EA046647B1 - METHODS AND CONNECTIONS - Google Patents
METHODS AND CONNECTIONS Download PDFInfo
- Publication number
- EA046647B1 EA046647B1 EA202191958 EA046647B1 EA 046647 B1 EA046647 B1 EA 046647B1 EA 202191958 EA202191958 EA 202191958 EA 046647 B1 EA046647 B1 EA 046647B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- aryl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 146
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 7
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- -1 AlH2Cl Chemical compound 0.000 claims description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 4
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 3
- 229910007339 Zn(OAc)2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001639 boron compounds Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- QSAWQNUELGIYBC-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O QSAWQNUELGIYBC-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 2
- PUANNVQABXUYKU-NEPJUHHUSA-N (1r,2s)-2-benzamidocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CC=C1 PUANNVQABXUYKU-NEPJUHHUSA-N 0.000 claims description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- GVTLFGJNTIRUEG-ZHACJKMWSA-N (e)-n-(3-methoxyphenyl)-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)\C=C\C=2C=CC=CC=2)=C1 GVTLFGJNTIRUEG-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 2
- JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl hydrogenphosphate Chemical compound O1P(O)(=O)OC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C2=C1C=CC1=CC=CC=C21 JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBCUSTCTKLTMBX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(=O)OC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OBCUSTCTKLTMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAKITKDHDMPGPW-PHDIDXHHSA-N [(3r,4r)-4-acetyloxy-2,5-dioxooxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)OC1=O XAKITKDHDMPGPW-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims 1
- WADSLQQIOJIXTB-UHFFFAOYSA-L dichloroalumane Chemical compound Cl[AlH]Cl WADSLQQIOJIXTB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- QQQSFSZALRVCSZ-UHFFFAOYSA-N triethoxysilane Chemical compound CCO[SiH](OCC)OCC QQQSFSZALRVCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 6
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 6
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCWMIEKBFLXXIC-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-2-(4-formylphenyl)acetamide Chemical compound C(C)NC(CC1=CC=C(C=C1)C=O)=O LCWMIEKBFLXXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910010276 inorganic hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-bromoethyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN(CCBr)CC1=CC=CS1 MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- SPRIOUNJHPCKPV-UHFFFAOYSA-N hydridoaluminium Chemical group [AlH] SPRIOUNJHPCKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGTHDBMWKINYDO-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-phenylmethoxy-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O(CC1=CC=CC=C1)C1=CC=C2C=C(B3OC(C(O3)(C)C)(C)C)CCC2=C1 CGTHDBMWKINYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMLYDYFNMROGU-UHFFFAOYSA-N 6-(2-amino-4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound NC1=CC(OC)=CC=C1C1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 OJMLYDYFNMROGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000025 caesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical group CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LQVIAWMRGFIPFM-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC(C)=O)=C1 LQVIAWMRGFIPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Description
Описаны способы получения и промежуточные соединения, пригодные для получения соединения 1, селективного модулятора/деструктора рецептора эстрогена альфа (ERa) (selective estrogen receptor alpha (ERa) modulator/degrader (SERM/SERD)), применимого для лечения ER+ раковых заболеваний, включая рак молочной железы.Described are methods of preparation and intermediates useful for the preparation of Compound 1, a selective estrogen receptor alpha (ERa) modulator/degrader (SERM/SERD) useful for the treatment of ER+ cancers, including cancer. mammary gland.
Уровень техникиState of the art
Рак молочной железы является второй по значимости причиной смерти среди женщин, связанной с онкологическими заболеваниями, при этом только в 2016 г. в США было диагностировано 246660 новых случаев и 40450 смертей. Рак молочной железы является гетерогенным заболеванием, разделяемым на три подтипа в зависимости от экспрессии трех рецепторов: эстрогенового рецептора (ER), прогестеронового рецептора (PR) и рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (Her2). Сверхэкспрессия ER обнаруживается у многих пациентов с раком молочной железы. ER-положительный (ER+) рак молочной железы составляет две трети всех случаев рака молочной железы. Помимо рака молочной железы, эстроген и ER связаны, например, с раком яичников, раком толстой кишки, раком простаты и раком эндометрия.Breast cancer is the second leading cause of cancer-related death among women, with 246,660 new cases diagnosed and 40,450 deaths in the United States in 2016 alone. Breast cancer is a heterogeneous disease divided into three subtypes based on the expression of three receptors: estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and human epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). ER overexpression is found in many breast cancer patients. ER-positive (ER+) breast cancer accounts for two-thirds of all breast cancer cases. In addition to breast cancer, estrogen and ER are associated with, for example, ovarian cancer, colon cancer, prostate cancer and endometrial cancer.
Соединение 1 продемонстрировало, в качестве селективного модулятора/деструктора рецептора эстрогена альфа (ERa) (SERM/SERD), многообещающую смешанную активность против ER+ рака молочной железы, действуя как SERM при низких дозах и SERD при высоких дозах. В ответ на растущую потребность в соединении 1 требуются более эффективные синтезы для обеспечения увеличения количества соединения 1 для использования в дополнительных клинических исследованиях и потенциального будущего коммерческого применения.Compound 1 demonstrated, as a selective estrogen receptor alpha (ERa) modulator/destroyer (SERM/SERD), promising mixed activity against ER+ breast cancer, acting as a SERM at low doses and a SERD at high doses. In response to the growing need for Compound 1, more efficient syntheses are required to provide increased quantities of Compound 1 for use in additional clinical studies and potential future commercial applications.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
В некоторых вариантах осуществления соединения (a)-(g) являются пригодными для получения селективного модулятора/деструктора эстрогенового рецептора, как описано в настоящем документе.In some embodiments, compounds (a)-(g) are useful for producing a selective estrogen receptor modulator/disruptor as described herein.
В некоторых аспектах соединения формулы (е) и (g) присутствуют с энантиомерным избытком >50, 60, 70, 80, 90, 95, 98, 99%. В некоторых вариантах осуществления соединение, имеющее формулу (е) или (g), присутствует в энантиомерном избытке >50%.In some aspects, the compounds of formula (e) and (g) are present in enantiomeric excess of >50, 60, 70, 80, 90, 95, 98, 99%. In some embodiments, the compound having formula (e) or (g) is present in an enantiomeric excess of >50%.
В нескольких вариантах осуществления обеспечены способы, пригодные для получения промежуточных соединений и для получения соединения 1.In several embodiments, methods useful for preparing the intermediates and for preparing Compound 1 are provided.
- 1 046647- 1 046647
В одном варианте осуществления обеспечен способ получения соединения формулы (III)In one embodiment, a method for preparing a compound of formula (III) is provided.
включающий реакцию соединения формулы (I) с соединением формулы (II)involving the reaction of a compound of formula (I) with a compound of formula (II)
в присутствии основания и катализатора на основе переходного металла; где P1 представляет собой H или защитную группу фенола, P2 представляет собой Н, Et или аминозащитную группу, X представляет собой галоген, переходный металл или борсодержащее соединение и X' представляет собой галоген, содержащую переходный металл функциональную группу или борсодержащую функциональную группу, где указанные X и X' являются подходящими для кросс-сочетания соединения (I) с соединением (II).in the presence of a base and a transition metal catalyst; wherein P1 is H or a phenol protecting group, P2 is H, Et or an amino protecting group, X is a halogen, transition metal or boron containing compound and X' is a halogen, transition metal functional group or boron containing functional group, wherein said X and X' are suitable for cross-coupling compound (I) with compound (II).
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, Si(C1-C5 алкил)3, Si(арил)2(C1-C5 алкил) или СН2арил; Р2 представляет собой Н, Et или аминозащитную группу, выбранную из (C=O)-C1-C8 алкила, (С=О)-арила, (С=О)-гетероарила, (C=O)-O-C1-C8 алкила, (С=О)-О-арила, (С=О)-О-гетероарила, (C=O)-O-C1-C8 алкиларила и (С=О-(СН2)п-С=О)-; X представляет собой B(OR)2, B(-O-(C(R)2)n-O-), Cl, Br, I, OSO2CF3 или OSO^epnn); X' представляет собой B(OR)2, B(-O-(C(R)2)n-O-), Cl, Br, I, OSO2CF3 или OSO^puh); каждый R независимо представляет собой H, C1-3 алкил или арил; каждый Ra независимо представляет собой C1-3 алкил или арил; и каждый n независимо представляет собой целое число 2 или 3, где, когда X представляет собой B(OR)2 или B(-O-(C(Ra)2)n-O-), X' представляет собой Cl, Br, I, OSO2CF3 или OSOjiipnj). В родственных вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) P1 представляет собой H, (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил или СН2арил; Р2 представляет собой H, Et или аминозащитную группу, выбранную из (C=O)-C1-C8 алкила, (С=О)-арила или (C=O)-O-C1-C8 алкиларила; X представляет собой B(OR)2 и B(-O-(C(R)2)n-O-); X' представляет собой Cl, Br, I или OSO2CF3; R независимо представляет собой H, C1-3 алкил или арил; каждый Ra независимо представляет собой C1-3 алкил или арил; и n представляет собой целое число 2 или 3.In some embodiments of the process for preparing a compound of formula (III), P1 is H, (C=O)-C1-C8 alkyl, (C=O)-aryl, (C=O)-heteroaryl, Si(C1-C 5 alkyl )3, Si(aryl) 2 (C 1 -C 5 alkyl) or CH 2 aryl; P 2 represents H, Et or an amino protecting group selected from (C=O)-C1-C8 alkyl, (C=O)-aryl, (C=O)-heteroaryl, (C=O)-O-C1- C8 alkyl, (C=O)-O-aryl, (C=O)-O-heteroaryl, (C=O)-O-C1- C8 alkylaryl and (C=O-( CH2 ) p -C= ABOUT)-; X represents B(OR) 2 , B(-O-(C(R)2)nO-), Cl, Br, I, OSO2CF3 or OSO^epnn); X' is B(OR)2, B(-O-(C(R) 2 )nO-), Cl, Br, I, OSO2CF3 or OSO^puh); each R independently represents H, C 1-3 alkyl or aryl; each R a is independently C 1-3 alkyl or aryl; and each n is independently an integer 2 or 3, where when X is B(OR) 2 or B(-O-(C(R a ) 2 ) n -O-), X' is Cl, Br , I, OSO2CF3 or OSOjiipnj). In related embodiments of the process for preparing a compound of formula (III), P1 is H, (C=O)-C1-C 8 alkyl, (C=O)-aryl, or CH 2 aryl; P 2 represents H, Et or an amino protecting group selected from (C=O)-C1-C 8 alkyl, (C=O)-aryl or (C=O)-O-C1-C 8 alkylaryl; X represents B(OR) 2 and B(-O-(C(R) 2 ) n -O-); X' represents Cl, Br, I or OSO2CF3; R independently represents H, C 1-3 alkyl or aryl; each R a is independently C 1-3 alkyl or aryl; and n is an integer 2 or 3.
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) P1 представляет собой H, (C=O)-C1-C8 алкил или СН2арил; Р2 представляет собой H, Et или аминозащитную группу, выбранную из (C=O)-C1-C8 алкила, (С=О)-арила или (C=O)-O-C1-C8 алкила; X представляет собой B(OR)2 и B(-O-(C(Ra)2)n-O-); X' представляет собой Cl, Br, I или OSO2CF3; R представляет собой H, Ra представляет собой CH3, и n равно 2.In some embodiments of the process for preparing a compound of formula (III), P1 is H, (C=O)-C1-C 8 alkyl or CH 2 aryl; P 2 represents H, Et or an amino protecting group selected from (C=O)-C1-C 8 alkyl, (C=O)-aryl or (C=O)-O-C1-C 8 alkyl; X represents B(OR) 2 and B(-O-(C(R a ) 2 ) n -O-); X' represents Cl, Br, I or OSO2CF3; R is H, R a is CH3, and n is 2.
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) способ осуще ствляют в присутствии катализатора на основе переходного металла, причем указанный катализатор на основе переходного металла содержит Pd(II), Cu(0) или Pd(0), или любые их комбинации.In some embodiments of the process for producing a compound of Formula (III), the process is carried out in the presence of a transition metal catalyst, wherein said transition metal catalyst comprises Pd(II), Cu(0), or Pd(0), or any combination thereof.
В родственных вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) указанный катализатор на основе переходного металла выбран из группы, состоящей из Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(dppf)Cl2, Pd2(Dba)3, Cu(0) и Pd(PCy3)2 и любых их комбинаций.In related embodiments of the process for preparing a compound of formula (III), said transition metal catalyst is selected from the group consisting of Pd(OAc) 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd 2 (Dba) 3 , Cu(0) and Pd(PCy 3 ) 2 and any combinations thereof.
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) указанный способ осуществляют в присутствии неорганического или органического основания или любых их комбинаций.In some embodiments of the process for preparing a compound of formula (III), the process is carried out in the presence of an inorganic or organic base or any combination thereof.
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (III) указанный способ осуществляют в присутствии неорганического основания. В некоторых других вариантах осуществления неорганическое основание выбрано из NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3 иIn some embodiments of the process for preparing a compound of formula (III), the process is carried out in the presence of an inorganic base. In some other embodiments, the inorganic base is selected from NaOH, KOH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , NaHCO 3 , KHCO3 and
- 2 046647- 2 046647
CsHCO3. В другом варианте осуществления неорганическое основание представляет собой KHCO3. CsHCO3 . In another embodiment, the inorganic base is KHCO3.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (II) и (III) имеют структуры (а), (аа') и (b)In some embodiments, compounds of formula (I), (II) and (III) have structures (a), (aa') and (b)
В некоторых аспектах описан способ получения соединения формулы (IV)In some aspects, a method for preparing a compound of formula (IV) is described.
включающий восстановление соединения формулы (III)comprising reduction of a compound of formula (III)
в присутствии восстановителя, при этом:in the presence of a reducing agent, while:
P1 представляет собой Н или защитную группу фенола и P2 представляет собой Н, Et или аминозащитную группу.P 1 represents H or a phenol protecting group and P 2 represents H, Et or an amino protecting group.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), где восстановитель представляет собой H2 в присутствии катализатора на основе переходного металла.In some embodiments, a method is described for preparing a compound of formula (IV) wherein the reducing agent is H2 in the presence of a transition metal catalyst.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), где катализатор на основе переходного металла содержит Pd(II).In some embodiments, a method is described for preparing a compound of formula (IV) wherein the transition metal catalyst contains Pd(II).
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), где катализатор на основе переходного металла представляет собой Pd(OH)2.In some embodiments, a method is described for preparing a compound of formula (IV) wherein the transition metal catalyst is Pd(OH)2.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), в котором P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, Si(C1-C5 алкил)3, З^арилЖ^^ алкил) или СН2арил и P2 представляет собой Н, Et или аминозащитную группу, выбранную из (C=O)-C1-C8 алкила, (С=О)-арила, (С=О)-гетероарила, (C=O)-O-C1-C8 алкила, (С=О)-О-арила, (С=О)-О-гетероарила, (C=O)-O-C1-C8 алкиларила и (С=О-(СН2)п-С=О).In some embodiments, a method is described for preparing a compound of formula (IV) in which P1 is H, (C=O)-C1-C8 alkyl, (C=O)-aryl, (C=O)-heteroaryl, Si(C1 -C5 alkyl) 3 , 3^aryl^^ alkyl) or CH2aryl and P2 represents H, Et or an amino protecting group selected from (C=O)-C1-C 8 alkyl, (C=O)-aryl, (C =O)-heteroaryl, (C=O)-O-C1-C 8 alkyl, (C=O)-O-aryl, (C=O)-O-heteroaryl, (C=O)-O-C1- C 8 alkylaryl and (C=O-(CH 2 ) p -C=O).
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), в котором P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил или СН2арил; P2 представляет собой Et или аминозащитную группу, выбранную из (C=O)-C1-C8 алкила, (С=О)-арила и (C=O)-O-C1-C8 алкила.In some embodiments, a method is described for preparing a compound of formula (IV) wherein P1 is H, (C=O)-C1-C 8 alkyl or CH 2 aryl; P2 represents Et or an amino protecting group selected from (C=O)-C1-C 8 alkyl, (C=O)-aryl and (C=O)-O-C1-C 8 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), в котором P1 представляет собой CH2Ph и P2 представляет собой (С=О)-СН3.In some embodiments, a method is described for preparing a compound of formula (IV) wherein P1 is CH 2 Ph and P2 is (C=O)-CH 3 .
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (IV), в котором P1 представляет собой Н и P2 представляет собой (С=О)-СН3.In some embodiments, a method is described for preparing a compound of formula (IV) wherein P1 is H and P2 is (C=O)-CH 3 .
В некоторых аспектах обеспечен способ получения соединения формулы (V)In some aspects, a method for preparing a compound of formula (V) is provided.
включающий реакцию соединения формулы (IV) с кислотой, основанием, нуклеофилом или восстановителем, где:involving the reaction of a compound of formula (IV) with an acid, base, nucleophile or reducing agent, where:
P1 представляет собой Н или защитную группу фенола, P2 представляет собой аминозащитную группу и Rb представляет собой Н или Et.P1 represents H or a phenol protecting group, P2 represents an amino protecting group and R b represents H or Et.
В некоторых аспектах описан способ получения соединения формулы (V), в котором Р2 представляет собой (С=О)-СН3 и Rb представляет собой Et, и где соединение формулы (IV) обрабатывают гидрид- 3 046647 содержащим восстановителем. В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой неорганический восстановитель. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель представляет собой восстановитель, содержащий неорганический гидрид. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель содержит бор или алюминий. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель представляет собой гидрид бора или алюминия, содержащий натрий, литий или калий. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель представляет собой А1Нз, AlH2Cl, AlHCh, NaBH4, LiAlHj, LiBH4, LiEt3BH, BH3, ВНз-THF, CH3CH2C(O)OBH3Na, Zn(OAc)2/(EtO)3SiH, Mg/TiCL4, (HBpin)/трис(4,4-диметил-2оксазолинил)фенилборат-MgMe или их комбинации. В некоторых аспектах обеспечен способ получения соединения формулы (V)In some aspects, a method is described for preparing a compound of formula (V) wherein P2 is (C=O)-CH 3 and R b is Et, and wherein the compound of formula (IV) is treated with a hydride-containing reducing agent. In some embodiments, the reducing agent is an inorganic reducing agent. In some further embodiments, the reducing agent is an inorganic hydride-containing reducing agent. In some additional embodiments, the reducing agent contains boron or aluminum. In some further embodiments, the reducing agent is boron or aluminum hydride containing sodium, lithium or potassium. In some additional embodiments, the reducing agent is AlH3 , AlH2Cl, AlHCh, NaBH4, LiAlHj, LiBH4, LiEt3BH, BH3, BH3-THF, CH3 CH2C(O) OBH3 Na, Zn(OAc)2/(EtO) 3 SiH, Mg/TiCL4, (HBpin)/tris(4,4-dimethyl-2oxazolinyl)phenylborate-MgMe or combinations thereof. In some aspects, a method for preparing a compound of formula (V) is provided.
L Т (V) включающий реакцию взаимодействия соединения формулы (IV)L T (V) involving the reaction of a compound of formula (IV)
с кислотой, основанием, нуклеофилом или восстановителем, где:with an acid, base, nucleophile or reducing agent, where:
P1 представляет собой Н или защитную группу фенола, Р2 представляет собой (С=О)-СН3 и Rb представляет собой Н или Et.P 1 represents H or a phenol protecting group, P 2 represents (C=O)-CH 3 and R b represents H or Et.
В некоторых аспектах описан способ получения соединения формулы (V), в котором Р2 представляет собой (С=О)-СН3 и Rb представляет собой Et, и где соединение формулы (IV) обрабатывают гидридсодержащим восстановителем. В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой неорганический восстановитель. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель представляет собой неорганический гидрид, содержащий восстановитель. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель содержит бор или алюминий. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель представляет собой гидрид бора или алюминия, содержащий натрий, литий или калий. В некоторых дополнительных вариантах осуществления восстановитель представляет собой А1Нз, AlHzCl, AlHCh, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, LiEt3BH, BH3, ВНз-THF, CH3CH2C(O)OBH3Na, Zn(OAc)2/(EtO)3SiH, Mg/TiCL4, (НВрО/трисЭД-диметил^-оксазолинил)фенилборат-MgMe или их комбинации.In some aspects, a method is described for preparing a compound of formula (V) wherein P 2 is (C=O)-CH 3 and R b is Et, and wherein the compound of formula (IV) is treated with a hydride-containing reducing agent. In some embodiments, the reducing agent is an inorganic reducing agent. In some further embodiments, the reducing agent is an inorganic hydride containing a reducing agent. In some additional embodiments, the reducing agent contains boron or aluminum. In some further embodiments, the reducing agent is boron or aluminum hydride containing sodium, lithium or potassium. In some additional embodiments, the reducing agent is AlH3, AlHzCl, AlHCh, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, LiEt3BH, BH3, BH3-THF, CH 3 CH2C(O)OBH 3 Na, Zn(OAc)2/(EtO) 3 SiH, Mg/TiCL4, (HBPO/trisED-dimethyl^-oxazolinyl)phenylborate-MgMe or combinations thereof.
В некоторых аспектах описан способ получения соединения формулы (V), в котором Р2 представляет собой (С=О)-СН3 и Rb представляет собой Н, и где соединение формулы (IV) обрабатывают кислотой, в некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой соляную кислоту или другую протонную кислоту.In some aspects, a method is described for preparing a compound of formula (V) wherein P2 is (C=O)-CH3 and Rb is H, and wherein the compound of formula (IV) is treated with an acid, in some embodiments the acid is hydrochloric acid or another protic acid.
В некоторых аспектах описан способ получения соединения формулы (V), в котором соединение согласно формуле (IV) обрабатывают кислотой, основанием или нуклеофилом и Rb представляет собой Н.In some aspects, a method for preparing a compound of formula (V) is described, wherein the compound of formula (IV) is treated with an acid, base, or nucleophile and R b is H.
В некоторых аспектах описан способ получения соединения формулы (V), в котором соединение по пункту (IV) обрабатывают кислотой или основанием, в некоторых вариантах осуществления указанная кислота или основание находится в водном растворе.In some aspects, a method for preparing a compound of formula (V) is described, wherein the compound of (IV) is treated with an acid or base, in some embodiments, said acid or base is in aqueous solution.
В некоторых вариантах осуществления P2 представляет собой (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, (C=O)-O-C1-C8 алкил, (С=О)-О-арил, (С=О)-О-гетероарил, (C=O)-O-C1-C8 алкиларил или (С=О-(СН2)п-С=О). В некоторых вариантах осуществления Р2 представляет собой (С=О)-СН3.In some embodiments, P2 is (C=O)-C1-C8 alkyl, (C=O)-aryl, (C=O)-heteroaryl, (C=O)-O-C1- C8 alkyl, (C =O)-O-aryl, (C=O)-O-heteroaryl, (C=O)-O-C1-C 8 alkylaryl or (C=O-(CH 2 ) p -C=O). In some embodiments, P 2 is (C=O)-CH 3 .
В некоторых вариантах осуществления P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, Si(C1-C5 алкил)3, Si(арил)2(C1-C5 алкил) или СН2арил. В некоторых вариантах осуществления P1 представляет собой Н или -СН2-С6Н5.In some embodiments, P1 is H, (C=O)-C1-C 8 alkyl, (C=O)-aryl, (C=O)-heteroaryl, Si(C1-C5 alkyl) 3 , Si(aryl) 2 (C 1 -C 5 alkyl) or CH 2 aryl. In some embodiments, P1 is H or -CH 2 -C 6 H 5 .
В еще других аспектах описан способ увеличения энантиомерного избытка соединения формулы (VI)In still other aspects, a method of increasing the enantiomeric excess of a compound of formula (VI) is described.
включающий образование диастереомерной кислотно-аддитивной соли смеси (V)involving the formation of a diastereomeric acid addition salt of a mixture (V)
- 4 046647- 4 046647
и селективную кристаллизацию диастереомерной соли с повышенным содержанием энантиомера формулы (VI), с последующим высвобождением основания, где P1 представляет собой Н или защитную группу фенола и Rb представляет собой Н или Et. В некоторых вариантах осуществления энантиомерный избыток составляет >10, >50, >75, >90, >95, >98 или >99%.and selectively crystallizing a diastereomeric salt with an increased content of the enantiomer of formula (VI), followed by release of the base, where P1 represents H or a phenol protecting group and R b represents H or Et. In some embodiments, the enantiomeric excess is >10, >50, >75, >90, >95, >98, or >99%.
В другом аспекте описан способ увеличения энантиомерного избытка соединения формулы (VI)In another aspect, a method of increasing the enantiomeric excess of a compound of formula (VI) is described.
включающий приведение в контакт соединения формулы (V) с хиральной кислотой с образованием энантиомерно обогащенной солиcomprising contacting a compound of formula (V) with a chiral acid to form an enantiomerically enriched salt
кристаллизацию энантиомерно обогащенный соли и высвобождение соединения формулы (VI), в котором P1 представляет собой Н или защитную группу фенола и Rb представляет собой Н или Et.crystallization of the enantiomerically enriched salt and release of the compound of formula (VI) in which P1 represents H or a phenol protecting group and R b represents H or Et.
В некоторых аспектах в способе увеличения энантиомерного избытка соединения формулы (VI) используется (+) или (-) хиральная кислота, выбранная из аспарагиновой кислоты, О-ацетил-миндальной кислоты, цис-2-бензамидоциклогексанкарбоновой кислоты, 1,1'-бинафтил-2,2'-диилгидрофосфата, камфорной кислоты, 10-камфорсульфоновой кислоты, транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты, дибензоил-винной кислоты, диацетил-винной кислоты, ди-п-толуоил-винной кислоты, N-(3,5динитробензоил)-а-фенилглицина, ангидрида диацетил-винной кислоты, диацетил-винной кислоты, глутаминовой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, №(а-метилбензил)фталаминовой кислоты, 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты, пироглутаминовой кислоты, хинной кислоты и винной кислоты или их комбинаций.In some aspects, the method of increasing the enantiomeric excess of a compound of formula (VI) uses a (+) or (-) chiral acid selected from aspartic acid, O-acetyl-mandelic acid, cis-2-benzamidocyclohexanecarboxylic acid, 1,1'-binaphthyl- 2,2'-diylhydrogen phosphate, camphoric acid, 10-camphorsulfonic acid, trans-1,2-cyclohexanedicarboxylic acid, dibenzoyl-tartaric acid, diacetyl-tartaric acid, di-p-toluoyl-tartaric acid, N-(3,5dinitrobenzoyl) -a-phenylglycine, diacetyl-tartaric anhydride, diacetyl-tartaric acid, glutamic acid, malic acid, mandelic acid, N(a-methylbenzyl)phthalamic acid, 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid, pyroglutamic acid , quinic acid and tartaric acid or combinations thereof.
В некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой (+)-2,3-дибензоил-0-винную кислоту.In some embodiments, the acid is (+)-2,3-dibenzoyl-O-tartaric acid.
В некоторых вариантах осуществления, для способа увеличения энантиомерного избытка соединения формулы (VI); P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, Si(C1-C5 алкил)3, Si(арил)2(C1-C5 алкил) или СН2арил.In some embodiments, for a method of increasing the enantiomeric excess of a compound of formula (VI); P1 represents H, (C=O)-C1-C 8 alkyl, (C=O)-aryl, (C=O)-heteroaryl, Si(C1-C 5 alkyl) 3 , Si(aryl) 2 (C 1 -C 5 alkyl) or CH 2 aryl.
В некоторых вариантах осуществления P1 представляет собой Н, (C=O)-C1-C8 алкил или СН2арил.In some embodiments, P1 is H, (C=O)-C1-C 8 alkyl or CH 2 aryl.
В некоторых вариантах осуществления P1 представляет собой -CH2Ph или Н. В некоторых других вариантах осуществления P1 представляет собой Н.In some embodiments, P1 is -CH 2 Ph or H. In some other embodiments, P1 is H.
В некоторых вариантах осуществления P1 представляет собой Н и P2 представляет собой Н.In some embodiments, P1 is H and P2 is H.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (VII)In some embodiments, a method for preparing a compound of formula (VII) is described.
в котором P1 представляет собой Н или защитную группу фенола; включающий реакцию взаимодействия соединения формулы (f)in which P1 represents H or a phenol protecting group; comprising a reaction reaction of a compound of formula (f)
с соединением формулы (VI)with a compound of formula (VI)
- 5 046647- 5 046647
в присутствии восстановителя, где P1 представляет собой Н или защитную группу фенола и Rb представляет собой Н или Et.in the presence of a reducing agent, where P1 represents H or a phenol protecting group and Rb represents H or Et.
В некоторых вариантах осуществления P1 представляет собой Н и Rb представляет собой Н.In some embodiments, P1 is H and Rb is H.
В некоторых вариантах осуществления, в которых Rb представляет собой Н, указанный восстановитель представляет собой NaBHn(OAc)n'; причем n представляет собой целое число от 1 до 3, n' представляет собой целое число от 1 до 3 и n+n'=4. В некоторых вариантах осуществления NaBHn(OAc)n' представляет собой NaBl 1(ОАс)3. В некоторых вариантах осуществления Rb представляет собой Et, и указанный восстановитель представляет собой восстановитель, содержащий неорганический гидрид.In some embodiments, wherein Rb is H, said reducing agent is NaBHn(OAc)n'; wherein n is an integer from 1 to 3, n' is an integer from 1 to 3, and n+n'=4. In some embodiments, NaBH n (OAc) n ' is NaBl 1 (OAc) 3 . In some embodiments, Rb is Et, and said reducing agent is an inorganic hydride-containing reducing agent.
В некоторых вариантах осуществления указанный восстановитель, содержащий неорганический гидрид, содержит бор или алюминий. В дополнительных вариантах осуществления указанный восстановитель представляет собой гидрид бора или алюминия, содержащий натрий, литий или калий. В некоторых вариантах осуществления указанный восстановитель представляет собой AlH3, А1Н2С1, А1НС12, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, LiEt3BH, BH3, ВНз-THF, СНзСН2С(О)ОВВДа, ZnOAcMEtO^SiH, Mg/TiCL4, (НВрт)/трис(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенилборат-МдМе или их комбинации.In some embodiments, said inorganic hydride-containing reducing agent contains boron or aluminum. In further embodiments, said reducing agent is boron or aluminum hydride containing sodium, lithium or potassium. In some embodiments, said reducing agent is AlH 3 , AlH2Cl, AlHC12, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, LiEt3BH, BH3, BH3-THF, CH3CH2C(O)OVVDA, ZnOAcMEtO^SiH, Mg/TiCL4, (HBrt)/Tris(4 ,4-dimethyl-2-oxazolinyl)phenylborate-MdMe or combinations thereof.
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (VII) P1 представляет собой Н.In some embodiments of the process for preparing a compound of formula (VII), P 1 is H.
В некоторых вариантах осуществления формулы (VIII) P1 представляет собой Н и соединение формулы (VIII) представляет собой соединение 1.In some embodiments of formula (VIII), P 1 is H and the compound of formula (VIII) is compound 1.
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (VIII)In some embodiments, a method for preparing a compound of formula (VIII) is described.
включающий восстановление соединения формулы (VII)comprising reduction of a compound of formula (VII)
где P1 представляет собой Н или защитную группу фенола.where P 1 represents H or a phenol protecting group.
В некоторых вариантах осуществления способа восстановление проводят в присутствии AlH3, А1Н2С1, А1НС12, NaBH4, LiA1H4, LiBH4, LiEt3BH, BH3, BH3-THF, CH3CH2C(O)OBH3Na, Zn(OAc)2/(EtO)3SiH, Mg/T^L^ (HBpin)/трис(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенилборат-MgMe или их комбинаций, и в некоторых вариантах осуществления способ осуществляют в присутствии in situ образованного BH3, и в некоторых вариантах осуществления реакцию проводят в присутствии NaBH4/I. В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения формулы (VIII)In some embodiments of the method, the reduction is carried out in the presence of AlH 3 , A1H2C1, A1HC12, NaBH 4 , LiA1H 4 , LiBH 4 , LiEt 3 BH, BH 3 , BH3-THF, CH 3 CH 2 C(O)OBH 3 Na, Zn( OAc) 2 /(EtO) 3 SiH, Mg/T^L^ (HBpin)/tris(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)phenylborate-MgMe or combinations thereof, and in some embodiments, the method is carried out in the presence of in situ formed by BH 3 , and in some embodiments, the reaction is carried out in the presence of NaBH 4 /I. In some embodiments, a method for preparing a compound of formula (VIII) is described.
включающий восстановление соединения формулы (VII)comprising reduction of a compound of formula (VII)
- 6 046647- 6 046647
где P1 представляет собой Н или защитную группу фенола; и где указанное соединение формулы (VII) получают восстановительным аминированием соединения формулы (VI)where P1 represents H or a phenol protecting group; and wherein said compound of formula (VII) is obtained by reductive amination of a compound of formula (VI)
где Rb представляет собой Et или Н и P1 представляет собой водород или защитную группу фенола; в присутствии соединения формулы (f)where Rb represents Et or H and P1 represents hydrogen or a phenol protecting group; in the presence of a compound of formula (f)
где указанное соединение формулы (VI) получают кристаллизацией диастереомерной кислотноаддитивной соли смеси, имеющей формулу (V), где Rb представляет собой Et или Н и P1 представляет собой водород или защитную группу фенолаwherein said compound of formula (VI) is prepared by crystallization of a diastereomeric acid addition salt of a mixture having formula (V) wherein Rb is Et or H and P1 is hydrogen or a phenol protecting group
где указанное соединение формулы (V) получают обработкой соединения формулы (IV) кислотой, основанием или нуклеофилом, когда P2 представляет собой (C=O)-C1-C8 алкил, (С=О)-арил, (С=О)гетероарил, (C=O)-O-C1-C8 алкил, (С=О)-О-арил, (С=О)-О-гетероарил, (C=O)-O-C1-C8 алкиларил или -(С=О-(СН2)п-С=О), или необязательно восстановителем, когда P2 представляет собой (С=О)-СН3 и где P1 представляет собой водород или защитную группу фенолаwherein said compound of formula (V) is prepared by treating a compound of formula (IV) with an acid, base or nucleophile, when P2 is (C=O)-C1-C8 alkyl, (C=O)aryl, (C=O)heteroaryl, (C=O)-OC 1 -C 8 alkyl, (C=O)-O-aryl, (C=O)-O-heteroaryl, (C=O)-OC 1 -C 8 alkylaryl or -(C= O-(CH 2 ) p -C=O), or optionally a reducing agent when P2 is (C=O)-CH 3 and where P1 is hydrogen or a phenol protecting group
где указанное соединение формулы (IV) получают восстановлением соединения формулы (III), в котором P1 представляет собой Н или защитную группу фенола и P2 представляет собой Н, Et или аминозащитную группу, выбранную из (C=O)-C1-C8 алкила, (С=О)-арила, (С=О)-гетероарила, (C=O)-O-C1-C8 алкила, (С=О)-О-арила, (С=О)-О-гетероарила, (C=O)-O-C1-C8 алкиларила и (С=О-(СН2)п-С=О)wherein said compound of formula (IV) is prepared by reduction of a compound of formula (III) in which P1 is H or a phenol protecting group and P2 is H, Et or an amino protecting group selected from (C=O)-C1- C8 alkyl, (C=O)-aryl, (C=O)-heteroaryl, (C=O)-O-C1-C 8 alkyl, (C=O)-O-aryl, (C=O)-O-heteroaryl, (C=O)-O-C1-C 8 alkylaryl and (C=O-(CH 2 ) p -C=O)
где указанное соединение формулы (III) получают сочетанием соединения формулы (I), в котором P1 представляет собой Н или защитную группу фенола и X представляет собой галоген, переходный металл или борсодержащее соединениеwherein said compound of formula (III) is prepared by coupling a compound of formula (I) in which P1 is H or a phenol protecting group and X is a halogen, transition metal or boron compound
с соединением формулы (II), где X' представляет собой галоген, содержащую переходный металл функциональную группу или борсодержащую функциональную группу и P2 представляет собой Н, Et или аминозащитную группуwith a compound of formula (II) wherein X' is a halogen, transition metal functional group or boron functional group and P2 is H, Et or an amino protecting group
- 7 046647- 7 046647
и где указанные X и X' являются подходящими для кросс-сочетания соединения (I) с соединением (II).and wherein said X and X' are suitable for cross-coupling compound (I) with compound (II).
В одном аспекте описан способ получения соединения формулы (VIII)In one aspect, a method for preparing a compound of formula (VIII) is described.
включающий восстановление соединения формулы (VII)comprising reduction of a compound of formula (VII)
где указанное соединение формулы (VII) получают восстановительным аминированием соединения формулы (VI)wherein said compound of formula (VII) is obtained by reductive amination of a compound of formula (VI)
в присутствии соединения формулы (f) где указанное соединение формулы (VI) получают приведением в контакт соединения формулы (V)in the presence of a compound of formula (f) wherein said compound of formula (VI) is prepared by contacting a compound of formula (V)
с хиральной кислотой с образованием энантиомерно обогащенной соли, кристаллизацией энантиомерно обогащенной соли и высвобождением соединения формулы (VI);with a chiral acid to form an enantiomerically enriched salt, crystallizing the enantiomerically enriched salt and releasing the compound of formula (VI);
где указанное соединение формулы (V) получают обработкой соединения формулы (IV) восстановителемwherein said compound of formula (V) is obtained by treating the compound of formula (IV) with a reducing agent
(IV) где указанное соединение формулы (IV) получают восстановлением соединения формулы (III)(IV) wherein said compound of formula (IV) is obtained by reduction of a compound of formula (III)
- 8 046647- 8 046647
где указанное соединение формулы (III) получают сочетанием соединения формулы (I) с соединением формулы (II)wherein said compound of formula (III) is prepared by combining a compound of formula (I) with a compound of formula (II)
и где P1 представляет собой Н или защитную группу фенола; Rb представляет собой Н или Et; P2 представляет собой (С=О)-СН3; X представляет собой галоген, переходный металл или борсодержащее соединение; и X' представляет собой галоген, содержащую переходный металл функциональную группу или борсодержащую функциональную группу; и где указанные X и X' являются подходящими для кросссочетания соединения (I) с соединением (II).and where P1 represents H or a phenol protecting group; Rb represents H or Et; P 2 represents (C=O)-CH 3 ; X is a halogen, transition metal or boron compound; and X' represents a halogen containing a transition metal functional group or a boron functional group; and wherein said X and X' are suitable for cross-coupling compound (I) with compound (II).
В некоторых вариантах осуществления способа получения соединения формулы (VII) P1 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления формулы (VIII) P1 представляет собой Н и соединение формулы (VIII) представляет собой соединение 1.In some embodiments of the process for preparing a compound of formula (VII), P1 is H. In some embodiments of formula (VIII), P1 is H and the compound of formula (VIII) is compound 1.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Соединение 1 продемонстрировало многообещающую смешанную активность в качестве селективного модулятора/деструктора рецептора эстрогена альфа (ERa) (SERM/SERD) против рака молочной железы, действуя как SERM при низких дозах и SERD при высоких дозах.Compound 1 showed promising mixed activity as a selective estrogen receptor alpha (ERa) modulator/disruptor (SERM/SERD) against breast cancer, acting as a SERM at low doses and a SERD at high doses.
Из-за интереса к дальнейшей разработке соединения 1, еще большие количества, полученные в результате инновационных и эффективных синтезов, необходимы как для доклинических, так и для клинических исследований с возможной надеждой на то, что соединение будет одобрено для коммерческого применения, после чего потребуется производство гораздо большего его количества. Соответственно, необходимы новые и более эффективные синтезы. Настоящее раскрытие обеспечивает новые и неожиданно улучшенные синтезы по сравнению с раскрытиями предшествующего уровня техники (см., например, патент СН2А № 7,612,114).Because of the interest in further development of compound 1, even larger quantities obtained from innovative and efficient syntheses are needed for both preclinical and clinical studies with the possible hope that the compound will be approved for commercial use, after which production will be required much more of it. Accordingly, new and more efficient syntheses are needed. The present disclosure provides new and unexpectedly improved syntheses compared to prior art disclosures (see, for example, CH2A Patent No. 7,612,114).
В настоящем описании обеспечены как общие процедуры, так и конкретные примеры, демонстрирующие эффективность описанных процедур.Both general procedures and specific examples are provided herein to demonstrate the effectiveness of the procedures described.
Используемые в данном описании термины имеют следующие определения, если не указано иное.Terms used in this description have the following definitions unless otherwise noted.
Соединение 1 или RAD1901 имеет следующую структуруCompound 1 or RAD1901 has the following structure
включая его соли, сольваты (например, гидрат) и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения 1 представляет собой дигидрохлорид соединения 1 или бис-гидрохлоридную соль соединения 1 (-2HCl), имея следующую структуруincluding its salts, solvates (eg hydrate) and prodrugs. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 is the dihydrochloride salt of Compound 1 or the bis-hydrochloride salt of Compound 1 (-2HCl), having the following structure
- 9 046647- 9 046647
ДЭМеDEM
HCI дигидрохлорид Соединения 1HCI dihydrochloride Compound 1
Атом галогена представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Алкильная группа представляет собой одновалентный насыщенный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, необязательно замещенный до пяти независимо выбранными атомами галогена, гидроксильными группами (-ОН), группами метилового, этилового или пропилового простого эфира (-Me, -OEt, -OPr или -OiPr), цианогруппами (-CN) или -NO2 группами. Например, C1-5 алкильная группа включает -метил, -этил, -изопропил, -2-хлор-3-гидроксилбутил, -2-фтор-4-нитропентил и т.д.A halogen atom is fluorine, chlorine, bromine or iodine. An alkyl group is a linear or branched monovalent saturated hydrocarbon radical, optionally substituted with up to five independently selected halogen atoms, hydroxyl groups (-OH), methyl, ethyl or propyl ether groups (-Me, -OEt, -OPr or -OiPr ), cyano groups (-CN) or -NO2 groups. For example, the C 1-5 alkyl group includes -methyl, -ethyl, -isopropyl, -2-chloro-3-hydroxylbutyl, -2-fluoro-4-nitropentyl, etc.
Арильная группа представляет собой одновалентный ароматический углеводородный радикал из от 6 до 20 атомов углерода (С6-С20). Арил включает такие структуры, как фенил, бифенил, нафтил и т.д. Арилы могут быть необязательно замещены до пяти заместителями, независимо выбранными из -галогена, -C1-6 простых алкиловых эфиров, -гидроксила, -CN, -C1-6 алкила и -NO2.The aryl group is a monovalent aromatic hydrocarbon radical of 6 to 20 carbon atoms (C 6 -C 20 ). Aryl includes structures such as phenyl, biphenyl, naphthyl, etc. Aryls may be optionally substituted with up to five substituents independently selected from -halogen, -C 1-6 alkyl ethers, -hydroxyl, -CN, -C 1-6 alkyl and -NO2.
Гетероарильная группа представляет собой циклическую ароматическую группу, содержащую от 4 до 9 атомов углерода и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера. Указанная гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической. В качестве неограничивающего примера указанный гетероарил включает, без ограничения, оксазол, пиридин, хинолин, пиран, пиррол и т. п. Кроме того, указанный гетероарил может быть замещен до пяти заместителями, выбранными из -галогена, -C1-6 простых алкиловых эфиров, -гидроксила, -CN, -C1-6 алкила и -NO2.A heteroaryl group is a cyclic aromatic group containing 4 to 9 carbon atoms and containing 1 to 3 heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur. Said heteroaryl group may be monocyclic or bicyclic. By way of non-limiting example, said heteroaryl includes, without limitation, oxazole, pyridine, quinoline, pyran, pyrrole, etc. In addition, said heteroaryl may be substituted with up to five substituents selected from -halogen, -C 1-6 alkyl ethers , -hydroxyl, -CN, -C 1-6 alkyl and -NO2.
Когда термины соединены, как, например, -C1-C5 алкиларил, определения для отдельных функциональных групп (например, C1-8 алкил и арил), имеют значения, определенные отдельно, включая, например, замены и разветвления.When terms are combined, such as -C1-C5 alkylaryl, the definitions for individual functional groups (eg, C1-8 alkyl and aryl) have the meanings separately defined, including, for example, substitutions and branches.
Таким образом, С1-8 алкиларил может включать алкильный радикал 1-(3-хлорнитробутил)-3метилбензола, где точка присоединения радикала находится на конце бутильного фрагмента, как показано нижеThus, a C 1-8 alkylaryl may include a 1-(3-chloronitrobutyl)-3methylbenzene alkyl radical, where the point of addition of the radical is at the end of the butyl moiety, as shown below
В способах, обеспеченных в настоящем документе, делается ссылка на защитные группы, такие как защитная группа фенола или аминозащитная группа. При соответствующем описании специалисту в данной области техники будет понятно, что конкретная защитная группа может быть выбрана из защитных групп, известных специалистам в данной области техники, а также защитных групп, отличных от тех, которые известны специалистам, но понимаются как логические расширения таких групп, и, как предполагается или предсказано, они действуют по тому же механизму и имеют свойства, аналогичные свойствам, наиболее близким к тем, которые известны в данной области техники. Не желая ограничиваться примерами, защитные группы, применимые для описанных в данном документе способов, можно найти в различных учебниках и, таким образом, включить в данное описание посредством ссылки. Например, см. Protective Groups in Organic Synthesis (Green (Wuts), Wiley Publishing), Protecting Groups in Organic Synthesis: (Postgraduate Chemistry Series) (Hanson, Wiley Publishing), Protecting Groups (Kocienski, Thieme Publishing).In the methods provided herein, reference is made to protecting groups such as a phenol protecting group or an amino protecting group. When appropriately described, one skilled in the art will appreciate that the particular protecting group may be selected from protecting groups known to those skilled in the art, as well as protecting groups other than those known to those skilled in the art, but understood as logical extensions of such groups, and are believed or predicted to act by the same mechanism and have properties similar to those closest to those known in the art. Without wishing to be limited by examples, protecting groups useful for the methods described herein can be found in various textbooks and are thus incorporated herein by reference. For example, see Protective Groups in Organic Synthesis (Green (Wuts), Wiley Publishing), Protecting Groups in Organic Synthesis: (Postgraduate Chemistry Series) (Hanson, Wiley Publishing), Protecting Groups (Kocienski, Thieme Publishing).
Пример способов, описанных в данном документе, показан на схеме 1 и кратко описан ниже. Винилбромид, представленный соединением (а'), можно преобразовать в его борпроизводное (а) (2-(6(бензилокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан) и затем связать с (аа') (№(2-бром-5-метоксифенил)ацетамидом) в присутствии основания для получения связанного соединения (b) (№(2-(6-(бензилокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)-5-метоксифенил)ацетамида с общим выходом >70%. Соединение (b) затем восстанавливали с помощью Pd(OH)2/H2, который восстанавливал двойную связь и дебензилировал фенол с образованием соединения (с), которое впоследствии деацетилировали с получением соединения (d) с выходом на обеих стадиях (b-d) >90%. Соединение (d) обычно представляет собой рацемическую смесь 50:50 и желаемое соединение имеет ^-стереохимию в положении 6. В этом отношении было обнаружено, что образование кислотно-аддитивной соли с соответствующими хиральными кислотами (как описано в данном документе) с последующей кристаллизацией продукта может эффективно повысить энантиочистоту соединения (е) и родственных производных. В данном примере рацемическую смесь обрабатывали (+)-2,3-дибензоил-1)-винной кислотой [(+)-DBTA, 0,5 экв.], и желаемая соль выкристаллизовывалась с выходом >90% ее (enantiomeric excess, энантиомерный избыток) и >90% от теоретического выхода желаемого энантиомера. Следующей стадией является восстановительное аминирование соединения (е) бензальдегидом (f), где сначала между альдегидом (f) и анилином (е)An example of the methods described herein is shown in Scheme 1 and is briefly described below. The vinyl bromide represented by compound (a') can be converted into its boron derivative (a) (2-(6(benzyloxy)-3,4-dihydronaphthalene-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolane) and then coupled with (aa') (N(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetamide) in the presence of a base to give the bound compound (b) (N(2-(6-(benzyloxy)-3, 4-dihydronaphthalene-2-yl)-5-methoxyphenyl)acetamide in >70% overall yield Compound (b) was then reduced with Pd(OH) 2 /H 2 which reduced the double bond and debenzylated the phenol to form compound (c). ), which was subsequently deacetylated to give compound (d) in both steps (bd) >90%. Compound (d) is typically a 50:50 racemic mixture and the desired compound has ^-stereochemistry at position 6. In this regard, it was It has been found that acid addition salt formation with appropriate chiral acids (as described herein) followed by crystallization of the product can effectively increase the enantiopurity of compound (e) and related derivatives. In this example, the racemic mixture was treated with (+)-2,3-dibenzoyl-1)-tartaric acid [(+)-DBTA, 0.5 equiv.], and the desired salt crystallized out in >90% yield (enantiomeric excess, enantiomeric excess) and >90% of the theoretical yield of the desired enantiomer. The next step is the reductive amination of compound (e) with benzaldehyde (f), where first between the aldehyde (f) and aniline (e)
- 10 046647 образуется основание Шиффа, с последующим восстановлением с помощью NaBH(OAc)3 и выходом неочищенного продукта >90%. В ходе реакции восстанавливается основание Шиффа, образованное между амином (е) и бензальдегидом (f), и неожиданно также этилируется анилин с получением желаемого третичного анилина. Не желая быть связанными теорией, полагают, что происходит перенос ацетила и восстановление от реагента NaBH(OAc)3. Продукт (g) восстанавливали с помощью NaBH4/I2, который, как полагают, генерирует BH3 in situ, с последующей восстановительной обработкой с помощью Na2S2O3, и продукт очищали и обрабатывали HCl (МеОН, EtOH и/или EtOAc), и выход 6ис-НС1-соли соединения 1 составлял >50%.- 10 046647 a Schiff base is formed, followed by reduction with NaBH(OAc)3 and a yield of crude product >90%. The reaction reduces the Schiff base formed between the amine (e) and benzaldehyde (f) and surprisingly also ethylates the aniline to produce the desired tertiary aniline. Without wishing to be bound by theory, it is believed that acetyl transfer and reduction from the NaBH(OAc)3 reagent occurs. Product (g) was reduced with NaBH4/I2, which is believed to generate BH3 in situ, followed by reduction treatment with Na2S2O3, and the product was purified and treated with HCl (MeOH, EtOH and/or EtOAc), and the yield was 6is-HC1 -salt of compound 1 was >50%.
Схема 1Scheme 1
Получение соединения 1 2HC1Receiving connection 1 2HC1
Н I. THF, (+)DBTA, гептан , II. NaBH(OAc)3, THF III. NaOH, EtOAc, Гептан , THFH I. THF, (+)DBTA, heptane, II. NaBH(OAc) 3 , THF III. NaOH, EtOAc, Heptane, THF
i. NaBH4, l2, THF .i. NaBH 4 , l 2 , THF.
ii. HCl, MeOH, EtOAc, Na2S2O3 iii. HCl, EtOH, MeOH, EtOAcii. HCl, MeOH, EtOAc, Na 2 S 2 O 3 iii. HCl, EtOH, MeOH, EtOAc
Соединение 1Connection 1
Стадия 1.Stage 1.
Получение №(2-(6-(бензилокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)-5-метоксифенил)ацетамида (b).Preparation of N(2-(6-(benzyloxy)-3,4-dihydronaphthalene-2-yl)-5-methoxyphenyl)acetamide (b).
Раствор (а', 1 экв.) и бис (пинаколато)дибора (1,3 экв.) растворяли в 7 объемах 1,2-диметоксиэтана (DME), обрабатывали KOAc (3,1 экв.) и PdCl2(PPh3)2 (2 мол.%) и нагревали при 85°С. Затем следили за завершением реакции с помощью ВЭЖХ. Раствор охлаждали до 20°С и обрабатывали 25 мас.% KHCO3 (водный, 3 объема) и 2-бром-5-метоксиацетанилидом (аа', 1 экв.), затем нагревали до 85°С и следили за завершением реакции с помощью ВЭЖХ. Затем реакционную смесь охлаждали до 55°С, смесь фильтровали и твердые вещества промывали DME. Водный слой отделяли и оставшийся органический слой охлаждали до 20°С и разбавляли 6,9 объемами воды. Затем смесь перемешивали в течение >1 ч, образовавшиеся твердые частицы фильтровали и промывали 3,1 объемами воды, и осадок сушили при <55°С. Объединенные твердые вещества обрабатывали 10 объемами дихлорметана (DCM) и углерода (0,25 мас., эквивалента), и полученную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником (приблизительно 40°С) в течение <6 ч. Затем смесь охлаждали до 20°С, твердое вещество фильтровали и промывали 3 объемами DCM. Полученный раствор фильтрата концентрировали до 3 объемов в вакууме при 45°С, обрабатывали 6 объемами этанола (EtOH) и концентрировали в вакууме при 45°С до 4,9 объемов. Добавляли дополнительно 6 объемов EtOH, и данный объем снова концентрировали в вакууме при <45°С до 4,9 объемов и добавляли 1 объем EtOH, охлаждали до 20°С, и продукт собирали фильтрованием и промывали 1 объемом EtOH и сушили в атмосфере азота при <50°С с получением (b) с выходом >70%.A solution of (a', 1 eq.) and bis(pinacolato)diboron (1.3 eq.) was dissolved in 7 volumes of 1,2-dimethoxyethane (DME), treated with KOAc (3.1 eq.) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (2 mol.%) and heated at 85°C. The reaction was then monitored for completion by HPLC. The solution was cooled to 20°C and treated with 25 wt.% KHCO3 (aq, 3 volumes) and 2-bromo-5-methoxyacetanilide (aa', 1 eq.), then heated to 85°C and monitored for completion of the reaction by HPLC . The reaction mixture was then cooled to 55°C, the mixture was filtered and the solids were washed with DME. The aqueous layer was separated and the remaining organic layer was cooled to 20°C and diluted with 6.9 volumes of water. The mixture was then stirred for >1 hour, the resulting solids were filtered and washed with 3.1 volumes of water, and the precipitate was dried at <55°C. The combined solids were treated with 10 volumes of dichloromethane (DCM) and carbon (0.25 wt. equivalent), and the resulting mixture was stirred and refluxed (approximately 40°C) for <6 hours. The mixture was then cooled to 20°C , the solid was filtered and washed with 3 volumes of DCM. The resulting filtrate solution was concentrated to 3 volumes in vacuo at 45°C, treated with 6 volumes of ethanol (EtOH) and concentrated in vacuo at 45°C to 4.9 volumes. An additional 6 volumes of EtOH were added and this volume was again concentrated in vacuo at <45°C to 4.9 volumes and 1 volume of EtOH was added, cooled to 20°C, and the product was collected by filtration and washed with 1 volume of EtOH and dried under nitrogen at <50°C to obtain (b) with a yield of >70%.
Стадия 2.Stage 2.
Получение (±)№(2-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-метоксифени)ацетамида (с).Preparation of (±)N(2-(6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-yl)-5-methoxypheny)acetamide (c).
Раствор (b) (1 экв.), Pd(OH)2/C (0,1 мас., эквивалентов), THF (7 объемов) и МеОН (7 объемов) продували N2 и затем H2 при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 100 фунтов на квадратный дюйм H2 в течение >12 ч при температуре 20°С и контролировали завершение реакции. После продувки реакционной смеси с N2 при 20°С реакционную смесь нагревали при 40°С в течение >1 ч, фильтровали и промывали 1,5 объемами THF и 1,5 объемами МеОН. Раствор концентрировали до 2,4 объемов в вакууме при <45°С и обрабатывали 12 объемами EtOAc, концентрировали до 2,4 объемов в вакууме при <45°С, снова обрабатывали 12 объемами EtOAc и концентрировали до 2,4 объемов в вакууме при <45°С, обрабатывали 3,3 объемами EtOAc, температуру доводили до 20°С и перемешивали при 20°С в течение >1 ч, продукт собирали фильтрованием и промывали 1,4 объемами EtOAc. При желании, твердое веществоSolution (b) (1 eq), Pd(OH) 2 /C (0.1 wt. equivalents), THF (7 volumes) and MeOH (7 volumes) was purged with N 2 and then H 2 at 20°C. The reaction mixture was stirred at 100 psi H 2 for >12 hours at 20°C and monitored for completion of the reaction. After purging the reaction mixture with N 2 at 20°C, the reaction mixture was heated at 40°C for >1 hour, filtered and washed with 1.5 volumes of THF and 1.5 volumes of MeOH. The solution was concentrated to 2.4 volumes in vacuo at <45°C and treated with 12 volumes of EtOAc, concentrated to 2.4 volumes in vacuo at <45°C, again treated with 12 volumes of EtOAc and concentrated to 2.4 volumes in vacuo at < 45°C, treated with 3.3 volumes of EtOAc, the temperature was brought to 20°C and stirred at 20°C for >1 hour, the product was collected by filtration and washed with 1.4 volumes of EtOAc. If desired, solid
- 11 046647 можно перекристаллизовать из МеОН/EtOAc и продукт (с) можно высушить при температуре <50°С.- 11 046647 can be recrystallized from MeOH/EtOAc and product (c) can be dried at <50°C.
Стадия 3.Stage 3.
Получение (±)6-(2-амино-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола (d).Preparation of (±)6-(2-amino-4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-ol (d).
Раствор ((с), 1 экв.) в 9 объемах МеОН и концентрированной HCl (1,5 мас. эквивалентов) нагревали и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение >16 ч (прибл. 65°С) и контролировали завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до <35°С и концентрировали в вакууме при <45°С до 3,8 объемов, загружали 3 объемами 2-MeTHF и концентрировали в вакууме при температуре <45°С до 3,8 объемов, загружали 3 объемами 2-MeTHF и концентрировали в вакууме при <45°С до 3,8 объемов, загружали 12 объемами 2-MeTHF, затем 10 объемами 1М NaOH и затем 1,5 массовыми эквивалентами 25% KHCO3, поддерживая температуру внутри реакционной смеси на уровне <35°С. Температуру внутри реакционной смеси доводили до 20°С и реакционную смесь перемешивали в течение >15 мин. рН скорректировали/поддерживали в диапазоне от 8 до 10 с использованием 1М HCl или 1М NaOH. Перемешивание прекращали, водный слой отделяли после отстаивания и добавляли 1 объем H2O, раствор перемешивали >15 мин, водный слой удаляли после отстаивания и добавляли один дополнительный объем H2O, и водный слой отделяли после отстаивания. Органический слой концентрировали под вакуумом до 3 объемов при <45° и раствор обрабатывали 3 объемами гептана и перемешивали в течение 12 ч при 20°С. Твердые вещества собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали 2 объемами гептана. Растворители выпаривали при <50°С, чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (g) с выходом >90%.A solution of ((c), 1 eq.) in 9 volumes of MeOH and concentrated HCl (1.5 wt. equivalents) was heated and stirred at reflux for >16 h (approx. 65°C) and monitored for completion of the reaction. The reaction mixture was cooled to <35°C and concentrated in vacuo at <45°C to 3.8 volumes, loaded with 3 volumes of 2-MeTHF and concentrated in vacuo at <45°C to 3.8 volumes, loaded with 3 volumes of 2-MeTHF. MeTHF and concentrated in vacuo at <45°C to 3.8 volumes, charged with 12 volumes of 2-MeTHF, then 10 volumes of 1M NaOH and then 1.5 weight equivalents of 25% KHCO3, maintaining the temperature inside the reaction mixture at <35°C . The temperature inside the reaction mixture was brought to 20°C and the reaction mixture was stirred for >15 minutes. The pH was adjusted/maintained between 8 and 10 using 1M HCl or 1M NaOH. Stirring was stopped, the aqueous layer was separated after settling and 1 volume of H2O was added, the solution was stirred for >15 min, the aqueous layer was removed after settling and one additional volume of H2O was added, and the aqueous layer was separated after settling. The organic layer was concentrated under vacuum to 3 volumes at <45°C and the solution was treated with 3 volumes of heptane and stirred for 12 hours at 20°C. The solids were collected by filtration and the filter cake was washed with 2 volumes of heptane. Solvents were evaporated at <50°C to provide the title compound (g) in >90% yield.
Стадия 4.Stage 4.
Получение соединения ^)-6-(2-амино-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола (е).Preparation of compound ^)-6-(2-amino-4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-ol (e).
Один эквивалент соединения (d) в 14,2 объемов MeCN и 4,8 объемов DCM нагревали до 40°С. К реакционной смеси добавляли (+)-2,3-дибензоил-О-винную кислоту [(+)-DBTA, 0,5 экв.] и нагревали до кипения с обратным холодильником (приблизительно 65°С). Реакционную смесь охлаждали до 50°С в течение приблизительно 1 ч, охлаждали до 40°С в течение приблизительно 1 ч и охлаждали до 25°С в течение приблизительно 1 ч. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали 2 объемами DCM. Влажный осадок на фильтре нагревали с обратным холодильником (приблизительно 44°С) в 8 объемах DCM в течение >1 ч. Раствор охлаждали до 25°С со скоростью 15°С/ч и перемешивали при 25°С в течение >1 ч. Суспензию фильтровали и промывали 2 объемами DCM и осадок снова перемешивали с 8 объемами DCM в течение 1 ч при комнатной температуре и затем фильтровали и промывали 2 объемами DCM и сушили. (Хиральную чистоту анализировали в данной точке, что давало энантиомерный избыток >90%). Раствор, содержащий соль (+)-DBTA, 15 объемов воды и 3 объемов метанола, обрабатывали 4,6 объемами 25% водного раствора KHCO3 и перемешивали при 25°С в течение >1 ч. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали 4 объемами воды. Водный слой доводили до рН >8 с использованием 25% KHCO3 по мере необходимости и полученные твердые частицы собирали фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 4 объемами воды. Объединенные твердые вещества добавляли в 4 объема воды, полученную суспензию перемешивали в течение >1 ч и твердые частицы затем собирали фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 4 объемами воды и 4 объемами гептана и высушивали при <50°С, чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение ^)-6-(2-амино-4-метоксифенил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ол (е). Выход был определен как >90% и было определено, что ее составляет >90%.One equivalent of compound (d) in 14.2 volumes of MeCN and 4.8 volumes of DCM was heated to 40°C. (+)-2,3-Dibenzoyl-O-tartaric acid [(+)-DBTA, 0.5 eq.] was added to the reaction mixture and heated to reflux (approximately 65°C). The reaction mixture was cooled to 50°C for approximately 1 hour, cooled to 40°C for approximately 1 hour and cooled to 25°C for approximately 1 hour. The suspension was filtered and the filter cake was washed with 2 volumes of DCM. The wet filter cake was refluxed (approximately 44°C) in 8 volumes of DCM for >1 hour. The solution was cooled to 25°C at a rate of 15°C/hour and stirred at 25°C for >1 hour. The suspension filtered and washed with 2 volumes of DCM and the precipitate was again stirred with 8 volumes of DCM for 1 hour at room temperature and then filtered and washed with 2 volumes of DCM and dried. (Chiral purity was analyzed at this point, which gave an enantiomeric excess of >90%). A solution containing (+)-DBTA salt, 15 volumes of water and 3 volumes of methanol was treated with 4.6 volumes of 25% aqueous KHCO3 and stirred at 25°C for >1 hour. The solids were collected by filtration and washed with 4 volumes of water. The aqueous layer was adjusted to pH >8 using 25% KHCO3 as needed and the resulting solids were collected by filtration. The filter cake was washed with 4 volumes of water. The combined solids were added to 4 volumes of water, the resulting suspension was stirred for >1 hour and the solids were then collected by filtration. The filter cake was washed with 4 volumes of water and 4 volumes of heptane and dried at <50°C to provide the title compound ^)-6-(2-amino-4-methoxyphenyl)-5,6,7,8tetrahydronaphthalene-2- ol(e). The recovery was determined to be >90% and the yield was determined to be >90%.
Стадия 5.Stage 5.
Получение ^)-Ы-этил-3-(4-((этил(2-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5метоксифенил)амино)метил)пропанамида (g).Preparation of N)-N-ethyl-3-(4-((ethyl(2-(6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-yl)-5methoxyphenyl)amino)methyl)propanamide (g).
Смесь, содержащую 1 эквивалент соединения (е) вместе с 1 массовым эквивалентом активированных молекулярных сит и безводным THF, перемешивали при температуре окружающей среды в течение >2 ч. Смесь фильтровали через целит, уплотненный THF, и промывали 10 объемами THF. В раствор загружали №этил-2-(4-формилфенил)ацетамид (f) (1,2 экв.) и 7,5 объемов гептана и DBTA (0,1%) и нагревали с обратным холодильником (приблизительно 65°С). Смесь перегоняли при атмосферном давлении до 10 объемов при кипячении с обратным холодильником. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Добавляли 2,9 объема гептана и 7,1 объема THF, и реакционную смесь перегоняли при атмосферном давлении до 10 объемов при кипячении с обратным холодильником и контролировали завершение с помощью ТСХ. Раствор охлаждали до 20°С и перемешивали в течение >5 ч, чтобы убедиться, что произошла кристаллизация. Твердый продукт собирали фильтрованием, промывали 2 объемами гептана, растворяли в 40 объемах безводного THF и обрабатывали 4,5 эквивалентами NaBH(OAc)3. Смесь нагревали до 50°С в течение >16 ч и контролировали с помощью ТСХ. Добавляли дополнительно 4,5 эквивалента NaBH(OAc)3 (в данный момент можно было добавить дополнительный №этил-2-(4формилфенил)ацетамид (f), если реакция не завершилась). Реакционную смесь охлаждали до 20°С и гасили 15 объемами 3М NaOH. Раствор/смесь перемешивали в течение >30 мин и при необходимости доводили рН до 8-9 с помощью 9% водного NaHCO3 (приблизительно 14 объемов). Водный слой отделялиA mixture containing 1 equivalent of compound (e) together with 1 weight equivalent of activated molecular sieves and anhydrous THF was stirred at ambient temperature for >2 hours. The mixture was filtered through Celite packed with THF and washed with 10 volumes of THF. The solution was charged with Na-ethyl-2-(4-formylphenyl)acetamide (f) (1.2 eq.) and 7.5 volumes of heptane and DBTA (0.1%) and refluxed (approximately 65°C). The mixture was distilled at atmospheric pressure to 10 volumes while refluxing. Completion of the reaction was monitored by TLC. 2.9 volumes of heptane and 7.1 volumes of THF were added and the reaction mixture was distilled at atmospheric pressure to 10 volumes at reflux and monitored for completion by TLC. The solution was cooled to 20°C and stirred for >5 hours to ensure that crystallization had occurred. The solid was collected by filtration, washed with 2 volumes of heptane, dissolved in 40 volumes of anhydrous THF and treated with 4.5 equivalents of NaBH(OAc) 3 . The mixture was heated to 50°C for >16 h and monitored by TLC. An additional 4.5 equivalents of NaBH(OAc) 3 were added (additional N-ethyl-2-(4formylphenyl)acetamide (f) could be added at this point if the reaction was not complete). The reaction mixture was cooled to 20°C and quenched with 15 volumes of 3M NaOH. The solution/mixture was stirred for >30 minutes and, if necessary, adjusted to pH 8-9 with 9% aqueous NaHCO 3 (approximately 14 volumes). The aqueous layer was separated
- 12 046647 и органический слой концентрировали до 5 объемов в вакууме при 45°С. Полученный раствор разбавляли 10 объемами EtOAc и концентрировали до 5 объемов в вакууме при <45°С. Раствор обрабатывали 10 объемами EtOAc и 5 объемами 5,6% раствора NaCl, перемешивали, а затем давали отстояться и водный слой удаляли. Смесь сушили с Na2SO4 (4 мас.), фильтровали и концентрировали до 5 объемов в вакууме при <45°С, обрабатывали 10 объемами гептана и концентрировали до 5 объемов в вакууме при <45°С, обрабатывали 10 объемами гептана и концентрировали до 5 объемов в вакууме при 45°С, обрабатывали 10 объемами гептана и концентрировали до 5 объемов в вакууме при 45°С. Затем раствор обрабатывали 10 объемами THF и сушили в вакууме при <45°С и снова обрабатывали 10 объемами THF, сушили до 5 объемов в вакууме при <45°С и обрабатывали 5 объемами THF, и определяли остаточный гептан по оценке ГХ (<4%), и раствор THF переносили в следующую реакцию. Было определено, что выход конечного продукта составляет >90%.- 12 046647 and the organic layer was concentrated to 5 volumes in vacuum at 45°C. The resulting solution was diluted with 10 volumes of EtOAc and concentrated to 5 volumes in vacuo at <45°C. The solution was treated with 10 volumes of EtOAc and 5 volumes of 5.6% NaCl solution, stirred and then allowed to settle and the aqueous layer was removed. The mixture was dried with Na 2 SO 4 (4 wt.), filtered and concentrated to 5 volumes in vacuum at <45°C, treated with 10 volumes of heptane and concentrated to 5 volumes in vacuum at <45°C, treated with 10 volumes of heptane and concentrated up to 5 volumes in vacuum at 45°C, treated with 10 volumes of heptane and concentrated to 5 volumes in vacuum at 45°C. The solution was then treated with 10 volumes of THF and dried in vacuum at <45°C and again treated with 10 volumes of THF, dried to 5 volumes in vacuum at <45°C and treated with 5 volumes of THF, and the residual heptane was determined by GC (<4% ), and the THF solution was transferred to the next reaction. The yield of the final product was determined to be >90%.
Стадия 6.Stage 6.
Получение ^)-6-(2-(этиламино)этил)бензил)амино)-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин2-ола (соединение 1).Preparation of ^)-6-(2-(ethylamino)ethyl)benzyl)amino)-4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene2-ol (compound 1).
В реактор загружали 7 объемов THF и 2,5 эквивалентов NaBH4 и охлаждали до температуры от 10°С до 0°С. В раствор загружали раствор THF, перенесенный из стадии 6 (1 эквивалент промежуточного соединения (g)), поддерживая температуру реактора при <5°С. Раствор перемешивали при температуре внутри реакционной смеси, доведенной до -25°. 1 эквивалент I2 в 1 объеме THF добавляли к раствору при поддержании температуры на уровне <-10°С. Смесь перемешивали в течение >30 мин при <-10°С, затем нагревали с обратным холодильником и перемешивали при нагревании с обратным холодильником (приблизительно 66°С) в течение 4 ч и контролировали завершение реакции с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали до <5°С и гасили 0,5 объемов концентрированной HCl, поддерживая температуру реакционной смеси <-10°С, и затем обрабатывали 15 объемами воды. Проверяли рН и при необходимости доводили до менее 1,5. Затем раствор нагревали с обратным холодильником и перегоняли при атмосферном давлении до тех пор, пока температура внутри раствора не достигала 80°С. Реакционную смесь охлаждали до 15-25°С, перемешивали в течение 6 ч и твердое вещество выделяли фильтрованием. Твердое вещество загружали обратно в реактор вместе с 10 объемами EtOAc и 5 объемами 1М NaOH, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 10-20°С. Проверяли рН и при необходимости доводили до 89. Органическому и водному слоям давали разделиться, и водный слой удаляли и промывали 10 объемами EtOAc. Водный слой удаляли, и объединенные органические слои промывали 2x5 объемами 5% раствора тиосульфата натрия. Органический слой промывали 4x10 объемами 1% раствора NaCl. Водный слой удаляли, а органический слой концентрировали до 3 объемов при внешней температуре до 45°С. Три раза остаток растворяли в 10 объемах EtOH и концентрировали до 3 объемов при <5°С. Раствор сушили с Na2SO4 и фильтровали, и фильтрат загружали в реактор, где его обрабатывали 1 объемом EtOAc, перемешивали и загружали 3,3М HCl в EtOH (1,4 объема), и смесь перемешивали при 15-25°С в течение >2 ч и затем концентрировали до 4,6 объемов при <45°С. Раствор обрабатывали 12,4 объемами EtOAc и перемешивали при 15-25°С в течение >2 ч, чтобы убедиться, что произошла кристаллизация. Твердые вещества собирали фильтрацией и промывали 3,1 объемами EtOAc. Осадок на фильтре сушили при <50°С. Материал можно проверить на чистоту и при желании перекристаллизовать из МеОН/EtOAc. Выход конечного продукта составил >50% и чистота составила >90%. При желании продукт можно перекристаллизовать из EtOH/EtOAc для получения полиморфной формы, имеющей хорошую стабильность.The reactor was charged with 7 volumes of THF and 2.5 equivalents of NaBH 4 and cooled to a temperature of 10°C to 0°C. The solution was charged with the THF solution carried over from step 6 (1 equivalent of intermediate (g)), maintaining the reactor temperature at <5°C. The solution was stirred at the temperature inside the reaction mixture, brought to -25°. 1 equivalent of I2 in 1 volume of THF was added to the solution while maintaining the temperature at <-10°C. The mixture was stirred for >30 minutes at <-10°C, then refluxed and stirred at reflux (approximately 66°C) for 4 hours and monitored for completion of the reaction by HPLC. The reaction mixture was cooled to <5°C and quenched with 0.5 volumes of concentrated HCl, maintaining the reaction mixture temperature <-10°C, and then treated with 15 volumes of water. The pH was checked and adjusted to less than 1.5 if necessary. The solution was then refluxed and distilled at atmospheric pressure until the temperature inside the solution reached 80°C. The reaction mixture was cooled to 15-25°C, stirred for 6 hours and the solid was isolated by filtration. The solid was charged back into the reactor along with 10 volumes of EtOAc and 5 volumes of 1M NaOH, and the mixture was stirred for 30 minutes at 10-20°C. The pH was checked and adjusted to 89 if necessary. The organic and aqueous layers were allowed to separate and the aqueous layer was removed and washed with 10 volumes of EtOAc. The aqueous layer was removed and the combined organic layers were washed with 2x5 volumes of 5% sodium thiosulfate solution. The organic layer was washed with 4x10 volumes of 1% NaCl solution. The aqueous layer was removed and the organic layer was concentrated to 3 volumes at an external temperature of 45°C. Three times the residue was dissolved in 10 volumes of EtOH and concentrated to 3 volumes at <5°C. The solution was dried with Na2SO4 and filtered, and the filtrate was charged into a reactor where it was treated with 1 volume of EtOAc, stirred and charged with 3.3 M HCl in EtOH (1.4 volumes), and the mixture was stirred at 15-25°C for >2 hours and then concentrated to 4.6 volumes at <45°C. The solution was treated with 12.4 volumes of EtOAc and stirred at 15-25°C for >2 hours to ensure that crystallization had occurred. The solids were collected by filtration and washed with 3.1 volumes of EtOAc. The filter cake was dried at <50°C. The material can be checked for purity and, if desired, recrystallized from MeOH/EtOAc. The final product yield was >50% and the purity was >90%. If desired, the product can be recrystallized from EtOH/EtOAc to obtain a polymorphic form having good stability.
Claims (24)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/804,391 | 2019-02-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046647B1 true EA046647B1 (en) | 2024-04-03 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7398436B2 (en) | Methyl 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7 ] Annelene-2-carboxylate salt and method for producing the same | |
| CN102875537A (en) | Novel preparation method of antithrombosis medicine | |
| KR20020048427A (en) | Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone alpha V integrin antagonists | |
| CN113348163B (en) | Methods and compounds | |
| CN111393393B (en) | Preparation method of racemic beta-aryl-gamma-butyrolactone compound | |
| DK3250556T3 (en) | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS, SUCH AS 3-ARYL BUTANALS THAT CAN BE USED FOR THE SYNTHESIS OF MEDETOMIDINE | |
| EA046647B1 (en) | METHODS AND CONNECTIONS | |
| EP3081554B1 (en) | Method for preparing silodosin and intermediate thereof | |
| WO2008040669A2 (en) | Novel intermediates for the preparation of a glyt1 inhibitor | |
| KR20160027536A (en) | Process for preparing an intermediate useful for the synthesis of silodosin | |
| KR20150066777A (en) | Indoline derivatives and method of preparing the same | |
| KR100743617B1 (en) | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity | |
| RU2282633C1 (en) | METHOD FOR PREPARING 1,11-DIALKYL-3,5-DIHYDROFURO-[2',3':3,4]-CYCLOHEPTA[c]ISOCHROMENS | |
| CN111499660A (en) | Chiral sulfonamide proline bifunctional catalyst and preparation method and application thereof | |
| KR101304640B1 (en) | Novel n-methylbenzylamine salt of rosuvastatin and process for the preparation thereof | |
| KR101130717B1 (en) | Process for the Preparation of a Chiral Intermediate for the Preparation of HMG-CoA Reductase Inhibitors | |
| KR101686087B1 (en) | Process for Production of Optically Active Indoline Derivatives or Salts Thereof | |
| CN108912077B (en) | Preparation method of chiral phthalide derivative | |
| JP7577731B2 (en) | Method for synthesizing 2-((6-(hydroxymethyl)chromen-5-yl)oxy)-1-phenylethanone derivatives | |
| CN112851619B (en) | Synthesis method of selenium-containing heterochroman compound | |
| KR101299720B1 (en) | A novel process for preparing 3-amino-5-fluoro-4-dialkoxypetanoic acid ester | |
| JP4218310B2 (en) | Process for producing optically active 2-amino-2-phenylethanol and its intermediate | |
| JP2011515328A (en) | Efficient method for producing atorvastatin | |
| CZ293791B6 (en) | Process for preparing N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropyl amine in racemic or optically active form thereof | |
| CN116410137A (en) | Preparation method of trifluoromethyl substituted pyrazoline compound |