JP2007277224A - Method for producing trans-4-amino-1-methylcyclohexanols - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類の製造方法に関する。 The present invention relates to a process for producing trans-4-amino-1-methylcyclohexanols.
トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類は、種々の医薬品等の中間体として有用である（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４等）。その製造方法に関しては、特許文献１には、４−ジベンジルアミノシクロヘキサノンにメチルマグネシウムブロミドを反応させることで、４−ジベンジルアミノ−１−メチルシクロヘキサノールをトランス：シス＝２：３の混合物として得て、トランス体を酸化アルミニウムカラムで分離し、続いて水素添加反応を施すことで製造したことが記載されている。
本発明が解決しようとする課題は、トランス：シスの生成比を向上させて高収率で安価に工業的に製造しうるトランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類の製造方法を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to provide a process for producing trans-4-amino-1-methylcyclohexanol, which can be produced industrially at a high yield at a low yield by improving the production ratio of trans: cis. There is.
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、４−アミノシクロヘキサノン類にジメチルスルホニウムメチリドを反応させ、還元することで、４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類のトランス：シスの比が大幅に向上することを見出して、本発明を完成した。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have intensively studied. As a result, the 4-amino-1-methylcyclohexanols are converted into trans: cis by reacting 4-aminocyclohexanones with dimethylsulfonium methylide and reducing them. The present invention has been completed by finding that the ratio of is significantly improved.
すなわち、本発明は、下記の通りである。
［１］ 以下の工程による式４のトランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類又はその塩の製造方法。
［工程１］ 式１の４−アミノシクロヘキサノン類にジメチルスルホニウムメチリドを反応させて式２の化合物を製造する工程。
［工程２］ 式２の化合物を還元することで式３の化合物を製造する工程。
［工程３］ 式３の化合物又はその塩においてトランス体を分離して、式４の化合物を取得する工程。
［工程Ａ］ 必要に応じて工程１〜３のいずれかの工程に続いて式２、式３又は式４の化合物においてアミノ基の保護基を脱保護する工程。
That is, the present invention is as follows.
[1] A process for producing trans-4-amino-1-methylcyclohexanols of formula 4 or salts thereof according to the following steps.
[Step 1] A step of producing a compound of formula 2 by reacting 4-aminocyclohexanones of formula 1 with dimethylsulfonium methylide.
[Step 2] A step of producing a compound of formula 3 by reducing a compound of formula 2.
[Step 3] A step of separating the trans isomer in the compound of Formula 3 or a salt thereof to obtain the compound of Formula 4.
[Step A] A step of deprotecting an amino-protecting group in the compound of Formula 2, Formula 3 or Formula 4 following any one of Steps 1 to 3 as necessary.
［２］ 工程Ａが必要に応じて工程３に続いて式４の化合物においてアミノ基の保護基を脱保護する工程である［１］記載の製造方法。
［３］ Ｒ１が水素原子又はベンジルであり、Ｒ２がベンジルである［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］ 工程Ａが工程２に続いて式３の化合物においてアミノ基の保護基のすべてを脱保護する工程であり、工程３が４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール塩酸塩においてトランス体を分離してトランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール塩酸塩を取得する工程である［１］記載の製造方法。
［５］ 式：
で表される化合物又はその塩。
［６］ Ｒ１が水素原子又はベンジルであり、Ｒ２がベンジルである［５］記載の化合物又はその塩。
[2] The production method according to [1], wherein Step A is a step of deprotecting an amino-protecting group in the compound of Formula 4 following Step 3 as necessary.
[3] The production method according to [1] or [2], wherein R 1 is a hydrogen atom or benzyl, and R 2 is benzyl.
[4] Step A is a step of deprotecting all of the amino protecting groups in the compound of Formula 3 following Step 2, and Step 3 separates the trans isomer in 4-amino-1-methylcyclohexanol hydrochloride. The process according to [1], which is a step of obtaining trans-4-amino-1-methylcyclohexanol hydrochloride.
[5] Formula:
Or a salt thereof.
[6] The compound or salt thereof according to [5], wherein R 1 is a hydrogen atom or benzyl, and R 2 is benzyl.
Ｒ１及びＲ２におけるアミノ基の保護基としては、通常有機化学の分野で使用されるアミノ基の保護基が挙げられる。具体的には、Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd.ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に記載の保護基が挙げられ、例えば、メチルカーバメート類、エチルカーバメート類、置換エチルカーバメート類(ｔ−ブチルカーバメート、ベンジルカーバメート等)、ウレア型誘導体類、アミド類(ホルミル、アセチル等)、環状イミド類(フタロイル等)、アルキル類(ベンジル等)、イミン誘導体類、エナミン誘導体類、スルフェニル類、スルホニル類等が挙げられる。なお、４−アミノシクロヘキサノン類（１）においてＲ１及びＲ２は共に水素原子であっても良いが、少なくとも一方はアミノ基の保護基であることが好ましい。４−アミノシクロヘキサノン類（１）が自己縮合を起こしやすいからである。当該保護基の保護及び脱保護は、通常有機化学の分野で知られている条件で行うことができる。
特に好ましいアミノ基の保護基としては、ベンジルが挙げられる。例えば、Ｒ１が水素原子又はベンジルであり、Ｒ２がベンジルである４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類は、シス／トランス混合物から当該トランス体のみを収率良く優先して結晶化させることができる。
Examples of the amino-protecting group for R 1 and R 2 include amino-protecting groups usually used in the field of organic chemistry. Specific examples include protecting groups described in Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd.ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999. For example, methyl carbamates, Ethyl carbamates, substituted ethyl carbamates (t-butyl carbamate, benzyl carbamate, etc.), urea type derivatives, amides (formyl, acetyl etc.), cyclic imides (phthaloyl etc.), alkyls (benzyl etc.), imine derivatives , Enamine derivatives, sulfenyls, sulfonyls and the like. In the 4-aminocyclohexanones (1), both R 1 and R 2 may be hydrogen atoms, but at least one of them is preferably an amino protecting group. This is because the 4-aminocyclohexanones (1) are liable to cause self-condensation. Protection and deprotection of the protecting group can be carried out under conditions generally known in the field of organic chemistry.
A particularly preferred amino protecting group is benzyl. For example, for 4-amino-1-methylcyclohexanols in which R 1 is a hydrogen atom or benzyl and R 2 is benzyl, only the trans isomer is preferentially crystallized with good yield from a cis / trans mixture. Can do.
４−アミノシクロヘキサノン類（１）とジメチルスルホニウムメチリドとの反応は、例えば、J. Am. Chem. Soc., 87, 1353 (1965)等を参考にして実施することができる。具体的には、有機溶媒中、トリメチルスルホニウムハライドを塩基で処理して予めジメチルスルホニウムメチリドを生成させ、続いて４−アミノシクロヘキサノン類（１）と反応させるか、あるいは、有機溶媒中、４−アミノシクロヘキサノン類（１）とトリメチルスルホニウムハライドの混合物に塩基を加えて反応系中でジメチルスルホニウムメチリドを生成させながら反応させる。トリメチルスルホニウムハライドのハライドとしては、ヨージド、ブロミド、クロライド等が使用できる。塩基としては、ジメチルスルホニウムメチリドを生成させうるものはいかなるものも使用できるが、例えば、アルコキシアルカリ(ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等)、水素化アルカリ(水素化ナトリウム等)、アルカリアミド(カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等)、アルキルアルカリ(ｎ−ブチルリチウム等)、水酸化アルカリ(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等)、炭酸アルカリ(炭酸セシウム等)等が挙げられる。
有機溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、１，４−ジオキサン等)、スルホキシド系溶媒(ジメチルスルホキシド等)、アミド系溶媒(ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド等)、ハロゲン系溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、炭化水素系溶媒(トルエン、ベンゼン等)、エステル系溶媒(酢酸イソプロピル等)、ニトリル系溶媒(アセトニトリル等)等またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、塩基の種類によって変わるが、例えば−７８℃〜有機溶媒の沸点が挙げられ、室温であっても良い。
この反応によって、トランス：シスの生成比が向上したシス／トランス混合物である化合物（２）が得られる。
４−アミノシクロヘキサノン類（１）は、それ自体公知であるか、あるいは市販のトランス−４−アミノシクロヘキサノールのアミノ基を必要に応じて保護し、続いて常法に従って水酸基をカルボニルに酸化することで製造することができる。
The reaction of 4-amino-cyclohexanone (1) and dimethyl sulfonium methylide, for example, J. Am. Chem. Soc ., 87, 1353 (1965) or the like can be carried out in the reference. Specifically, trimethylsulfonium halide is treated with a base in an organic solvent to produce dimethylsulfonium methylide in advance and subsequently reacted with 4-aminocyclohexanone (1), or in organic solvent, 4- A base is added to a mixture of aminocyclohexanones (1) and trimethylsulfonium halide, and the reaction is carried out while producing dimethylsulfonium methylide in the reaction system. As the halide of trimethylsulfonium halide, iodide, bromide, chloride or the like can be used. As the base, any one capable of generating dimethylsulfonium methylide can be used. For example, an alkoxy alkali (t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, etc.), an alkali hydride (sodium hydride, etc.), an alkali amide, etc. (Potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, etc.), alkyl alkali (n-butyllithium, etc.), alkali hydroxide (potassium hydroxide, sodium hydroxide, barium hydroxide, etc.), alkali carbonate (cesium carbonate, etc.), etc. Is mentioned.
Examples of the organic solvent include ether solvents (diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, etc.), sulfoxide solvents (dimethyl sulfoxide, etc.), amide solvents (dimethylformamide). N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide, etc.), halogen solvents (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), hydrocarbon solvents (toluene, benzene, etc.), ester solvents (isopropyl acetate, etc.), nitrile solvents (acetonitrile, etc.) Or a mixed solvent thereof. The reaction temperature varies depending on the type of the base, but includes −78 ° C. to the boiling point of the organic solvent, and may be room temperature.
This reaction yields compound (2) which is a cis / trans mixture with an improved trans: cis production ratio.
4-Aminocyclohexanones (1) are known per se, or the amino group of commercially available trans-4-aminocyclohexanol is protected as necessary, and then the hydroxyl group is oxidized to carbonyl according to a conventional method. Can be manufactured.
化合物（２）の還元は、オキシランを開環できる還元剤を用いて実施できる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム(J. Am. Chem. Soc., 87, 1353 (1965))、水素化ホウ素ナトリウム、ボランＴＨＦ錯体、ボラン・トリフルオロボレート等の水素化物等が挙げられる。
有機溶媒は還元剤ごとに異なるが、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ボランＴＨＦ錯体、ボラン・トリフルオロボレート等の場合はエーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等)等が用いられ、水素化ホウ素ナトリウムの場合はアルコール系溶媒(メタノール、エタノール、イソプロパノール等)等が用いられる。反応温度は還元剤ごとに異なるが、通常は−７８℃〜有機溶媒の沸点までが挙げられる。
Reduction of compound (2) can be carried out using a reducing agent capable of ring opening of oxirane. Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride (J. Am. Chem. Soc., 87 , 1353 (1965)), hydrides such as sodium borohydride, borane THF complex, and borane / trifluoroborate.
The organic solvent varies depending on the reducing agent.For example, in the case of lithium aluminum hydride, borane THF complex, borane / trifluoroborate, etc., an ether solvent (diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, THF, 1,4-dioxane or the like), and in the case of sodium borohydride, alcohol solvents (methanol, ethanol, isopropanol, etc.) are used. The reaction temperature varies depending on the reducing agent, but usually from -78 ° C to the boiling point of the organic solvent.
４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類（３）におけるトランス体の分離は、通常、有機化学で使用される分離精製手段により実施することができ、例えば、結晶化、クロマトグラフィー等により、精製することができる。なお、酸との塩にした後、結晶化して分離することもできる。
４−ジベンジルアミノ−１−メチルシクロヘキサノールのシス／トランス混合物、４−ベンジルアミノ−１−メチルシクロヘキサノールのシス／トランス混合物又は４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール塩酸塩のシス／トランス混合物から、対応するトランス体のみを結晶化させるには、一定の温度で結晶化溶媒に溶解させた後、温度をゆっくりと下げながら、必要に応じてトランス体の種晶を添加して撹拌することで実施することができる。結晶化溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒(ヘキサン、ヘプタン等)、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、アニソール等）、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等)、ハロゲン系溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等)、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等)、スルホキシド系溶媒(ジメチルスルホキシド等)、アミド系溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等)、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル等）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル等）、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、アミン系溶媒（ピリジン等）等もしくはこれらの混合溶媒、または水とこれらの溶媒との混合溶媒が挙げられる。具体的には、トルエン／ヘプタン、トルエン／ヘキサン、アニソール、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン、ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン、ジメトキシエタン／ヘプタン、ジメトキシエタン／水、イソプロパノール／酢酸イソプロピル、ブタノール／ヘプタン、ブタノール／水、ジメチルホルムアミド／水、ジメチルアセトアミド／水、Ｎ−メチルピロリドン／水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル／ヘプタン、酢酸イソブチル／ヘプタン、アセトニトリル、アセトン／水、メチルエチルケトン／ヘプタン、メチルイソブチルケトン／ヘプタン、ピリジン／水等が挙げられる。より好ましくは、脂肪族炭化水素系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒の混合溶媒、エーテル系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒の混合溶媒、アルコール系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒の混合溶媒等が挙げられ、例えばトルエン／ヘプタン、ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン、イソプロパノール／酢酸イソプロピル等が挙げられる。
Separation of the trans isomer in 4-amino-1-methylcyclohexanols (3) can be usually performed by separation and purification means used in organic chemistry, for example, purification by crystallization, chromatography or the like. be able to. In addition, after making into the salt with an acid, it can also crystallize and isolate | separate.
From a cis / trans mixture of 4-dibenzylamino-1-methylcyclohexanol, a cis / trans mixture of 4-benzylamino-1-methylcyclohexanol or a cis / trans mixture of 4-amino-1-methylcyclohexanol hydrochloride To crystallize only the corresponding trans isomer, dissolve it in the crystallization solvent at a constant temperature, and then slowly add the seed crystal of the trans isomer as needed and stir. Can be implemented. Examples of the crystallization solvent include aliphatic hydrocarbon solvents (hexane, heptane, etc.), aromatic hydrocarbon solvents (benzene, toluene, anisole, etc.), ether solvents (diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl). Ether, dimethoxyethane, THF, 1,4-dioxane, etc.), halogen solvents (chloroform, dichloromethane, dichloroethane, etc.), alcohol solvents (methanol, ethanol, isopropanol, butanol, etc.), sulfoxide solvents (dimethyl sulfoxide, etc.), amides Solvent (dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.), ester solvent (methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, etc.), nitrile solvent (acetonitrile, etc.), ketone solvent (acetone, methyl ester) Ketone, and methyl isobutyl ketone), an amine-based solvents (pyridine, etc.) or the like or a mixed solvent or water and a mixed solvent of these solvents, and the like. Specifically, toluene / heptane, toluene / hexane, anisole, t-butyl methyl ether, t-butyl methyl ether / heptane, t-butyl methyl ether / hexane, dimethoxyethane / heptane, dimethoxyethane / water, isopropanol / acetic acid Isopropyl, butanol / heptane, butanol / water, dimethylformamide / water, dimethylacetamide / water, N-methylpyrrolidone / water, isopropyl acetate, ethyl acetate / heptane, isobutyl / heptane acetate, acetonitrile, acetone / water, methyl ethyl ketone / heptane, And methyl isobutyl ketone / heptane, pyridine / water, and the like. More preferably, a mixed solvent of an aliphatic hydrocarbon solvent and an aromatic hydrocarbon solvent, a mixed solvent of an ether solvent and an aliphatic hydrocarbon solvent, a mixed solvent of an alcohol solvent and an aliphatic hydrocarbon solvent, etc. Examples thereof include toluene / heptane, t-butyl methyl ether / heptane, and isopropanol / isopropyl acetate.
トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類（４）の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。塩は、常法に従って対応する酸と処理することで製造することができる。 Examples of salts of trans-4-amino-1-methylcyclohexanols (4) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, and p-toluenesulfonate, methanesulfonate, and fumarate. And organic acid salts such as acid salts and maleic acid salts. A salt can be manufactured by processing with a corresponding acid according to a conventional method.
以下に、実施例、参考例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノールの製造
窒素気流下、４−ジベンジルアミノシクロヘキサノン（ａ）(特表平10-505078) 10.0g、トリメチルスルホニウムヨージド 14.6g及びジメチルスルホキシド 30mlの混合物に、ｔ−ブトキシナトリウム 6.6gを少量ずつ加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸イソプロピルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、６−ジベンジルアミノ−１−オキサスピロ[２，５]オクタン（ｂ）10.5gをトランス：シス＝61:39(1H NMRの積分値による分析)の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.67 (s, 1.55H, cis) and 3.64 (s, 2.45H, trans)
［工程２］
化合物（ｂ）10.5gをイソプロパノール 50mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム 3.22gを加え、45〜50℃で終夜撹拌した。冷却後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣にｔ−ブチルメチルエーテルを加え減圧濃縮した。残渣にｔ−ブチルメチルエーテル 30mlとｎ−ヘプタン 90mlを加えて70℃で溶かした後、室温まで徐々に冷却し、さらに15℃以下に冷却した。析出晶をろ取し、ｔ−ブチルメチルエーテルとｎ−ヘプタンの混液で洗浄後、乾燥して、トランス−４−ジベンジルアミノ−１−メチルシクロヘキサノール（ｃ）4.6gを得た。
［工程３］
化合物（ｃ）171.5gをメタノール 4.4Lに溶かし、52.9％の水分を含む10％パラジウム炭素 60gを加え、水素雰囲気下、室温にて撹拌した。触媒をろ別後、減圧濃縮し、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（ｄ）71.6gを結晶として得た。
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited to these.
Example 1
Production of trans-4-amino-1-methylcyclohexanol
Under a nitrogen stream, 6.6 g of t-butoxy sodium was added in small portions to a mixture of 10.0 g of 4-dibenzylaminocyclohexanone (a) (special table 10-505078), 14.6 g of trimethylsulfonium iodide and 30 ml of dimethyl sulfoxide, For 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with isopropyl acetate. The extract was washed in turn with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 10.5 g of 6-dibenzylamino-1-oxaspiro [2,5] octane (b) trans: cis = Obtained as a mixture of 61:39 (analysis by 1 H NMR integral).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 3.67 (s, 1.55H, cis) and 3.64 (s, 2.45H, trans)
[Step 2]
Compound (b) 10.5g was dissolved in isopropanol 50ml, sodium borohydride 3.22g was added, and it stirred at 45-50 degreeC overnight. After cooling, an aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution and extracted with toluene. The extract was washed with water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, t-butyl methyl ether was added to the residue and concentrated under reduced pressure. 30 ml of t-butyl methyl ether and 90 ml of n-heptane were added to the residue and dissolved at 70 ° C., then gradually cooled to room temperature and further cooled to 15 ° C. or lower. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a mixed solution of t-butyl methyl ether and n-heptane, and then dried to obtain 4.6 g of trans-4-dibenzylamino-1-methylcyclohexanol (c).
[Step 3]
171.5 g of compound (c) was dissolved in 4.4 L of methanol, 60 g of 10% palladium carbon containing 52.9% water was added, and the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain 71.6 g of trans-4-amino-1-methylcyclohexanol (d) as crystals.
実施例２
トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の製造
トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール10.0gをエタノール30mlに溶かし、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液19.5mlを少量ずつ加えた後、析出固体をろ取し、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール塩酸塩9.3gを得た。
融点：217.4℃（Dec.）
Example 2
Preparation of trans- 4-amino-1-methylcyclohexanol hydrochloride 10.0 g of trans-4-amino-1-methylcyclohexanol was dissolved in 30 ml of ethanol, and 19.5 ml of 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution was added little by little, followed by precipitation. The solid was collected by filtration to obtain 9.3 g of trans-4-amino-1-methylcyclohexanol hydrochloride.
Melting point: 217.4 ° C (Dec.)
実施例３
トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の製造
実施例１［工程１］で得られた６−ジベンジルアミノ−１−オキサスピロ[２，５]オクタン（ｂ）のトランス：シス混合物 30gをイソプロパノール 150mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム 9.67gを加え、45〜50℃で終夜撹拌した。冷却後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣にイソプロパノールを加え減圧濃縮した。残渣にｎ−ヘプタン 150mlを加えて65℃で溶かした後、室温まで徐々に冷却し、さらに0℃に冷却した。析出晶をろ取し、ｎ−ヘプタンで洗浄後、乾燥して、４−ジベンジルアミノ−１−メチルシクロヘキサノール（ｅ）28.41gをトランス：シス＝63：37(HPLCによる分析)の混合物として得た。
HPLC条件
Column : L-column-ODS φ4.6 x 150mm
Mobile phase : TFA/H2O/CH3CN=0.5/200/800
Wave length : 210 nm
Column temp. : 40℃
Flow rate : 1.0 ml/min.
・トランス体：RT 13.0 min.
・シス体 ：RT 16.7 min.
［工程２］
工程１で得られた４−ジベンジルアミノ−１−メチルヘキサノール 10gをエタノール 50mlに溶かし、57％の水分を含む5％パラジウム炭素 4.8gを加え、水素雰囲気下、室温にて撹拌した。触媒をろ別後、減圧濃縮した。残査にイソプロパノール 20ml及び35％塩酸 3.4gを加えて45℃に加熱して溶かし、45〜50℃にて酢酸イソプロピル 40mlを温度を保ちながら徐々に加えた後、室温まで徐々に冷却した。析出した結晶様固体をろ取し、イソプロパノールと酢酸イソプロピルの混液で洗浄後、乾燥して、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール塩酸塩（ｆ）3.01gを得た。
Example 3
Production of trans-4-amino-1-methylcyclohexanol hydrochloride
30 g of the trans: cis mixture of 6-dibenzylamino-1-oxaspiro [2,5] octane (b) obtained in Example 1 [Step 1] was dissolved in 150 ml of isopropanol, and 9.67 g of sodium borohydride was added. Stir at 45-50 ° C. overnight. After cooling, an aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution and extracted with toluene. The extract was washed with water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, isopropanol was added to the residue and concentrated under reduced pressure. After adding 150 ml of n-heptane to the residue and dissolving at 65 ° C., the mixture was gradually cooled to room temperature and further cooled to 0 ° C. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with n-heptane, and dried to give 28.41 g of 4-dibenzylamino-1-methylcyclohexanol (e) as a mixture of trans: cis = 63: 37 (analysis by HPLC). Obtained.
HPLC conditions
Column: L-column-ODS φ4.6 x 150mm
Mobile phase: TFA / H 2 O / CH 3 CN = 0.5 / 200/800
Wave length: 210 nm
Column temp .: 40 ℃
Flow rate: 1.0 ml / min.
・ Transformer: RT 13.0 min.
・ Cis body: RT 16.7 min.
[Step 2]
10 g of 4-dibenzylamino-1-methylhexanol obtained in step 1 was dissolved in 50 ml of ethanol, 4.8 g of 5% palladium carbon containing 57% water was added, and the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off and concentrated under reduced pressure. To the residue, 20 ml of isopropanol and 3.4 g of 35% hydrochloric acid were added and dissolved by heating to 45 ° C., and 40 ml of isopropyl acetate was gradually added while maintaining the temperature at 45 to 50 ° C., and then gradually cooled to room temperature. The precipitated crystal-like solid was collected by filtration, washed with a mixed solution of isopropanol and isopropyl acetate, and then dried to obtain 3.01 g of trans-4-amino-1-methylcyclohexanol hydrochloride (f).
下記の式ＩＩＩで表されるトランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類又はその塩は、以下のようにしても製造することができる。
市販あるいは通常容易に製造することのできる１，４−シクロヘキサンジオン モノエチレンアセタール（Ｉ）をメチル化剤と反応させ、続いて酸で処理することで、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン（ＩＩ）を製造することができる。メチル化剤としては、メチルマグネシウムハライド(クロリド、ブロミド、ヨージド等)、メチルリチウム等が挙げられ、反応溶媒としては、通常、炭化水素系溶媒(ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等)等が挙げられる。酸処理における酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸が使用できる。
続いて、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン（ＩＩ）をＨＮＲ３Ｒ４と共に、常法に従って還元的アミノ化反応を行い、トランス体を分離し、必要に応じてアミノ基の保護基を脱保護することで、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類（ＩＩＩ）を製造することができる。Ｒ３又はＲ４におけるアルキル類であるアミノ基の保護基としては、ベンジル等が挙げられ、好ましいＨＮＲ３Ｒ４としては、アンモニア、ベンジルアミン、ジベンジルアミン等が挙げられる。トランス体の分離及び塩の製造は、前記のトランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類（４）におけるトランス体の分離及び塩の製造と同様にして実施できる。
The trans-4-amino-1-methylcyclohexanols or salts thereof represented by the following formula III can also be produced as follows.
4-Hydroxy-4-methylcyclohexanone (II) is obtained by reacting 1,4-cyclohexanedione monoethylene acetal (I), which is commercially available or usually easily produced, with a methylating agent, followed by treatment with an acid. Can be manufactured. Examples of the methylating agent include methylmagnesium halide (chloride, bromide, iodide, etc.), methyllithium, etc., and the reaction solvent is usually a hydrocarbon solvent (hexane, heptane, benzene, toluene, etc.), an ether solvent. (Diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, THF, 1,4-dioxane and the like). Examples of the acid used in the acid treatment include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid.
Subsequently, 4-hydroxy-4-methylcyclohexanone (II) and HNR 3 R 4 are subjected to a reductive amination reaction according to a conventional method, the trans isomer is separated, and the protecting group of the amino group is deprotected as necessary. By doing this, trans-4-amino-1-methylcyclohexanols (III) can be produced. Examples of the protecting group for the amino group which is an alkyl in R 3 or R 4 include benzyl, and preferred HNR 3 R 4 includes ammonia, benzylamine, dibenzylamine and the like. The separation of the trans isomer and the production of the salt can be carried out in the same manner as the separation of the trans isomer and the production of the salt in the above trans-4-amino-1-methylcyclohexanol (4).
参考例１
トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノールの製造
窒素気流下、１，４−シクロヘキサンジオン モノエチレンアセタール（ｘ）20.0gをＴＨＦ 40mlに溶かし、メチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ２モル溶液 92.3gに滴下後、室温にて30分撹拌した。反応液に35％塩酸 20.0gと水 40mlの溶液を滴下後、ＴＨＦを減圧留去した。得られた水溶液に35％塩酸を加えてpH 0〜0.7に調整し、室温にて1時間撹拌した。反応液に食塩を加えた後、イソプロパノール 40mlとトルエン 40mlの混液で3回抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて減圧濃縮した。残渣をトルエン 40mlに溶かし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン（ｙ）15.9gを得た。
［工程２］
化合物（ｙ）15.9gを塩化メチレン 33mlに溶かし、ベンジルアミン 13.7gを滴下した。次いで、酢酸 15.4gと塩化メチレン 16mlの溶液を20℃以下で滴下した。反応液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 40.7gと塩化メチレン 115mlの懸濁液に20℃以下で滴下し、室温にて30分撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。水層を塩化メチレンで抽出後、有機層を合わせ、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、４−ベンジルアミノ−１−メチルシクロヘキサノールをトランス：シス＝１:１(HPLCによる分析)の混合物として得た。
HPLC条件
Column : L-column-ODS φ4.6 x 150mm
Mobile phase : 0.0625%TFA:CH3CN=90:10
Wave length : 210 nm
Column temp. : 40℃
Flow rate : 1.0 ml/min.
・トランス体：RT 6.6 min.
・シス体 ：RT 17.9 min.
残渣にジイソプロピルエーテルを加えて減圧濃縮した。残渣にトルエン 36mlを加えて50〜60℃で溶かした後、ジイソプロピルエーテル 54mlを45℃以上で滴下した。少量のトランス−４−ベンジルアミノ−１−メチルシクロヘキサノールで接種後、10〜15℃に冷却し、1時間撹拌した。析出晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して、トランス−４−ベンジルアミノ−１−メチルシクロヘキサノール（ｚ）9.4gを結晶として得た。
融点：103.6℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.40-7.28 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.63 (tt, J=9.0, 4.5, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 2H) and 1.26 (s, 3H)
［工程３］
化合物（ｚ）733.8gをエタノール 3670mlに溶かし、56.7％の水分を含む5％パラジウム炭素 493.3gを加えて、水素雰囲気下、室温、0.3MPaにて7.5時間撹拌した。触媒をろ別後、減圧濃縮し、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（ｄ）432.3gを得た。
Reference example 1
Production of trans-4-amino-1-methylcyclohexanol
Under a nitrogen stream, 20.0 g of 1,4-cyclohexanedione monoethylene acetal (x) was dissolved in 40 ml of THF, added dropwise to 92.3 g of a 2 molar solution of methylmagnesium chloride in THF, and then stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of 20.0 g of 35% hydrochloric acid and 40 ml of water was added dropwise to the reaction solution, and then THF was distilled off under reduced pressure. The obtained aqueous solution was adjusted to pH 0 to 0.7 by adding 35% hydrochloric acid, and stirred at room temperature for 1 hour. Sodium chloride was added to the reaction solution, followed by extraction three times with a mixed solution of 40 ml of isopropanol and 40 ml of toluene. The extract was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 40 ml of toluene, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 15.9 g of 4-hydroxy-4-methylcyclohexanone (y).
[Step 2]
15.9 g of compound (y) was dissolved in 33 ml of methylene chloride, and 13.7 g of benzylamine was added dropwise. Next, a solution of 15.4 g of acetic acid and 16 ml of methylene chloride was added dropwise at 20 ° C. or lower. The reaction solution was added dropwise to a suspension of 40.7 g of sodium triacetoxyborohydride and 115 ml of methylene chloride at 20 ° C. or lower and stirred at room temperature for 30 minutes. A sodium hydroxide aqueous solution was added to the reaction solution to make it alkaline. The aqueous layer was extracted with methylene chloride, and the organic layers were combined and washed with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, 4-benzylamino-1-methylcyclohexanol was obtained as a mixture of trans: cis = 1: 1 (analysis by HPLC).
HPLC conditions
Column: L-column-ODS φ4.6 x 150mm
Mobile phase: 0.0625% TFA: CH 3 CN = 90: 10
Wave length: 210 nm
Column temp .: 40 ℃
Flow rate: 1.0 ml / min.
・ Transformer: RT 6.6 min.
・ Cis body: RT 17.9 min.
Diisopropyl ether was added to the residue and concentrated under reduced pressure. 36 ml of toluene was added to the residue and dissolved at 50-60 ° C., and then 54 ml of diisopropyl ether was added dropwise at 45 ° C. or higher. After inoculation with a small amount of trans-4-benzylamino-1-methylcyclohexanol, the mixture was cooled to 10 to 15 ° C. and stirred for 1 hour. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried to obtain 9.4 g of trans-4-benzylamino-1-methylcyclohexanol (z) as crystals.
Melting point: 103.6 ° C
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 7.40-7.28 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.63 (tt, J = 9.0, 4.5, 1H), 1.87 (m , 2H), 1.73 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 2H) and 1.26 (s, 3H)
[Step 3]
Compound (z) (733.8 g) was dissolved in ethanol (3670 ml), and 56.7% water-containing 5% palladium-carbon (493.3 g) was added. The mixture was stirred in a hydrogen atmosphere at room temperature and 0.3 MPa for 7.5 hours. The catalyst was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain 432.3 g of trans-4-amino-1-methylcyclohexanol (d).
本発明により、トランス：シスの生成比を向上させて高収率で安価に工業的に製造しうるトランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類の製造方法を提供することができた。 According to the present invention, it was possible to provide a method for producing trans-4-amino-1-methylcyclohexanol which can be produced industrially at a high yield and at a low cost by improving the production ratio of trans: cis.
Claims (6)
［工程１］ 式１の４−アミノシクロヘキサノン類にジメチルスルホニウムメチリドを反応させて式２の化合物を製造する工程。
［工程２］ 式２の化合物を還元することで式３の化合物を製造する工程。
［工程３］ 式３の化合物又はその塩においてトランス体を分離して、式４の化合物を取得する工程。
［工程Ａ］ 必要に応じて工程１〜３のいずれかの工程に続いて式２、式３又は式４の化合物においてアミノ基の保護基を脱保護する工程。 A process for producing trans-4-amino-1-methylcyclohexanols of formula 4 or salts thereof according to the following steps.
[Step 1] A step of producing a compound of formula 2 by reacting 4-aminocyclohexanones of formula 1 with dimethylsulfonium methylide.
[Step 2] A step of producing a compound of formula 3 by reducing a compound of formula 2.
[Step 3] A step of separating the trans isomer in the compound of Formula 3 or a salt thereof to obtain the compound of Formula 4.
[Step A] A step of deprotecting an amino-protecting group in the compound of Formula 2, Formula 3 or Formula 4 following any one of Steps 1 to 3 as necessary.
で表される化合物又はその塩。 formula:
Or a salt thereof.
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