JP4260941B2

JP4260941B2 - Azetidine-3-ol

Info

Publication number: JP4260941B2
Application number: JP31742898A
Authority: JP
Inventors: 邦明竜田; 直人森田; 勅也大羽; 隆司稲垣
Original assignee: 株式会社片山製薬所
Priority date: 1998-11-09
Filing date: 1998-11-09
Publication date: 2009-04-30
Anticipated expiration: 2018-11-09
Also published as: JP2000143622A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は結晶性に優れたアゼチジン−3−オールの酒石酸塩及びその製法、並びに１−置換アゼチジン−3−オールの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アゼチジン−3−オール類は医薬や農薬の中間体として有用である。例えば、カルバペネム抗菌剤の原料として利用されている。
アゼチジン−3−オールの合成法としては、エピクロルヒドリンとベンズヒドリルアミンと反応して得られる1−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール塩酸塩をパラジウム−炭素触媒で水素添加して、アゼチジン−3−オール塩酸塩を得る方法[Chem．Commum．( 1968，Issue 2．93)]や、エピクロルヒドリンとtert−ブチルアミンを反応して得られるN−tert−ブチルアゼチジン−３−オールを無水酢酸中、3−フッ化ほう素エーテラートと反応し、３−アセトキシ−N−tert-ブチルアゼチジンとした後、塩酸で加水分解してその塩酸塩を得る方法[（J．Org．Chem．32 ，2972〜6（1967）、同 61，5453〜5(1996) ]などが知られているが、いずれも塩酸塩の形で製造されている。
【０００３】
１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールは、水素添加してアゼチジン−3−オールに誘導されることが期待されるが、この１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールの合成法についても、種々の方法が知られている。
例えば、エピクロルヒドリンとα−フェネチルアミンを室温で3日間攪拌後、還流下72時間反応させ、水酸化ナトリウムで遊離塩基にする方法[Chem．Pharm．Bull．43(5)，797〜817(1995) ]や、エピクロルヒドリンとα−フェネチルアミンをヘキサン中室温で2日間攪拌後、溶媒をアセトニトリルに代えて還流下5時間反応させ、アルカリで遊離塩基にして抽出、そして蒸留する方法[Chem．Pharm．Bull．，22(7)，1490〜1497(1974) ]などが知られている。
【０００４】
しかし、前者の方法は追試しても１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールが殆ど得られなかった。後者の方法は１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールの蒸留精製が困難で、得られた該化合物の純度も悪く、収率も低いものであった。
また、ベンジルアミンとエピクロロヒドリンとの反応に関しては、反応させたが、環化せず目的とする閉環体が得られなかったと報告されている[Chem. Commu. (1968, Issue 2. 93)]。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述のように、公知の方法でアゼチジン−3−オール類を工業的に製造するには下記の様な問題点があった。
ベンズヒドリルアミンを用いてアゼチジン−3−オールを製造する方法はアミンが高価であり、得られるアゼチジン−3−オールの塩酸塩は吸湿性が強く、純度良く単離することが困難である。
tert−ブチルアミンを用いてアゼチジン−3−オールを製造する方法は、3−フッ化ほう素エーテラートを使うので、装置上の制約もあり、工程数も多い。更にアゼチジン−3−オールは上記と同様に塩酸塩の形で得られる欠点を有する。
一方、α−フェネチルアミンを用いて１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールを製造する方法は、その収率が低いか、殆ど得られない。
また、α−フェネチル基やベンジル基の脱離はパラジウム触媒を使用する水素添加による通常の方法では収率よく進行しない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究の結果、安価なα−フェネチルアミン又はベンジルアミンを原料として、これとエピクロルヒドリンとを特定の条件下、反応させることにより、対応する閉環体を収率よく製造しうることを見出した。更にこの閉環体をパラジウム還元するに際して、酒石酸の存在下行うと反応が収率よく進行することを見出した。
更に、この過程において、アゼチジン−3−オールはその酒石酸塩の形にすることによって潮解性もない高純度の結晶として得られることを見出した。
【０００７】
まず、本発明者らは、α−フェネチルアミンを原料として１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールを得るために、溶媒、反応温度等を変化させ、気−ガスクロマトグラフィー（GLC）で反応の経時変化を調べた。その結果、中間体は閉環体に変化せず、反応時間を長くしても、反応温度を上げても閉環体の生成率は上昇せず、分解生成物が増加した。ところが、反応の系に無機塩基、殊に炭酸水素ナトリウムを添加して反応を行った結果、驚くべきことに、中間体は閉環体に完全に変化し、ほぼ定量的に閉環体が得られたのである。
【０００８】
この反応を反応式で示すと、以下の通りである。
【化１】

即ち、本発明に係るα−フェネチルアミンとエピクロルヒドリンの反応は、炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素アルカリ、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ等の無機塩基の存在下行われる。特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ヘキサン等の溶媒が使用されるが、好ましくは、アルコール系の溶媒で、最も好ましくは、イソプロパノールである。反応温度は、50〜100℃、好ましくは60〜90℃であり、最も好ましくは75〜85℃である。
α−フェネチルアミンに代えて、ベンジルアミンを用いても同様に反応が進行する。また、エピクロルヒドリンに代えて、他のエピハロヒドリンを用いてもよい。
本反応により、閉環体、即ち1−α−フェネチル又は１−ベンジルアゼチジン−3−オールを収率よく得ることができる。
【０００９】
上記の様にして得られる閉環体を、脱保護すべく、通常の条件下パラジウム−炭素を触媒として水素添加を試みたが、殆ど原料の回収に終わった。しかし、これに酒石酸を加えて、反応を行った結果、意外にも高収率で、高純度のアゼチジン−3−オールが得られたのである。
即ち、他の本発明によれば、1−α−フェネチル又は１−ベンジルアゼチジン−3−オールを酒石酸の存在下、溶媒中でパラジウム−炭素を触媒として水素添加することにより、アゼチジン−3−オールがモノ酒石酸塩の形で得られる。
本反応に用いられる溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、メタノール等のアルコールが好ましいが、水素添加反応を阻害せず、原料、生成物が溶ける溶媒ならいかなる溶媒でもよい。反応温度は、30〜70℃で、好ましくは40〜60℃、最も好ましくは45〜55℃である。
酒石酸の使用量は閉環体に対し、好ましくは当量である。
【００１０】
上記の如く、公知のアゼチジン−3−オールの塩酸塩は吸湿性が強く、工業的に極めて単離しにくく、また使用しにくい。本発明者らは、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、乳酸、コハク酸等の塩について、工業的に単離し易く、精製効果のある塩ができないか検討したが、所望の塩は得られなかった。しかしながら、酸として酒石酸を用いた場合には、意外にも結晶形として塩が生成し、しかもその塩は潮解性もない高純度の結晶で得られたのである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に実施例及び比較例を挙げ、本発明を更に具体的に説明する。
【実施例】
【００１２】
実施例１
エピクロルヒドリン 37.02 g（0.40 mol）、α−フェネチルアミン 48.49 g（0.40 mol）をイソプロピルアルコール280 mlに溶かし、炭酸水素ナトリウム54.40 g（0.60 mol）を添加して、加熱、還流下7時間反応した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル160 mlに溶解し、飽和食塩水 160 mlで洗浄後、減圧濃縮して1−α−フェネチルアゼチジン−3−オール 73.81 gを得た。収率 96.5％、純度（GLC）92.7％
＜GLC測定条件＞
カラム： G-100（20 m，Φ＝1.2 mm）
カラム温度： 70℃（4分保持）→ 200℃
昇温速度：10℃／分
キャリアガス：He
キャリアガス流量：1.0 kg／cm²
検出器：FID（水素イオン化検出器）
INJ．温度：210 ℃
【００１３】
実施例２
イソプロピルアルコールに代えてエタノールを溶媒に使用して実施例１と同様に反応させ、１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールを収率 90.0％、純度88.1％で得た。
比較例１
炭酸水素ナトリウムを添加しないでエタノールを溶媒に使用して、実施例1と同様な手法で反応させ1−α−フェネチルアゼチジン−3−オールを収率 45％、純度 40％で得た。
【００１４】
実施例３
１−α−フェネチルアゼチジン−3−オール 1.79 ｇ（10.1 mmol）、L-酒石酸 1.51ｇ（10.1 mmol）をエタノール20 ml に加熱溶解後、10％ Pd-C（水分53.2％）0.18 ｇを添加し、水素雰囲気下、50℃で24時間攪拌した。触媒を濾別した後溶媒を留去し、残渣をエタノール4.8 mlに溶かし、析出した結晶を濾取、減圧乾燥してアゼチジン3−オール・モノ酒石酸塩1.80 gを得た（収率 80％）。この塩は実施例４で得られた酒石酸塩と同じ物性値を示した。
【００１５】
比較例２
L−酒石酸に代えて酢酸を1−α−フェネチルアゼチジン−3−オールに対して当モル添加して、実施例３と同様な手法にて反応させたが、未反応原料が約20％残存し、アゼチジン−3−オールの純度も悪かった。
実施例４
純度(GLC)92％のアゼチジン−3−オール8.31 g(100 mmol)をメタノール83 mlに溶解し、これにL−(+)−酒石酸16.50 g(110 mmol)のメタノール165 mlに溶かした溶液を添加した。析晶した結晶を濾取後アセトンで洗浄し、室温下減圧乾燥して、アゼチジン−3−オール・モノ酒石酸塩18.5 g(収率82%)を得た。
この塩は以下の物性を示す。
¹H−NMR（500MHz， CD₃OD，δ）： 3.89〜3.92 (2H，m) ，4.20〜4.23 （2H，m） 4.40（２H,s），4.66〜4.69 （1H，m）
元素分析：実測値 C：37.53％， H：5.76％，N：6.26％
計算値 C：37.67％， H：5.87％ N：6.28％
結晶のＸ線回析：２θ；17.6°, 20.3°, 21.2°, 21.9° 23.5°, 25.0° , 26.8°, 37.5°±0.2°（Ｘ線回析パターン中、最も強いピーク強度との比が0.3以上である。）
【００１６】
実施例５
エピクロルヒドリン 4.63 g（50.04 mmol）、ベンジルアミン 5.36 g（50.02 mmol）、炭酸水素ナトリウム6.30 g（75 mmol）をイソプロピルアルコール35 ml中で、加熱、還流下7時間反応した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を酢エチル20 mlに溶解し、水洗（10m１)後、飽和食塩水 5 mlで洗浄し、有機層を減圧濃縮して1−ベンジルアゼチジン−3−オールの薄茶色オイル状物質9.4 gを得た。純度（GLC）92.0％
【００１７】
【発明の効果】
本発明方法により、1−α−フェネチル又は１−ベンジルアゼチジン−3−オール及びアゼチジン−3−オール又はその酒石酸塩が効率よく得られ、殊に該酒石酸塩は潮解性もなく高純度の形で得られるので、工業的原料として極めて有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a tartrate salt of azetidin-3-ol having excellent crystallinity and a method for producing the tartrate salt, and a method for producing 1-substituted azetidin-3-ol.
[0002]
[Prior art]
Azetidin-3-ols are useful as intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals. For example, it is used as a raw material for carbapenem antibacterial agents.
As a method of synthesizing azetidin-3-ol, 1-benzhydrylazetidin-3-ol hydrochloride obtained by reacting epichlorohydrin and benzhydrylamine was hydrogenated with a palladium-carbon catalyst, and azetidine-3- Method for obtaining all hydrochloride [Chem. Commum. (1968, Issue 2.93)] or N-tert-butylazetidin-3-ol obtained by reacting epichlorohydrin and tert-butylamine in acetic anhydride with 3-boron fluoride etherate. -Acetoxy-N-tert-butylazetidine, followed by hydrolysis with hydrochloric acid to obtain its hydrochloride [(J. Org. Chem. 32, 2972-6 (1967), 61,5453-5 ( 1996)] and the like are known, but all are produced in the form of hydrochloride.
[0003]
Although 1-α-phenethylazetidin-3-ol is expected to be derived into azetidin-3-ol by hydrogenation, the synthesis method of 1-α-phenethylazetidin-3-ol is also disclosed. Various methods are known.
For example, epichlorohydrin and α-phenethylamine are stirred at room temperature for 3 days and then reacted for 72 hours under reflux to form a free base with sodium hydroxide [Chem. Pharm. Bull. 43 (5), 797-817 (1995)], epichlorohydrin and α-phenethylamine were stirred in hexane at room temperature for 2 days, and the solvent was replaced with acetonitrile for 5 hours under reflux, followed by extraction with alkali as a free base, And the method of distillation [Chem. Pharm. Bull. 22 (7), 1490-1497 (1974)].
[0004]
However, even if the former method was further tested, 1-α-phenethylazetidin-3-ol was hardly obtained. In the latter method, it was difficult to purify 1-α-phenethylazetidin-3-ol by distillation, the purity of the obtained compound was poor, and the yield was low.
In addition, it was reported that the reaction between benzylamine and epichlorohydrin was carried out, but it was not cyclized and the desired closed ring was not obtained [Chem. Commu. (1968, Issue 2. 93 )].
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, industrial production of azetidin-3-ols by a known method has the following problems.
In the method for producing azetidin-3-ol using benzhydrylamine, the amine is expensive, and the resulting hydrochloride salt of azetidin-3-ol is highly hygroscopic and difficult to isolate with high purity.
Since the method for producing azetidin-3-ol using tert-butylamine uses 3-boron fluoride etherate, there are restrictions on the apparatus and the number of processes is large. Furthermore, azetidin-3-ol has the disadvantage that it is obtained in the form of hydrochloride as described above.
On the other hand, the method for producing 1-α-phenethylazetidin-3-ol using α-phenethylamine has a low yield or is hardly obtained.
Further, elimination of α-phenethyl group and benzyl group does not proceed with good yield by a normal method by hydrogenation using a palladium catalyst.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent research, the present inventors have been able to produce a corresponding ring-closed compound in a high yield by reacting an inexpensive α-phenethylamine or benzylamine with epichlorohydrin under specific conditions. I found. Furthermore, it has been found that when this ring-closed product is reduced with palladium, the reaction proceeds in a good yield when carried out in the presence of tartaric acid.
Furthermore, in this process, it has been found that azetidin-3-ol can be obtained as a high-purity crystal without deliquescence by making it into its tartrate form.
[0007]
First, in order to obtain 1-α-phenethylazetidin-3-ol using α-phenethylamine as a raw material, the present inventors changed the solvent, the reaction temperature, etc., and reacted by gas-gas chromatography (GLC). The change with time was examined. As a result, the intermediate did not change to a closed ring, and even when the reaction time was lengthened or the reaction temperature was raised, the production rate of the closed ring did not increase and the decomposition products increased. However, as a result of carrying out the reaction by adding an inorganic base, particularly sodium hydrogen carbonate, to the reaction system, surprisingly, the intermediate was completely changed to a closed ring, and the closed ring was obtained almost quantitatively. It is.
[0008]
This reaction is represented by the following reaction formula.
[Chemical 1]

That is, the reaction of α-phenethylamine and epichlorohydrin according to the present invention is carried out in the presence of an inorganic base such as an alkali hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate or an alkali carbonate such as potassium carbonate. Sodium bicarbonate is particularly preferable. As a reaction solvent, a solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, hexane or the like is used, and an alcohol solvent is preferable, and isopropanol is most preferable. The reaction temperature is 50-100 ° C, preferably 60-90 ° C, and most preferably 75-85 ° C.
The reaction proceeds in the same manner even when benzylamine is used instead of α-phenethylamine. Further, other epihalohydrins may be used in place of epichlorohydrin.
By this reaction, a ring-closed product, that is, 1-α-phenethyl or 1-benzylazetidin-3-ol can be obtained with high yield.
[0009]
In order to deprotect the ring-closed product obtained as described above, hydrogenation was attempted using palladium-carbon as a catalyst under normal conditions, but almost all the raw materials were recovered. However, as a result of adding tartaric acid to the reaction, unexpectedly high yield and high purity azetidin-3-ol was obtained.
That is, according to another aspect of the present invention, 1-α-phenethyl or 1-benzylazetidin-3-ol is hydrogenated in the presence of tartaric acid using palladium-carbon as a catalyst in the presence of tartaric acid, thereby producing azetidine-3- All are obtained in the form of monotartrate.
The solvent used in this reaction is preferably an alcohol such as ethanol, isopropyl alcohol, or methanol, but any solvent may be used as long as it does not inhibit the hydrogenation reaction and can dissolve the raw materials and products. The reaction temperature is 30-70 ° C, preferably 40-60 ° C, most preferably 45-55 ° C.
The amount of tartaric acid used is preferably equivalent to the closed ring.
[0010]
As described above, the known azetidin-3-ol hydrochloride has a strong hygroscopic property, and is extremely difficult to isolate and use industrially. The inventors of the present invention have examined industrially easy to isolate salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, and the like to find a salt having a purification effect, but the desired salt was not obtained. . However, when tartaric acid was used as the acid, a salt was unexpectedly formed as a crystalline form, and the salt was obtained as a high-purity crystal having no deliquescence.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and comparative examples.
【Example】
[0012]
Example 1
Epichlorohydrin 37.02 g (0.40 mol) and α-phenethylamine 48.49 g (0.40 mol) were dissolved in 280 ml of isopropyl alcohol, 54.40 g (0.60 mol) of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was reacted under heating and reflux for 7 hours. Insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was dissolved in 160 ml of ethyl acetate, washed with 160 ml of saturated brine, and concentrated under reduced pressure to obtain 73.81 g of 1-α-phenethylazetidin-3-ol. Yield 96.5%, Purity (GLC) 92.7%
<GLC measurement conditions>
Column: G-100 (20 m, Φ = 1.2 mm)
Column temperature: 70 ° C (4 minutes hold) → 200 ° C
Temperature increase rate: 10 ° C / min Carrier gas: He
Carrier gas flow rate: 1.0 kg / cm ²
Detector: FID (hydrogen ionization detector)
INJ. Temperature: 210 ° C
[0013]
Example 2
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 using ethanol as a solvent in place of isopropyl alcohol to obtain 1-α-phenethylazetidin-3-ol in a yield of 90.0% and a purity of 88.1%.
Comparative Example 1
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using ethanol as a solvent without adding sodium bicarbonate to obtain 1-α-phenethylazetidin-3-ol in a yield of 45% and a purity of 40%.
[0014]
Example 3
1.79 g (10.1 mmol) of 1-α-phenethylazetidin-3-ol and 1.51 g (10.1 mmol) of L-tartaric acid are dissolved in 20 ml of ethanol, and 0.18 g of 10% Pd-C (water 53.2%) is added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 24 hours under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in 4.8 ml of ethanol, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 1.80 g of azetidin-3-ol monotartrate (yield 80%). . This salt showed the same physical properties as the tartrate salt obtained in Example 4.
[0015]
Comparative Example 2
Instead of L-tartaric acid, acetic acid was added in an equimolar amount to 1-α-phenethylazetidin-3-ol and reacted in the same manner as in Example 3, but about 20% of unreacted raw material remained. However, the purity of azetidin-3-ol was also poor.
Example 4
Purified (GLC) 92% azetidin-3-ol 8.31 g (100 mmol) was dissolved in 83 ml of methanol, and a solution of L-(+)-tartaric acid 16.50 g (110 mmol) in 165 ml of methanol was dissolved therein. Added. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone, and dried under reduced pressure at room temperature to obtain 18.5 g (yield 82%) of azetidin-3-ol monotartrate.
This salt exhibits the following physical properties.
¹ H-NMR (500 MHz, CD ₃ OD, δ): 3.89 to 3.92 (2H, m), 4.20 to 4.23 (2H, m) 4.40 (2H, s), 4.66 to 4.69 (1H, m)
Elemental analysis: Actual measurement C: 37.53%, H: 5.76%, N: 6.26%
Calculated value C: 37.67%, H: 5.87% N: 6.28%
X-ray diffraction of crystal: 2θ; 17.6 °, 20.3 °, 21.2 °, 21.9 ° 23.5 °, 25.0 °, 26.8 °, 37.5 ° ± 0.2 ° (the ratio of the strongest peak intensity in the X-ray diffraction pattern is 0.3 or more.)
[0016]
Example 5
Epichlorohydrin 4.63 g (50.04 mmol), benzylamine 5.36 g (50.02 mmol) and sodium bicarbonate 6.30 g (75 mmol) were reacted in 35 ml of isopropyl alcohol with heating and refluxing for 7 hours. Insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue is dissolved in 20 ml of ethyl acetate, washed with water (10 ml) and then with 5 ml of saturated brine, and the organic layer is concentrated under reduced pressure to give 1-benzylazetidin-3-ol as a light brown oily substance, 9.4 g. Got. Purity (GLC) 92.0%
[0017]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, 1-α-phenethyl or 1-benzylazetidin-3-ol and azetidin-3-ol or a tartrate thereof can be efficiently obtained. In particular, the tartrate has a high purity form without deliquescence. Therefore, it is extremely useful as an industrial raw material.

Claims

Azetidin-3-ol monotartrate.

A method for producing azetidin-3-ol monotartrate, wherein tartaric acid is added to an alcohol solution of azetidin-3-ol.

A process for producing 1-α-phenethyl or 1-benzylazetidin-3-ol, which comprises reacting epihalohydrin with α-phenethylamine or benzylamine in an alcohol solvent in the presence of an inorganic base.

The method for producing 1-α-phenethyl or 1-benzylazetidin-3-ol according to claim 3, wherein epichlorohydrin is reacted with α-phenethylamine or benzylamine in an isopropyl alcohol solvent in the presence of sodium hydrogen carbonate.

Epichlorohydrin and α-phenethylamine or benzylamine are reacted in an isopropyl alcohol solvent in the presence of sodium bicarbonate to produce 1-α-phenethyl or 1-benzylazetidin-3-ol, which is then converted to palladium in the presence of tartaric acid. -Hydrogenation using a carbon catalyst, The manufacturing method of azetidin-3-ol or its tartrate salt characterized by the above-mentioned.

A method for producing azetidin-3-ol or a tartrate thereof, wherein 1-α-phenethyl or 1-benzylazetidin-3-ol is hydrogenated using a palladium-carbon catalyst in the presence of tartaric acid.