KR100743617B1 - Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity - Google Patents

Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity Download PDF

Info

Publication number
KR100743617B1
KR100743617B1 KR1020060080184A KR20060080184A KR100743617B1 KR 100743617 B1 KR100743617 B1 KR 100743617B1 KR 1020060080184 A KR1020060080184 A KR 1020060080184A KR 20060080184 A KR20060080184 A KR 20060080184A KR 100743617 B1 KR100743617 B1 KR 100743617B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
hydroxy
chiral
reaction
pyrrolidine
Prior art date
Application number
KR1020060080184A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR20070024390A (en
Inventor
임청우
부창진
김기현
김성진
Original Assignee
주식회사 알에스텍
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 알에스텍 filed Critical 주식회사 알에스텍
Priority to EP06783728A priority Critical patent/EP1926709A4/en
Priority to PCT/KR2006/003341 priority patent/WO2007024113A1/en
Priority to JP2008527850A priority patent/JP2009507783A/en
Publication of KR20070024390A publication Critical patent/KR20070024390A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR100743617B1 publication Critical patent/KR100743617B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

본 발명은 광학적으로 순수한 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그 유도체의 효과적인 제조방법에 관한 것으로, 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴로부터 3-히드록시 피롤리딘 및 그 유도체를 효과적으로 제조하기 위해서 중간단계로 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴에 보호기를 도입함으로서 수소화 반응에 의한 나이트릴기의 환원과 연이은 분자내 고리화를 효율적으로 진행시켜 3-히드록시 피롤리딘 및 그 유도체를 고수율과 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to an effective method for preparing optically pure chiral 3-hydroxy pyrrolidine and its derivatives, which effectively removes 3-hydroxy pyrrolidine and its derivatives from 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile. By introducing a protecting group into 3-chloro-2-hydroxybutyronitrile in an intermediate step for preparation, reduction of the nitrile group by hydrogenation reaction and subsequent intramolecular cyclization can be efficiently performed to produce 3-hydroxy pyrrolidine and It relates to a method for producing the derivative in high yield and high purity.

3-히드록시 피롤리딘, N-치환된-3-히드록시 피롤리딘, 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴, 히드록시기의 실릴 보호화 반응, 수소화 반응, 3-실릴옥시 피롤리딘, N-유도체화 반응.3-hydroxy pyrrolidine, N-substituted-3-hydroxy pyrrolidine, 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile, silyl protection reaction of hydroxy group, hydrogenation reaction, 3-silyloxy pyrroli Dean, N-derivatization reaction.

Description

고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그 유도체를 제조하는 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHIRAL 3-HYDROXY PYRROLIDINE COMPOUND AND DERIVATIVES THEREOF HAVING HIGH OPTICAL PURITY}PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHIRAL 3-HYDROXY PYRROLIDINE COMPOUND AND DERIVATIVES THEREOF HAVING HIGH OPTICAL PURITY}

본 발명은 화학적 및 광학적으로 순수한 키랄 3-하이드록시 피롤리딘 및 그 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 출발물질인 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴에 효과적인 보호기를 도입함으로써, 수소화를 통한 나이트릴기의 환원반응 및 분자내 고리화 반응시 부반응물의 생성을 효과적으로 억제하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그 유도체를 효과적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for preparing chemically and optically pure chiral 3-hydroxy pyrrolidine and its derivatives. More specifically, the present invention introduces an effective protecting group to the starting material 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile, thereby reducing the reaction of nitrile groups through hydrogenation and the formation of side reactants during intramolecular cyclization. The present invention relates to a method of effectively inhibiting chiral 3-hydroxy pyrrolidine and derivatives thereof.

키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그 유도체는 항생제, 진통제, 전혈용해제, 항정신제 등의 다양한 키랄 의약품들의 핵심 중간체이다. 3-히드록시 피롤리딘 혹은 그 유도체로부터 유도되어진 다양한 및 그 유도체들이 의약품으로서 현재 시판중에 있으며, 또한 여러 의약품이 임상 진행 중인 것으로 보고되고 있다. 따라서, 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그 유도체에 대한 수요는 더욱 증가될 전망이다. 그러므로 고 광학순도의 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그 유도체들을 값싸고 효과적으로 제 조할 수 있는 방법에 관한 연구는 의약 산업에 있어서 매우 중요하다.Chiral 3-hydroxy pyrrolidine and its derivatives are key intermediates of various chiral medicines, including antibiotics, analgesics, whole lysates, and antipsychotics. A variety of derivatives derived from 3-hydroxypyrrolidine or derivatives thereof and derivatives thereof are currently commercially available as medicinal products, and several medicinal products are reported to be in clinical practice. Therefore, the demand for chiral 3-hydroxy pyrrolidine and its derivatives is expected to increase further. Therefore, research on how to manufacture high optical purity chiral 3-hydroxy pyrrolidine and its derivatives inexpensively and effectively is very important in the pharmaceutical industry.

키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그 유도체를 제조하기 위한 종래의 제조방법은 다음과 같다.Conventional methods for preparing chiral 3-hydroxy pyrrolidine and derivatives thereof are as follows.

먼저 자연계에서 얻을 수 있는 천연의 키랄 풀(chiral pool)로부터 화학적 변형을 통해 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 보고되어 있다.First, a technique for preparing chiral 3-hydroxy pyrrolidine through chemical modification from a natural chiral pool that can be obtained in nature has been reported.

천연물인 사과산(malic acid)을 출발 물질로 하여 벤질 아민과 축합 반응을 통해 키랄 N-벤질화된 3-히드록시 디아미드를 제조하고, 얻어진 화합물을 강력한 환원제를 사용한 환원 반응을 통하여 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 보고되어 있다 [Synth. Commun. 1983 , 13, 117; Synth. Commun. 1985 , 15, 587]. 또한 글루탐산으로부터 공지된 제조 방법 [미국특허 제3,823,187호]을 통하여 키랄 4-아미노-2-히드록시부티르산을 제조하고 이 화합물로부터 히드록시 보호화 반응 및 분자내 고리화 반응을 수행하여 보호기가 있는 3-히드록시 피롤리디논을 제조한 후 이를 강력한 환원제를 사용한 환원 반응을 통하여 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 보고되어 있다[Synth. Commun. 1986 , 16, 1815].A chiral N-benzylated 3-hydroxy diamide is prepared by condensation with benzyl amine using natural malic acid as a starting material, and the obtained compound is subjected to a chiral N-benzyl through a reduction reaction using a strong reducing agent. Techniques for preparing -3-hydroxy pyrrolidine have been reported [ Synth. Commun. 1983 , 13 , 117; Synth. Commun. 1985 , 15 , 587]. In addition, chiral 4-amino-2-hydroxybutyric acid is prepared from glutamic acid through a known production method [US Pat. No. 3,823,187], and hydroxy protection and intramolecular cyclization reactions are carried out from this compound to provide a protective group. A technique has been reported for preparing chiral N-benzyl-3-hydroxy pyrrolidine through the preparation of hydroxy pyrrolidinone and then reduction using a strong reducing agent [ Synth. Commun. 1986 , 16 , 1815.

이 제조기술은 분자 내에 포함되어 있는 아미드기의 환원반응을 용이하게 이루어야만 목적하는 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조할 수 있다. 상기의 제조 방법들의 경우, 저가의 천연물로부터 고 부가가치의 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 유도체를 제조할 수 있는 장점은 있다. 그러나, 상기 방법들은 아미드기의 환원 과정을 포함하며, 아미드기의 환원을 수행하기 위해, 상업적 대량생산에 적용이 어려운 강력한 환원제인 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용해야만 하거나, 고가의 디보란(diborane)을 사용해야하는 관계로 상업적으로 응용하는 데 있어 바람직하지 못하다.This production technique can be easily produced by the reduction of the amide group contained in the molecule to produce the desired chiral 3-hydroxy pyrrolidine. In the case of the above production methods, there is an advantage that high value-added chiral 3-hydroxy pyrrolidine and derivatives can be prepared from inexpensive natural products. However, these methods involve the reduction of amide groups, and in order to carry out the reduction of amide groups, it is necessary to use lithium aluminum hydride, a powerful reducing agent which is difficult to apply to commercial mass production, or to use expensive diborane. Due to their use, they are not desirable for commercial applications.

키랄 풀을 이용한 또 다른 제조방법으로는 키랄 4-히드록시-2-피롤리딘 카르복실산을 2-시클로헥센-1-온과 시클로헥산올을 조합하여 처리함으로서 탈이산화탄소반응을 수행하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법이 보고되어 있다 [WO 91/09013호; 미국특허 제5,233,053호; Chem. Lett., 1986, 893]. 그러나 동 제조방법의 경우, 합성 방법이 까다로울 뿐 만 아니라 수율이 높지 않으므로 산업적 대량생산의 적용에는 많은 어려움이 있다.Another method using chiral pools is to treat chiral 4-hydroxy-2-pyrrolidine carboxylic acid in combination with 2-cyclohexen-1-one and cyclohexanol to perform a decarbonation reaction. A method of preparing hydroxy pyrrolidine has been reported [WO 91/09013; US Patent No. 5,233,053; Chem. Lett., 1986 , 893]. However, in the case of the manufacturing method, not only the synthesis method is difficult, but also the yield is not high, there are many difficulties in the application of industrial mass production.

키랄 풀을 출발물질로 이용한 일반적인 유기합성 공정 대신에, 효소나 미생물을 이용한 비대칭 합성을 이용하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법이 보고되어 있다.Instead of a general organic synthesis process using chiral grass as a starting material, a method for preparing chiral 3-hydroxy pyrrolidine using asymmetric synthesis using enzymes or microorganisms has been reported.

즉, 라세믹의 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘으로부터 다양한 효소 및 미생물을 이용하여 한가지의 이성질체에 대하여 입체 선택적인 에스테르화 반응을 수행함으로서 광학활성을 갖는 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법이 보고되어 있다 [일본특허 평6-211782호; 일본특허 평6-141876호; 일본특허 평4-131093호]. 상기 제조방법과는 달리 효소 및 미생물을 이용하여 N-치환된-3-아실 옥시 피롤리딘의 입체선택적 가수분해 반응을 통하여 키랄 N-치환된-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법도 보고되어 있다 [WO 95/03421; 일본특허 평7-116138호; 일본특허 평1-141600; Bull Chem. Soc, Jpn., 1996 , 69, 207]. 그러나 상기와 같이 생촉매를 사용하여 분할하는 제조과정은 효소반응의 특성상 효소의 회수, 목적물의 분리 및 정제가 어렵고, 상업적 대량 생산시 낮은 생산량으로 인해 산업화 적용에는 많은 제한이 있다.That is, chiral N-benzyl-3-hydride having optical activity by performing stereoselective esterification reaction on one isomer from various racemic enzymes and microorganisms from racemic N-benzyl-3-hydroxy pyrrolidine. A method for producing oxy pyrrolidine has been reported [Japanese Patent Laid-Open No. 6-211782; Japanese Patent No. Hei 6-141876; Japanese Patent No. Hei 4-131093]. Unlike the preparation method, a method of preparing chiral N-substituted-3-hydroxy pyrrolidine through stereoselective hydrolysis of N-substituted-3-acyl oxypyrrolidine using enzymes and microorganisms is also provided. Reported [WO 95/03421; Japanese Patent No. Hei 7-116138; Japanese Patent No. Hei 1-1141600; Bull Chem. Soc, Jpn., 1996 , 69 , 207]. However, the production process using the biocatalyst as described above is difficult to recover the enzyme, the separation and purification of the target due to the nature of the enzyme reaction, and due to the low production in commercial mass production, there are many limitations in the industrial application.

생촉매와는 달리 라세믹의 N-치환된-3-히드록시 피롤리딘으로부터 다양한 분할 시약을 사용하여 키랄 N-치환된-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법도 보고되어 있으나[일본특허 소61-63652호; 일본특허 평6-73000호], 목적물의 낮은 수율과 낮은 광학순도로 인해, 산업화에 적용하기에는 어렵다.Unlike biocatalysts, chiral N-substituted-3-hydroxy pyrrolidines have been reported using various cleavage reagents from racemic N-substituted-3-hydroxy pyrrolidines [Japan Patent no. 61-63652; Japanese Patent Laid-Open No. 6-73000], due to the low yield of the target and low optical purity, it is difficult to apply to industrialization.

화학적인 합성 방법을 통하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 종래의 공지된 방법으로는 전구체인 키랄 1,2,4-부탄트리올 혹은 그 유도체로부터 N-치환된-3-히드록시 피롤리딘을 제조하고 이로부터 목적 화합물을 수득하는 방법이 공지되어 있다. 즉, 키랄 4-할로-3-히드록시 부티레이트로부터 환원 반응을 통하여 제조된 4-할로-3-히드록시 부탄올로부터 1차 알코올기를 선택적으로 이탈기로 전환시킨 후 벤질 아민과 반응시킴으로서 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 보고되어 있다 [유럽특허 제452,143호; 미국특허 제5,144,042호].Conventionally known methods for preparing chiral 3-hydroxy pyrrolidine through chemical synthesis methods include N-substituted-3-hydroxy pyrides from the precursor chiral 1,2,4-butanetriol or derivatives thereof. It is known to prepare rolidine and to obtain the desired compound from it. That is, from the 4-halo-3-hydroxy butanol prepared by reduction from chiral 4-halo-3-hydroxy butyrate, the primary alcohol group is selectively converted to a leaving group and then reacted with benzyl amine to react with chiral N-benzyl-. Techniques for preparing 3-hydroxy pyrrolidine have been reported [European Patent No. 452,143; US Patent No. 5,144,042.

상기 제조 방법의 경우 4-할로-3-히드록시 부탄올로부터 1차 알코올기만을 선택적으로 이탈기로 전환시키기 쉽지 않을 뿐 아니라, 이 과정중에 아지리딘계, 아제피딘계의 유사 화합물이 생성되어, 목적화합물의 정제가 까다롭다. 따라서, 상기 방법은 목적화합물을 고순도로 제조하기에는 곤란하다.In the case of the above production process, not only the primary alcohol group is selectively converted from the 4-halo-3-hydroxy butanol to the leaving group, but also aziridine- and azepidine-like compounds are produced during this process. Tablets are tricky Therefore, this method is difficult to prepare the target compound in high purity.

또한 키랄 1,2,4-부탄트리올을 브롬화수소와 반응시켜 1번 위치와 4번 위치의 알코올기만을 선택적으로 브롬화 반응에 적용시켜 1,4-디브로모-2-부탄올을 제 조하고, 얻어진 화합물을 벤질아민과 반응시켜 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 공지되어 있다 [J. Med. Pharm. Chem., 1959, 1, 76]. 그러나 동 제조 방법은 브롬화 시약이 매우 유독할 뿐 아니라 고가이며 반응 종결 후 잔여의 브롬화 시약을 효과적으로 제거하기가 어렵다. 또한 제조 수율이 약 30% 이하의 수준으로 상업적 대량생산 시 가격적 경쟁력이 떨어진다는 단점이 있다.In addition, chiral 1,2,4-butanetriol is reacted with hydrogen bromide to selectively apply only alcohol groups in positions 1 and 4 to the bromination reaction to prepare 1,4-dibromo-2-butanol. The technique for producing chiral N-benzyl-3-hydroxy pyrrolidine by reacting the obtained compound with benzylamine is known [ J. Med. Pharm. Chem., 1959 , 1, 76]. However, the preparation method is not only very toxic to bromination reagents, but also expensive and difficult to effectively remove the remaining bromination reagents after the completion of the reaction. In addition, the production yield is less than about 30% has the disadvantage that the price competitiveness in commercial mass production is inferior.

최근 들어 키랄 4-할로 혹은 4-이탈기를 포함하는 3-히드록시 부티로나이트릴 혹은 이의 유도체들로부터 금속 촉매하에서 수소화 반응을 이용한 나이트릴기의 환원반응을 통하여 1차 아민을 생성하고 동시에 분자내 고리화 반응을 수행하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법이 공지되어 있다 [유럽특허 제347,818호; 유럽특허 제431,521호; 유럽특허 제269,258호]. 동 제조 방법은 종래의 화학적 합성 방법을 통한 제조공정에 비해 매우 단순한 제조 공정을 통하여 목적하는 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조할 수 있다는 장점이 있다. 그러나 수소하에서 금속 촉매를 이용한 나이트릴기의 환원 반응시 야기되는 불순물, 즉, 분자간의 친핵성 치환 반응 및 축합반응에 의해 생성되는 불순물이 다량 생성되고 이를 제어하는 것이 용이하지 않기 때문에, 수율이 매우 낮고 정제가 어렵다는 단점이 있다 [Reduction in organic chemistry, Ellis Horwood Limited. 1984, p173].Recently, primary amines are produced from the 3-hydroxy butyronitrile containing chiral 4-halo or 4-leaving groups or derivatives thereof through reduction of nitrile groups using hydrogenation under metal catalysts and at the same time intramolecular rings. Processes for the production of chiral 3-hydroxy pyrrolidine are known by carrying out a chemical reaction [European Patent No. 347,818; European Patent No. 431,521; European Patent 269,258]. The manufacturing method has an advantage that the desired chiral 3-hydroxy pyrrolidine can be prepared through a very simple manufacturing process, compared to the conventional manufacturing process through chemical synthesis. However, since a large amount of impurities generated during the reduction reaction of the nitrile group using a metal catalyst under hydrogen, i.e., impurities produced by intermolecular nucleophilic substitution reaction and condensation reaction are produced and are not easy to control, the yield is very low. It is difficult to purify [ Reduction in organic chemistry , Ellis Horwood Limited. 1984 , p 173].

이상에서 언급한 바와 같이 고 광학순도의 키랄 3-히드록시 피롤리딘 화합물들의 제조를 위한 종래의 기술들의 경우, 상업적 대량생산에의 적용에 있어 개선되어야 하는 많은 문제점들을 내포하고 있다. 따라서 고 광학순도의 키랄 3-히드록시 피롤리딘 화합물들을 효과적으로 제조하는 방법에 대한 연구는 의약 산업에 있어서 매우 중요한 개발 과제라 할 수 있다.As mentioned above, the conventional techniques for the preparation of high optical purity chiral 3-hydroxy pyrrolidine compounds involve many problems that must be improved in their application to commercial mass production. Therefore, the research on how to effectively prepare high optical purity chiral 3-hydroxy pyrrolidine compounds is a very important development task in the pharmaceutical industry.

본 발명자들은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 면밀히 연구한 결과, 상기 화학식 1로 표시되는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 화합물을 상업적 대량 생산을 통해 효과적으로 제조하기 위해서는, 출발 물질인 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴의 수소화 반응 및 고리화 반응 진행 중 부반응을 억제시킬 수 있는 효과적인 화학적 합성 공정의 개발이 본 제조 공정에서 중요한 관건이 됨을 파악하게 되었다.The present inventors have studied closely to solve the above-mentioned problems of the prior art, and as a result, in order to effectively prepare the chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound represented by Chemical Formula 1 through commercial mass production, the starting material is chiral 3- It has been found that the development of an effective chemical synthesis process capable of inhibiting side reactions during the hydrogenation and cyclization of chloro-2-hydroxy butyronitrile is an important factor in the manufacturing process.

따라서 본 발명에서는 상기 제조방법에 있어 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴을 적절한 히드록시보호기를 이용하여 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴의 히드록시기를 보호화시킨 후, 수소하에서 금속 촉매를 이용한 환원반응을 수행하여, 고수율 및 고순도로 히드록시-보호된 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 효과적으로 제조하고, 필요에 따라, 제조된 화합물을 탈보호화하거나, 혹은 N-유도체화 반응을 수행한 후 탈보호화를 수행하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그 유도체를 제조하는 방법을 개발함으로서 본 발명을 완성하게 되었다.Therefore, in the present invention, after protecting the hydroxy group of chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile in the preparation method using a suitable hydroxy protecting group, the chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile , By carrying out a reduction reaction using a metal catalyst under hydrogen to effectively prepare hydroxy-protected chiral 3-hydroxy pyrrolidine with high yield and high purity, if necessary, deprotecting the prepared compound, or The present invention was completed by developing a method for preparing chiral 3-hydroxy pyrrolidine and its derivatives by conducting deprotection followed by derivatization.

본 발명에 따른 방법은 상업적 생산시 공정상 안전하고 대량생산이 용이할 뿐 아니라 순도가 높은 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그 유도체들을 제공한다.The process according to the invention provides a chiral 3-hydroxy pyrrolidine and its derivatives which are not only process safe and easy to mass produce in commercial production, but also of high purity.

본 발명은 키랄 3-히드록시 피롤리딘 화합물의 효율적 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (a) 히드록시보호기를 이용하여 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴의 히드록시기를 보호화하는 단계, (b) 얻어진 히드록시-보호된 화합물을 수소화 반응에 적용시켜 대응되는 피롤리딘 화합물 또는 이의 염산염을 제조하는 단계, 및 (c) 필요에 따라, 얻어진 피롤리딘 화합물 또는 이의 염산염을 탈보호화하거나, 또는 상기 피롤리딘 화합물의 질소원자에 의한 친핵체 공격을 받는 기질과 반응시켜 N-유도체화과정을 수행한 후 탈보호화하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 아래의 반응식 1에 요약되어 있다.The present invention relates to a method for efficiently preparing a chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound, which method (a) protects the hydroxy group of chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile using a hydroxy protecting group. (B) subjecting the obtained hydroxy-protected compound to a hydrogenation reaction to produce the corresponding pyrrolidine compound or hydrochloride thereof, and (c) optionally obtaining the pyrrolidine compound or hydrochloride thereof Deprotecting or reacting with a substrate subjected to nucleophilic attack by a nitrogen atom of the pyrrolidine compound to perform N-derivatization followed by deprotection. The method is summarized in Scheme 1 below.

Figure 112006060352253-pat00001
Figure 112006060352253-pat00001

상기 반응식 1에서, *는 키랄 센터를 의미하며, Z는 히드록시보호기를 의미하며, R은 수소 또는 치환체를 의미한다.In Scheme 1, * means a chiral center, Z means a hydroxy protecting group, and R means hydrogen or a substituent.

상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 본 발명은 출발물질로서, 화학식 2를 갖는 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴을 사용한다. 상기 출발물질은 키랄 에피클로로하이드린의 친핵체 개환반응에 의해 용이하게 얻어진다. 이러한 반응에 대한 상세한 사항은 대한민국특허등록 제491809호 및 이의 참조문헌을 참조하기 바란다. 상업적으로 유용한 키랄 에피클로로히드린을, 시트릭산의 존재하에, 시안화나트륨과 반응시켜 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴을 효과적으로 제조할 수 있다. 얻어진 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴은 히드록시 보호화 반응, 수소화에 의한 나이트릴기의 환원반응 및 인시튜(in-situ) 분자내 고리화 반응, 그리고, 필요에 따라, 탈보호화반응 또는 N-유도체화 반응 후의 연이은 탈보호화반응을 통해, 목적하는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 화합물로 고수율과 고광학순도로 전환된다.As shown in Scheme 1, the present invention uses chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile having the formula (2) as a starting material. The starting material is easily obtained by nucleophilic ring opening of chiral epichlorohydrin. For details on the reaction, see Korean Patent Registration No. 491809 and its references. Commercially useful chiral epichlorohydrin can be reacted with sodium cyanide in the presence of citric acid to effectively prepare chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile. The obtained chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile was subjected to hydroxy protection reaction, reduction of nitrile group by hydrogenation and in-situ intramolecular cyclization reaction, and, if necessary, desorption. Subsequent deprotection reaction after gelatinization or N-derivatization reaction converts the desired chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound into high yield and high optical purity.

나이트릴기의 환원 반응은 1차 아민의 제조에 있어서 효과적인 유기 합성방법중의 하나이며 다양한 산업적 응용이 이루어지고 있다 [The Chemistry of the Cyano Group, John Wiley and Sons, 1970, Chapter 7; 미국특허 제5,237,088호; 미국특허 제5,801,286호; 미국특허 제5,777,166호]. 이들 나이트릴기의 효과적인 환원반응에 대한 종래의 보고된 기술들은 주로 리튬알루미늄하이드라이드 혹은 소듐보로하이드라이드와 같은 금속-하이드라이드 혹은 이들과 첨가제 혼합물을 이용한 환원방법 [Chem. Soc. rev., 1998 , 27, 395; Tetrahedron Lett., 1992 , 33, 4533; Tetrahedron 1992 , 48, 4623; J. Chem. Soc. perkin Trans. 1991 , 1, 379; J. Am. Chem. Soc. 1982 , 104, 6801], 소듐, 리튬 등의 금속을 이용한 환원방법 [J. Org. Chem., 1972 , 37, 508; Chem. Pharm. Bull., 1994 , 42, 402]등이 있다. 상기 방법들의 경우 사용되는 환원제들의 불안정성 및 강한 반응성 등으로 인해 상업적 대량 생산 적용에 어려움이 있다.Reduction of nitrile groups is one of the effective methods of organic synthesis in the production of primary amines and various industrial applications have been made [ The Chemistry of the Cyano Group, John Wiley and Sons, 1970 , Chapter 7; US Patent No. 5,237,088; US Patent No. 5,801,286; US Patent No. 5,777,166. Conventional reported techniques for the effective reduction of these nitrile groups are mainly reduction methods using metal-hydrides such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride or mixtures thereof and additives [ Chem. Soc. rev., 1998 , 27, 395; Tetrahedron Lett., 1992 , 33 , 4533; Tetrahedron 1992 , 48 , 4623; J. Chem. Soc. perkin Trans. 1991 , 1 , 379; J. Am. Chem. Soc. 1982 , 104 , 6801], a reduction method using a metal such as sodium, lithium [ J. Org. Chem., 1972 , 37 , 508; Chem. Pharm. Bull., 1994 , 42 , 402]. In the case of the above methods, due to the instability and strong reactivity of the reducing agents used there is a difficulty in commercial mass production applications.

나이트릴기의 환원반응에 있어서 또 다른 방법으로는 팔라듐, 플래티늄, 라 니-니켈, 라니-코발트 등의 금속 촉매하에서 수소화 반응을 통한 환원반응을 수행함으로서 목적하는 1차 아민화합물을 수득할 수 있다. 동 제조과정의 경우 제조 과정중 사용된 촉매를 여과한 후 사용된 용매를 제거하고 나면 손쉽게 목적물을 수득할 수 있다는 장점이 있다.As another method for the reduction of nitrile groups, a desired primary amine compound can be obtained by performing a reduction reaction through a hydrogenation reaction under a metal catalyst such as palladium, platinum, Raney-nickel, Raney-cobalt, or the like. In the case of the manufacturing process has the advantage that the target product can be easily obtained after filtering the catalyst used during the manufacturing process and then remove the solvent used.

그러나, 하기 반응식 2에서 나타나는 바와 같이 수소화 반응을 통한 나이트릴기의 환원반응의 경우 제조 반응 조건에 따라 생성물인 1차 아민 화합물과 중간체인 이민기의 분자간 축합반응에 의해 2차 아민 혹은 3차 아민등의 부산물이 생성됨으로서 제조 수율이 매우 낮게 되는 단점이 있다 [Reduction in organic chemistry, Ellis Horwood Limited. 1984, p173; Tetrahedron Lett., 1969 , 10, 4555; Chem. Soc. Rev., 1976 , 5, 23; Applied Catalyst A: General, 1999 , 182, 365; J. Org. Chem., 2001 , 66, 2480].However, as shown in Scheme 2 below, in the case of the reduction reaction of the nitrile group through hydrogenation reaction, the secondary amine or the tertiary amine may be reduced by intermolecular condensation of the primary amine compound as a product and the imine group as an intermediate, depending on the production reaction conditions. There is a disadvantage in that the production yield is very low due to the generation of by-products [ Reduction in organic chemistry , Ellis Horwood Limited. 1984 , p 173; Tetrahedron Lett., 1969 , 10 , 4555; Chem. Soc. Rev., 1976 , 5 , 23; Applied Catalyst A: General, 1999 , 182 , 365; J. Org. Chem., 2001 , 66 , 2480].

Figure 112006060352253-pat00002
Figure 112006060352253-pat00002

본 발명자들은, 상기 화학식 2의 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴를 수소화 반응을 통해 키랄 3-히드록시 피롤리딘를 제조하는 과정에, 상기의 반응식 2에서 언급한 바와 같은 2차 아민 또는 3차 아민과 같은 불순물들이 다량 생성되며, 이로 인해 낮은 제조 수율을 보여줌을 인지하였고, 이는 대량 제조과정에서 더욱 심화됨을 발견하였다.The present inventors, in the process of preparing a chiral 3-hydroxy pyrrolidine of the chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile of the formula (2) through a hydrogenation reaction, the secondary amine as mentioned in Scheme 2 above Or it was recognized that a large amount of impurities, such as tertiary amines are produced, thereby showing a low production yield, which was found to be intensified in the mass production process.

더욱이, 상기의 화학식 2의 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴의 경우 분자 자체의 구조적인 특성으로 인해, 수소화 반응 진행중에 또 다른 불순물이 생성됨을 확인하였다. 즉, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 경우 수소화 반응 진행 경로에서 초기 생성된 중간체 화합물 A 및 이의 분자내 고리화 반응으로 인해 에폭사이드 중간체 B가 생성된다. 이때 초기 중간체 화합물 A의 경우 반응 진행 중에 에폭사이드 화합물 B와 분자간 반응이 유발되어 이차 아민 혹은 3차 아민 불순물인 화합물 C를 생성을 유발 시킨다. 또한 중간체 화합물 A와 B는 최종 생성물인 화학식 1의 화합물과 분자간 반응을 수행하여 불순물 D 혹은 E를 생성하였다. 이러한 불순물의 생성은, 전체 합성 과정에서, 3-히드록시 피롤리딘의 수율을 감소시키고, 3-히드록시 피롤리딘의 정제를 어렵게 한다.Furthermore, in the case of the chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile of the formula (2), due to the structural characteristics of the molecule itself, it was confirmed that another impurity is generated during the hydrogenation reaction. That is, as shown in Scheme 3 below, in the case of formula (2), the intermediate compound A and the intramolecular cyclization reaction initially generated in the hydrogenation reaction progression path generate epoxide intermediate B. In this case, in the case of the initial intermediate compound A, an intermolecular reaction with the epoxide compound B is induced during the reaction to cause the production of the compound C which is a secondary amine or a tertiary amine impurity. In addition, intermediate compounds A and B were subjected to an intermolecular reaction with a compound of Formula 1, which is a final product, to produce impurities D or E. The production of such impurities reduces the yield of 3-hydroxy pyrrolidine and makes purification of 3-hydroxy pyrrolidine difficult throughout the entire synthesis.

Figure 112006060352253-pat00003
Figure 112006060352253-pat00003

결과적으로, 상기의 반응식 2 및 반응식 3에서 언급한 바와 같이, 화학식 2를 갖는 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴의 직접적 수소화 반응에 의한 키랄 3-히드록시 피롤리딘의 제조는, 다양한 불순물의 생성에 의해, 고수율 및 고순도로서 목적하는 화합물을 얻기가 매우 어렵다. 더욱이 이러한 현상은 대량 생산시 더욱 심화되므로, 이에 대한 개선연구가 절실히 필요하였다.As a result, as mentioned in Scheme 2 and Scheme 3, the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine by direct hydrogenation of chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile having the formula (2) By the production of various impurities, it is very difficult to obtain the desired compound in high yield and high purity. Moreover, since this phenomenon is intensified in mass production, improvement studies are urgently needed.

본 발명자들은 고순도의 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 고수율로 효과적으로 제조하기 위한 다양한 연구를 통해 불순물의 생성으로 인한 수율 저하현상 및 정제 과정에 대한 문제점들이 주로 (a) 분자간 친핵 치환 반응과 (b) 초기 출발물질 및 초기 생성 물질들의 분자내 고리화 반응 그리고 (c) 이들 화합물들의 분자간 친핵 치환 반응에 의해 야기됨을 인지하였다.The present inventors have conducted various studies to effectively prepare high purity chiral 3-hydroxy pyrrolidine in high yield, and the problems of yield reduction and purification process due to the generation of impurities are mainly (a) intermolecular nucleophilic substitution reaction ( b) the intramolecular cyclization reaction of the initial starting material and the initial product and (c) the intermolecular nucleophilic substitution of these compounds.

따라서 상기와 같은 문제점들을 극복하기 위해, 초기 출발물질인 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴의 히드록시기를 보호화시킴으로서 분자내 고리화 반응을 억제하고 이와 동시에 입체 장애 효과를 도입함으로서 분자간 친핵 치환 반응보다는 초기 생성된 1차 아민 화합물의 분자내 고리화 반응을 더욱 우세하게 함으로서 불순물 생성의 원인을 제거하고자 하였다.Therefore, in order to overcome the above problems, by protecting the hydroxyl group of the initial starting material chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile by inhibiting the intramolecular cyclization reaction and at the same time by introducing a steric hindrance effect intermolecular It was intended to remove the cause of impurities by making the intramolecular cyclization reaction of the initially produced primary amine compound more prevalent than the nucleophilic substitution reaction.

따라서, 본 발명에 따르면, 출발물질인 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴의 히드록시기는 히드록시보호기에 보호화된다. 상기 히드록시보호기는, 전술한 바와 같이, 수소화 반응에 의해 분해되지 아니하여야 한다. 본 발명자들은 최초 아세틸, 벤조일 등의 아실 화합물을 이용하여 상기 화학식 2의 히드록시기에 보호기를 도입한 후 수소화 반응을 시도하였다. 그러나 상기한 히드록시 보호기의 경우, 고압의 수소화 반응 과정에서 보호기의 탈보호화 반응이 일어남으로 인해 효과적으로 히드록시기가 보호기화된 3-히드록시 피롤리딘을 제조하기에 어려움이 있었다. 또한 메틸기 혹은 테트라히드로피란기와 같은 알킬기로 화학식 2의 히드록시기에 보호기를 도입한 후 수소화 반응, 탈보호화 반응을 수행한 경우 3-히드록시 피롤리딘이 각각 30%이하의 낮은 수율로서 제조됨을 알 수 있었다.Thus, according to the invention, the hydroxy group of the starting material chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile is protected with a hydroxy protecting group. The hydroxy protecting group should not be decomposed by the hydrogenation reaction, as described above. The present inventors first attempted a hydrogenation reaction after introducing a protecting group to the hydroxy group of the formula (2) using an acyl compound such as acetyl and benzoyl. However, in the case of the hydroxy protecting group, it was difficult to prepare 3-hydroxy pyrrolidine having a hydroxyl group protected effectively due to the deprotection reaction of the protecting group in the high-pressure hydrogenation reaction. In addition, when the protecting group is introduced into the hydroxy group of the formula (2) after an alkyl group such as methyl group or tetrahydropyran group, hydrogenation reaction and deprotection reaction are performed, 3-hydroxy pyrrolidine is produced in low yield of less than 30%, respectively. there was.

본 발명자들은, 실릴기를 이용하여, 화학식 2를 갖는 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴의 히드록시기를 보호시킨 후, 이를 수소화 반응에 적용하여 본 결과, 상기 보호기가 수소화 반응에 매우 안정하며 불순물의 생성이 효과적으로 억제됨을 확인하였다. 따라서, 특히 바람직하게는, 상기 히드록시보호기가 실릴기인 것이다. 다시 말해, 화학식 2를 갖는 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴은, 실릴화제와 반응하여, 실릴기에 의해 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴의 히드록시기가 보호된다. 상기 실릴기는 아래의 화학식 6을 갖는 것이 바람직하다.The present inventors have protected the hydroxy group of chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile having the formula (2) using a silyl group, and then applied it to a hydrogenation reaction, and as a result, the protecting group was very stable to the hydrogenation reaction. It was confirmed that the generation of impurities is effectively suppressed. Therefore, particularly preferably, the hydroxy protecting group is a silyl group. In other words, the chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile having the formula (2) reacts with the silylating agent to protect the hydroxyl group of the chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile by the silyl group. The silyl group preferably has the following formula (6).

Figure 112006060352253-pat00004
Figure 112006060352253-pat00004

상기 식에서, R', R'' 및 R'''는 치환체이다. 바람직하게는, 상기 R', R'' 및 R'''는 서로 독립적으로 C1∼C6 알킬기, C3∼C6 시클로알킬기, C2∼C6 알켄기, C2 ∼C6 알킨기, C1∼C6 알콕시기, C6∼C10의 아릴기, 또는 (CH2)L-R4(여기서, R4는 C3∼C6 시클로알킬기, C2∼C6 알켄기, C2∼C6 알킨기, C1∼C6 알콕시기, C6∼C10의 아릴기이고, L은 1에서 8까지의 정수이다)를 나타낸다.Wherein R ', R''andR''' are substituents. Preferably, the R ', R''andR''' are independently a C 1 ~C 6 alkyl group each other, C 3 ~C 6 cycloalkyl group, C 2 ~C 6 Al alkene group, C 2 ~C 6 alkynyl group , A C 1 -C 6 alkoxy group, a C 6 -C 10 aryl group, or (CH 2 ) L -R 4 (wherein R 4 is a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 2 -C 6 alkene group, C 2 shows a ~C 6 alkynyl group, a C 1 ~C 6 alkoxy group, an aryl group of C 6 ~C 10, L is an integer of 1 to 8).

실릴 보호기는 산성 조건을 제외한 일반적인 화학 반응조건에서 매우 안정하며, 이를 도입하는 제조과정 및 탈보호화하는 제조 과정이 용이하다 [Protecting Groups, Thieme Medical Publishers Inc,. New York, 1994; Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc, 1991]. 구체적으로, 상기 실릴기에 의한 히드록시 보호화 반응은, 화학식 2의 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴 화합물을, 염기의 존재하에, 실릴화제와 반응시킴으로써 용이하게 성취된다. R'R''R'''Si-Y(여기서, R', R'' 및 R'''는 상기에서 정의된 바와 같고, Y는 이탈기이다. 이탈기의 예로는 할라이드 또는 설포네이트를 들 수 있다)로 표현되는 실릴화제는, 화학식 2의 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴을 기준으로, 0.8∼5 당량, 바람직하게는, 1.0∼2 당량 첨가된다. 사용가능한 염기의 예로는 이미다졸, 2,6-루티딘, N,N-디메틸아미노 피리딘 및 이들의 염, 제3급 아민 및 이들의 수화물을 들 수 있으며, 바람직하기로는 트리알킬아민이다. 트리알킬아민의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 상기 염기는, 화학식 2의 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴를 기준으로, 0.8∼10 당량, 바람직하게는, 1.0∼3.0 당량 첨가된다. 상기 보호화 반응에 사용되는 유기용매는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 분야에서 통상 사용되는 유기 용매가 널리 사용될 수 있다. 유기 용매의 예로는, N,N-디메틸포름아마이드, 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 및 에테르류의 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 유기용매, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등과 같은 에테르류의 용매들이 사용가능하다. 반응온도는 0∼100℃의 범위 내인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 10∼40℃이다. 상기 반응은, 실릴화제의 첨가에 의해 출발물질이 모두 소모되면, 통상의 워크업 공정을 통해, 고순도의 화학식 3의 화합물을 제공한다. 얻어진 화학식 3의 화합물은, 특별한 정제공정(예를 들면, 분별증류, 재결정 등) 없이, 차기 수소화 반응에 사용되어도 무방하다. 이것은 공정의 단순화와 수율의 상승을 추가적으로 제공한다.The silyl protecting group is very stable under general chemical reaction conditions except for acidic conditions, and it is easy to manufacture and introduce a deprotecting manufacturing process [ Protecting Groups , Thieme Medical Publishers Inc ,. New York, 1994 ; Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Inc, 1991 ]. Specifically, the hydroxy protection reaction by the silyl group is easily accomplished by reacting the chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile compound of the formula (2) with a silylating agent in the presence of a base. R'R''R '''Si-Y, wherein R', R '' and R '''are as defined above and Y is a leaving group. Examples of leaving groups include halides or sulfonates. Silylating agent represented by the above formula) is added in an amount of 0.8 to 5 equivalents, preferably 1.0 to 2 equivalents based on chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile of the formula (2). Examples of bases that can be used include imidazole, 2,6-lutidine, N, N-dimethylamino pyridine and salts thereof, tertiary amines and hydrates thereof, preferably trialkylamines. Examples of trialkylamines include trimethylamine, triethylamine and diisopropylethylamine. The base is added in an amount of 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, based on chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile of the formula (2). The organic solvent used in the protection reaction is not particularly limited, and organic solvents commonly used in the art may be widely used. As examples of the organic solvent, N, N-dimethylformamide, aliphatic or aromatic hydrocarbon solvents, halogenated hydrocarbon solvents and solvents of ethers can be used. Specifically, solvents of aromatic organic solvents such as toluene, benzene, halogenated alkanes such as dichloromethane, chloroform, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like can be used. It is preferable that reaction temperature exists in the range of 0-100 degreeC. More preferably, it is 10-40 degreeC. The reaction provides a high purity compound of formula 3 via a conventional work-up process once all of the starting material is consumed by the addition of the silylating agent. The obtained compound of formula (3) may be used in the next hydrogenation reaction without special purification step (for example, fractional distillation, recrystallization, etc.). This further provides for simplification of the process and increase in yield.

상기 히드록시 보호기의 다른 바람직한 예는 벤질기이다. 벤질기는 통상 수소화 반응에서 탈보호화되는 것으로 알려져 있다. 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴의 히드록시기를 벤질기로 보호화하고, 얻어진 생성물을 라니-니켈을 이용하여 수소화에 적용해본 결과, 놀랍게도, 상기 벤질기는 수소화 반응에 의해 탈보호화되지 아니하였다. 다만, 팔라듐, 플래티늄 등과 같은 금속촉매 하에서 수소화 반응을 수행하였을 경우, 상기 벤질기는 수소화 반응 중에 탈보호화되었고, 결과적으로 낮은 반응수율을 나타내었다.Another preferred example of the hydroxy protecting group is a benzyl group. Benzyl groups are commonly known to deprotect in a hydrogenation reaction. Surprisingly, the hydroxy group of chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile was protected with benzyl and the product obtained was subjected to hydrogenation with Raney-nickel, surprisingly, the benzyl group was not deprotected by hydrogenation. It was. However, when the hydrogenation reaction was carried out under a metal catalyst such as palladium, platinum, etc., the benzyl group was deprotected during the hydrogenation reaction, resulting in low reaction yield.

히드록시-보호된, 화학식 3을 갖는 화합물은 수소화 반응에 적용된다. 수소화 반응에 의해, 히드록시-보호된 화학식 3의 화합물은 나이트릴기의 환원과 연이 은 분자내 고리화를 경험한다. 상기 수소화 반응은 아래의 반응식 4에 정리되어 있다.The hydroxy-protected compound having formula 3 is subjected to a hydrogenation reaction. By the hydrogenation reaction, the hydroxy-protected compound of formula 3 undergoes the reduction of the nitrile group and subsequent intramolecular cyclization. The hydrogenation reaction is summarized in Scheme 4 below.

Figure 112006060352253-pat00005
Figure 112006060352253-pat00005

상기 반응식 4에서, *는 키랄센터를 나타내며, Z는 히드록시보호기, 바람직하게는 실릴기를 나타낸다.In Scheme 4, * represents a chiral center and Z represents a hydroxyprotecting group, preferably a silyl group.

상기 반응식 4에 도시된 바와 같이, 수소화 반응에 의해, 히드록시-보호된, 화학식 3 화합물의 나이트릴기는 환원되어 1차 아민 화합물로 먼저 전환된다. 그 결과 화학식 5로 표현된 중간체가 생성된다. 생성된 중간체는 즉석반응(in situ)으로 분자내 고리화(intramolecular cyclization)를 진행한다. 결과적으로, 화학식 4로 표현된 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물 또는 이의 염산염이 생성된다. 상기에서 수소화 반응중 사용된 금속 촉매의 종류 혹은 반응의 pH에 따라 히드록시-보호된 피롤리딘의 염산염과 히드록시-보호된 자유 피롤리딘(free base) 화합물들의 수득되는 비율은 다소 차이가 있다. 그러나 이들의 경우 0.5∼1당량의 염기를 처리함으로서 고순도로 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물을 수득할 수 있다. 상기 수소화 반응은 수소분위기 하에서, 금속촉매의 존재하에서 수행된다. 수소화 반응에 사용될 수 있는 금속촉매의 예로는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 분야에서 공지된 촉매들이 광범위하게 채용될 수 있다. 금속 촉매의 바람직한 예로는 팔라듐(Pd), 플래티늄(Pt), 라니-니켈(Raney-Ni), 라니-코발트(Raney-Co) 등을 들 수 있다. 다만, 히드록시 보호기로서 벤질기를 사용할 경우, 금속촉매는 라니-니켈(Raney-Ni)이 사용되는 것이 좋다. 상기 금속촉매는 5∼80 wt%, 바람직하게는 5∼25 wt%의 양으로 첨가된다. 이 때, 수소기체는 1∼50 bar, 바람직하게는 2∼10 bar의 압력으로 충진된다. 상기 반응은 25∼200℃, 바람직하게는 50∼150℃에서, 1∼30 시간, 바람직하게는 2∼5 시간 동안의 교반에 의해 수행된다. 상기 반응은, 출발물질이 모두 소모되면, 통상의 여과 및 감압증류 공정을 통해, 고순도의 화학식 4의 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물 또는 이의 염산염을 제공한다. 수소화 반응에 사용될 수 있는 용매의 예로는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 분야에서 통상 사용되는 용매가 채용된다. 구체적으로, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르, 그리고 알코올이 사용될 수 있다. 알코올의 바람직한 구체예는 C1∼C4 알코올로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올이 사용될 수 있다.As shown in Scheme 4 above, by the hydrogenation reaction, the nitrile group of the hydroxy-protected compound of formula 3 is reduced and converted first to the primary amine compound. As a result, an intermediate represented by Chemical Formula 5 is produced. The resulting intermediate undergoes intramolecular cyclization in situ. As a result, a hydroxy-protected pyrrolidine compound represented by the formula (4) or a hydrochloride salt thereof is produced. Depending on the type of metal catalyst used during the hydrogenation reaction or the pH of the reaction, the ratios of the hydroxy-protected pyrrolidine hydrochloride and the hydroxy-protected free pyrrolidine compounds are somewhat different. have. However, in these cases, the hydroxy-protected pyrrolidine compound can be obtained with high purity by treating 0.5-1 equivalent of base. The hydrogenation reaction is carried out in a hydrogen atmosphere, in the presence of a metal catalyst. Examples of metal catalysts that can be used in the hydrogenation reaction are not particularly limited, and catalysts known in the art may be widely employed. Preferred examples of the metal catalyst include palladium (Pd), platinum (Pt), Raney-Ni, Raney-Co and the like. However, when a benzyl group is used as the hydroxy protecting group, Raney-Ni may be used as the metal catalyst. The metal catalyst is added in an amount of 5 to 80 wt%, preferably 5 to 25 wt%. At this time, the hydrogen gas is filled at a pressure of 1 to 50 bar, preferably 2 to 10 bar. The reaction is carried out by stirring at 25 to 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C, for 1 to 30 hours, preferably 2 to 5 hours. The reaction provides high purity hydroxy-protected pyrrolidine compounds of formula 4 or hydrochloride salts thereof, through conventional filtration and distillation under reduced pressure, when all of the starting material is consumed. Examples of the solvent that can be used for the hydrogenation reaction are not particularly limited, and solvents commonly used in the art are employed. Specifically, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, aliphatic or aromatic hydrocarbon solvents, halogenated hydrocarbon solvents, ethers, and alcohols can be used. Preferred embodiments of the alcohol are C 1 to C 4 alcohols, in which methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol can be used.

얻어진 화학식 4의 화합물은, 특별한 정제공정(예를 들면, 분별증류, 재결정 등) 없이, 차기 유도체화 반응 또는 탈보호화 반응에 사용되어도 무방하다. 구체적으로, 수소화 반응을 통해, 화학식 3의 히드록시 보호된 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴 화합물이 모두 소모되면, 여과 과정을 통하여 사용된 촉매를 제거하고, 감압증류를 통하여 휘발성 용매를 제거하여 줌으로서, 목적하는 화합물인 화학식 4로 나타내는 히드록시-보호된 피롤리딘 염산염이 생성된다. 생성된 화합물은 정제 공정없이 유도체화 반응 또는 탈보호화 반응에 적용된다. 화학식 4로 나타내는 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물 또는 이의 염산염이 매우 순수하게 제조됨으로 인해, 공정이 단순화되고, 수율의 향상이 얻어진다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 히드록시-보호된 피롤리딘 염산염을 무기염기(예를 들면, NaOH)로 처리하여 자유 염기(free base)의 형태로 수득하였으나, 상기 화학식 4의 화합물이 염산염의 형태로 탈보호화반응 또는 N-유도체화반응에 곧바로 적용될 수 있다. 그 이유는 탈보호화반응이 산성조건에서 수행되기 때문에 HCl의 존재가 반응에 영향을 미치지 아니하고, N-유도체화 반응이 통상 과량의 염기의 존재하에서 수행되기 때문에, HCl의 존재는 반응에 영향을 미치지 아니한다. 따라서, 화학식 4의 피롤리딘 화합물이 염산염의 형태로 탈보호화반응 및 N-유도체화반응에 적용되어도 무방하다.The obtained compound of the formula (4) may be used in the next derivatization reaction or deprotection reaction without special purification step (for example, fractional distillation, recrystallization, etc.). Specifically, when all of the hydroxy protected chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile compound of Formula 3 is consumed through the hydrogenation reaction, the catalyst used is removed through filtration and volatile through distillation under reduced pressure. By removing the solvent, the hydroxy-protected pyrrolidine hydrochloride represented by the formula (4) is produced. The resulting compound is subjected to a derivatization or deprotection reaction without purification. Since the hydroxy-protected pyrrolidine compound represented by the formula (4) or its hydrochloride salt is prepared very purely, the process is simplified and an improvement in yield is obtained. According to a preferred embodiment of the present invention, the hydroxy-protected pyrrolidine hydrochloride was treated with an inorganic base (for example, NaOH) to obtain a free base, but the compound of formula 4 was hydrochloride It can be applied directly to deprotection or N-derivation reaction in the form of. The reason is that the presence of HCl does not affect the reaction since the presence of HCl does not affect the reaction because the deprotection reaction is carried out in acidic conditions, and the N-derivatization reaction is usually carried out in the presence of an excess of base. No. Therefore, the pyrrolidine compound of formula 4 may be applied to the deprotection reaction and the N-derivation reaction in the form of hydrochloride.

얻어진 화학식 4의 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물 또는 이의 염산염은, 탈보호화 반응, 또는 N-유도체화 반응과 탈보호화 반응을 통해 목적하는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 또는 그 유도체를 제공한다. 구체적으로, 화학식 1로 표현되는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 또는 N-치환된 키랄 3-히드록시 피롤리딘이 상기 화학식 4의 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물 또는 이의 염산염으로부터 제조된다.The obtained hydroxy-protected pyrrolidine compound of formula (4) or hydrochloride thereof provides the desired chiral 3-hydroxy pyrrolidine or derivative thereof through deprotection reaction, or N-derivation reaction and deprotection reaction. . Specifically, chiral 3-hydroxy pyrrolidine or N-substituted chiral 3-hydroxy pyrrolidine represented by formula (1) is prepared from the hydroxy-protected pyrrolidine compound of formula (4) or hydrochloride thereof.

탈보호화 반응은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 보다 상세한 사항은 [Protecting Groups, Thieme Medical Publishers Inc,. New York, 1994, p 28; Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc, 1991, p 10] 를 참조하기 바란다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 실릴기는 pH 1∼6의 산성 조건에서 고수율로 용이하게 탈보호화되었다. pH 1∼6의 산성 조건은, 반응에 직접 참여하지 아니하는 다양한 산에 의해 성취된다. 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산, 톨루엔 설폰산, 및 치환된 또는 비치환된 카르복실산을 들 수 있다. 상기 산성조건에서의 탈보호화는 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 산부가염의 형태로 제공하며, 워크웝 공정에서 염기(예를 들면, 수산기, 인산기, 탄산기를 함유하는 무기염기)의 처리에 의해, 탈염이 용이하게 수행된다. 벤질기의 탈보호화는, 팔라듐, 플래티늄 등과 같은 금속촉매의 존재하에서, 수소화에 의해 수행된다. 다만, 목적하는 피롤리딘 화합물이 벤질보호된 화합물인 경우, 탈보호화가 수행될 필요가 없을 것이다. 실릴기의 탈보호화의 구체적 조건은 다음과 같다. 먼저, 화학식 4의 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물 또는 이의 염산염을 유기 용매에 용해시킨 후, 반응온도 0∼100℃(바람직하게는 10∼30℃)에서 0.1∼10 당량(바람직하게는 0.5∼2.0 당량)의 탈보호화제를 상기 반응용액에 첨가하여 교반하여 준다. 이때 사용가능한 용매의 예로는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 분야에서 통상 사용되는 용매가 채용된다. 구체적으로, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르, 그리고 알코올이 사용될 수 있다. 알코올의 바람직한 구체예는 C1∼C4 알코올로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올이 사용될 수 있다. 3-히드록시 피롤리딘의 자유 염기(free base)는 얻어진 생성물을 0.8∼5당량(바람직하게는 1∼ 2당량)의 무기염기로 처리하고, 무기염의 여과 제거, 및 용매의 감압 제거에 의해 얻어진다.Deprotection reactions are well known in the art. See Protecting Groups , Thieme Medical Publishers Inc ,. New York, 1994 , p 28; Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Inc, 1991 , p 10]. According to a preferred embodiment of the present invention, the silyl group is easily deprotected in high yield under acidic conditions of pH 1-6. Acidic conditions of pH 1 to 6 are achieved by various acids that do not directly participate in the reaction. Examples of acids that can be used include hydrochloric acid, sulfuric acid, toluene sulfonic acid, and substituted or unsubstituted carboxylic acids. Deprotection under acidic conditions provides chiral 3-hydroxy pyrrolidine in the form of acid addition salts, and by treatment of bases (eg, inorganic bases containing hydroxyl groups, phosphoric acid groups, carbonate groups) in the workshop process Desalting is easily performed. Deprotection of benzyl groups is carried out by hydrogenation in the presence of metal catalysts such as palladium, platinum and the like. However, if the desired pyrrolidine compound is a benzyl protected compound, deprotection will not need to be performed. Specific conditions for deprotection of the silyl group are as follows. First, the hydroxy-protected pyrrolidine compound of Formula 4 or a hydrochloride thereof is dissolved in an organic solvent, and then 0.1 to 10 equivalents (preferably 0.5 to 100 to 30 ° C) at a reaction temperature of 0 to 100 ° C (preferably 10 to 30 ° C). ~ 2.0 equivalents) of deprotecting agent is added to the reaction solution and stirred. At this time, examples of the solvent that can be used are not particularly limited, and solvents commonly used in the art are employed. Specifically, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, aliphatic or aromatic hydrocarbon solvents, halogenated hydrocarbon solvents, ethers, and alcohols can be used. Preferred embodiments of the alcohol are C 1 to C 4 alcohols, in which methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol can be used. The free base of 3-hydroxypyrrolidine is treated with 0.8-5 equivalents (preferably 1-2 equivalents) of inorganic base, the product obtained is filtered off the inorganic salt and depressurized removal of the solvent. Obtained.

바람직하게는, 화학식 4의 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물 또는 이의 염산염은 N-유도체화 반응과 탈보호화 반응에 순차 적용되는 것이다. 이것에 의해, N-치환된 키랄 3-히드록시 피롤리딘이 제조된다. N-유도체화 반응은 화학식 4의 히드록시-보호된 피롤리딘을 친핵체 공격을 받는 기질(substrate susceptible to a nucleophilic attack)과 반응시킴에 수행된다. 다시 말해, 화학식 4의 히드록시-보호된 피롤리딘의 질소 원자와 친핵체 공격을 받는 기질(substrate susceptible to a nucleophilic attack)과의 반응에 의해, N-유도체화 반응이 성취된다. 친핵체 공격을 받는 기질은 통상 R-Y(여기서 R은 카르보하이드라이드이며, Y는 이탈기를 나타낸다)로 표현된다. 이탈기의 예로는 할로겐 원자, 설포네이트기, 언하이드라이드가 언급될 수 있다. 상기 기질은 통상 0.8 내지 2당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 당량의 양으로 첨가된다. 상기 N-유도체화 반응은 통상 염기의 존재하에 수행된다. 사용가능한 염기의 예로는 이미다졸, 2,6-루티딘, N,N-디메틸아미노 피리딘 및 이들의 염, 제3급 아민 및 이들의 수화물을 들 수 있으며, 바람직하기로는 트리알킬아민이다. 트리알킬아민의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 상기 염기는, 화학식 4의 히드록시-보호된 피롤리딘을 기준으로, 0.8∼10 당량, 바람직하게는, 1.0∼3.0 당량 첨가된다. 상기 반응에 사용되는 유기용매는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 분야에서 통상 사용되는 유기 용매가 널리 사용될 수 있다. 유기 용매의 예로는, N,N-디메틸포름아마이드, 지방족 또 는 방향족의 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 및 에테르류의 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 유기용매, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등과 같은 에테르류의 용매들이 사용가능하다. 반응온도는 기질의 종류에 따라 적절히 조절된다. 이러한 사항은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 통상, 0∼100℃의 범위 내에서 수행된다. 상기 반응은, 통상의 워크업 공정을 통해, 고순도의 목적 화합물을 제공한다. 생성된 화합물은, 특별한 정제공정(예를 들면, 분별증류, 재결정 등) 없이, 연이은 탈보호화 반응에 사용되어도 무방하다. 이것은 공정의 단순화와 수율의 상승을 추가적으로 제공한다. 탈보호화 반응은 전술한 바와 같다. 이러한 과정을 통해, 목적하는 N-치환된 키랄 3-히드록시 피롤리딘이 제조된다.Preferably, the hydroxy-protected pyrrolidine compound of formula 4 or its hydrochloride salt is one that is applied sequentially to the N-derivatization and deprotection reactions. This produces an N-substituted chiral 3-hydroxy pyrrolidine. The N-derivatization reaction is carried out by reacting the hydroxy-protected pyrrolidine of formula 4 with a substrate susceptible to a nucleophilic attack. In other words, the N-derivatization reaction is achieved by reaction of the nitrogen atom of the hydroxy-protected pyrrolidine of formula 4 with a substrate susceptible to a nucleophilic attack. Substrates subjected to nucleophilic attack are usually represented by R-Y, where R is carbohydride and Y represents a leaving group. As examples of leaving groups, mention may be made of halogen atoms, sulfonate groups, anhydrides. The substrate is usually added in an amount of 0.8 to 2 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents. The N-derivatization reaction is usually carried out in the presence of a base. Examples of bases that can be used include imidazole, 2,6-lutidine, N, N-dimethylamino pyridine and salts thereof, tertiary amines and hydrates thereof, preferably trialkylamines. Examples of trialkylamines include trimethylamine, triethylamine and diisopropylethylamine. The base is added at 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, based on the hydroxy-protected pyrrolidine of formula (4). The organic solvent used in the reaction is not particularly limited, and organic solvents commonly used in the art may be widely used. As an example of the organic solvent, N, N-dimethylformamide, an aliphatic or aromatic hydrocarbon solvent, a halogenated hydrocarbon solvent and a solvent of ethers can be used. Specifically, solvents of aromatic organic solvents such as toluene, benzene, halogenated alkanes such as dichloromethane, chloroform, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like can be used. The reaction temperature is appropriately adjusted according to the type of substrate. Such matters are well known to those skilled in the art. Usually, it is performed in the range of 0-100 degreeC. The reaction provides a high purity target compound through a conventional workup process. The resulting compound may be used in subsequent deprotection reactions without special purification steps (eg, fractional distillation, recrystallization, etc.). This further provides for simplification of the process and increase in yield. The deprotection reaction is as described above. Through this process, the desired N-substituted chiral 3-hydroxy pyrrolidine is prepared.

한편, 키랄 3-히드록시 피롤리딘은, 통상 친핵체 공격을 받는 기질과의 반응에 의해 N-유도체화 공정을 경험하고, 얻어진 화합물이 키랄 의약품 중간체로 응용되고 있다. 그러나, 상기 키랄 3-히드록시 피롤리딘 화합물의 직접적 유도체화는 질소 원자와 산소원자에 의한 경쟁적 유도체화 반응을 야기한다. 즉, 질소기와 산소기가 경쟁적으로 유도체화 반응에 참가한다. 산소기의 경쟁적 친핵공격(nucleophilic attack)은 원하지 않은 부산물을 생성하고, 이것은 목적화합물의 수율을 저하시킴과 아울러, 정제를 곤란하게 한다.On the other hand, chiral 3-hydroxy pyrrolidine usually undergoes an N-derivatization process by reaction with a substrate subjected to nucleophilic attack, and the obtained compound is applied as a chiral pharmaceutical intermediate. However, direct derivatization of the chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound results in a competitive derivatization reaction with nitrogen and oxygen atoms. That is, the nitrogen group and the oxygen group compete in the derivatization reaction. Competitive nucleophilic attack of oxygen groups produces unwanted byproducts, which lower the yield of the target compound and make purification difficult.

이에 반해, 화학식 4를 갖는 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물은 산소기가 이미 보호화되어 있으므로, 상기와 같은 경쟁 반응을 억제하고, 질소기를 선택적으로 유도체화시킬 수 있다. 결과적으로, 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴에 대한 히드록시 보호화는, 상기에게 언급한 수소화 반응 뿐만 아니라, N-유도체화 반응을 수행함에 있어서도 상당한 기여를 한다.In contrast, the hydroxy-protected pyrrolidine compound having the general formula (4), since the oxygen group is already protected, it is possible to suppress such competition reaction and selectively derivatize the nitrogen group. As a result, hydroxy protection for chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile makes a significant contribution not only to the hydrogenation reactions mentioned above, but also to the N-derivative reaction.

본 발명의 제조방법에 의해 제조될 수 있는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 화합물의 바람직한 예는 화학식 1과 같다.Preferred examples of the chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound that can be prepared by the preparation method of the present invention are shown in the general formula (1).

Figure 112006060352253-pat00006
Figure 112006060352253-pat00006

상기 화학식 1에서, Z는 수소 또는 벤질기이며, R은 수소, C1∼C10 알킬기, C2∼C10 알켄기, C2∼C10 알킨기, C1∼C10 알콕시기, (C1∼C10)-알킬옥시카르보닐기, C6∼C10 아릴기, C3∼C10 사이클로알킬기, C4∼C10 사이클로알케닐기, 헤테로사이클 또는 폴리사이클기, C2∼C10 카르보닐기, C2∼C10 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 케톤기, 알데히드기, 에스테르기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기, 설포닐기, 또는 (CH2)k-R3(이때, R3는 C2∼C10 알켄기, C2∼C10 알킨기, C1∼C10 알콕시기, C6∼C10 아릴기, C3∼C10 사이클로알킬기, C4∼C10 사이클로알케닐기, 헤테로사이클 또는 폴리사이클기, C2∼C10 카르보닐기, C2∼C10 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 케톤기, 알데히드기, 에스테르기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기 및 설포닐기를 의미하고, k는 1-8의 정수이다)를 나타낸다. 이들은 히드록시기, 알콕시기, 아미노기, 티올기, 알킬티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기 등의 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있다.In Chemical Formula 1, Z is hydrogen or benzyl group, R is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl group, C 2 -C 10 alkene group, C 2 -C 10 alkyne group, C 1 -C 10 alkoxy group, (C 1 -C 10 ) -alkyloxycarbonyl group, C 6 -C 10 aryl group, C 3 -C 10 cycloalkyl group, C 4 -C 10 cycloalkenyl group, heterocycle or polycycle group, C 2 -C 10 carbonyl group, C 2-C 10 carboxyl group, silyl group, ether group, thioether group, selenoether group, ketone group, aldehyde group, ester group, phosphoryl group, phosphonate group, phosphine group, sulfonyl group, or (CH 2 ) k- R 3 (R 3 represents a C 2 to C 10 alkene group, a C 2 to C 10 alkyne group, a C 1 to C 10 alkoxy group, a C 6 to C 10 aryl group, a C 3 to C 10 cycloalkyl group, C 4 -C 10 cycloalkenyl group, heterocycle or polycycle group, C 2 -C 10 carbonyl group, C 2 -C 10 carboxyl group, silyl group, ether group, thioether group, selenoether group, ketone group, aldehyde group , Ester group, phosphoryl group, phosphonate group, phosphine group and sulfonyl group, and k is an integer of 1-8. These may be substituted by various substituents such as hydroxy group, alkoxy group, amino group, thiol group, alkylthiol group, nitro group, amine group, imine group, amide group and the like.

이하, 실시예를 들어, 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예를 본 발명의 이해를 위해 제시되는 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 후술할 특허청구범위에 기술된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형 및 보완이 행해질 수 있다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, these examples are presented for understanding the present invention, and the scope of the present invention is not limited by these examples. Various modifications and variations can be made within the scope of the invention as set forth in the claims below.

실시예 1: (R)-2-(트리메틸실릴옥시)-3-클로로부티로나이트릴의 제조Example 1: Preparation of (R) -2- (trimethylsilyloxy) -3-chlorobutyronitrile

온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 3 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 (R)-3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴과 200g의 N,N-디메틸포름아미드를 혼합하여 준 후 반응 온도를 0℃로 냉각하여 준다. 이 반응용액에 68.3g의 이미다졸을 첨가하고 30분간 교반하여 준 후 95.4g의 트리메틸실릴 클로라이드를 첨가하여 준다. 상기 혼합물의 반응 온도를 서서히 상온으로 올려준 후 14시간 교반하여 준다. 출발 물질이 모두 소모된 후 500g의 에틸아세테이트와 물 50g을 투입하고 30분간 교반하여 준 후 유기 용매층을 분리한다. 100g의 에틸아세테이트를 사용하여 분리된 물 층을 2회 추출하여 준 후 유기 용매층을 혼합한 후 30g의 물을 사용하여 세척하여 준다. 수집된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 149.6g의 목적하는 화합물 (R)-2-(트리메틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴을 수득하였으며(수율: 99%) 더 이상의 정제 과정을 수행하지 않고 수소화 반응을 수행하였다.A 3 L three-necked round bottom flask equipped with a thermometer, reflux condenser and stirrer was mixed with 100 g of (R) -3-chloro-2-hydroxy butyronitrile and 200 g of N, N-dimethylformamide. After cooling the reaction temperature to 0 ℃. 68.3 g of imidazole was added to the reaction solution, stirred for 30 minutes, and then 95.4 g of trimethylsilyl chloride was added thereto. The reaction temperature of the mixture is gradually raised to room temperature and then stirred for 14 hours. After all the starting materials are consumed, 500 g of ethyl acetate and 50 g of water are added and stirred for 30 minutes, and then the organic solvent layer is separated. The extracted water layer was extracted twice using 100 g of ethyl acetate, and then the organic solvent layer was mixed and washed with 30 g of water. The collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to yield 149.6 g of the desired compound (R) -2- (trimethylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile (yield: 99%). The hydrogenation reaction was carried out without any further purification.

실시예 2: (R)-2-(트리에틸실릴옥시)-3-클로로부티로나이트릴의 제조Example 2: Preparation of (R) -2- (triethylsilyloxy) -3-chlorobutyronitrile

상기 기술된 실시예 3과 동일한 방법으로 132.4g의 트리에틸실릴클로라이드를 사용하여 193.6g 의 목적하는 화합물인 (R)-2-(트리에틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴을 수득하였으며(수율: 99%) 더 이상의 정제 과정을 수행하지 않고 수소화 반응을 수행하였다.Using 132.4 g of triethylsilyl chloride in the same manner as in Example 3 described above, 193.6 g of the desired compound (R) -2- (triethylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile was obtained. (Yield: 99%) The hydrogenation reaction was carried out without any further purification.

실시예 3: (R)-2-(트리이소프로필실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴의 제조Example 3: Preparation of (R) -2- (triisopropylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile

상기 기술된 실시예 3과 동일한 방법으로 169.3g의 트리이소프로필실릴클로라이드를 사용하여 223.8g 의 목적하는 화합물인 (R)-2-(트리이소프로필실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴을 수득하였으며(수율: 97%) 더 이상의 정제 과정을 수행하지 않고 수소화 반응을 수행하였다.Using 169.3 g of triisopropylsilyl chloride in the same manner as in Example 3 described above, 223.8 g of the desired compound (R) -2- (triisopropylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile was obtained. Obtained (yield: 97%) and the hydrogenation reaction was carried out without any further purification.

실시예 4: (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴의 제조Example 4: Preparation of (R) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile

상기 기술된 실시예 3과 동일한 방법으로 132.4g의 tert-부틸디메틸실릴클로라이드를 사용하여 193.6g 의 목적하는 화합물인 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴을 수득하였으며(수율: 99%), 더 이상의 정제 과정을 수행하지 않고 수소화 반응을 수행하였다.Using 132.4 g of tert-butyldimethylsilylchloride in the same manner as in Example 3 described above, 193.6 g of the desired compound (R) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-chloro butyronite Reel was obtained (yield: 99%) and the hydrogenation reaction was carried out without any further purification.

실시예 5: 수소화 반응을 통한 (R)-3-(알킬실릴옥시) 피롤리딘의 제조Example 5: Preparation of (R) -3- (alkylsilyloxy) pyrrolidine via hydrogenation reaction

상기 실시예 1 - 4에서 제조되어진 (R)-2-(알킬실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴 (68.4mmol)이 메탄올 (80mL)에 용해된 혼합물에 25 wt%의 금속 촉매가 메탄올 (80mL)에 혼탁되어 있는 용액을 첨가하여 준다. 상기 혼합물에 20 bar의 수소 압력 조건하에서 반응 온도를 25℃로 유지하면서 교반하여 준다. 출발 물질인 (R)-2-(알킬실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴이 모두 소모된 후 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 사용된 촉매를 제거하였다. 상기의 여과액에 26mL의 10% 수산화 나트륨 메탄올 용액(71.8mmol)을 처리하고 감압하에서 농축하였다. 농축후 잔여물을 관 크로마토크래피를 이용하여 분리하여 목적하는 화합물인 (R)-3-(알킬실릴옥시) 피롤리딘을 수득하였다.In a mixture of (R) -2- (alkylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile (68.4 mmol) prepared in Examples 1-4 dissolved in methanol (80 mL), 25 wt% of the metal catalyst was methanol. (80 mL) is added to the turbid solution. The mixture is stirred while maintaining the reaction temperature at 25 ℃ under hydrogen pressure of 20 bar. After the starting material (R) -2- (alkylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile was consumed, the reaction solution was filtered through celite to remove the used catalyst. The filtrate was treated with 26 mL of 10% sodium hydroxide solution (71.8 mmol) and concentrated under reduced pressure. After concentration the residue was separated using tube chromatography to afford the desired compound (R) -3- (alkylsilyloxy) pyrrolidine.

(R)-3-(트리메틸실릴옥시)-피롤리딘: 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.92 (s, 9H), 1.54∼2.15 (m, 2H), 2.60∼3.77 (m, 6H), 3.81 (bs, 1H), 4.25∼4.49 (m, 1H) ppm.(R) -3- (trimethylsilyloxy) -pyrrolidine: 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): δ 0.92 (s, 9H), 1.54-2.15 (m, 2H), 2.60-3.77 (m, 6H ), 3.81 (bs, 1 H), 4.25-4.49 (m, 1 H) ppm.

(R)-3-(트리에틸실릴옥시)-피롤리딘: 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.02 (s, 9H), 1.55(q, 6H), 1.52∼2.14 (m, 2H), 2.58∼3.75 (m, 6H), 3.80 (bs, 1H), 4.24∼4.47 (m, 1H) ppm.(R) -3- (triethylsilyloxy) -pyrrolidine: 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): δ 1.02 (s, 9H), 1.55 (q, 6H), 1.52-2.14 (m, 2H) , 2.58 to 3.75 (m, 6H), 3.80 (bs, 1H), 4.24 to 4.47 (m, 1H) ppm.

(R)-3-(트리이소프로필실릴옥시)-피롤리딘: 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.01 (s, 18H), 1.87 (m, 3H), 1.55∼2.15 (m, 2H), 2.61∼3.79 (m, 6H), 3.80 (bs, 1H), 4.24∼4.51 (m, 1H) ppm.(R) -3- (triisopropylsilyloxy) -pyrrolidine: 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): δ 1.01 (s, 18H), 1.87 (m, 3H), 1.55-2.15 (m, 2H ), 2.61 to 3.79 (m, 6H), 3.80 (bs, 1H), 4.24 to 4.51 (m, 1H) ppm.

(R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-피롤리딘: 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.10 (s, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.57∼2.16 (m, 2H), 2.63∼3.81 (m, 6H), 3.94 (bs, 1H), 4.28∼4.53 (m, 1H) ppm.(R) -3- (t-butyldimethylsilyloxy) -pyrrolidine: 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): δ 0.10 (s, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.57 to 2.16 (m, 2H), 2.63-3.81 (m, 6H), 3.94 (bs, 1H), 4.28-4.53 (m, 1H) ppm.

하기 표 1은 20 bar의 수소 압력하에서 실릴 보호기의 치환기와 사용하는 금속촉매의 종류에 따른 반응 수율을 나타내고 있다.Table 1 below shows reaction yields depending on the substituents of the silyl protecting group and the metal catalyst used under a hydrogen pressure of 20 bar.

Figure 112006060352253-pat00007
Figure 112006060352253-pat00007

실시예 6: (R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시) 피롤리딘의 제조Example 6: Preparation of (R) -3- (t-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidine

상기 실시예 4에서 제조되어진 (R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴 (66.9mmol)이 메탄올 (40mL)에 용해된 혼합물에 25 wt%의 라니-Ni 촉매가 메탄올 (40mL)에 혼탁되어 있는 용액을 첨가하여 준다. 상기 혼합물에 20 bar의 수소 압력 조건하에서 30℃~120℃까지 반응 온도를 변화시키면서 교반하여 준 후 상기 실시예 5과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 (R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시) 피롤리딘을 수득하였다.25 wt% Raney-Ni in a mixture of (R) -2- (t-butyldimethylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile (66.9 mmol) prepared in Example 4 dissolved in methanol (40 mL) Add a solution in which the catalyst is suspended in methanol (40 mL). The mixture was stirred while varying the reaction temperature from 30 ° C. to 120 ° C. under a hydrogen pressure of 20 bar, and then treated in the same manner as in Example 5 to obtain the desired (R) -3- (t-butyldimethylsilyloxy ) Pyrrolidine was obtained.

하기 표 2는 20 bar의 수소 압력하에서 반응 온도의 변화에 따른 수소화 반응의 수율을 보여주고 있다.Table 2 below shows the yield of the hydrogenation reaction according to the change of reaction temperature under hydrogen pressure of 20 bar.

Figure 112006060352253-pat00008
Figure 112006060352253-pat00008

실시예 7: (R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시) 피롤리딘의 제조Example 7: Preparation of (R) -3- (t-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidine

상기 실시예 4에서 제조되어진 (R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴 (66.9mmol)이 메탄올 (40mL)에 용해된 혼합물에 25 wt%의 라니-Ni 촉매가 메탄올 (40mL)에 혼탁되어 있는 용액을 첨가하여 준다. 상기 혼합물을 각각 50℃, 70℃, 100℃로 반응 온도로 유지하면서 수소의 압력을 변화시켜 주면서 교반하여 준 후 상기 실시예 5과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 (R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시) 피롤리딘을 수득하였다.25 wt% Raney-Ni in a mixture of (R) -2- (t-butyldimethylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile (66.9 mmol) prepared in Example 4 dissolved in methanol (40 mL) Add a solution in which the catalyst is suspended in methanol (40 mL). The mixture was stirred while changing the pressure of hydrogen while maintaining the reaction temperature at 50 ° C., 70 ° C. and 100 ° C., respectively, and then treated in the same manner as in Example 5 to obtain the desired (R) -3- (t- Butyldimethylsilyloxy) pyrrolidine was obtained.

하기 표 3은 (R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴의 수소화 반응시 반응 온도 및 수소의 압력의 변화에 따른 수소화 반응의 수율을 나타내고 있다.Table 3 below shows the yield of the hydrogenation reaction according to the change of the reaction temperature and the pressure of the hydrogen in the hydrogenation reaction of (R) -2- (t-butyldimethylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile.

Figure 112006060352253-pat00009
Figure 112006060352253-pat00009

실시예 8: (R)-3-히드록시 피롤리딘의 제조Example 8: Preparation of (R) -3-hydroxy pyrrolidine

2L-고압반응기에 (R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴 100g을 메탄올 (500mL)에 용해시킨 후, 25g의 라니-Ni이 메탄올 (500mL)에 혼탁되어 있는 용액을 첨가하여 준다. 상기 혼합물의 온도를 100℃까지 승온하여주고 5 bar의 수소 압력 조건하에서 2시간 동안 교반하여 준다. 반응 온도를 상온으로 낮춰준 후 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 사용된 촉매를 제거한 후 0℃로 냉각시켜 주고 진한 염산 (37.1mL)을 서서히 적가하여 탈보호화 반응을 수행한다. 상기 반응 혼합물을 2시간 교반 하여 준 후 감압 농축하여 얻어진 고체의 수득물을 10% 수산화 나트륨 메탄올 용액(179.6g)하에서 7시간 교반하여 준다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 여과액을 감압 농축한 후 남은 잔여물을 감압 증류하여 30.2g의 목적하는 화합물인 (R)-3-히드록시 피롤리딘을 수득하였다.After dissolving 100 g of (R) -2- (t-butyldimethylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile in methanol (500 mL) in a 2 L-high pressure reactor, 25 g of Raney-Ni became turbid in methanol (500 mL). Add the solution. The mixture was heated up to 100 ° C. and stirred for 2 hours under hydrogen pressure of 5 bar. After the reaction temperature was lowered to room temperature, the reaction solution was filtered through celite to remove the used catalyst, cooled to 0 ° C., and concentrated hydrochloric acid (37.1 mL) was added dropwise to perform deprotection reaction. The reaction mixture was stirred for 2 hours and then concentrated under reduced pressure to give a solid obtained by stirring under 10% sodium hydroxide solution (179.6 g) for 7 hours. The resulting precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the remaining residue was distilled under reduced pressure to obtain 30.2 g of the desired compound (R) -3-hydroxy pyrrolidine.

수율: 81%Yield: 81%

1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.56∼2.16 (m, 2H), 2.62∼3.79 (m, 6H), 3.82 (bs, 1H), 4.26∼4.48 (m, 1H) ppm. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): δ 1.56-2.16 (m, 2H), 2.62-3.79 (m, 6H), 3.82 (bs, 1H), 4.26-4.48 (m, 1H) ppm.

실시예 9: (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조Example 9: Preparation of (S) -3-hydroxy pyrrolidine

상기 실시예 8에서 기술된 바와 동일한 제조 과정으로 (S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴을 사용하여 81%의 수율로 목적하는 화합물인 (S)-히드록시 피롤리딘을 수득하였다.(S)-which is the desired compound in 81% yield using (S) -2- (t-butyldimethylsilyloxy) -3-chlorobutyronitrile in the same preparation procedure as described in Example 8 above. Hydroxy pyrrolidine was obtained.

수율: 82%Yield: 82%

실시예 10: (R)-N-벤질-3-히드록시피롤리딘의 제조Example 10 Preparation of (R) -N-benzyl-3-hydroxypyrrolidine

2L-고압반응기에 (R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴 100g을 메탄올 (500mL)에 용해시킨 후, 25g의 라니-Ni이 메탄올 (500mL)에 혼탁되어 있는 용액을 첨가하여 주었다. 상기 혼합물의 온도를 100℃까지 승온하여 주고 5 bar의 수소 압력 조건하에서 2시간 동안 교반하여 준다. 반응 온도를 상온으로 낮춰준 후 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 사용된 촉매를 제거하고 남은 여과액에 34.2g의 수산화 나트륨과 65.0g의 벤질클로라이드를 순차적으로 적가하고 5시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후 물(300mL)와 에틸아세테이트(450mL)를 첨가한 후 30분간 교반하여 준 후 분리된 유기층을 감압 농축하고 남은 잔여물을 메탄올(200mL)에 녹여 주었다. 상기 용액을 0℃에서 진한 염산 (37.1mL)를 서서히 적가하고 3시간 교반하여 준 후 10% 수산화 나트륨 메탄올 용액(179.6g)를 적가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 준 후 여과액을 감압 농축하고 물(300mL)와 에틸아세테이트(450mL)를 첨가한 후 유기층을 분리하고 수용액 층을 에틸아세테이트(300mL)를 사용하여 2회 추출하였다. 수집된 유기층을 무수 마그테슘설페이트로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻은 잔여물을 감압 증류하여 66.0g의 목적하는 화합물인 (R)-N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 수득하였다.After dissolving 100 g of (R) -2- (t-butyldimethylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile in methanol (500 mL) in a 2 L-high pressure reactor, 25 g of Raney-Ni became turbid in methanol (500 mL). The solution was added. The mixture is heated to 100 ° C. and stirred for 2 hours under hydrogen pressure of 5 bar. After the reaction temperature was lowered to room temperature, the reaction solution was filtered through celite to remove the catalyst, and 34.2 g of sodium hydroxide and 65.0 g of benzyl chloride were sequentially added dropwise to the remaining filtrate, followed by stirring for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (300 mL) and ethyl acetate (450 mL) were added thereto, stirred for 30 minutes, and the separated organic layer was concentrated under reduced pressure, and the remaining residue was dissolved in methanol (200 mL). The solution was slowly added dropwise with concentrated hydrochloric acid (37.1 mL) at 0 ° C. and stirred for 3 hours, followed by dropwise addition of 10% sodium hydroxide solution (179.6 g). The resulting precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure, water (300 mL) and ethyl acetate (450 mL) were added, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice using ethyl acetate (300 mL). The collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain 66.0 g of the desired compound (R) -N-benzyl-3-hydroxy pyrrolidine.

수율: 87%Yield: 87%

1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.75(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.34(m, 1H), 2.50(bs, 1H), 2.60(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.71(s, 2H), 4.31(m, 1H), 7.29(S, 2H) ppm. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): δ 1.75 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.50 (bs, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 7.29 (S, 2H) ppm.

실시예 11: (S)-N-벤질-3-히드록시피롤리딘의 제조Example 11: Preparation of (S) -N-benzyl-3-hydroxypyrrolidine

상기 실시예 10에 기술된 제조 공정에 따라 (S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴 100g을 사용하여 67.5g의 목적하는 화합물인 (S)-N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 수득하였다.67.5 g of the desired compound (S) -N- using 100 g of (S) -2- (t-butyldimethylsilyloxy) -3-chlorobutyronitrile according to the preparation process described in Example 10 above. Benzyl-3-hydroxy pyrrolidine was obtained.

수율: 89%Yield: 89%

실시예 12: (R)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘의 제조Example 12 Preparation of (R) -N- (t-butyloxycarbonyl) -3-hydroxypyrrolidine

2L-고압반응기에 (R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴 100g을 메탄올 (500mL)에 용해시킨 후, 25g의 라니-Ni이 메탄올 (500mL)에 혼탁되어 있는 용액을 첨가하여 준다. 상기 혼합물의 온도를 100℃까지 승온하여 주고 5 bar의 수소 압력 조건하에서 2시간 동안 교반하여 준다. 반응 온도를 상온으로 낮춰준 후 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 사용된 촉매를 제거하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 0℃에서 농축후 잔여물을 톨루엔 (600mL)에 녹인 용액과 93.4g의 디-t-부틸디카르보네이트를 톨루엔(300mL)에 녹인 용액을 순차적으로 1N-수산화 나트륨 수용액(513mL)에 서서히 적가하고 10℃ 이하에서 8시간 교반하여 주었다. 반응 종결 후 톨루엔층과 수용액층을 분리하고 톨루엔 층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하여 주고 여과 후 감압 농축하였다.After dissolving 100 g of (R) -2- (t-butyldimethylsilyloxy) -3-chloro butyronitrile in methanol (500 mL) in a 2 L-high pressure reactor, 25 g of Raney-Ni became turbid in methanol (500 mL). Add the solution. The mixture is heated to 100 ° C. and stirred for 2 hours under hydrogen pressure of 5 bar. After the reaction temperature was lowered to room temperature, the reaction solution was filtered through celite to remove the used catalyst, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After concentration at 0 ° C, the residue was dissolved in toluene (600 mL) and 93.4 g of di-t-butyldicarbonate in toluene (300 mL) was slowly added dropwise to 1N aqueous sodium hydroxide solution (513 mL). It stirred at 10 degrees C or less for 8 hours. After completion of the reaction, the toluene layer and the aqueous layer were separated, the toluene layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

농축후 잔여물을 500mL의 테트라히드로퓨란에 녹인 후 513mL의 1 M-테트라뷰틸암모니움플로라이드를 적가하고 4시간 교반하여 주었다. 상기 반응 용액을 감압농축하고 남은 잔여물을 물(500mL)와 에틸아세테이트(1L)를 첨가한 후 30분간 교반하여 준 후 유기층을 분리하고 수용액 층을 에틸아세테이트(1L)를 사용하여 2회 추출하였다. 수집된 유기층을 감압 농축하고 남은 잔여물을 디클로로메탄과 에테르의 조합 용매를 사용하여 재결정 과정을 수행하여 67.3g의 목적하는 화합물인 (R)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-히드록시 피롤리딘을 수득하였다.After concentration, the residue was dissolved in 500 mL of tetrahydrofuran, and 513 mL of 1 M-tetrabutylammonium fluoride was added dropwise and stirred for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the remaining residue was added with water (500 mL) and ethyl acetate (1 L), stirred for 30 minutes, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice using ethyl acetate (1 L). . The collected organic layer was concentrated under reduced pressure, and the remaining residue was subjected to recrystallization using a combined solvent of dichloromethane and ether to give 67.3 g of the desired compound (R) -N- (t-butyloxycarbonyl) -3-. Hydroxy pyrrolidine was obtained.

수율: 84%Yield: 84%

1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.48(s, 9H), 1.83∼2.09(m, 3H), 3.26∼3.66(m, 4H), 4.39∼4.51(m, 1H) ppm. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): δ 1.48 (s, 9H), 1.83 to 2.09 (m, 3H), 3.26 to 3.66 (m, 4H), 4.39 to 4.51 (m, 1H) ppm.

실시예 13: (S)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘의 제조Example 13: Preparation of (S) -N- (t-butyloxycarbonyl) -3-hydroxypyrrolidine

상기 실시예 12에 기술된 제조 공정에 따라 (S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로 부티로나이트릴 100g을 사용하여 67.8g의 목적하는 화합물인 (S)-N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 수득하였다.(S) -N- which is 67.8 g of the desired compound using 100 g of (S) -2- (t-butyldimethylsilyloxy) -3-chlorobutyronitrile according to the preparation process described in Example 12 above. Benzyl-3-hydroxy pyrrolidine was obtained.

수율: 85%Yield: 85%

실시예 14: (R)-3-(벤질옥시)-4-클로로부탄나이트릴의 제조Example 14 Preparation of (R) -3- (benzyloxy) -4-chlorobutannitrile

60g(0.504mol)의 (R)-4-클로로-3-히드록시부탄나이트릴, 140g(0.554mol)의 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 300mL의 디클로로메탄과 600mL의 시클로헥산 혼합용매에 첨가하고, 실온에서 5.1mL의 트리플루오로메탄설폰산을 적가한 후, 16시간 교반하였다. 출발 물질이 모두 소모된 후 생성된 고형물을 여과하여 제거하고, 600mL의 NaHCO3 포화용액 및 600mL의 물로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 98.0g의 목적하는 화합물 (R)-3-(벤질옥시)-4-클로로부탄나이트릴을 수득하였으며(미정제 수율: 93%), 더 이상의 정제 과정을 수행하지 않고 수소화 반응에 사용하였다.60 g (0.504 mol) of (R) -4-chloro-3-hydroxybutannitrile, 140 g (0.554 mol) of benzyl 2,2,2-trichloroacetimidadate were mixed with 300 mL of dichloromethane and 600 mL of cyclohexane The mixture was added to a mixed solvent, and 5.1 mL of trifluoromethanesulfonic acid was added dropwise at room temperature, followed by stirring for 16 hours. After all the starting material was consumed, the resulting solids were removed by filtration, washed with 600 mL of saturated NaHCO 3 solution and 600 mL of water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 98.0 g of the desired compound (R) -3- (benzyloxy) -4-chlorobutannitrile (crude yield: 93%), hydrogenation without further purification. Used for.

1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.67∼2.79(m, 2H), 3.60(dd, J = 6.4, 12.0Hz, 1H), 3.67(dd, J = 4.4, 12Hz, 1H), 3.92(m, 1H), 4.64∼4.72(m, 2H), 7.31∼7.45(m, 5H)ppm. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.67-2.79 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 4.4, 12 Hz, 1H), 3.92 (m , 1H), 4.64 to 4.72 (m, 2H), 7.31 to 7.45 (m, 5H) ppm.

실시예 15: (R)-3-벤질옥시 피롤리딘의 제조Example 15 Preparation of (R) -3-benzyloxy pyrrolidine

2L-고압반응기에 상기 실시예 14에서 제조되어진 (R)-3-(벤질옥시)-4-클로로부탄나이트릴 98.0g을 메탄올(500mL)에 용해시킨 후, 상기 용액에 25g의 라니-니켈이 메탄올 (500mL)에 혼탁되어 있는 용액을 첨가하였다. 상기 혼합용액의 온도를 100℃까지 승온한 후, 5 bar의 수소 압력 조건하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 상온으로 낮춰준 후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 사용된 촉매를 제거하고 감압 농축하였다. 물(500mL)와 디클로로메탄(500mL)를 첨가한 후 6N 염산으로 pH를 1로 조절한 후 수용액층을 수집하고, 얻어진 수용액층을 10% 수산화나트륨 용액으로 pH를 11로 조절하고 에틸아세테이트(1000mL)를 사용하여 2회 추출하였다. 수집된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 감압 증류하여 66.3g(수율: 80%)의 (R)-3-벤질옥시 피롤리딘을 수득하였다.After dissolving 98.0 g of (R) -3- (benzyloxy) -4-chlorobutannitrile prepared in Example 14 in a 2 L-high pressure reactor in methanol (500 mL), 25 g of Raney-nickel was added to the solution. A solution suspended in methanol (500 mL) was added. The temperature of the mixed solution was raised to 100 ° C. and stirred for 3 hours under hydrogen pressure of 5 bar. After lowering the reaction temperature to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite to remove the used catalyst and concentrated under reduced pressure. After adding water (500 mL) and dichloromethane (500 mL), adjusting the pH to 1 with 6N hydrochloric acid, collecting an aqueous layer, and adjusting the pH to 11 with 10% sodium hydroxide solution and ethyl acetate (1000 mL). Extracted twice. The collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was distilled under reduced pressure to give 66.3 g (yield: 80%) of (R) -3-benzyloxy pyrrolidine.

1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.85∼1.93(m, 2H), 2.79∼2.89(m, 2H), 3.07∼3.17(m, 2H), 4.11(m, 1H), 4.53(s, 2H), 7.24∼7.38(m, 5H)ppm. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.85-1.93 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.53 (s, 2H ), 7.24 to 7.38 (m, 5H) ppm.

실시예Example 16: (R)-3-히드록시  16: (R) -3-hydroxy 피롤리딘의Pyrrolidine 제조 Produce

(R)-3-벤질옥시 피롤리딘 80g(0.452mol)을 메탄올 (500mL)에 용해시킨 후, 5g의 10% Pd/C 촉매를 첨가하여 주고 풍선기압의 수소 압력 조건하에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 사용된 촉매를 제거하고 감압 농축한 후, 남은 잔사를 감압 증류하여 34.5g(90%)의 목적하는 화합물인 (R)-3-히드록시 피롤리딘을 수득하였다.80 g (0.452 mol) of (R) -3-benzyloxy pyrrolidine was dissolved in methanol (500 mL), and then 5 g of 10% Pd / C catalyst was added thereto, and the mixture was stirred for 15 hours under a hydrogen pressure of a balloon atmosphere. . The reaction solution was filtered through celite to remove the used catalyst, concentrated under reduced pressure, and the remaining residue was distilled under reduced pressure to obtain 34.5 g (90%) of the desired compound (R) -3-hydroxy pyrrolidine. It was.

본 발명은 화학식 2의 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴을, 히드록시 보호화반응에 적용시켜, 화학식 3의 히드록시-보호된 화합물을 제조한 후, 얻어진 화합물을 수소화 반응, 선택적 유도체화 반응 및 탈보호화반응에 적용시켜 화학식 1의 3-히드록시 피롤리딘 화합물을 제조한다. 본 발명에 따른 방법은 히드록시보호기의 효과로 인해 수소화 반응시 부반응의 생성이 최대한 억제되고, 높은 수율을 제공한다. 또한 원하는 목적 화합물이 고광학순도로 제조된다. 본 발명에 따른 방법은 또한, 유도체화 반응시, 산소기에 의한 경쟁적 유도체화가 효과적으로 방지된다. 본 발명에 채용되는 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴의 히드록시 보호화 반응, 수소화 반응, 선택적 유도체화 반응 및 탈보호화반응은 모두 특별한 정제공정 없이도 차기 반응에 적용될 수 있다. 이것은 반응 공정의 단순화 및 수율 향상을 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 다양한 키랄 의약품의 핵심 중간체로서 사용되는 화학식 1의 3-히드록시 피롤리딘 화합물을 효과적이고 대규모로 생산할 수 있는 기술을 확립하였다.The present invention is prepared by applying a chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile of formula (2) to a hydroxy protection reaction to prepare a hydroxy-protected compound of formula (3), and then the obtained compound is subjected to hydrogenation reaction, It is subjected to selective derivatization and deprotection reactions to prepare 3-hydroxy pyrrolidine compounds of formula (I). The process according to the present invention, due to the effect of the hydroxyprotecting group, suppresses the generation of side reactions during the hydrogenation reaction as much as possible and provides a high yield. In addition, the desired compound of interest is prepared in high optical purity. The process according to the invention also effectively prevents competitive derivatization by oxygen groups during the derivatization reaction. The hydroxy protection reaction, hydrogenation reaction, selective derivatization reaction and deprotection reaction of chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile employed in the present invention can all be applied to the next reaction without any special purification step. This provides for simplification of the reaction process and improvement of yield. Thus, the method according to the present invention has established a technique capable of effectively and large-scale production of 3-hydroxy pyrrolidine compounds of the formula (1) used as key intermediates of various chiral pharmaceuticals.

Claims (13)

키랄 3-히드록시 피롤리딘 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 방법이In the method for preparing a chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound, the method is (a) 실릴기 및 벤질기로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 히드록시보호기를 이용하여 키랄 3-클로로-2-히드록시 부티로나이트릴의 히드록시기를 보호화하는 단계, 및(a) protecting the hydroxy group of chiral 3-chloro-2-hydroxy butyronitrile using any hydroxyprotecting group selected from the group consisting of silyl and benzyl groups, and (b) 얻어진 히드록시-보호된 화합물을, 금속촉매와 수소분위기 하에서, 수소화 반응에 적용시켜 대응되는 피롤리딘 화합물 또는 이의 염산염을 제조하는 단계를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 화합물의 제조방법.(b) subjecting the obtained hydroxy-protected compound to a hydrogenation reaction under a metal catalyst and a hydrogen atmosphere to produce the corresponding pyrrolidine compound or hydrochloride thereof. Process for the preparation of pyrrolidine compounds. 제1항에 있어서, 상기 방법이 상기 단계 (b)에서 얻어진 피롤리딘 화합물 또는 이의 염산염을 탈보호화하거나, 또는 N-유도체화과정을 수행한 후 탈보호화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.The method of claim 1, wherein the method further comprises deprotecting the pyrrolidine compound or hydrochloride thereof obtained in step (b), or deprotecting after performing an N-derivatization process. 제1항에 있어서, 상기 금속촉매가 Pd, Pt, 라니-Ni 및 라니-Co로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1 wherein the metal catalyst is selected from the group consisting of Pd, Pt, Raney-Ni and Raney-Co. 제1항에 있어서, 상기 수소 분위기가 1∼50 bar의 압력으로 수소를 공급함에 의해 성취되는 것을 특징으로 하는 방법. The method of claim 1 wherein the hydrogen atmosphere is achieved by supplying hydrogen at a pressure of 1-50 bar. 제1항에 있어서, 상기 히드록시보호기가 실릴기인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1 wherein the hydroxyprotecting group is a silyl group. 제1항에 있어서, 상기 히드록시보호기가 벤질기인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1 wherein the hydroxyprotecting group is a benzyl group. 제1항에 있어서, 상기 실릴기가 아래의 화학식 6을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1, wherein the silyl group has the formula (6) below. 화학식 6Formula 6
Figure 112007013192973-pat00012
Figure 112007013192973-pat00012
 상기 화학식 6에서, R', R'' 및 R'''는 서로 독립적으로 C1∼C6 알킬기, C3∼C6 시클로알킬기, C2∼C6 알켄기, C2∼C6 알킨기, C1∼C6 알콕시기, C6∼C10의 아릴기, 또는 (CH2)L-R4(여기서, R4는 C3∼C6 시클로알킬기, C2∼C6 알켄기, C2∼C6 알킨기, C1∼C6 알콕시기, C6∼C10의 아릴기이고, L은 1에서 8까지의 정수이다)를 나타낸다.In Formula 6, R ', R''andR''' are independently a C 1 ~C 6 alkyl group each other, C 3 ~C 6 cycloalkyl group, C 2 ~C 6 Al alkene group, C 2 ~C 6 alkynyl group , A C 1 -C 6 alkoxy group, a C 6 -C 10 aryl group, or (CH 2 ) L -R 4 (wherein R 4 is a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 2 -C 6 alkene group, C 2 shows a ~C 6 alkynyl group, a C 1 ~C 6 alkoxy group, an aryl group of C 6 ~C 10, L is an integer of 1 to 8). 제7항에 있어서, 상기 실릴기의 탈보호화가 pH 1∼6의 산성 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.8. The process according to claim 7, wherein the deprotection of the silyl group is carried out under acidic conditions of pH 1-6. 제1항에 있어서, 상기 히드록시보호기가 벤질기이고, 상기 수소화 반응이 라니-Ni 금속촉매와 수소분위기 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1, wherein the hydroxy protecting group is a benzyl group, and the hydrogenation reaction is carried out under a Raney-Ni metal catalyst and a hydrogen atmosphere. 제1항에 있어서, 상기 키랄 3-히드록시 피롤리딘 화합물이 아래의 화학식 1을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1, wherein the chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound has the following formula (1). 화학식 1Formula 1
Figure 112007013192973-pat00013
Figure 112007013192973-pat00013
 상기 화학식 1에서, Z는 수소 또는 벤질기이며, R은 C1∼C10 알킬기, C2∼C10 알켄기, C2∼C10 알킨기, C1∼C10 알콕시기, (C1∼C10)-알킬옥시카르보닐기, C6∼C10 아릴기, C3∼C10 사이클로알킬기, C4∼C10 사이클로알케닐기, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군에서 선택되는 이종원자를 하나 또는 두개 함유하는 C4∼C8의 헤테로사이클, C2∼C10 카르보닐기, C2∼C10 카르복실기, (CH2)k-R3(이때, R3는 C2∼C10 알켄기, C2∼C10 알킨기, C1∼C10 알콕시기, C6∼C10 아릴기, C3∼C10 사이클로알킬기, C4∼C10 사이클로알케닐기, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군에서 선택되는 이종원자를 하나 또는 두개 함유하는 C4∼C8의 헤테로사이클, C2∼C10 카르보닐기 및 C2∼C10 카르복실기를 의미하며, k는 1-8의 정수이다), 또는 이들의 히드록시기, C1∼C10 알콕시기, 아미노기, 티올기, C1∼C10 알킬티올기, 니트로기, 아민기, 이민기 또는 아미드기의 치환체를 나타낸다.In Chemical Formula 1, Z is hydrogen or benzyl group, R is C 1 -C 10 alkyl group, C 2 -C 10 alkene group, C 2 -C 10 alkyne group, C 1 -C 10 alkoxy group, (C 1- One or two heteroatoms selected from the group consisting of a C 10 ) -alkyloxycarbonyl group, a C 6 to C 10 aryl group, a C 3 to C 10 cycloalkyl group, a C 4 to C 10 cycloalkenyl group, nitrogen, oxygen and sulfur Heterocycle containing C 4 -C 8 , C 2 -C 10 carbonyl group, C 2 -C 10 carboxyl group, (CH 2 ) k -R 3 (R 3 is a C 2 -C 10 alkene group, C 2- Selected from the group consisting of a C 10 alkyne group, a C 1 -C 10 alkoxy group, a C 6 -C 10 aryl group, a C 3 -C 10 cycloalkyl group, a C 4 -C 10 cycloalkenyl group, nitrogen, oxygen and sulfur C 4 -C 8 heterocycle, C 2 -C 10 carbonyl group and C 2 -C 10 carboxyl group containing one or two hetero atoms, k is an integer of 1-8), or a hydroxy group thereof, C 1 ~C 10 alkoxy group, an amino group, a thiol group, C 1 ~C 10 alkyl thiol groups, represents a substituent of the nitro group, an amine group, an imine or an amide group. 삭제delete 삭제delete 삭제delete
KR1020060080184A 2005-08-25 2006-08-24 Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity KR100743617B1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06783728A EP1926709A4 (en) 2005-08-25 2006-08-24 Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity
PCT/KR2006/003341 WO2007024113A1 (en) 2005-08-25 2006-08-24 Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity
JP2008527850A JP2009507783A (en) 2005-08-25 2006-08-24 Process for producing chiral 3-hydroxypyrrolidine compound having high optical purity and derivative thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050078199 2005-08-25
KR20050078199 2005-08-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070024390A KR20070024390A (en) 2007-03-02
KR100743617B1 true KR100743617B1 (en) 2007-07-27

Family

ID=38099052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060080184A KR100743617B1 (en) 2005-08-25 2006-08-24 Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2009507783A (en)
KR (1) KR100743617B1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230042954A (en) * 2021-09-23 2023-03-30 (주)제이아이테크 An additive for improving the stability of hydrogen-silicon bond

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2400235T3 (en) 2006-04-28 2013-04-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania AAV scalable production method
JP7303618B2 (en) * 2018-10-05 2023-07-05 日本精化株式会社 Sphingophospholipid precursor, method for producing the same, and method for producing sphingophospholipid

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0347818A2 (en) * 1988-06-22 1989-12-27 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing 3-pyrrolidinol

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200101398T2 (en) * 1998-11-20 2001-09-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives-CCR-3 receptor antagonists.
MXPA01012202A (en) * 1999-05-24 2002-06-21 Targacept Inc Pharmaceutical compositions and methods for use.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0347818A2 (en) * 1988-06-22 1989-12-27 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing 3-pyrrolidinol
EP0347818B1 (en) * 1988-06-22 1995-08-23 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing 3-pyrrolidinol

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230042954A (en) * 2021-09-23 2023-03-30 (주)제이아이테크 An additive for improving the stability of hydrogen-silicon bond
KR102618135B1 (en) 2021-09-23 2023-12-29 (주)제이아이테크 An additive for improving the stability of hydrogen-silicon bond

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070024390A (en) 2007-03-02
JP2009507783A (en) 2009-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2611776B1 (en) Production method of intermediate compound for synthesizing medicament
CA2647457C (en) A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
KR100743617B1 (en) Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity
EP0928787B1 (en) Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives
KR101130818B1 (en) Method for preparing chiral amino acid from azlactones using bifunctional bis-cinchona alkaloid thiourea organo catalysts
WO2012121079A1 (en) Compound and method for producing same, as well as method for producing oseltamivir phosphate
KR100926844B1 (en) A process for the synthesis of sphingosine
EP1926709A1 (en) Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity
KR100915551B1 (en) Process for the efficient preparation of 3-hydroxy pyrrolidine and derivatives thereof
KR100714197B1 (en) Process for the preparation of voglibose
WO2012165607A1 (en) Method for producing proline compound
JP4057088B2 (en) Method for producing pyrrolidine derivative
KR101073679B1 (en) Polymer supported bifunctional organocatalyst and Method for preparing chiral hemiesters by using the same
JP5704763B2 (en) Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivative
JP4260941B2 (en) Azetidine-3-ol
KR101299720B1 (en) A novel process for preparing 3-amino-5-fluoro-4-dialkoxypetanoic acid ester
JP2012116775A (en) Method for producing ecteinascidin
JP4181233B2 (en) Method for producing pyrrolidine-2,4-dione derivative
EP1945621B1 (en) Process to prepare amino acid derivatives
JP4187822B2 (en) Process for producing optically active 4-hydroxy-2-pyrrolidone
KR101954281B1 (en) Process for the stereoselective preparation of optically active 3-hydroxypiperidine or its derivatives
KR100896087B1 (en) Synthetic method of optically pure 2-methylpyrrolidine and the salt thereof
CN111808040A (en) Synthesis method of multi-configuration 2-oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid compounds
CN117186100A (en) Preparation method of vinyl cyclopropane nucleoside analogue
KR100483317B1 (en) METHOD FOR THE PREPARATION OF α-PHENYL-α-PROPOXYBENZENEACETIC ACID 1-METHYL-4-PIPERIDINYL ESTER HYDROCHLORIDE

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120724

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130723

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140722

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150720

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160725

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170720

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180822

Year of fee payment: 12