TW202229229A - 4-硼-l-苯基丙胺酸及其中間體之製造方法 - Google Patents
4-硼-l-苯基丙胺酸及其中間體之製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202229229A TW202229229A TW110142148A TW110142148A TW202229229A TW 202229229 A TW202229229 A TW 202229229A TW 110142148 A TW110142148 A TW 110142148A TW 110142148 A TW110142148 A TW 110142148A TW 202229229 A TW202229229 A TW 202229229A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- formula
- aforementioned
- branched
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 89
- NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-boronophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- -1 boronic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- OXCIGGOKELWQSU-UHFFFAOYSA-N NBO Chemical compound NBO OXCIGGOKELWQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical group [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 11
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims description 9
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- LDPIQRWHBLWKPR-UHFFFAOYSA-N aminoboronic acid Chemical compound NB(O)O LDPIQRWHBLWKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N dihydroxyboron Chemical compound O[B]O ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 25
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- JZLZDBGQWRBTHN-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-iodophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(I)C=C1 JZLZDBGQWRBTHN-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- CBUOGMOTDGNEAW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(CBr)C=C1 CBUOGMOTDGNEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical group CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(I)C=C1 BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N Boron-10 Chemical compound [10B] ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEPTUHIWSNKWGB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropane-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=C(C(O)C(C)(C)O)C=C1 NEPTUHIWSNKWGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWSTUUNCARBYBG-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanamide;propanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O.CCC(CC)C(N)=O GWSTUUNCARBYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUACZKSIZWOLDZ-KRWDZBQOSA-N CC(C)(C)OC([C@H](CC1=CC=C(B(O)O)C=C1)N(C(OC(C)(C)C)=O)C(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC([C@H](CC1=CC=C(B(O)O)C=C1)N(C(OC(C)(C)C)=O)C(OC(C)(C)C)=O)=O AUACZKSIZWOLDZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000014866 L-type amino acid transporters Human genes 0.000 description 2
- 108050005199 L-type amino acid transporters Proteins 0.000 description 2
- 102100038204 Large neutral amino acids transporter small subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006232 SLC7A5 Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTSBYDKNZOQQGA-LJAQVGFWSA-N [4-[(2S)-2-(dibenzylamino)-3-oxo-3-phenylmethoxypropyl]phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 FTSBYDKNZOQQGA-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical class OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 description 1
- SCWWDULYYDFWQV-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC=C1O SCWWDULYYDFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)oxyboronic acid Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)OB(O)O BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminonaphthalene Chemical compound C1=CC(N)=C2C(N)=CC=CC2=C1 YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZRVMCDLAKJIIQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropoxyboronic acid Chemical compound CC(C)(C)COB(O)O FZRVMCDLAKJIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYWWROMPJKBXEO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminonaphthalene-1-carboxamide Chemical compound NC=1C(=C(C2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N)N QYWWROMPJKBXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(O)=O XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NONFLFDSOSZQHR-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propionic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCC(O)=O NONFLFDSOSZQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZNFUEVGPRVJHV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropoxyboronic acid Chemical compound OCCCOB(O)O IZNFUEVGPRVJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GUNGLHWSMWTKSD-UHFFFAOYSA-N [B].CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [B].CC1=CC=CC=C1 GUNGLHWSMWTKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005382 boronyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical class OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LZFCBBSYZJPPIV-UHFFFAOYSA-M magnesium;hexane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCC[CH2-] LZFCBBSYZJPPIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRJQTLHXWRDOV-UHFFFAOYSA-M magnesium;hexane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCCCC[CH2-] GBRJQTLHXWRDOV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- CBHCDHNUZWWAPP-UHFFFAOYSA-N pecazine Chemical compound C1N(C)CCCC1CN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 CBHCDHNUZWWAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- FHJGPGBOYZMCPK-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-3-(4-iodophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(I)C=C1 FHJGPGBOYZMCPK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical class OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本發明提供一種4-硼-L-苯基丙胺酸及其中間體之製造方法。本發明提供一種製造方法,係由式(I)所表示之化合物來製造式(II)所表示之化合物;
X表示Cl、F、Br或I,R
1表示NR
11R
12,R
11表示H或胺基之保護基,R
12表示胺基之保護基,R
2表示COOR
21,R
21表示H、或者直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基或苄基,R
3表示H或COOR
31,R
31表示直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基或苄基;R
4表示硼酸(B(OH)
2)、硼酸酯或硼酸醯胺中的任一個;
前述製造方法包含:第一步驟,於金屬鹵化物之存在下,式(I)所表示之化合物與直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基鎂鹵化物進行反應;以及第二步驟,前述第一步驟中所得之化合物與硼酸酯或硼酸醯胺進行反應。
Description
本發明係關於一種4-硼-L-苯基丙胺酸及其中間體之製造方法。
作為癌症之治療方法,硼中子捕獲療法(BNCT)備受關注。硼中子捕獲療法係使含有硼10同位素(
10B)之硼化合物被癌細胞攝取,照射低能量之中子束(例如熱中子),在細胞內引起之核反應而藉此局部地破壞癌細胞之治療方法。該治療方法中,於提高治療效果之方面而言,重要的是使含有
10B之硼化合物選擇性地蓄積於癌組織之細胞,故而需要開發選擇性地被癌細胞攝取之硼化合物。
作為用於BNCT之藥劑,合成有於基本骨架導入有硼原子或硼原子團之含硼化合物。作為實際用於臨床之藥劑,有4-硼-L-苯基丙胺酸(L-BPA;borono-L-phenylalanine)或巰基十一氫十二硼酸鹽(BSH;mercapto undecahydrododecaborate)。4-硼-L-苯基丙胺酸係以苯基丙胺酸之模擬物(mimic)之形式被作為胺基酸轉運體之一種的LAT1(L-type amino acid transporter;L型胺基酸轉運體1)攝取。於癌細胞中,LAT1之表達亢進,故而L-BPA容易蓄積,利用該性質而用於癌症之治療(例如參照非專利文獻1)。
作為4-硼-L-苯基丙胺酸之製造方法,提出有將硼甲苯用於原料之方法(參照專利文獻1)。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2008-214319號公報。
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Wongthai P等人,癌症科學(Cancer Sci.),2015 Mar;106(3):279-86。
[發明所欲解決之課題]
此種含有硼10同位素(
10B)之4-硼-L-苯基丙胺酸之製造方法中,將硼甲苯用於原料之上述專利文獻1之方法由於直至中間體或L-BPA為止之步驟為多階段,故而有時損耗昂貴之
10B或產生副產物。因此,認為於製造包含硼10同位素(
10B)之4-硼-L-苯基丙胺酸時,藉由設法在原料或前驅物之製造方法下功夫,而有提高含有
10B之前驅物的產率並減少副產物之餘地。另外,於製造僅含有硼(
11B)作為硼原子之4-硼-L-苯基丙胺酸時,亦有減少副產物之餘地。
本發明之目的在於提供一種4-硼-L-苯基丙胺酸之新的製造方法。
[用以解決課題之手段]
本案發明人為了解決前述課題而反復進行潛心研究,結果發現了4-硼-L-苯基丙胺酸之新的合成法,以至完成了本發明。
亦即,本發明提供下述製造方法。
[1]一種製造方法,係由下述式(I)所表示之化合物來製造式(II)所表示之化合物;
[化1]
[化2]
此處,式(I)及式(II)中,X表示Cl、F、Br或I;R
1表示NR
11R
12,R
11表示H或胺基之保護基,R
12表示胺基之保護基;R
2表示COOR
21,R
21表示H、或者直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基或苄基;R
3表示H或COOR
31,R
31表示直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基或苄基;R
4表示硼酸(B(OH)
2)、硼酸酯或硼酸醯胺中的任一個;上述製造方法係包含:第一步驟,於金屬鹵化物之存在下,式(I)所表示之化合物與直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基鎂鹵化物進行反應;以及第二步驟,前述第一步驟中所得之化合物與硼酸酯或硼酸醯胺進行反應。
[2]如[1]所記載之製造方法,其中前述金屬鹵化物為氯化鋰,前述烷基鎂鹵化物為異丙基鎂氯化物或二級丁基鎂氯化物。
[3]如[1]或[2]所記載之製造方法,其中前述X表示Br或I;前述R
3為COOR
31,R
31表示直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基。
[4]如[1]至[3]中任一項所記載之製造方法,其中前述X表示Br或I;前述R
2表示COOH;前述R
3表示H。
[5]如[1]至[4]中任一項所記載之製造方法,其中前述第一反應步驟及第二反應步驟均包含下述步驟:使用選自由醚系溶劑及烴系溶劑所組成之群組中的至少一種作為溶劑。
[6]如[1]至[5]中任一項所記載之製造方法,其中前述第一反應步驟及第二反應步驟均係於-78℃至0℃之範圍之反應溫度進行。
[7]如[1]至[6]中任一項所記載之製造方法,其中於式(I)所表示之化合物混合金屬鹵化物-烷基鎂鹵化物之混合物及B(OR)
3所表示之硼酸酯(R為直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基、苯基或苄基),藉此進行前述第一步驟及第二步驟之反應。
[8]如[7]所記載之製造方法,其中金屬鹵化物和烷基鎂鹵化物之混合物與硼酸酯之量比以當量比計為1:0.5至2。
[9]一種4-硼-L-苯基丙胺酸之製造方法,係包含下述步驟:將由[1]至[8]中任一項之步驟所得的前述式(II)之化合物進一步去保護。
[發明功效]
本發明之新穎之製造方法尤其能夠於4-硼-L-苯基丙胺酸之製造中減少副產物而提高產率。
本說明書中,於表示具有不對稱碳之化合物之情形時,只要無特別表示,則視為該化合物可為消旋體、L體、D體中的任一個。
本說明書中,於4-硼-L-苯基丙胺酸或其中間體(前驅物)具有B原子之情形時,只要無特別表示,則視為B原子可為包含
10B之情形與僅由
11B所構成之情形中的任一個。
製造4-硼-L-苯基丙胺酸之代表性的既有方法中,是將硼甲苯用於原料,B加成處於製造過程之開始階段,故而尤其於不僅使用
11B原子而且還使用
10B原子之情形時,於後續之製造過程中損耗昂貴之
10B,導致製造成本上升。進而,於合成前驅物時,包含使用光作為活性源之光溴化反應。存在下述問題:該溴化反應之原料係不溶解於溶劑,生成目標化合物以外之副產物,總體之產率下降。
[中間體(前驅物)之製造方法]
於本發明中,新穎之4-硼-L-苯基丙胺酸之製造方法係包含下述步驟:由下述式(I)所表示之化合物,來製造式(II)所表示之成為4-硼-L-苯基丙胺酸之中間體的化合物。於本說明書中,有時將下述通式(II)所表示之化合物尤其表示為中間體或前驅物。
[化3]
[化4]
此處,式(I)及式(II)中,X表示Cl、F、Br或I;R
1表示NR
11R
12,R
11表示H、胺基之保護基,R
12表示胺基之保護基;R
2表示COOR
21,R
21表示H、或者直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基或苄基;R
3表示H或COOR
31,R
31表示直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基或苄基;R
4表示硼酸(B(OH)
2)、硼酸酯或硼酸醯胺中的任一個;於金屬鹵化物之存在下,式(I)所表示之化合物與直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基鎂鹵化物進行反應之第一步驟;以及前述第一步驟中所得之化合物與硼酸酯或硼酸醯胺進行反應之第二步驟。
於本發明之製造方法中,所謂胺基之保護基,可為保護胺基酸之任意之基,並無限定,較佳為醯基系保護基、烷基保護基或胺基甲酸酯系保護基等。此處,作為醯基系保護基,可列舉乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基等,作為烷基保護基,可列舉苄基等,作為胺基甲酸酯系保護基,可列舉三級丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基等。於本發明中,更佳為使用醯基系保護基或胺基甲酸酯系保護基。
於本發明之製造方法中,於提及硼酸酯或硼酸醯胺時,並無限定,較佳為意指B(OR)
3、B(NR)
3、B(OR)
2(NR)、B(OR)(NR)
2(R為直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基、苯基或苄基)所表示之化合物。進而,其中尤佳為使用B(OR)
3所表示之化合物。此處,於提及「直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基」時,可為碳數1至10之任意之烷基,較佳為直鏈狀或分支狀之C1至C8之烷基,更佳為直鏈狀或分支狀之C1至C6之烷基。作為這些基,並無限定,例如可列舉甲基、乙基、異丙基或丁基等。
上述式(I)所表示之化合物例如可將市售之乙醯胺丙二酸二乙酯等乙醯胺丙二酸二酯作為起始物質而合成。例如,將乙醇等醇或醚系溶劑、DMF(Dimethylformamide;二甲基甲醯胺)般之非質子性極性溶劑用於溶劑,滴加以鋰或鈉等所例示之金屬烷氧化物,製備乙醯胺丙二酸二酯之烯醇鹽。繼而,滴加對應之鹵化苄基溴、例如4-碘苄基溴、4-溴苄基溴、4-氯苄基溴等進行烷基化反應。針對產物,例如亦可藉由將反應液之pH調整至中性附近,於固體析出之情形時加以過濾並進行減壓下乾燥來獲得。或者,亦可萃取粗產物後利用管柱層析儀等進行純化來獲取。
作為上述式(I)所表示之化合物之更具體且較佳製造方法之一例,可列舉以下之方法。將乙醯胺丙二酸二乙酯作為起始物質進行合成。例如,添加乙醇等醇,於該溶液中於室溫下滴加乙醇鈉。滴加結束後,進行30分鐘至1小時之回流下攪拌,於冰浴下冷卻,添加4-碘苄基溴、4-溴苄基溴或4-氯苄基溴等鹵化苄基溴,進而進行1小時至10小時之回流下反應。於冰浴下冷卻,將pH調整至6至7,將析出之固體加以過濾、洗淨,進行減壓下乾燥,藉此可獲得上述式(I)所表示之化合物。
如上所述,R
2表示COOR
21,R
3表示H或COOR
31,R
21表示H或者直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基或苄基,R
31表示直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基或苄基。於提及此時之R
21或R
31之「直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基」時,可為碳數1至10之任意之烷基。較佳為直鏈狀或分支狀之C1至C8之烷基,更佳為直鏈狀或分支狀之C1至C6之烷基。作為這些基,並無限定,例如可列舉甲基、乙基、異丙基或丁基等。
於本發明之製造方法中,R
4表示硼酸(B(OH)
2)、硼酸酯或硼酸醯胺之基中的任一個,作為該定義中之硼酸酯或硼酸醯胺之基之例,表示於R
4之位置具有B(NR
41)
2或B(OR
41)
2般之鏈狀結構之基、或者與原子B一起具有環狀結構之基。此處,R
41表示直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基。此處,於提及「直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基」,與上述同樣地,可為碳數1至10之任意之烷基。較佳為直鏈狀或分支狀之C1至C8之烷基,更佳為直鏈狀或分支狀之C1至C6之烷基。作為這些基,並無限定,例如可列舉甲基、乙基、異丙基、丁基等。進而,此處提及之環狀結構中,未必是僅插入有O原子的環狀結構,亦可為插入有N原子的環狀結構。並無限定,例如為由選自由頻哪醇(pinacol)、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥甲基乙烷及鄰苯二酚所組成之群組中的任一個與原子B所構成之酯或酯類似物。關於這些酯或酯類似物並無限定,例如包含硼酸頻哪醇酯、硼酸MIDA(N-methylimidodiacetic acid;N-甲基亞胺二乙酸)酯、硼酸1,3-丙二醇酯、硼酸新戊二醇酯、硼酸鄰苯二酚酯、硼酸蒎烷二醇酯、硼酸雙環己基二醇酯、硼酸MPMP(1-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropane-1,2-diol;1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇)酯、三氟硼酸鹽、環狀三醇硼酸鹽、二胺基萘醯胺與硼之環狀物等。
其中,R
4尤佳為硼酸(B(OH)
2)、或者鏈狀或環狀結構之硼酸酯,最佳為硼酸。
於本發明之製造方法中,構成前述金屬鹵化物之金屬較佳為鋰、鈉、鉀、銣、銫等鹼金屬。作為金屬鹵化物,可例示:氯化鋰、溴化鋰及碘化鋰等鹵化鋰,氯化鈉、溴化鈉及碘化鈉等之鹵化鈉等。其中,尤佳為使用氯化鋰。
於本發明之製造方法中,作為前述烷基鎂鹵化物,只要含有直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基,則並無特別限定。此處,於提及「直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基」時,可為碳數1至10之任意之烷基,較佳為直鏈狀或分支狀之C1至C8之烷基,更佳為直鏈狀或分支狀之C1至C6之烷基。作為這些基並無限定,例如可列舉甲基、乙基、異丙基或丁基等。作為烷基鎂鹵化物,可較佳地使用甲基鎂氯化物、乙基鎂氯化物、丁基鎂氯化物(例如二級丁基鎂氯化物)、己基鎂氯化物、異丙基鎂氯化物、甲基鎂溴化物、乙基鎂溴化物、丁基鎂溴化物(二級丁基鎂溴化物等)、或己基鎂溴化物、異丙基鎂溴化物等。
前述化合物中並無限定,較佳為X由Br或I所表示之化合物。
較佳為前述R
2為COOH,前述R
3為H。進而,亦較佳為前述R
2為COOR
21(其中,此處R
21為直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基),前述R
3為H。
較佳為前述第一反應步驟及第二反應步驟均包含下述步驟:使用選自由醚系溶劑及烴系溶劑所組成之群組中的至少一種作為溶劑。更佳為使用選自由醚系溶劑及烴系溶劑所組成之群組中的至少一種作為溶劑之步驟。第一步驟與第二步驟中,亦可使用不同溶劑。此處,作為醚系溶劑並無限定,可例示:二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF;tetrahydrofuran)、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、環戊基甲基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等。作為烴系溶劑並無限定,可例示:甲苯、二甲苯、苯等芳香族烴系溶劑。於本發明中,尤佳為使用四氫呋喃或甲苯,亦可將這些溶劑組合使用。
前述第一反應步驟及第二反應步驟均係於-78℃至0℃之範圍之反應溫度進行。反應溫度較佳為-60℃至0℃之範圍,更佳為-50℃至-10℃之範圍。
前述第一反應步驟及第二反應步驟之反應時間分別為10分鐘至72小時,更佳為20分鐘至60小時,進而較佳為30分鐘至48小時。另外,亦可於第一反應步驟與第二反應步驟之間隔出間隔。
可藉由對式(I)所表示之化合物混合金屬鹵化物-烷基鎂鹵化物及硼酸酯,而進行前述第一步驟及第二步驟之反應。
金屬鹵化物和烷基鎂鹵化物之混合物與B(OR)
3之量比可設為以當量比計而較佳為1:0.5至2,更佳為1:0.7至1.5,進而較佳為1:0.8至1.3。
如上所述之步驟中所得之前述式(II)之粗產物係直接供給至後續之去保護之步驟,或者供給至任意進行萃取、洗淨、純化步驟後,供給至後續之去保護之步驟。
萃取、洗淨、純化步驟典型而言包含如下步驟。
亦即,可將包含前述式(II)之粗產物的反應產物設為-78℃以上之溫度、較佳為室溫(20℃)左右,並任意進行pH調節。作為pH調節劑可使用無機酸或有機酸,作為無機酸可使用鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸等,有機酸中可例示檸檬酸、乙酸、三氟乙酸等。pH係以調整至較佳為1至5、更佳為1至3為宜。
可於反應混合物混合有機溶劑,將有機相回收並洗淨。此處所用之有機溶劑例如為乙酸乙酯等酯系、甲基三級丁基醚等醚系、酮類、鹵素系溶劑等。洗淨可利用飽和食鹽水等進行。
可使反應混合物乾燥,加以過濾而去除雜質,並將濾液加以減壓濃縮。或者,可於反應混合物添加醇類、醚系、酮類、非質子性極性溶劑、水、鹵素系溶劑等而使固體析出,進行過濾而獲取目標物。
或者,亦可於有機相添加水,調整為鹼性而將目標物轉移至水相,以有機溶劑將水相加以洗淨。此處例示之有機溶劑例如為乙酸乙酯等酯系、甲基三級丁基醚等醚系、1‐丁醇或異丁醇等醇系、酮類、鹵素系溶劑等。繼而,亦可將水相調整為酸性而使固體析出,獲取目標物。
亦可將如此進行所得之粗產物加以洗淨。此處所用之用於洗淨之溶劑並無限定,可例示醚系、醇類、鹵素系、酮類、非質子性極性溶劑或水等。
亦可使如此進行所得之固體乾燥,以高純度獲得式(II)所表示之化合物。亦可使所得之固體進行再結晶而進一步提高純度。
可進一步將所得之式(II)所表示之化合物加以去保護,製造4-硼-L-苯基丙胺酸。去保護係依據常規方法,例如可藉由水解或催化氫化、去碳酸而進行。
純化係依據常規方法,另外可適當改變。
尤其於化合物為消旋體之情形時可直接使用,例如亦可為了獲得用於硼中子捕獲療法之較佳化合物,而提高L體之光學純度。
4-硼-L-苯基丙胺酸衍生物之光學離析可適當使用公知之方法,例如除了由式(II)所表示之化合物經由水解步驟、酯化步驟進行光學離析(使用α胰凝乳蛋白酶等)之方法以外,亦可採用包含下述簡略步驟的經簡化之方法:由式(II)所表示之化合物經由水解步驟,使用醯酶。或者,式(II)所表示之化合物中,若係R
3為H之化合物,則可省略使用醯酶等之步驟。
關於上述醯酶,可利用市售之醯酶。
另外,使用上述醯酶之光學離析處理可於反應溫度為30℃至60℃之範圍、pH為7.0至9.0之範圍以反應時間24小時至60小時進行。就反應產率及抑制雜質之方面而言,較佳為於反應溫度50℃、pH8.0以反應時間48小時進行。
本發明之新穎的化合物之製造方法並無限定,如上文所述,尤佳為納入至4-硼-L-苯基丙胺酸之製造方法的步驟而提供,尤其係納入至含有
10B之4-硼-L-苯基丙胺酸之製造方法的步驟而提供。
藉由使用本發明之方法,能以產率良好且純度高之良好狀態獲得此種化合物。尤其於化合物含有
10B之情形時,可減少昂貴之
10B之損耗,可方便地使用本發明之方法。
本發明係關於下述製造方法及其具體態樣。
[1]一種製造方法,係由下述式(I)所表示之化合物來製造式(II)所表示之化合物;
[化5]
[化6]
此處,式(I)及式(II)中,X表示Cl、F、Br或I;R
1表示NR
11R
12,R
11表示H或胺基之保護基,R
12表示胺基之保護基;R
2表示COOR
21,R
21表示H、或者直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基或苄基;R
3表示H或COOR
31,R
31表示直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基或苄基;R
4表示硼酸(B(OH)
2)、硼酸酯或硼酸醯胺中的任一個;前述製造方法係包含:第一步驟,於金屬鹵化物之存在下,式(I)所表示之化合物與直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基鎂鹵化物進行反應;以及第二步驟,前述第一步驟中所得之化合物與硼酸酯或硼酸醯胺進行反應。
[2]如[1]所記載之製造方法,其中前述金屬鹵化物為氯化鋰,前述烷基鎂鹵化物為異丙基鎂氯化物或二級丁基鎂氯化物。
[3]如[1]或[2]所記載之製造方法,其中前述X表示Br或I;前述R
3為COOR
31,R
31表示直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基。
[4]如[1]或[2]所記載之製造方法,其中前述X表示Br或I;前述R
3表示H。
[5]如[1]至[4]中任一項所記載之製造方法,其中前述X表示Br或I;R
2表示COOR
21,R
21表示H、或者甲基、乙基、異丙基或丁基。
[6]如[1]至[5]中任一項所記載之製造方法,其中前述R
4為硼酸(B(OH)
2)。
[7]如[1]至[6]中任一項所記載之製造方法,其中前述R
1表示NR
11R
12,R
11表示H、丁氧基羰基或苄基,R
12表示丁氧基羰基或苄基。
[8]如[1]至[7]中任一項所記載之製造方法,其中前述X表示Br或I;前述R
2表示COOH;前述R
3表示H。
[9]如[1]至[8]中任一項所記載之製造方法,其中前述第一反應步驟及第二反應步驟均包含下述步驟:使用選自由醚系溶劑及烴系溶劑所組成之群組中的至少一種作為溶劑。
[10]如[9]所記載之製造方法,其中前述溶劑為四氫呋喃或甲苯、或者這些溶劑之組合。
[11]如[1]至[10]中任一項所記載之製造方法,其中前述第一反應步驟及第二反應步驟均係於-78℃至0℃之範圍之反應溫度進行。
[12]如[1]至[11]中任一項所記載之製造方法,其中於式(I)所表示之化合物混合金屬鹵化物-烷基鎂鹵化物之混合物及B(OR)
3所表示之硼酸酯(R為直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基、苯基或者苄基),藉此進行前述第一步驟及第二步驟之反應。
[13]如[1]至[12]中任一項所記載之製造方法,其中前述B(OR)
3所表示之硼酸酯為硼酸三乙酯或硼酸三丁酯。
[14]如[12]或[13]所記載之製造方法,其中金屬鹵化物和烷基鎂鹵化物之混合物與硼酸酯之量比以當量比計為1:0.5至2。
[15]如[1]至[14]中任一項所記載之製造方法,其中前述式(II)所表示之化合物中之B原子包含
10B。
[16]如[12]至[14]中任一項所記載之製造方法,其中前述B(OR)
3所表示之硼酸酯包含
10B。
[17]一種4-硼-L-苯基丙胺酸之製造方法,係包含下述步驟:將由[1]至[16]中任一項之步驟所得的前述式(II)之化合物進一步去保護。
[實施例]
藉由以下之實施例對本發明進一步加以詳述,但本發明不限定於此。
再者,下述實施例中,化合物之分析及分離純化係使用以下之機種或試劑進行。
·NMR光譜:(JEOL RESONANCE/JNM-ECZ500R/500MHz(參考製造例2)(實施例2、實施例4、實施例7)(比較例2))(日本電子公司製造/JNM-AL Series AL400/400MHz(比較例1、實施例1))
作為先前技術之將硼甲苯用於原料之方法,表示出比較例,表示出直至製造作為最終目標物之L-BPA的參考製造例1。
[比較例1]
[4-溴甲基苯基硼酸頻哪醇酯之合成]
將使頻哪醇14.2g(120mmol)及4-甲基苯基硼酸16.3g(120mmol)溶解於乙酸乙酯240mL而得之溶液於90℃加熱回流2小時。將該溶液冷卻至25℃,添加正己烷240mL進行稀釋。進而添加將溴酸鈉40.6g(269mmol)溶解於水138ml而得之溶液,於該溶液中以內溫保持於35℃以下之方式耗費12分鐘滴加亞硫酸氫鈉28.8g(276mmol)之水溶液278mL後,於室溫攪拌4小時。於反應液添加乙酸乙酯20mL進行分液,以5%Na
2S
2O
3水溶液將有機相洗淨,以無水硫酸鎂加以乾燥後,於減壓下將溶劑蒸餾去除。獲得粗產物之白色粉末32.8g。使所得之白色粉末懸浮於己烷5mL進行洗淨,繼而過濾分離並進行減壓乾燥,獲得4-溴甲基苯基硼酸頻哪醇酯之白色粉末18.5g。產率為52%。
針對所得之白色粉末,以
1H-NMR(400MHz)進行鑑定,確認該白色粉末為4-溴甲基苯基硼酸頻哪醇酯。於
1H-NMR光譜之測定中,使用氘代氯仿作為溶劑,使用四甲基矽烷作為內部標準物質。將所得之資料顯示於以下。
·
1H-NMR (CDCl
3) δ (ppm) : 1.34 ( s, 12H), 4.49 ( s, 2H), 2.96 (m, 2H), 7.39 (d, 2H, J = 8.05Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.05Hz)。
[2-乙醯胺-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)丙二酸二乙酯之合成]
於以乙醇19.5mL將20%乙醇鈉5.10g(15.0mmol)稀釋而得之溶液中,添加乙醯胺丙二酸二乙酯3.04g(14.0mmol),於25℃攪拌30分鐘。繼而添加4-溴甲基苯基硼酸頻哪醇酯2.97g(10.0mmol),於100℃進行12小時加熱回流。將該溶液冷卻至25℃,添加3N鹽酸3.3mL。於減壓下將乙醇蒸餾去除後,以乙酸乙酯95mL稀釋,以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂加以乾燥後,於減壓下將溶劑蒸餾去除,獲得粗產物之橙色油4.60g。將該粗產物供給於矽膠管柱層析儀(溶出溶劑;正己烷:乙酸乙酯=4:1),獲得2-乙醯胺-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)丙二酸二乙酯之橙色無定形物質3.45g。產率為80%。
針對所得之橙色無定形物質,以
1H-NMR(400MHz)進行鑑定,確認該橙色無定形物質為2-乙醯胺-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)丙二酸二乙酯。於
1H-NMR光譜之測定中,使用氘代氯仿作為溶劑,使用四甲基矽烷作為內部標準物質。將所得之資料顯示於以下。
·
1H-NMR(CDCl
3) δ (ppm) : 1.30 (t, 6H, J = 7.08Hz), 1.33 ( s, 12H), 2.02 ( s, 3H), 3.66 ( s, 2H), 4.27 (q, 4H, J = 7.08Hz), 6.50 ( s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 7.81Hz), 7.70 (d, 2H, J = 7.81Hz)。
[參考製造例1]
[4-(2-乙醯胺-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基)苯基硼酸之合成]
於將所得之2-乙醯胺-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)丙二酸二乙酯0.5g(1.15mmol)溶解於丙酮40mL而得之溶液中,添加過碘酸鈉0.74g(3.45mmol)、乙酸銨0.27g(3.45mmol)及水20mL,於25℃攪拌48小時。將析出物過濾分離,於減壓下將丙酮蒸餾去除後,以乙酸乙酯50mL稀釋,以水、飽和食鹽水洗淨。於減壓下將溶劑蒸餾去除,獲得4-(2-乙醯胺-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基)苯基硼酸之白色粉末0.40g。產率為99%。
針對所得之白色粉末,以
1H-NMR(400MHz)進行鑑定,確認該白色粉末為4-(2-乙醯胺-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基)苯基硼酸。於
1H-NMR光譜之測定中,使用氘代氯仿+氘代甲醇作為溶劑,使用四甲基矽烷作為內部標準物質。將所得之資料顯示於以下。
·
1H-NMR (CDCl
3+ CD
3OD) δ (ppm) : 1.30 (t, 6H, J = 7.08Hz), 1.92 ( s, 2H), 2.02 ( s, 3H), 3.64 ( s, 2H), 4.21-4.30 (m, 4H), 6.63 ( s, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 7.56Hz), 7.63 (d, 2H, J = 7.56Hz)。
[2-乙醯胺-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸之合成]
將4-(2-乙醯胺-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基)苯基硼酸21.6g(61.7mmol)、5%氫氧化鈉水溶液179mL於85.0℃至91.0℃攪拌4小時。冷卻到43℃至53℃,添加3N鹽酸90mL,進而於85.0℃至90.0℃攪拌1小時。冷卻至45℃,將反應液減壓濃縮。於殘留物中添加水32mL並於20℃攪拌30分鐘,將所析出之結晶加以過濾,以水20mL洗淨。將結晶於45℃減壓乾燥,獲得2-乙醯胺-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸之白色粉末11.5g。產率為74.6%。
針對所得之白色粉末,以
1H-NMR(400MHz)進行鑑定,確認該白色粉末為2-乙醯胺-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸。於
1H-NMR光譜之測定中,使用氘代甲醇作為溶劑,使用甲醇作為內部標準物質。將所得之資料顯示於以下。
·
1H-NMR(CD
3OD) δ (ppm) : 1.87 ( s, 3H), 2.92 (dd, 2H, J = 13.7, 8.30Hz), 3.20 (dd, 2H, J = 13.7, 4.64Hz), 4.53 (dd, 1H, J = 8.30, 4.64Hz), 7.20 (d, 2H, J = 7.56Hz), 7.59 (br. s, 2H)。
[(2S)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸之合成]
將氫氧化鈉1.84g(46.0mmol)溶解於水58mL,於50℃添加2-乙醯胺-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸11.5g(46.0mmol)進行攪拌。於該溶液中添加濃鹽酸而調整為pH8.0,繼而添加醯酶(天野酶製劑(Amano-Enzyme)公司製造,醯酶「Amano」)0.575g進行攪拌。一邊添加濃鹽酸調整反應液之pH8.0,一邊於50℃攪拌48小時。將反應液冷卻至25℃,添加濃鹽酸而調整為pH6.4。於5℃靜置1小時後,添加水23mL進行稀釋,將析出之結晶加以過濾,以水23mL、乙醇12mL洗淨。將結晶減壓乾燥,獲得(2S)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸之白色粉末4.54g。產率為47.5%。
針對所得之白色粉末,以
1H-NMR(400MHz)進行鑑定,確認該白色粉末為(2S)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基-
10B)苯基]丙酸。於
1H-NMR光譜之測定中,使用重水+氘代鹽酸作為溶劑,使用3-三甲基矽基丙酸鈉-d4(TSP;trimethylsilyl propanoic acid)作為內部標準物質。將所得之資料顯示於以下。
·
1H-NMR(D
2O + DCl) δ (ppm) : 3.27 (dd, 1H, J = 14.8, 7.6Hz), 3.40 (dd, 1H, J = 14.8, 6.0Hz), 4.42 (dd, 1H, J = 7.6, 6.0Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.0Hz)。
進而,所得之(2S)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸之光學純度係藉由HPLC(High Performance Liquid Chromatography;高效液相層析術)分析進行確認。HPLC之測定係於HPLC管柱使用大賽璐(Daicel)化學工業公司製造之CROWN PAK CR(+)(移動相:60%HClO
4/H
2O=12/3000,檢測器波長:223nm,管柱溫度:25℃)進行分析。將裝置調節為於(2S)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸為9.7分鐘附近之保持時間時,(2R)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸為6.7分鐘附近之保持時間,進行所得之(2S)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸之分析,結果於6.7分鐘附近未觀測到波峰,確認到光學純度為99.9%e.e.以上。
該方法中,雖獲得了光學純度為99.9%e.e.以上的產物,但顯示由比較例1之方法所得的化合物之製造中,B原子之損耗非常大。
繼而,作為本發明之一實施態樣,表示出參考製造例及實施例。
[參考製造例2]
2-乙醯胺-2-(4-碘苄基)丙二酸二乙酯之製造
於乙醯胺丙二酸二乙酯(10.0g,46.0mmol)中添加乙醇(75mL)而製成溶液(0.6M)。於該溶液中於室溫下耗費20分鐘滴加乙醇鈉(20%乙醇溶液,18.8g,55.2mmol)。滴加結束後,於回流下攪拌45分鐘後,於冰浴下冷卻,添加4-碘苄基溴(15.0g,50.5mmol),進而於回流下反應4小時。於冰浴下冷卻,滴加2N鹽酸將pH調整為6至7,將所析出之固體加以過濾。依序以水、己烷將所得之固體洗淨,進行減壓下乾燥,藉此以黃色固體之形式獲得2-乙醯胺-2-(4-碘苄基)丙二酸二乙酯(15.1g,34.9mmol,75%)。
1H NMR (500MHz, CDCl
3) : δ 7.59(d, J = 5.0Hz, 2H, ArH), 6.75(d, J = 5.0Hz, 2H, ArH), 4.27 (q, J = 5.0Hz, 4H, CH
2), 3.59 ( s, 2H, CH
2), 2.03 ( s, 3H, CH
3), 1.30 (t, J = 5.0Hz, 6H, CH
3)。
[實施例1]
(4-(2-乙醯胺-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基)苯基)硼酸之製造
[化7]
於氮氣氛圍下,於參考製造例2中所得之2-乙醯胺-2-(4-碘苄基)丙二酸二乙酯(433mg,1.00mmol)中添加無水四氫呋喃(2.0mL)製成溶液(0.5M)。於該溶液中於-20℃下滴加氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物(1.29M四氫呋喃溶液,2.2eq.,1.7mL,2.2mmol)。於相同溫度下攪拌30分鐘後,於-20℃下滴加硼酸三乙酯(1.3eq.,0.22mL,1.3mmol)。於相同溫度下攪拌21.5小時後,於室溫下添加1M鹽酸而調整至pH3左右。於反應混合物中添加乙酸乙酯(50mL×2)進行萃取後,以飽和食鹽水(30mL)將有機相洗淨。於該有機相中添加無水硫酸鈉,加以乾燥並進行過濾,將濾液減壓濃縮。將二異丙基醚(約50mL)用於洗淨溶劑而將所得之粗產物進行薄膜過濾,進而以二異丙基醚(約50mL)將過濾物洗淨。使所得之固體減壓乾燥,以白色固體之形式獲得(4-(2-乙醯胺-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基)苯基)硼酸(256mg,0.729mmol,73%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) : 7.96 ( s, 2H, OH), 7.68(d, J = 8.0Hz, 2H, ArH), 6.94(d, J = 8.0Hz, 2H, ArH), 4.15(q, J = 8.0Hz, 4H, CH
2), 3.43 ( s, 1H, NH), 1.94 ( s, 3H, CH
3), 1.17 (t, J = 8.0Hz, 6H, CH
3)。
於實施例之方法中,使用硼酸酯之後的產率為70%左右,即便使硼酸酯以等當量以上與2-乙醯胺-2-(4-碘苄基)丙二酸二乙酯反應(1.3當量),所使用之B原子之損耗亦得到抑制,可確認為優異之方法。藉由進一步調整硼酸酯之量,亦能夠進一步抑制
10B原子之損耗。
關於實施例1中所得之4-(2-乙醯胺-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基)苯基硼酸,可依據常規方法而最終獲得(2S)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸。具體而言,亦可採用與參考製造例1同樣之方法。
[實施例2]
(S)-(4-(3-三級丁氧基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氧代丙基)苯基)硼酸之製造
[化8]
於氮氣氛圍下,於(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(4-碘苯基)丙酸三級丁酯(6.71g,15.0mmol)中添加無水甲苯/無水四氫呋喃混合溶液(1/1,75mL)。於該溶液中於-20℃下耗費30分鐘滴加氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物(1.3M四氫呋喃溶液,24mL,32mmol)。於相同溫度下攪拌5小時後,耗費10分鐘滴加硼酸三丁酯(3.80g,16.5mmol)。攪拌17小時後,以不超過10℃之方式添加3%鹽酸來停止反應,調整為pH1左右。將反應混合物減壓濃縮而將四氫呋喃蒸餾去除後,添加乙酸乙酯(50mL×2)進行萃取,以飽和食鹽水(30mL)將有機相洗淨。於該有機相中添加無水硫酸鈉,加以乾燥並進行過濾,將濾液減壓濃縮。所得之粗產物(6.74g)係以淡黃色油狀物之形式獲得,直接用於後續步驟。
1H NMR (500MHz, DMSO-d
6) : δ 7.95 ( s, 2H, OH), 7.69(d, J = 10.0Hz, 2H, ArH), 7.18(d, J = 10.0Hz, 2H, ArH), 7.14(d, J = 5.0Hz, 1H, NH), 4.02 (m, 1H, CH), 2.93(dd, J = 5.0, 15.0Hz, 1H, CH
2), 2.84(dd, J = 10.0, 15.0Hz, 1H, CH
2), 1.34 ( s, 18H, CH
3)。
[實施例3]
(2S)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸之製造
[化9]
於實施例2中所得之(S)-(4-(3-三級丁氧基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氧代丙基)苯基)硼酸(6.74g)中添加異丙醇(IPA)/水(1/4,30mL)。於該溶液中添加濃鹽酸(15.6g,150mmol)。於55℃下攪拌4小時後,冷卻至室溫,添加水(50mL),以乙酸乙酯(50mL)洗淨。於所得之水相中滴加氫氧化鈉水溶液將pH調整為6.2,使固體析出。進行過濾,依序以水(50mL)、丙酮(50mL)洗淨後,進行減壓下乾燥,以白色固體之形式獲得(2S)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸(2.35g,11.2mmol,75%(二階段),98%ee)。
1H NMR (D
2O + DCl) : 7.77(d, J = 8.0Hz, 2H, ArH), 7.38(d, J = 8.0Hz, 2H, ArH), 4.42(dd, J = 6.0, 7.6Hz, 1H, CH), 3.40(dd, J = 6.0, 14.8Hz, 1H, CH
2), 3.27(dd, J = 7.6, 14.8Hz, 1H, CH
2)。
藉由使用如實施例2般進行而獲得之化合物,能夠不經由光學離析之步驟而以高產率獲得(2S)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸。亦即,能夠不使用醯酶般之酵素而獲得最終之光學活性物質。另外,硼酸三丁酯係僅使用1.1當量,亦能夠進一步抑制
10B原子之損耗。
[實施例4]
(S)-(4-(2-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-3-(三級丁氧基)-3-氧代丙基)苯基)硼酸之製造
[化10]
於氮氣氛圍下,於(S)-2-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-3-(4-碘苯基)丙酸三級丁酯(566mg,1.03mmol)中添加無水四氫呋喃(2.1mL)。於該溶液中於-20℃下耗費5分鐘滴加氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物(1.29M四氫呋喃溶液,1.0mL,1.2mmol)。於相同溫度下攪拌30分鐘後,滴加硼酸三丁酯(195mg,1.34mmol)。攪拌16小時後,以不超過10℃之方式添加3%鹽酸來停止反應,調整為pH5左右。於反應混合物中添加乙酸乙酯(50mL×2)進行萃取,以飽和食鹽水(30mL)將有機相洗淨。於該有機相中添加無水硫酸鈉,加以乾燥並進行過濾,將濾液減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(己烷/乙酸乙酯=1/1至1/2)將所得之粗產物純化,以無色油狀物之形式獲得(S)-(4-(2-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-3-(三級丁氧基)-3-氧代丙基)苯基)硼酸(397mg,0.852mmol,83%)。
1H NMR (500MHz, CDCl
3) : δ 7.58(dd, J = 5.0, 10.0Hz, 2H, ArH), 6.93(dd, J = 5.0, 10.0Hz, 2H, ArH), 5.00(dd, J = 5.0, 10.0Hz, 1H, CH), 3.33(dd, J = 5.0, 15.0Hz, 1H, CH
2), 3.15(dd, J = 10.0, 15.0Hz, 1H, CH
2), 1.47 ( s, 9H, CH
3), 1.42 ( s, 18H, CH
3)。
[實施例5]
(2S)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸之製造
[化11]
於(S)-(4-(2-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-3-(三級丁氧基)-3-氧代丙基)苯基)硼酸(590mg,1.27mmol)中於室溫下添加三氟乙酸(4.34g,38.1mmol)。攪拌22小時後,減壓濃縮而將三氟乙酸蒸餾去除。進行3次添加甲苯(50mL)進而減壓濃縮之操作,將大部分的三氟乙酸蒸餾去除。將二氯甲烷(50mL)用於洗淨溶劑而將所得之固體過濾,於50℃下減壓乾燥,以白色固體之形式獲得(2S)-2-胺基-3-[4-(二羥基氧硼基)苯基]丙酸之三氟乙酸鹽(359mg,1.11mmol,88%)。
1H NMR (500MHz, D
2O) : δ 7.77(d, J = 10.0Hz, 2H, ArH), 7.37(d, J = 10.0Hz, 2H, ArH), 4.34(dd, J = 5.0, 10.0Hz, 1H, CH), 3.38(dd, J = 5.0, 15.0Hz, 1H, CH
2), 3.25(dd, J = 10.0, 15.0Hz, 1H, CH
2)。
[比較例2]
(S)-(4-(3-(苄氧基)-2-(二苄基胺基)-3-氧代丙基)苯基)硼酸之製造
[化12]
於氮氣氛圍下,於雙(2-二甲基胺基乙基)醚(394mg,2.46mmol)中添加四氫呋喃(1.1mL),繼而於冰浴下添加氯化異丙基鎂(0.9M四氫呋喃溶液,2.7mL,2.5mmol)。一邊調整為0℃至5℃,一邊添加(S)-2-(二苄基胺基)-3-(4-碘苯基)丙酸苄酯(1.15g,2.05mmol)之四氫呋喃溶液(3.0mL)。攪拌1小時後,冷卻至-20℃,添加硼酸三乙酯(449mg,3.08mmol)。升溫至室溫並攪拌24小時後,添加3%鹽酸來停止反應,添加4%氫氧化鈉水溶液調整為pH7。添加乙酸乙酯(30mL)進行2次萃取後,以飽和食鹽水(30mL)將有機相洗淨。以無水硫酸鈉將該有機相加以乾燥並進行過濾後,將所得之濾液加以減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(己烷/乙酸乙酯=1/1)將所得之粗產物純化,以無色油狀物之形式獲得(S)-(4-(3-(苄氧基)-2-(二苄基胺基)-3-氧代丙基)苯基)硼酸(490mg,1.02mmol,50%)。
1H NMR(500MHz, CDCl
3) : δ 8.10 ( s, 2H, OH), 7.40-7.12 (m, 19H, ArH), 5.26(d, J = 15.0Hz, 1H, CH
2), 5.15(d, J = 15.0Hz, 1H, CH
2), 3.96(d, J = 15.0Hz, 2H, CH
2), 3.80 (t, J = 5.0Hz, 1H, CH), 3.57(d, J = 15.0Hz, 2H, CH
2), 3.23(dd, J = 5.0, 15.0Hz, 1H, CH
2), 3.11(d, J = 5.0, 15.0Hz, 1H, CH
2)。
[實施例6]
(S)-(4-(3-(苄氧基)-2-(二苄基胺基)-3-氧代丙基)苯基)硼酸之製造
[化13]
於氮氣氛圍下添加(S)-2-(二苄基胺基)-3-(4-碘苯基)丙酸苄酯(1.12g,2.00mmol)之四氫呋喃溶液(4.0mL)。冷卻至-20℃,滴加氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物(1.29M四氫呋喃溶液,1.9mL,2.4mmol)。於相同溫度下攪拌30分鐘後,滴加硼酸三乙酯(436mg,2.99mmol)。攪拌16小時後,添加3%鹽酸來停止反應,添加4%氫氧化鈉水溶液調整為pH7。添加乙酸乙酯(30mL)進行2次萃取後,以飽和食鹽水(30mL)將有機相洗淨。以無水硫酸鈉將該有機相加以乾燥並進行過濾後,將所得之濾液加以減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析儀(己烷/乙酸乙酯=1/1)將所得之粗產物純化,以無色油狀物之形式獲得(S)-(4-(3-(苄氧基)-2-(二苄基胺基)-3-氧代丙基)苯基)硼酸(750mg,1.56mmol,79%)。
若將實施例6與比較例2比較,則確認到實施例6之情況係鹵素/鎂交換反應、硼化反應均為反應時間短,而且產率亦提高,顯示出實施例之技術的經時產率之優越性。
[實施例7]
(S)-3-(4-硼苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸之製造
[化14]
於氮氣氛圍下,於(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(4-碘苯基)丙酸(3.13g,8.00mmol)中添加無水四氫呋喃(8.0mL)。冷卻至-30℃,耗費15分鐘滴加氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物(1.3M四氫呋喃溶液,25mL,32mmol)。攪拌4小時後,於相同溫度下滴加硼酸三丁酯(1.84g,8.00mmol)。攪拌1.5小時後,以不超過10℃之方式滴加3%鹽酸(20mL)。繼而,以不超過10℃之方式滴加濃鹽酸,調整為pH1。添加乙酸乙酯(30mL×2)進行萃取後,以飽和食鹽水(30mL)將有機相洗淨。以無水硫酸鈉將該有機相加以乾燥並進行過濾後,將所得之濾液加以減壓濃縮。於所得之粗產物中添加二氯甲烷(100mL)使固體析出後,進行過濾,以二氯甲烷(50mL)洗淨。獲得固體並且於濾液中確認到固體之析出,進而將濾液加以過濾。將該操作進行2次,將所得之固體於60℃下減壓乾燥,以白色固體之形式獲得(S)-3-(4-硼苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(1.84g,5.95mmol,74%)。
1H NMR (500MHz, acetone-d
6) : δ 7.81(d, J = 10.0Hz, 2H, ArH), 7.28(d, J = 10.0Hz, 2H, ArH), 7.11 (brs, 1H, OH), 6.01(d, J = 10.0Hz, 1H, NH), 4.45 (m, 1H, CH), 3.22(dd, J = 5.0, 15.0Hz, 1H, CH
2), 3.03(dd, J = 10.0, 15.0Hz, 1H, CH
2), 1.36 ( s, 9H, CH
3)。
確認到創造出即便於將硼酸三丁酯設為1.0當量之情形時,亦以74%之產率獲得目標物,且昂貴之
10B的損耗極少之狀態。
[比較例3]
於氮氣氛圍下,於氫化鈉(60%油懸浮液(oil suspension),121mg,3.02mmol)、硼酸三丁酯(2.09g,9.06mmol)中添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(4-碘苯基)丙酸(1.18g,3.02mmol)。於冰浴下以不超過20℃之方式耗費10分鐘滴加氯化三級丁基鎂(0.88M四氫呋喃溶液,27mL,24mmol)。升溫至室溫並攪拌24小時後,於冰浴下添加3%鹽酸來停止反應,調整為pH1。添加三級丁基甲基醚(30mL)進行2次萃取後,以飽和食鹽水(30mL)將有機相洗淨。以無水硫酸鈉將該有機相加以乾燥並進行過濾後,將所得之濾液加以減壓濃縮。測定所得之粗產物之
1H NMR,結果大部分為原料回收。
[實施例8]
(S)-2-胺基-3-(4-硼苯基)丙酸之製造
[化15]
於實施例7中所得之(S)-3-(4-硼苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(1.84g,5.95mmol)中添加丙酮/水(10/1,12mL)。於該懸浮液中添加濃鹽酸(1.86g,17.9mmol),升溫至55℃。攪拌1.5小時後,冷卻至室溫,將丙酮減壓蒸餾去除。添加水(59mL),以乙酸異丙酯(50mL)洗淨。於所得之水相中滴加氫氧化鈉水溶液將pH調整為6.2,使固體析出。過濾後,依序以水(50mL)、丙酮(10mL)洗淨,於60℃下減壓乾燥,以白色固體之形式獲得(S)-2-胺基-3-(4-硼苯基)丙酸(1.12g,5.36mmol,90%,純度>99%,>99%ee)。(二階段產率:67%)
可藉由將保護基加以去保護而獲得(S)-2-胺基-3-(4-硼苯基)丙酸,可確認即使於二階段之產率亦為67%,能夠減少
10B之損耗,並且純度、鏡像異構物過剩率均優異。
[實施例9]
(S)-3-(4-硼苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸之製造
[化16]
於氮氣氛圍下,於(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(4-碘苯基)丙酸(2.35g,6.01mmol)、於130℃下經減壓乾燥之氯化鋰(1.02g,24.0mmol)中添加無水四氫呋喃(6.0mL)。冷卻至-30℃,耗費35分鐘滴加氯化異丙基鎂(0.9M四氫呋喃溶液,27mL,24mmol)。攪拌16.5小時後,於相同溫度下滴加硼酸三丁酯(2.07g,9.02mmol)。攪拌5小時後,以不超過10℃之方式滴加3%鹽酸(20mL),調整為pH1。添加乙酸乙酯(30mL×2)進行萃取後,以飽和食鹽水(30mL)將有機相洗淨。以無水硫酸鈉將該有機相加以乾燥並進行過濾後,將所得之濾液加以減壓濃縮。於所得之粗產物中添加二氯甲烷(50mL)使固體析出後,進行過濾,以二氯甲烷(50mL)洗淨。獲得固體並且於濾液中確認到固體之析出,進而將濾液加以過濾。將該操作進行2次,將所得之固體於60℃下減壓乾燥,以白色固體之形式獲得(S)-3-(4-硼苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(1.57g,5.08mmol,85%)。
實施例9之方法係產率高,為良好之結果。
[實施例10]
(S)-3-(4-硼苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸之製造
[化17]
於氮氣氛圍下,於(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(4-碘苯基)丙酸(12.5g,32.0mmol)中添加四氫呋喃(64mL)製成溶液。將該溶液冷卻至-35℃下,耗費45分鐘以不超過-30℃之方式滴加氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物(1.3M四氫呋喃溶液,98mL,128mmol)。於-30℃下攪拌4小時後,於相同溫度下滴加
10B硼酸三丁酯(7.34g,32.0mmol)。攪拌2小時後,以不超過0℃之方式滴加水(40mL)。繼而以不超過10℃之方式滴加濃鹽酸(約12mL),調整為pH1。將溶液分離,以甲基三級丁基醚(80mL)萃取水相。將方才所得之有機相與MTBE(methyl tert-butyl ether;甲基三級丁基醚)相合併,一邊添加水(100mL)以冰浴進行冷卻,一邊添加8M氫氧化鈉水溶液調整為pH12.8。將溶液分離,於所得之水相中添加3%鹽酸,調整為pH10至pH11。於該水相中添加1-丁醇(60mL×2)進行洗淨。一邊以冰浴將洗淨後之水相加以冷卻一邊滴加濃鹽酸調整為pH3左右,使固體析出。進行過濾並以水(適量)洗淨後,獲得濕(wet)晶。添加異丙醇(40mL)並升溫至70℃而完全溶解,添加水(120mL)進行冷卻而再結晶。進行過濾,以水(適量)將所得之固體洗淨,於50℃下減壓乾燥,藉此以白色固體之形式獲得(S)-3-(4-硼苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(5.77g,18.7mmol,58%)。
本手法中於交換反應時未析出固體,能夠高效率地攪拌,能夠以
10B為基準高效率地以58%獲得目標物。
[比較例4]
(S)-3-(4-硼苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸之製造
於氮氣氛圍下,於(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(4-碘苯基)丙酸(12.5g,32.0mmol)中添加四氫呋喃(64mL)製成溶液。將該溶液冷卻至-35℃下,耗費45分鐘以不超過-30℃之方式滴加氯化異丙基鎂(2.0M四氫呋喃溶液,64mL,128mmol)。於-30℃下攪拌3小時而導致固體析出並凝固,成為完全無法攪拌之狀況。
若藉由比較例4之方法進行反應,則於反應系統中引起固體之析出,變得無法攪拌。
Claims (9)
- 一種化合物之製造方法,係由下述式(I)所表示之化合物來製造式(II)所表示之化合物; [化1] [化2] 此處,式(I)及式(II)中, X表示Cl、F、Br或I; R 1表示NR 11R 12,R 11表示H或胺基之保護基,R 12表示胺基之保護基; R 2表示COOR 21,R 21表示H、或者直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基或苄基; R 3表示H或COOR 31,R 31表示直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基或苄基; R 4表示硼酸(B(OH) 2)、硼酸酯或硼酸醯胺中的任一個; 前述製造方法包含:第一步驟,於金屬鹵化物之存在下,式(I)所表示之化合物與直鏈狀或分支狀之C1至C10烷基鎂鹵化物進行反應;以及 第二步驟,前述第一步驟中所得之化合物與硼酸酯或硼酸醯胺進行反應。
- 如請求項1所記載之化合物之製造方法,其中前述金屬鹵化物為氯化鋰,前述烷基鎂鹵化物為異丙基鎂氯化物或二級丁基鎂氯化物。
- 如請求項1所記載之化合物之製造方法,其中前述X表示Br或I; 前述R 3為COOR 31,R 31表示直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基。
- 如請求項1所記載之化合物之製造方法,其中前述X表示Br或I; 前述R 2表示COOH; 前述R 3表示H。
- 如請求項1所記載之化合物之製造方法,其中前述第一步驟及第二步驟均包含下述步驟:使用選自由醚系溶劑及烴系溶劑所組成之群組中的至少一種作為溶劑。
- 如請求項1所記載之化合物之製造方法,其中前述第一步驟及第二步驟均係於-78℃至0℃之範圍之反應溫度進行。
- 如請求項1所記載之化合物之製造方法,其中於式(I)所表示之化合物混合金屬鹵化物-烷基鎂鹵化物及通式B(OR) 3之硼酸酯(R為直鏈狀或分支狀之C1至C10之烷基、苯基或者苄基),藉此進行前述第一步驟及第二步驟之反應。
- 如請求項7所記載之化合物之製造方法,其中金屬鹵化物和烷基鎂鹵化物之混合物與硼酸酯之量比以當量比計為1:0.5至2。
- 一種4-硼-L-苯基丙胺酸之製造方法,係包含下述步驟:將由請求項1至8中任一項所記載之化合物之製造方法之步驟所得的前述式(II)之化合物進一步去保護。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020-189349 | 2020-11-13 | ||
JP2020189349 | 2020-11-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202229229A true TW202229229A (zh) | 2022-08-01 |
Family
ID=81601285
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW110142148A TW202229229A (zh) | 2020-11-13 | 2021-11-12 | 4-硼-l-苯基丙胺酸及其中間體之製造方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230416280A1 (zh) |
EP (1) | EP4223762A1 (zh) |
JP (1) | JPWO2022102565A1 (zh) |
KR (1) | KR20230107791A (zh) |
CN (1) | CN116113636A (zh) |
AU (1) | AU2021377857A1 (zh) |
TW (1) | TW202229229A (zh) |
WO (1) | WO2022102565A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008214319A (ja) | 2007-03-07 | 2008-09-18 | Stella Chemifa Corp | フェニルホウ素誘導体およびそれを用いたp−ボロノフェニルアラニンの製造方法 |
CN108484652A (zh) * | 2015-08-14 | 2018-09-04 | 南京中硼联康医疗科技有限公司 | L-bpa的制备方法 |
WO2019163738A1 (en) * | 2018-02-20 | 2019-08-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of 4-boronophenylalanine production |
-
2021
- 2021-11-08 AU AU2021377857A patent/AU2021377857A1/en active Pending
- 2021-11-08 JP JP2022561897A patent/JPWO2022102565A1/ja active Pending
- 2021-11-08 KR KR1020237009241A patent/KR20230107791A/ko unknown
- 2021-11-08 EP EP21891811.8A patent/EP4223762A1/en active Pending
- 2021-11-08 US US18/252,305 patent/US20230416280A1/en active Pending
- 2021-11-08 WO PCT/JP2021/040947 patent/WO2022102565A1/ja active Application Filing
- 2021-11-08 CN CN202180062978.9A patent/CN116113636A/zh active Pending
- 2021-11-12 TW TW110142148A patent/TW202229229A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2021377857A1 (en) | 2023-06-22 |
WO2022102565A1 (ja) | 2022-05-19 |
KR20230107791A (ko) | 2023-07-18 |
CN116113636A (zh) | 2023-05-12 |
EP4223762A1 (en) | 2023-08-09 |
JPWO2022102565A1 (zh) | 2022-05-19 |
US20230416280A1 (en) | 2023-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9115052B2 (en) | Separation of an enantiomer mixture of (R)- and (S)-3-amino-1-butanol | |
WO2015037460A1 (ja) | 光学活性な3-(ビフェニル-4-イル)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン-1-オールの製造方法 | |
AU2003299042A1 (en) | Process for the synthesis of intermediates useful for the synthesis of tubulin inhibitors | |
TW202229229A (zh) | 4-硼-l-苯基丙胺酸及其中間體之製造方法 | |
JP5207226B2 (ja) | タモキシフェン類縁体を有効成分として含有するプロテアソーム阻害剤 | |
JP7373241B2 (ja) | ピリミジニルビピリジン化合物の製造方法及びそのための中間体 | |
CN101687783B (zh) | 4-(三氯甲硫基)苯胺类及其制造方法、以及4-(三氟甲硫基)苯胺类的制造方法 | |
JP2008214319A (ja) | フェニルホウ素誘導体およびそれを用いたp−ボロノフェニルアラニンの製造方法 | |
KR20130133248A (ko) | 전구체 화합물을 위한 공정 단순화 | |
JP2016183132A (ja) | シクロヘキサンジカルボン酸モノエステル化合物の製造方法 | |
AU2018311521A1 (en) | Process for preparing 1 -(((Z)-(1 -(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxo-2-(((3S,4R)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-y l)methyl)-1 -sulfoazetidin-3- yl)amino)ethylidene)amino)oxy)cyclopropane carboxylic acid | |
KR20120098686A (ko) | 고분자 화합물의 제조방법 | |
JP2008115178A (ja) | ジフェニルアラニン−Ni(II)錯体の製造方法 | |
JP4829418B2 (ja) | 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法 | |
JP2007063267A (ja) | 光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法 | |
JP2825608B2 (ja) | 光学活性トレオ―3―アミノ―2―ヒドロキシペンタン酸及びその製造法 | |
JP2004238322A (ja) | (r)−3−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法 | |
JPS5841848A (ja) | (2s,3r)−および(2r,3s)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシフエニル)酪酸およびその誘導体の製造法 | |
TW202419441A (zh) | 烷基矽烷氧取代苄胺化合物之製造方法 | |
JP2010077083A (ja) | ジシアノ化合物の製造方法 | |
JPH0859576A (ja) | 光学活性アミノケトン及びアミノアルコールの製造方法 | |
JP2015518014A (ja) | アミノ酸のデーン塩を使用することによるジアミドゲル化剤の合成 | |
JP2021070660A (ja) | 光学活性な2−ピロリドン化合物の製造方法 | |
IT202000004075A1 (it) | Processo per la preparazione di panobinostat | |
KR20140003490A (ko) | 결정화에 의한 전구체 화합물의 정제 |