно высушить при температуре <50°С.
Стадия 3.
Получение (±)6-(2-амино-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола (d).
Раствор ((с), 1 экв.) в 9 объемах МеОН и концентрированной HCl (1,5 мас. эквивалентов) нагревали и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение >16 ч (прибл. 65°С) и контролировали завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до <35°С и концентрировали в вакууме при <45°С до 3,8 объемов, загружали 3 объемами 2-MeTHF и концентрировали в вакууме при температуре <45°С до 3,8 объемов, загружали 3 объемами 2-MeTHF и концентрировали в вакууме при <45°С до 3,8 объемов, загружали 12 объемами 2-MeTHF, затем 10 объемами 1М NaOH и затем 1,5 массовыми эквивалентами 25% KHCO3, поддерживая температуру внутри реакционной смеси на уровне <35°С. Температуру внутри реакционной смеси доводили до 20°С и реакционную смесь перемешивали в течение >15 мин. рН скорректировали/поддерживали в диапазоне от 8 до 10 с использованием 1М HCl или 1М NaOH. Перемешивание прекращали, водный слой отделяли после отстаивания и добавляли 1 объем H2O, раствор перемешивали >15 мин, водный слой удаляли после отстаивания и добавляли один дополнительный объем H2O, и водный слой отделяли после отстаивания. Органический слой концентрировали под вакуумом до 3 объемов при <45° и раствор обрабатывали 3 объемами гептана и перемешивали в течение 12 ч при 20°С. Твердые вещества собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали 2 объемами гептана. Растворители выпаривали при <50°С, чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (g) с выходом >90%.
Стадия 4.
Получение соединения ^)-6-(2-амино-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола (е).
Один эквивалент соединения (d) в 14,2 объемов MeCN и 4,8 объемов DCM нагревали до 40°С. К реакционной смеси добавляли (+)-2,3-дибензоил-О-винную кислоту [(+)-DBTA, 0,5 экв.] и нагревали до кипения с обратным холодильником (приблизительно 65°С). Реакционную смесь охлаждали до 50°С в течение приблизительно 1 ч, охлаждали до 40°С в течение приблизительно 1 ч и охлаждали до 25°С в течение приблизительно 1 ч. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали 2 объемами DCM. Влажный осадок на фильтре нагревали с обратным холодильником (приблизительно 44°С) в 8 объемах DCM в течение >1 ч. Раствор охлаждали до 25°С со скоростью 15°С/ч и перемешивали при 25°С в течение >1 ч. Суспензию фильтровали и промывали 2 объемами DCM и осадок снова перемешивали с 8 объемами DCM в течение 1 ч при комнатной температуре и затем фильтровали и промывали 2 объемами DCM и сушили. (Хиральную чистоту анализировали в данной точке, что давало энантиомерный избыток >90%). Раствор, содержащий соль (+)-DBTA, 15 объемов воды и 3 объемов метанола, обрабатывали 4,6 объемами 25% водного раствора KHCO3 и перемешивали при 25°С в течение >1 ч. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали 4 объемами воды. Водный слой доводили до рН >8 с использованием 25% KHCO3 по мере необходимости и полученные твердые частицы собирали фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 4 объемами воды. Объединенные твердые вещества добавляли в 4 объема воды, полученную суспензию перемешивали в течение >1 ч и твердые частицы затем собирали фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 4 объемами воды и 4 объемами гептана и высушивали при <50°С, чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение ^)-6-(2-амино-4-метоксифенил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ол (е). Выход был определен как >90% и было определено, что ее составляет >90%.
Стадия 5.
Получение ^)-Ы-этил-3-(4-((этил(2-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5метоксифенил)амино)метил)пропанамида (g).
Смесь, содержащую 1 эквивалент соединения (е) вместе с 1 массовым эквивалентом активированных молекулярных сит и безводным THF, перемешивали при температуре окружающей среды в течение >2 ч. Смесь фильтровали через целит, уплотненный THF, и промывали 10 объемами THF. В раствор загружали №этил-2-(4-формилфенил)ацетамид (f) (1,2 экв.) и 7,5 объемов гептана и DBTA (0,1%) и нагревали с обратным холодильником (приблизительно 65°С). Смесь перегоняли при атмосферном давлении до 10 объемов при кипячении с обратным холодильником. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Добавляли 2,9 объема гептана и 7,1 объема THF, и реакционную смесь перегоняли при атмосферном давлении до 10 объемов при кипячении с обратным холодильником и контролировали завершение с помощью ТСХ. Раствор охлаждали до 20°С и перемешивали в течение >5 ч, чтобы убедиться, что произошла кристаллизация. Твердый продукт собирали фильтрованием, промывали 2 объемами гептана, растворяли в 40 объемах безводного THF и обрабатывали 4,5 эквивалентами NaBH(OAc)3. Смесь нагревали до 50°С в течение >16 ч и контролировали с помощью ТСХ. Добавляли дополнительно 4,5 эквивалента NaBH(OAc)3 (в данный момент можно было добавить дополнительный №этил-2-(4формилфенил)ацетамид (f), если реакция не завершилась). Реакционную смесь охлаждали до 20°С и гасили 15 объемами 3М NaOH. Раствор/смесь перемешивали в течение >30 мин и при необходимости доводили рН до 8-9 с помощью 9% водного NaHCO3 (приблизительно 14 объемов). Водный слой отделяли
- 12 046647 и органический слой концентрировали до 5 объемов в вакууме при 45°С. Полученный раствор разбавляли 10 объемами EtOAc и концентрировали до 5 объемов в вакууме при <45°С. Раствор обрабатывали 10 объемами EtOAc и 5 объемами 5,6% раствора NaCl, перемешивали, а затем давали отстояться и водный слой удаляли. Смесь сушили с Na2SO4 (4 мас.), фильтровали и концентрировали до 5 объемов в вакууме при <45°С, обрабатывали 10 объемами гептана и концентрировали до 5 объемов в вакууме при <45°С, обрабатывали 10 объемами гептана и концентрировали до 5 объемов в вакууме при 45°С, обрабатывали 10 объемами гептана и концентрировали до 5 объемов в вакууме при 45°С. Затем раствор обрабатывали 10 объемами THF и сушили в вакууме при <45°С и снова обрабатывали 10 объемами THF, сушили до 5 объемов в вакууме при <45°С и обрабатывали 5 объемами THF, и определяли остаточный гептан по оценке ГХ (<4%), и раствор THF переносили в следующую реакцию. Было определено, что выход конечного продукта составляет >90%.
Стадия 6.
Получение ^)-6-(2-(этиламино)этил)бензил)амино)-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин2-ола (соединение 1).
В реактор загружали 7 объемов THF и 2,5 эквивалентов NaBH4 и охлаждали до температуры от 10°С до 0°С. В раствор загружали раствор THF, перенесенный из стадии 6 (1 эквивалент промежуточного соединения (g)), поддерживая температуру реактора при <5°С. Раствор перемешивали при температуре внутри реакционной смеси, доведенной до -25°. 1 эквивалент I2 в 1 объеме THF добавляли к раствору при поддержании температуры на уровне <-10°С. Смесь перемешивали в течение >30 мин при <-10°С, затем нагревали с обратным холодильником и перемешивали при нагревании с обратным холодильником (приблизительно 66°С) в течение 4 ч и контролировали завершение реакции с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали до <5°С и гасили 0,5 объемов концентрированной HCl, поддерживая температуру реакционной смеси <-10°С, и затем обрабатывали 15 объемами воды. Проверяли рН и при необходимости доводили до менее 1,5. Затем раствор нагревали с обратным холодильником и перегоняли при атмосферном давлении до тех пор, пока температура внутри раствора не достигала 80°С. Реакционную смесь охлаждали до 15-25°С, перемешивали в течение 6 ч и твердое вещество выделяли фильтрованием. Твердое вещество загружали обратно в реактор вместе с 10 объемами EtOAc и 5 объемами 1М NaOH, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 10-20°С. Проверяли рН и при необходимости доводили до 89. Органическому и водному слоям давали разделиться, и водный слой удаляли и промывали 10 объемами EtOAc. Водный слой удаляли, и объединенные органические слои промывали 2x5 объемами 5% раствора тиосульфата натрия. Органический слой промывали 4x10 объемами 1% раствора NaCl. Водный слой удаляли, а органический слой концентрировали до 3 объемов при внешней температуре до 45°С. Три раза остаток растворяли в 10 объемах EtOH и концентрировали до 3 объемов при <5°С. Раствор сушили с Na2SO4 и фильтровали, и фильтрат загружали в реактор, где его обрабатывали 1 объемом EtOAc, перемешивали и загружали 3,3М HCl в EtOH (1,4 объема), и смесь перемешивали при 15-25°С в течение >2 ч и затем концентрировали до 4,6 объемов при <45°С. Раствор обрабатывали 12,4 объемами EtOAc и перемешивали при 15-25°С в течение >2 ч, чтобы убедиться, что произошла кристаллизация. Твердые вещества собирали фильтрацией и промывали 3,1 объемами EtOAc. Осадок на фильтре сушили при <50°С. Материал можно проверить на чистоту и при желании перекристаллизовать из МеОН/EtOAc. Выход конечного продукта составил >50% и чистота составила >90%. При желании продукт можно перекристаллизовать из EtOH/EtOAc для получения полиморфной формы, имеющей хорошую стабильность.
Claims (24)
1. Соединение формулы (g), имеющее структуру
2. Соединение по п.1, где указанное соединение присутствует в энантиомерном избытке >50%.
3. Способ получения соединения формулы (VIII)
- 13 046647 включающий восстановление соединения формулы (VII)
где указанное соединение формулы (VII) получают восстановительным аминированием соединения формулы (VI)
в присутствии соединения формулы (f) где указанное соединение формулы (VI) получают путем приведения в контакт соединения формулы (V)
с хиральной кислотой с образованием энантиомерно обогащенной соли, кристаллизации энантиомерно обогащенной соли и высвобождения соединения формулы (VI), где указанное соединение формулы (V) получают обработкой соединения формулы (IV) кислотой, основанием, нуклеофилом или восстановителем;
где указанное соединение формулы (IV) получают восстановлением соединения формулы (III)
где указанное соединение формулы (III) получают реакцией сочетания соединения формулы (I)
с соединением формулы (II)
и где P1 представляет собой Н или защитную группу фенола; Rb представляет собой Н; Р2 представляет собой (С=О)-СН3; X представляет собой борсодержащее соединение; и X' представляет собой галоген, OSO2(арил) или OSO2CF3.
4. Способ получения соединения формулы (VIII)
- 14 046647
включающий восстановление соединения формулы (VII)
где P1 представляет собой Н или защитную группу фенола.
5. Способ по п.4, осуществляемый в присутствии AlH3, AlH2Cl, AlHCl2, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, LiEt3BH, BH3, ВНз-THF, CH3CH2C(O)OBH3Na, Zn(OAc)2/(EtO)3SiH, Mg/TiCL4, (HBpin)/трис(4,4-диметил2-оксазолинил)фенилборат-MgMe или их комбинаций.
6. Способ по п.4, дополнительно включающий способ получения соединения формулы (VII) с соединением формулы (VI)
включающий реакцию соединения формулы (f) в присутствии восстановителя, где Rb представляет собой Н.
7. Способ по п.6, в котором восстановитель представляет собой NaBH(OAc)3.
8. Способ по п.6, дополнительно включающий способ увеличения избытка энантиомера соединения формулы (VI)
включающий приведение в контакт соединения формулы (V) с хиральной кислотой с образованием энантиомерно обогащенной соли
кристаллизацию энантиомерно обогащенной соли и высвобождение соединения формулы (VI).
9. Способ по п.8, в котором указанный энантиомерный избыток соединения формулы (VI) составляет >50%.
- 15 046647
10. Способ по п.8 или 9, где в указанных способах используется (+) или (-) хиральная кислота, выбранная из аспарагиновой кислоты, О-ацетил-миндальной кислоты, цис-2бензамидоциклогексанкарбоновой кислоты, 1,1'-бинафтил-2,2'-диилгидрофосфата, камфорной кислоты, 10-камфорсульфоновой кислоты, транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты, дибензоил-винной кислоты, диацетил-винной кислоты, ди-п-толуоил-винной кислоты, №(3,5-динитробензоил)-афенилглицина, ангидрида диацетил-винной кислоты, диацетил-винной кислоты, глутаминовой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, ^(а-метилбензил)фталаминовой кислоты, 2-(6-метокси-2нафтил)пропионовой кислоты, пироглутаминовой кислоты, хинной кислоты и винной кислоты или их комбинаций.
11. Способ по п.8, дополнительно включающий способ получения соединения формулы (V)
включающий реакцию соединения формулы (IV) с кислотой, основанием, нуклеофилом или восстановителем, где P2 представляет собой (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-О-арил, (С=О)-О-гетероарил или (C=O)O-C1-C8 алкиларил.
12. Способ по п.11, в котором соединение формулы (IV) обрабатывают гидридсодержащим восстановителем.
13. Способ по п.11, в котором Rb представляет собой Н, и соединение формулы (IV) обрабатывают кислотой, основанием или нуклеофилом.
14. Способ по п.11, дополнительно включающий способ получения соединения формулы (IV)
включающий восстановление соединения формулы (III)
в присутствии восстановителя.
15. Способ по п.14, в котором P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)гетероарил, Si(C1-C5 алкил)3, Si(арил)2(C1-C5 алкил) или СН2арил.
16. Способ по п.14, дополнительно включающий способ получения соединения формулы (III)
включающий реакцию соединения формулы (I) с соединением формулы (II)
- 16 046647 в присутствии основания и катализатора на основе переходного металла; где X представляет собой борсодержащее соединение; и X' представляет собой галоген, OSO2(арил) или OSO2CF3.
17. Способ по п.16, в котором P1 представляет собой Н или защитную группу, выбранную из (C=O)C1-C8 алкила, (С=О)-арила, (С=О)-гетероарила, Si(C1-C5 алкила)3, Si(арил)2(Ci-C5 алкила) и СН2арила;
Р2 представляет собой (C=O)-C1-C8 алкил или (С=О)-арил;
X представляет собой B(OR)2 или B(-O-(C(Ra)2)n-O-);
X' представляет собой Cl, Br, I, OSO2CF3 или OSO2(арил);
каждый R независимо представляет собой Н, C1-3 алкил или арил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-3 алкил или арил; и каждый n независимо представляет собой целое число 2 или 3.
18. Способ по п.16 или 17, проводимый в присутствии катализатора на основе переходного металла, выбранного из группы, состоящей из Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(dppf)Cl2, Pd2(Dba)3, Cu(O), Pd(PCy3)2 и любых их комбинаций.
19. Способ по любому из пп.3 и 14-18, в котором соединения формул (I), (II) и (III) представляют собой соединения формул (а), (аа') и (b) соответственно
20. Соединение формулы (а), имеющее структуру
21. Соединение формулы (b), имеющее структуру
22. Соединение формулы (с), имеющее структуру
23. Соединение формулы (е), имеющее структуру
24. Соединение формулы (f), имеющее структуру
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/804,391 | 2019-02-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046647B1 true EA046647B1 (ru) | 2024-04-03 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7398436B2 (ja) | メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－カルボキシレートの塩およびその製造方法 | |
| CN102875537A (zh) | 一种新的抗血栓药物的制备方法 | |
| KR20020048427A (ko) | 이미다졸리디논 알파 ｖ 인테그린 길항제를 제조하기 위한방법 및 중간체 | |
| WO2020167855A1 (en) | Processes and compounds | |
| CN111393393B (zh) | 一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法 | |
| DK3250556T3 (en) | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS, SUCH AS 3-ARYL BUTANALS THAT CAN BE USED FOR THE SYNTHESIS OF MEDETOMIDINE | |
| EA046647B1 (ru) | Способы и соединения | |
| EP3081554B1 (en) | Method for preparing silodosin and intermediate thereof | |
| WO2008040669A2 (en) | Novel intermediates for the preparation of a glyt1 inhibitor | |
| KR20150066777A (ko) | 광학활성 인돌린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR100743617B1 (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
| RU2282633C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,11-ДИАЛКИЛ-3,5-ДИГИДРОФУРО[2',3':3,4]ЦИКЛОГЕПТА[c]ИЗОХРОМЕНОВ | |
| CN111499660A (zh) | 一种手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂及其制备方法和应用 | |
| KR101304640B1 (ko) | 신규의 로수바스타틴 엔-메틸벤질아민 염 및 그의 제조방법 | |
| KR101130717B1 (ko) | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법 | |
| KR101686087B1 (ko) | 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법 | |
| CN108912077B (zh) | 一种手性苯酞衍生物的制备方法 | |
| KR101299720B1 (ko) | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 | |
| JP4218310B2 (ja) | 光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の製造方法およびその中間体 | |
| JP2011515328A (ja) | アトルバスタチンの効率的な製造方法 | |
| CZ293791B6 (cs) | Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě | |
| CN116410137A (zh) | 一种三氟甲基取代的吡唑啉类化合物的制备方法 | |
| JP2011079782A (ja) | 光学活性１−アミノ−２−プロパノール及びその中間体、並びに、それらの製造方法 | |
| CN114394919A (zh) | 一种合成手性甘油磺酸酯的方法 | |
| TW202229229A (zh) | 4-硼-l-苯基丙胺酸及其中間體之製造方法 |