KR20230107791A - 4-보로노-l-페닐알라닌 및 그 중간체의 제조 방법 - Google Patents
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Classifications
-
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Abstract
본 발명은 4-보로노-L-페닐알라닌과 그 중간체의 제조 방법을 제공한다. 식 (I)로 표시되는 화합물로부터 식 (II)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 1]
[화학식 2]
X는 Cl, F, Br 또는 I를 나타내고, R1은 NR11R12를 나타내고, R11은 H, 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R12는 아미노기의 보호기를 나타내고, R2는 COOR21을 나타내고, R21은 H, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R3은 H 또는 COOR31을 나타내고, R31은 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R4는 보론산(B(OH)2), 보론산 에스테르 또는 보론산 아미드 중 어느 하나를 나타낸다; 식 (I)로 표시되는 화합물이, 금속 할로겐화물의 존재 하에, 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10 알킬마그네슘 할로겐화물과 반응하는 제1 공정; 및 상기 제1 공정에서 얻어지는 화합물과 붕산 에스테르 또는 붕산 아미드가 반응하는 제2 공정;이 포함되는 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
X는 Cl, F, Br 또는 I를 나타내고, R1은 NR11R12를 나타내고, R11은 H, 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R12는 아미노기의 보호기를 나타내고, R2는 COOR21을 나타내고, R21은 H, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R3은 H 또는 COOR31을 나타내고, R31은 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R4는 보론산(B(OH)2), 보론산 에스테르 또는 보론산 아미드 중 어느 하나를 나타낸다; 식 (I)로 표시되는 화합물이, 금속 할로겐화물의 존재 하에, 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10 알킬마그네슘 할로겐화물과 반응하는 제1 공정; 및 상기 제1 공정에서 얻어지는 화합물과 붕산 에스테르 또는 붕산 아미드가 반응하는 제2 공정;이 포함되는 제조 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 4-보로노-L-페닐알라닌 및 그 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
암의 치료 방법으로, 붕소 중성자 포획 요법(BNCT)이 주목 받고 있다. 붕소 중성자 포획 요법은 붕소 10 동위체(10B)를 포함하는 붕소 화합물을 암 세포에 도입되도록 하여, 낮은 에너지의 중성자선(예를 들면 열중성자)을 조사하고, 세포 내에서 일어나는 핵 반응에 의해 국소적으로 암 세포를 파괴하는 치료 방법이다. 이 치료 방법에서는, 10B를 포함하는 붕소 화합물을 암 조직의 세포에 선택적으로 축적시키는 것이 치료 효과를 높이는 데 중요하기 때문에, 암 세포에 선택적으로 도입되는 붕소 화합물을 개발하는 것이 요구된다.
BNCT에 사용하는 약제로서 기본 골격에 붕소 원자 또는 붕소 원자단을 도입한 붕소 함유 화합물이 합성되고 있다. 실제 임상에서 이용되고 있는 약제로는, 4-보로노-L-페닐알라닌(L-BPA)이나 메르캅토운데카하이드로도데카보레이트(BSH)가 있다. 4-보로노-L-페닐알라닌은 페닐알라닌의 모방체(mimic)로서 아미노산 트랜스포터의 일종인 LAT1에 도입된다. 암 세포에서는 LAT1의 발현이 항진되고 있기 때문에, L-BPA가 축적되기 쉽고, 이러한 성질을 이용하여 암 치료에 이용되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).
4-보로노-L-페닐알라닌의 제조 방법으로는, 보르노톨루엔을 원료로 이용하는 방법이 제안되고 있다(특허문헌 1 참조).
비특허문헌 1: Wongthai P 등, Cancer Sci.2015 Mar;106(3):279-86
이러한 붕소 10 동위체(10B)를 포함하는 4-보로노-L-페닐알라닌의 제조 방법에서는, 보로노톨루엔을 원료로 이용하는 상기 특허문헌 1의 방법에서는 중간체나 L-BPA까지의 공정이 다단계임에 따라 고가의 10B를 손실(loss)하거나, 부산물이 생길 수 있다. 따라서, 붕소 10 동위체(10B)를 포함하는 4-보로노-L-페닐알라닌의 제조 시에, 원료나 전구체의 제조 방법의 연구에 의해, 10B를 갖는 전구체의 수율을 높여서 부산물을 적게 할 필요가 있다고 생각된다. 또한, 붕소 원자로서 붕소(11B)만을 포함하는 4-보로노-L-페닐알라닌의 제조 시에도, 부산물을 적게 할 필요가 있다.
본 발명은 4-보로노-L-페닐알라닌의 새로운 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 심도 있게 검토를 거듭한 결과, 4-보로노-L-페닐알라닌의 새로운 합성법을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은 하기 제조 방법을 제공한다.
[1]
하기 식 (I)로 표시되는 화합물로부터 식 (II)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 1]
[화학식 2]
여기서, 식 (I)과 식 (II)에 있어서,
X는 Cl, F, Br 또는 I를 나타내고,
R1은 NR11R12를 나타내고, R11은 H, 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R12는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R2는 COOR21을 나타내고, R21은 H, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
R3은 H 또는 COOR31을 나타내고, R31은 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다;
R4는 보론산(B(OH)2), 보론산 에스테르 또는 보론산 아미드 중 어느 하나를 나타낸다;
식 (I)로 표시되는 화합물이, 금속 할로겐화물의 존재 하에, 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10 알킬마그네슘 할로겐화물과 반응하는 제1 공정; 및
상기 제1 공정에서 얻어지는 화합물과 붕산 에스테르 또는 붕산 아미드가 반응하는 제2 공정;이 포함되는 제조 방법.
[2]
상기 금속 할로겐화물이 염화 리튬이고, 상기 알킬마그네슘 할로겐화물이 이소프로필마그네슘염화물 또는 sec-부틸마그네슘염화물인, [1]에 따른 제조 방법.
[3]
상기 X는 Br 또는 I를 나타내고,
상기 R3은 COOR31이고, R31은 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10의 알킬기를 나타내는, [1] 또는 [2]에 따른 제조 방법.
[4]
상기 X는 Br 또는 I를 나타내고,
상기 R2는 COOH를 나타내고,
상기 R3은 H를 나타내는, [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[5]
상기 제1 반응 공정 및 제2 반응 공정이 모두, 용매로서, 에테르계 용매 및 탄화수소계 용매로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 사용하는 공정을 포함하는, [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[6]
상기 제1 반응 공정 및 제2 반응 공정이 모두, -78℃에서 0℃ 범위의 반응 온도에서 수행되는, [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[7]
식 (I)로 표시되는 화합물에, 금속 할로겐화물·알킬마그네슘 할로겐화물의 혼합물과 B(OR)3으로 표시되는 붕산 에스테르(R은 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기)를 혼합함으로써, 상기 제1 공정과 제2 공정의 반응을 진행하는, [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[8]
금속 할로겐화물과 알킬마그네슘 할로겐화물의 혼합물과 붕산 에스테르의 양비는 당량비로 1:0.5∼2인, [7]에 기재된 제조 방법.
[9]
[1] 내지 [8] 중 임의의 한 항의 공정에서 얻어진 상기 식 (II)의 화합물을, 추가로 탈보호하는 공정을 포함하는, 4-보로노-L-페닐알라닌의 제조 방법.
본 발명의 신규 제조 방법은 특히, 4-보로노-L-페닐알라닌의 제조에 있어서, 부산물을 감소시키고 수율을 높일 수 있다.
본 명세서에서, 비대칭 탄소를 갖는 화합물을 나타내는 경우에는 특별히 나타내지 않는 한, 상기 화합물은 라세미체, L체, D체 중 어느 것일 수 있다.
본 명세서에서, 4-보로노-L-페닐알라닌 또는 그 중간체(전구체)가 B 원자를 갖는 경우, 특별히 나타내지 않는 한, B 원자는 10B를 포함하는 경우와 11B만으로 이루어지는 경우 중 어느 것일 수 있다.
4-보로노-L-페닐알라닌을 제조하는 대표적인 기존의 방법에서는, 보로노톨루엔을 원료로 이용하고 있으며, B의 부가가 제조 과정의 시작 단계에 있기 때문에, 특히, 11B 원자뿐만 아니라, 10B 원자를 이용하는 경우, 고가의 10B를 후속 제조 과정에서 손실함으로써, 제조 비용이 상승하게 된다. 또한, 전구체를 합성할 때에, 광을 활성원으로 이용하는 광 브롬화 반응이 포함된다. 이 브롬화 반응의 원료는 용매에 용해되지 않고, 목적하는 화합물 이외의 부산물이 생성되어, 전체 수율이 떨어지게 된다는 문제가 있다.
[중간체(전구체)의 제조 방법]
본 발명에서, 신규의 4-보로노-L-페닐알라닌의 제조 방법은 하기 식 (I)로 표시되는 화합물로부터 식 (II)로 표시되는 4-보로노-L-페닐알라닌의 중간체가 되는 화합물을 제조하는 공정을 포함한다. 본 명세서에서, 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물을 특히 중간체 또는 전구체라고 나타낼 수 있다.
[화학식 3]
[화학식 4]
여기서, 식 (I)과 식 (II)에 있어서,
X는 Cl, F, Br 또는 I를 나타내고,
R1은 NR11R12를 나타내고, R11은 H, 아미노기의 보호기를 나타내고, R12는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R2는 COOR21을 나타내고, R21은 H, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
R3은 H 또는 COOR31을 나타내고, R31은 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다;
R4는 보론산(B(OH)2), 보론산 에스테르 또는 보론산 아미드 중 어느 하나를 나타낸다;
식 (I)로 표시되는 화합물이, 금속 할로겐화물의 존재 하에, 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10 알킬마그네슘 할로겐화물과 반응하는 제1 공정; 및
상기 제1 공정에서 얻어지는 화합물과 붕산 에스테르 또는 붕산 아미드가 반응하는 제2 공정.
본 발명의 제조 방법에서, 아미노기의 보호기란, 아미노산을 보호하는 모든 기일 수 있고, 한정은 되지 않지만, 바람직하게는 아실계 보호기, 알킬 보호기, 또는 카르바메이트계 보호기 등이다. 여기서, 아실계 보호기로는, 아세틸기, 피바로일기, 벤조일기 등을 들 수 있고, 알킬 보호기로는, 벤질기 등을 들 수 있고, 카르바메이트계 보호기로는, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 본 발명에서, 보다 바람직하게는 아실계 보호기 또는 카르바메이트계 보호기를 이용한다.
본 발명의 제조 방법에서, 붕산 에스테르 또는 붕산 아미드라고 할 때에는 한정은 되지 않지만, 바람직하게는 B(OR)3, B(NR)3, B(OR)2(NR), B(OR)(NR)2(R은 직쇄형 또는 분지형 C1∼C10 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기)로 표시되는 화합물을 가리킨다. 또한, 그 중에서, 특히 바람직하게는 B(OR)3으로 표시되는 화합물이 이용된다. 여기서, "직쇄형 또는 분지형 C1∼C10의 알킬기"라고 할 때에는 탄소수 1∼10의 모든 알킬기일 수 있지만, 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 C1∼C8의 알킬기, 보다 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 C1∼C6의 알킬기이다. 이들 기로는, 한정은 되지 않지만, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기 등을 들 수 있다.
상기 식 (I)로 표시되는 화합물은 예를 들면, 시판되는 아세트아미드 말론산 디에틸 등의 아세트아미드 말론산 디에스테르를 출발 물질로서 합성할 수 있다. 예를 들면, 에탄올 등의 알코올이나 에테르계 용매, DMF와 같은 비프로톤성 극성 용매를 용매로 이용하여 리튬이나 나트륨 등으로 예시되는 금속 알콕시드를 적하하고, 아세트아미드 말론산 디에스테르의 엔올레이트를 조제한다. 다음으로, 대응하는 할로겐화 벤질브로미드, 예를 들면 4- 요오드벤질브로미드, 4-브로모벤질브로미드, 4-클로로벤질브로미드 등을 적하하여 알킬화 반응시킨다. 생성물은 예를 들면 반응액의 pH를 중성 부근으로 조정하고, 고체가 석출된 경우는 여과하여 감압 하에 건조함으로써 얻을 수도 있다. 또는, 조생성물을 추출한 후에 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제하여 취득할 수도 있다.
상기 식 (I)로 표시되는 화합물의 보다 구체적이고 바람직한 제조 방법의 일례로서, 이하의 방법을 들 수 있다. 아세트아미드 말론산 디에틸을 출발 물질로서 합성한다. 예를 들면, 에탄올 등의 알코올을 첨가하고, 이 용액에 실온에서 나트륨에톡시드를 적하한다. 적하 종료 후, 30분 내지 1시간 환류 하에 교반하고, 빙욕 하에서 냉각하고, 4-요오드벤질브로미드, 4-브로모벤질브로미드, 또는 4-클로로벤질브로미드 등의 할로겐화 벤질 브로미드를 첨가하고, 다시 1시간 내지 10시간 환류 하에 반응시킨다. 빙욕 하에서 냉각하고, pH를 6 내지 7로 조정하고, 석출되는 고체를 여과, 세정하고, 감압 하에 건조시킴으로써 얻을 수 있다.
상술한 바와 같이, R2는 COOR21을 나타내고, R3은 H 또는 COOR31을 나타내고, R21은 H 또는 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R31은 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10의 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다. 이 때의 R21 또는 R31의 "직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10의 알킬기"라고 할 때에는 탄소수 1 내지 10의 모든 알킬기일 수 있다. 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C8의 알킬기, 보다 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C6의 알킬기이다. 이들 기로는, 한정은 되지 않지만, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서, R4는 보론산(B(OH)2), 보론산 에스테르, 또는 보론산 아미드의 기 중 어느 하나를 나타내지만, 이 정의에 있어서의 보론산 에스테르 또는 보론산 아미드의 기의 예로는, R4의 위치에서, B(NR41)2, 또는 B(OR41)2와 같은 쇄형 구조를 갖는 기, 또는 원자 B와 함께, 환형 구조를 갖는 기를 나타낸다. 여기서, R41은 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10의 알킬기를 나타낸다. 여기서, "직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10의 알킬기"라고 할 때에는 상기와 마찬가지로, 탄소수 1 내지 10의 모든 알킬기일 수 있다. 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C8의 알킬기, 보다 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C6의 알킬기이다. 이들 기로는, 한정은 되지 않지만, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기 등을 들 수 있다. 또한, 여기서 말하는 환형 구조에서는, 반드시 O 원자만이 개재되는 것이 아니라, N 원자가 개재되는 것일 수 있다. 한정은 되지 않지만, 예를 들면, 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노 2아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄, 및 카테콜로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나와 원자 B로 구성되는 에스테르 또는 에스테르 유사체이다. 이에 한정되지 않지만, 예를 들면, 보론산 피나콜에스테르, 보론산 MIDA 에스테르, 보론산 1,3-프로판디올에스테르, 보론산 네오펜틸글리콜에스테르, 보론산 카테콜에스테르, 보론산 피난디올에스테르, 보론산 비스시클로헥실디올에스테르, 보론산 MPM 에스테르, 트리플루오로보레이트염, 환형 트리올보레이트염, 디아미노나프탈렌아미드와 붕소와의 환형상물 등이 포함된다.
그 중에서, R4는 특히 보론산(B(OH)2), 또는 쇄형 또는 환형 구조의 보론산 에스테르가 바람직하고, 보론산이 가장 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에서, 상기 금속 할로겐화물을 구성하는 금속은 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘 등의 알칼리 금속이다. 금속 할로겐화물로서, 염화 리튬, 브롬화 리튬 및 요오드화 리튬 등의 할로겐화 리튬, 염화 나트륨, 브롬화 나트륨 및 요오드화 나트륨의 할로겐화 나트륨 등이 예시된다. 그 중에서, 특히 바람직하게는 염화 리튬이 이용된다.
본 발명의 제조 방법에서, 상기 알킬마그네슘 할로겐화물로는, 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬기를 포함하는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 여기서, "직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10의 알킬기"라고 할 때에는 탄소수 1 내지 10의 모든 알킬기일 수 있지만, 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C8의 알킬기, 보다 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C6의 알킬기이다. 이러한 기로는, 한정은 되지 않지만, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기 등을 들 수 있다. 알킬마그네슘 할로겐화물로는, 메틸마그네슘 염화물, 에틸마그네슘 염화물, 부틸마그네슘 염화물(예를 들면, sec-부틸마그네슘 염화물), 헥실마그네슘 염화물, 이소프로필마그네슘 염화물, 메틸마그네슘 브롬화물, 에틸마그네슘 브롬화물, 부틸마그네슘 브롬화물(sec-부틸마그네슘 브롬화물 등), 또는 헥실마그네슘 브롬화물, 이소프로필마그네슘 브롬화물 등이 바람직하게 이용된다.
상기 화합물 중에서, 한정은 되지 않지만, X는 Br 또는 I로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다.
상기 R2는 COOH이고, 상기 R3은 H인 것이 바람직하다. 또한, 상기 R2는 COOR21(단, 여기서, R21은 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10의 알킬기)이고, 상기 R3은 H인 것도 바람직하다.
상기 제1 반응 공정 및 제2 반응 공정이 모두, 용매로서, 에테르계 용매 및 탄화수소계 용매로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 사용하는 공정을 포함하는 것이 바람직하다. 용매로서, 에테르계 용매 및 탄화수소계 용매로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 사용하는 공정인 것이 보다 바람직하다. 제1 공정과 제2 공정에서, 상이한 용매를 사용할 수도 있다. 여기서, 에테르계 용매로는, 한정은 되지 않지만, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 시클로펜틸메틸에테르, 글라임, 디글라임 등이 예시된다. 탄화수소계 용매로는, 한정은 되지 않지만, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매가 예시된다. 본 발명에서, 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 톨루엔이 이용되며, 이들을 조합하여 사용할 수도 있다.
상기 제1 반응 공정 및 제2 반응 공정이 모두, -78℃ 내지 0℃ 범위의 반응 온도에서 수행된다. 반응 온도는 바람직하게는 -60℃ 내지 0℃ 범위, 보다 바람직하게는 -50℃ 내지 -10℃ 범위이다.
상기 제1 반응 공정 및 제2 반응 공정의 반응 시간은 각각, 10분 내지 72시간이고, 보다 바람직하게는 20분 내지 60시간이고, 더욱 바람직하게는 30분 내지 48시간이다. 또한, 제1 반응 공정과 제2 반응 공정 사이에 간격을 둘 수도 있다.
식 (I)로 표시되는 화합물에, 금속 할로겐화물·알킬마그네슘 할로겐화물과 붕산 에스테르를 혼합함으로써, 상기 제1 공정과 제2 공정의 반응을 진행할 수 있다.
금속 할로겐화물과 알킬마그네슘 할로겐화물의 혼합물과 B(OR)3의 양비는 당량비로, 바람직하게는 1:0.5 내지 2, 보다 바람직하게는 1:0.7 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 1:0.8 내지 1.3일 수 있다.
상기와 같은 공정에서 얻어지는 상기 식 (II)의 조생성물은 그대로, 또는 임의로 추출, 세정, 정제 공정에 제공되고, 이어지는 탈보호 공정에 제공된다.
추출, 세정, 정제 공정은 전형적으로는 이하와 같은 공정을 포함한다.
즉 상기 식 (II)의 조생성물을 포함하는 반응 생성물을, -78℃ 이상의 온도, 바람직하게는 실온(20℃) 전후로 하고, 임의로 pH 조절할 수 있다. pH 조절제로는, 무기산이나 유기산을 사용할 수 있고, 무기산으로는, 염산, 황산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등이 예시된다. pH는 바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 3으로 조정되는 것이 바람직하다.
반응 혼합물에 유기 용매를 혼합하고, 유기상을 회수하여 세정할 수 있다. 여기서 이용되는 유기 용매는 예를 들면, 아세트산 에틸 등의 에스테르계, 메틸tert-부틸에테르 등의 에테르계, 케톤류, 할로겐계 용매 등이다. 세정은 포화 식염수 등으로 수행할 수 있다.
이것을 건조시키고, 여과하여 불순물을 제거하고, 여과액을 감압 농축할 수 있다. 또는 반응 혼합물에 알코올류, 에테르계, 케톤류, 비프로톤성 극성 용매, 물, 할로겐계 용매 등을 첨가하고 고체를 석출시키고, 여과하여 취득할 수도 있다.
또는 유기상에 물을 첨가하여 염기성으로 조정하여 목적물을 수상으로 전환하고, 유기 용매로 수상을 세정할 수도 있다. 여기서 예시되는 유기 용매는 예를 들면, 아세트산 에틸 등의 에스테르계, 메틸 tert-부틸에테르 등의 에테르계, 1-부틸알코올이나 이소부틸알코올 등의 알코올계, 케톤류, 할로겐계 용매 등이다. 다음으로 수상을 산성으로 하여 고체를 석출시키고, 목적물을 취득할 수도 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 조생성물을 세정하는 것도 가능하다. 여기서 이용되는 세정을 위한 용매는 한정은 되지 않고, 에테르계, 알코올류, 할로겐계, 케톤류, 비프로톤성 극성 용매 또는 물 등이 예시된다.
이와 같이 하여 얻어지는 고체를 건조시키고, 식 (II)로 표시되는 화합물을 높은 순도로 얻을 수도 있다. 얻어지는 고체를 재결정하여 더욱 순도를 높일 수도 있다.
또한, 얻어진 식 (II)로 표시되는 화합물을 탈보호하여, 4-보로노-L-페닐알라닌을 제조할 수 있다. 탈보호는 상법을 따르지만, 예를 들면, 가수분해나 접촉 수소화, 탈탄산에 의해 수행할 수 있다.
정제는 상법에 따르고, 또한, 적절히 변형할 수 있다.
특히 화합물이 라세미체인 경우에는 그대로 이용할 수도 있고, 예를 들면, 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기 위한 바람직한 화합물을 얻기 위하여, L체의 광학 순도를 향상시킬 수도 있다.
L-4-보로노페닐알라닌 유도체의 광학 분할은 공지의 수법을 적절히 이용할 수도 있지만, 예를 들면, 식 (II)로 표시되는 화합물로부터, 가수분해 공정, 에스테르화 공정을 거쳐서, 광학 분할(α 키모트립신 등을 사용)하는 방법 외에, 식 (II)로 표시되는 화합물로부터, 가수분해 공정을 거쳐서, 아실라아제를 사용하는 간략한 공정을 포함하는 간략화된 방법을 이용할 수도 있다. 또는, 식 (II)로 표시되는 화합물 중에서, R3은 H인 화합물이라면, 아실라아제 등을 이용한 공정을 생략하는 것이 가능하다.
상기 아실라아제로는 시판되는 아실라아제를 이용할 수 있다.
또한, 상기 아실라아제를 이용한 광학 분할 처리는 반응 온도는 30 내지 60℃의 범위, pH는 7.0 내지 9.0의 범위에서 반응 시간 24 내지 60시간으로 수행할 수 있다. 반응 수율과 불순물의 억제를 고려하여, 반응 온도 50℃, pH 8.0, 반응 시간 48시간으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 신규 화합물의 제조 방법은 한정은 되지 않지만, 이와 같이, 특히 바람직하게는 4-보로노-L-페닐알라닌의 제조 방법의 공정에 병합되어 제공되고, 특히 10B를 포함하는 4-보로노-L-페닐알라닌의 제조 방법의 공정에 병합되어 제공된다.
본 발명의 방법을 이용함으로써, 이러한 화합물은 수율이 좋고, 또한 순도가 높은 양호한 상태로 얻을 수 있다. 특히, 화합물이 10B를 포함할 경우, 고가의 10B의 손실을 저감할 수 있고, 본 발명의 방법을 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명은 하기 제조 방법과 그 구체적 양태에 관한 것이다.
[1]
하기 식 (I)로 표시되는 화합물로부터 식 (II)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 5]
[화학식 6]
여기서, 식 (I)과 식 (II)에 있어서,
X는 Cl, F, Br 또는 I를 나타내고,
R1은 NR11R12를 나타내고, R11은 H, 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R12는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R2는 COOR21을 나타내고, R21은 H, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
R3은 H 또는 COOR31을 나타내고, R31은 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다;
R4는 보론산(B(OH)2), 보론산 에스테르 또는 보론산 아미드 중 어느 하나를 나타낸다;
식 (I)로 표시되는 화합물이, 금속 할로겐화물의 존재 하에, 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬마그네슘 할로겐화물과 반응하는 제1 공정; 및
상기 제1 공정에서 얻어지는 화합물과 붕산 에스테르 또는 붕산 아미드가 반응하는 제2 공정;이 포함되는 제조 방법.
[2]
상기 금속 할로겐화물이 염화 리튬이고, 상기 알킬마그네슘 할로겐화물이 이소프로필마그네슘염화물 또는 sec-부틸마그네슘염화물인, [1]에 기재된 제조 방법.
[3]
상기 X는 Br 또는 I를 나타내고,
상기 R3은 COOR31이고, R31은 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10의 알킬기를 나타내는, [1] 또는 [2]에 기재된 제조 방법.
[4]
상기 X는 Br 또는 I를 나타내고,
상기 R3은 H를 나타내는, [1] 또는 [2]에 따른 제조 방법.
[5]
상기 X는 Br 또는 I를 나타내고,
R2는 COOR21을 나타내고, R21은 H, 또는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기를 나타내는, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
[6]
상기 R4는 보론산(B(OH)2)인, [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[7]
상기 R1은 NR11R12를 나타내고, R11은 H, 부톡시카르보닐, 또는 벤질을 나타내고, R12는 부톡시카르보닐, 또는 벤질을 나타내는, [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[8]
상기 X는 Br 또는 I를 나타내고,
상기 R2는 COOH를 나타내고,
상기 R3은 H를 나타내는, [1] 내지 [7] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[9]
상기 제1 반응 공정 및 제2 반응 공정은 모두, 용매로서, 에테르계 용매 및 탄화수소계 용매로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 사용하는 공정을 포함하는, [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[10]
상기 용매는 테트라히드로푸란 또는 톨루엔, 또는 이들의 조합인, [9]에 따른 제조 방법.
[11]
상기 제1 반응 공정 및 제2 반응 공정은 모두, -78℃ 내지 0℃ 범위의 반응 온도에서 수행되는, [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[12]
식 (I)로 표시되는 화합물에, 금속 할로겐화물·알킬마그네슘 할로겐화물의 혼합물과 B(OR)3으로 표시되는 붕산 에스테르(R은 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기)를 혼합함으로써, 상기 제1 공정과 제2 공정의 반응을 진행하는, [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[13]
상기 B(OR)3으로 표시되는 붕산 에스테르는 붕산 트리에틸 또는 붕산 트리부틸인, [1] 내지 [12] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[14]
금속 할로겐화물과 알킬마그네슘 할로겐화물의 혼합물과 붕산 에스테르의 양비는 당량비로, 1:0.5 내지 2인, [12] 또는 [13]에 따른 제조 방법.
[15]
상기 식 (II)로 표시되는 화합물 중의 B 원자는 10B를 포함하는, [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[16]
상기 B(OR)3으로 표시되는 붕산 에스테르는 10B를 포함하는, [12] 내지 [14] 중 어느 한 항에 따른 제조 방법.
[17]
[1] 내지 [16] 중 어느 한 항의 공정에서 얻어진 상기 식 (II)의 화합물을, 추가로 탈보호하는 공정을 포함하는 4-보로노-L-페닐알라닌의 제조 방법.
실시예
이하의 실시예에 의해, 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 이러한 발명은 이에 한정되지 않는다.
한편, 하기 실시예에 있어서, 화합물의 분석 및 분리 정제에는 이하의 기종이나 시약을 이용하여 수행하였다.
·NMR 스펙트럼: (JEOL RESONANCE/JNM-ECZ500R/500MHz(참고제조예 2)(실시예 2, 4, 7)(비교예 2))(니혼 덴시사/JNM-AL Series AL400/400MHz (비교예 1, 실시예 1))
종래 기술의 보로노톨루엔을 원료로 이용하는 방법으로서, 비교예를 나타내고, 최종목적물인 L-BPA의 제조에 이르는 참고제조예 1을 나타낸다.
(비교예 1)
(4-브로모메틸페닐붕산 피나콜에스테르의 합성)
피나콜 14.2 g(120 mmol)과 4-메틸페닐붕산 16.3 g(120 mmol)을 아세트산 에틸 240 mL에 녹인 용액을 90℃에서 2시간 가열 환류하였다. 이 용액을 25℃로 냉각하여, n-헥산 240 mL을 첨가하여 희석하였다. 다음으로 브롬산 나트륨 40.6 g(269 mmol)을 물 138 ml에 녹인 용액을 첨가하고, 이것에 아황산 수소나트륨 28.8 g(276 mmol)의 수용액 278 mL을 내부 온도 35℃ 이하로 유지하도록 12분간에 걸쳐서 적하한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 20 mL을 첨가하여 분액하고, 유기상을 5% Na2S2O3 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 조생성물의 백색 분말 32.8 g을 얻었다. 얻어진 백색 분말을 헥산 5 mL에 현탁시켜서 세정하고, 이어서 여과 분별하여 감압 건조하고, 4-브로모메틸페닐붕산 피나콜에스테르의 백색 분말 18.5 g을 얻었다. 수율은 52%이었다.
얻어진 백색 분말에 대하여, 1H-NMR(400 MHz)로 동정하고, 이것이 4-브로모메틸페닐붕산 피나콜에스테르인 것을 확인하였다. 1H-NMR 스펙트럼의 측정에서는, 용매로서 중클로로포름, 내부 표준물질로서 테트라메틸실란을 이용하였다. 얻어진 데이터를 이하에 나타낸다.
·1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.34(s, 12H), 4.49(s, 2H), 2.96 (m, 2H), 7.39(d, 2H, J = 8.05 Hz), 7.79(d, 2H, J = 8.05 Hz).
(디에틸 2-아세트아미드-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)말로네이트의 합성)
20% 나트륨에톡시드 5.10 g(15.0 mmol)을 에탄올 19.5 mL로 희석한 용액에, 아세트아미드말론산 디에틸 3.04 g(14.0 mmol)을 추가하고, 25℃에서 30분간 교반하였다. 다음으로 4-브로모메틸페닐붕산 피나콜에스테르 2.97 g(10.0 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 12시간 가열 환류하였다. 이 용액을 25℃로 냉각하여, 3N 염산을 3.3 mL 첨가하였다. 감압 하에서 에탄올을 제거한 후, 아세트산 에틸 95 mL로 희석하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 용매를 제거하여, 조생성물의 주황색 오일 4.60 g을 얻었다. 이것에 대하여 실리카겔 크로마트그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산 에틸 = 4:1)를 실시하고, 디에틸 2-아세트아미드-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)말로네이트의 주황색 무정형 물질 3.45 g을 얻었다. 수율은 80%이었다.
얻어진 주황색 무정형 물질에 대하여, 1H-NMR(400 MHz)로 동정하고, 이것이 디에틸 2-아세트아미드-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)말로네이트인 것을 확인하였다. 1H-NMR 스펙트럼의 측정에서는, 용매로서 중클로로포름, 내부 표준물질로서 테트라메틸실란을 이용하였다. 얻어진 데이터를 이하에 나타낸다.
·1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.30(t, 6H, J = 7.08 Hz), 1.33(s, 12H), 2.02(s, 3H), 3.66(s, 2H), 4.27(q, 4H, J = 7.08 Hz), 6.50(s, 1H), 7.01(d, 2H, J = 7.81 Hz), 7.70(d, 2H, J = 7.81 Hz).
(참고제조예 1)
(4-(2-아세트아미드-3-에톡시-2-(에톡시카르보닐)-3-옥소프로필)페닐보론산의 합성)
얻어진 디에틸 2-아세트아미드-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)말로네이트 0.5 g(1.15 mmol)을 아세톤 40 mL에 녹인 용액에, 퍼요오드산 나트륨 0.74 g(3.45 mmol), 아세트산 암모늄 0.27 g(3.45 mmol) 및 물 20 mL를 첨가하고, 25℃에서 48시간 교반하였다. 석출물을 여과 분별하고, 감압 하에서 아세톤을 제거한 후, 아세트산 에틸 50 mL로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 감압 하에 용매를 제거하여, 4-(2-아세트아미드-3-에톡시-2-(에톡시카르보닐)-3-옥소프로필)페닐보론산의 백색 분말 0.40 g을 얻었다. 수율은 99%이었다.
얻어진 백색 분말에 대하여, 1H-NMR(400 MHz)로 동정하고, 이것이 4-(2-아세트아미드-3-에톡시-2-(에톡시카르보닐)-3-옥소프로필)페닐보론산인 것을 확인하였다. 1H-NMR 스펙트럼의 측정에서는, 용매로서 중클로로포름 + 중메탄올, 내부 표준물질로서 테트라메틸실란을 이용하였다. 얻어진 데이터를 이하에 나타낸다.
·1H-NMR(CDCl3 + CD3OD) δ(ppm): 1.30(t, 6H, J = 7.08 Hz), 1.92(s, 2H), 2.02(s, 3H), 3.64(s, 2H), 4.21-4.30(m, 4H), 6.63(s, 1H), 7.00(d, 2H, J = 7.56 Hz), 7.63(d, 2H, J = 7.56 Hz).
(2-아세트아미드-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산의 합성)
4-(2-아세트아미드-3-에톡시-2-(에톡시카르보닐)-3-옥소프로필)페닐보론산 21.6 g(61.7 mmol), 5% 수산화 나트륨 수용액 179 mL을 85.0 내지 91.0℃에서 4시간 교반하였다. 43 내지 53℃로 냉각하고, 3N 염산 90 mL을 추가하고, 다시 85.0 내지 90.0℃에서 1시간 교반하였다. 45℃로 냉각하고, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물에 물 32 mL을 추가하여 20℃에서 30분간 교반하고, 석출된 결정을 여과하고, 물 20 mL로 세정하였다. 결정을 45℃에서 감압 건조하고, 2-아세트아미드-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산의 백색 분말 11.5 g을 얻었다. 수율은 74.6%이었다.
얻어진 백색 분말에 대하여, 1H-NMR(400 MHz)로 동정하고, 이것이 2-아세트아미드-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산인 것을 확인하였다. 1H-NMR 스펙트럼의 측정에서는, 용매로서 중메탄올, 내부 표준물질로서 메탄올을 이용하였다. 얻어진 데이터를 이하에 나타낸다.
·1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 1.87(s, 3H), 2.92(dd, 2H, J = 13.7, 8.30 Hz), 3.20(dd, 2H, J = 13.7, 4.64 Hz), 4.53(dd, 1H, J = 8.30, 4.64 Hz), 7.20(d, 2H, J = 7.56 Hz), 7.59(br.s, 2H).
((2S)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산의 합성)
수산화 나트륨 1.84 g(46.0 mmol)을 물 58 mL에 녹이고, 50℃에서 2-아세트아미드-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산 11.5 g(46.0 mmol)을 첨가하여 교반하였다. 이 용액에 농염산을 첨가하여 pH 8.0으로 조정하고, 다음으로 아실라아제(아마노 엔자임사, 아실라아제 "아마노") 0.575 g을 첨가하여 교반하였다. 농염산을 첨가하여 반응액의 pH 8.0을 조정하면서, 50℃에서 48시간 교반하였다. 반응액을 25℃로 냉각하고, 농염산을 첨가하여 pH 6.4로 조정하였다. 5℃에서 1시간 정치한 다음, 물 23 mL을 첨가하여 희석하고, 석출된 결정을 여과하고, 물 23 mL, 에탄올 12 mL로 세정하였다. 결정을 감압 건조하고, (2S)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산의 백색 분말 4.54 g을 얻었다. 수율은 47.5%이었다.
얻어진 백색 분말에 대하여, 1H-NMR(400 MHz)로 동정하고, 이것이 (2S)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴-10B)페닐]프로판산인 것을 확인하였다. 1H-NMR 스펙트럼의 측정에서는, 용매로서 중수 + 중염산, 내부 표준물질로서 3-트리메틸실릴프로피온산 나트륨-d4(TSP)을 이용하였다. 얻어진 데이터를 이하에 나타낸다.
·1H-NMR(D2O + DCl) δ(ppm): 3.27(dd, 1H, J = 14.8, 7.6 Hz), 3.40(dd, 1H, J = 14.8, 6.0 Hz), 4.42(dd, 1H, J = 7.6, 6.0 Hz), 7.38(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.77(d, 2H, J = 8.0 Hz).
또한, 얻어진 (2S)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산의 광학 순도는 HPLC 분석에 의해 확인하였다. HPLC의 측정은 HPLC 컬럼에 다이셀 화학 공업사의 CROWN PAK CR(+)(이동상: 60% HClO4/H2O = 12/3000, 검출기 파장: 223 nm, 칼럼 온도: 25℃)을 이용하여 분석하였다. (2S)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산은 9.7분 부근의 유지 시간일 때, (2R)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산은 6.7분 부근의 유지 시간으로 장치를 조절하고, 얻어진 (2S)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산을 분석한 결과, 6.7분 부근에 피크는 관측되지 않고, 광학 순도 99.9% e.e. 이상인 것을 확인하였다.
이 방법에서는 광학 순도 99.9% e.e. 이상의 생성물이 얻어지지만, 비교예 1의 방법에서 얻어진 화합물의 제조에서는 B 원자의 손실이 매우 큰 것이 나타났다.
다음으로, 본 발명의 일 실시양태로서, 참고제조예와 실시예를 나타낸다.
(참고제조예 2)
디에틸 2-아세트아미드-2-(4-요오드벤질)말로네이트의 제조
아세트아미드 말론산 디에틸(10.0g, 46.0 mmol)에 에탄올(75 mL)을 첨가하여 용액(0.6M)으로 하였다. 이 용액에 실온에서 나트륨에톡시드(20% 에탄올 용액, 18.8 g, 55.2 mmol)을 20분간에 걸쳐서 적하하였다. 적하 종료후, 환류 하에 45분간 교반한 후, 빙욕 하에서 냉각하고, 4-요오드벤질브로미드(15.0 g, 50.5 mmol)를 첨가하고, 다시 환류 하에 4시간 반응시켰다. 빙욕 하에서 냉각하고, 2N 염산을 적하하여 pH를 6 내지 7로 조정하고, 석출된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 물, 헥산으로 순차 세정하고, 감압 하에 건조시킴으로써, 디에틸 2-아세트아미드-2-(4-요오드벤질)말로네이트(15.1 g, 34.9 mmol, 75%)를 황색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.59(d, J = 5.0 Hz, 2H, ArH), 6.75(d, J = 5.0 Hz, 2H, ArH), 4.27(q, J = 5.0 Hz, 4H, CH2), 3.59(s, 2H, CH2), 2.03(s, 3H, CH3), 1.30 (t, J = 5.0 Hz, 6H, CH3).
(실시예 1)
(4-(2-아세트아미드-3-에톡시-2-(에톡시카르보닐)-3-옥소프로필)페닐)보론산의 제조
[화학식 7]
질소 분위기 하에서, 참고제조예 2에서 얻어진 디에틸 2-아세트아미드-2-(4-요오드벤질)말로네이트(433 mg, 1.00 mmol)에 무수 테트라히드로푸란(2.0 mL)을 첨가하여 용액(0.5M)으로 하였다. 이 용액에, -20℃에서 염화 이소프로필마그네슘-염화 리튬 착물(1.29M 테트라히드로푸란 용액, 2.2 eq., 1.7 mL, 2.2 mmol)을 적하하였다. 동일 온도에서 30분간 교반 후, -20℃에서 붕산 트리에틸(1.3 eq., 0.22 mL, 1.3 mmol)을 적하하였다. 동일 온도에서, 21.5시간 교반한 후, 실온에서, 1M 염산을 첨가하여 pH 3 정도로 조정하였다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸(50 mL Х2)을 첨가하여 추출한 후, 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세정하였다. 이것에 무수 황산 나트륨을 첨가하여 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 디이소프로필에테르(약 50 mL)를 세정 용매로 이용하여 멤브렌 여과하고, 여과물을 다시 디이소프로필에테르(약 50 mL)로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압 건조시키고, (4-(2-아세트아미드-3-에톡시-2-(에톡시카르보닐)-3-옥소프로필)페닐)보론산(256 mg, 0.729 mmol, 73%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.96(s, 2H, OH), 7.68(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.94(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.15(q, J = 8.0 Hz, 4H, CH2), 3.43(s, 1H, NH), 1.94(s, 3H, CH3), 1.17 (t, J = 8.0 Hz, 6H, CH3).
실시예의 방법에 있어서, 붕산 에스테르를 사용한 후의 수율은 70% 정도이고, 디에틸 2-아세트아미드-2-(4-요오드벤질)말로네이트에 붕산 에스테르를 등당량 이상으로 반응시키더라도(1.3 당량), 사용된 B 원자의 손실은 억제되고 있으며, 우수한 방법인 것을 확인할 수 있었다. 붕산 에스테르의 양의 추가적인 조정에 의해, 10B 원자의 손실을 더욱 억제할 수도 있다.
실시예 1에서 얻어진 4-(2-아세트아미드-3-에톡시-2-(에톡시카르보닐)-3-옥소프로필)페닐보론산은 통상적인 방법에 따라서, 최종적으로 (2S)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산을 얻을 수 있다. 구체적으로는, 참고제조예 1과 유사한 방법을 채용할 수도 있다.
(실시예 2)
(S)-(4-(3-tert-부톡시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)페닐)보론산의 제조
[화학식 8]
질소 분위기 하에서, tert-부틸(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-요오드페닐)프로파노에이트(6.71 g, 15.0 mmol)에 무수 톨루엔/무수 테트라히드로푸란 혼합 용액(1/1, 75 mL)을 첨가하였다. 이 용액에, -20℃에서 염화 이소프로필마그네슘-염화 리튬 착물(1.3M 테트라히드로푸란 용액, 24 mL, 32 mmol)을 30분에 걸쳐서 적하하였다. 동일 온도에서 5시간 교반 후, 붕산 트리부틸(3.80 g, 16.5 mmol)을 10분간에 걸쳐서 적하하였다. 17시간 교반 후, 3% 염산을 10℃를 넘지 않도록 첨가하여 반응을 정지하고, pH 1 정도로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 테트라히드로푸란을 제거한 후, 아세트산 에틸(50 mL Х2)을 첨가하여 추출하고, 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세정하였다. 이것에 무수 황산 나트륨을 첨가하여 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물(6.74 g)은 담황색 오일 형태로 얻어지고, 그대로 다음 공정에 이용하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ7.95(s, 2H, OH), 7.69(d, J = 10.0 Hz, 2H, ArH), 7.18(d, J = 10.0 Hz, 2H, ArH), 7.14(d, J = 5.0 Hz, 1H, NH), 4.02 (m, 1H, CH), 2.93(dd, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 2.84(dd, J = 10.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 1.34(s, 18H, CH3).
(실시예 3)
(2S)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산의 제조
[화학식 9]
실시예 2에서 얻어진 (S)-(4-(3-tert-부톡시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)페닐)보론산(6.74 g)에 이소프로필 알코올 수용액(1/4, 30 mL)을 첨가하였다. 이 용액에 농염산(15.6 g, 150 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 4시간 교반 후, 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)을 첨가하고, 아세트산 에틸(50 mL)로 세정하였다. 얻어진 수상에 수산화 나트륨 수용액을 적하하여 pH를 6.2로 조정하고, 고체를 석출시켰다. 여과하고, 물(50 mL), 아세톤(50 mL)으로 순차 세정 후, 감압 하에 건조시키고 (2S)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산(2.35 g, 11.2 mmol, 75% for 2 steps, 98% ee)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR(D2O + DCl): 7.77(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.42(dd, J = 6.0, 7.6 Hz, 1H, CH), 3.40(dd, J = 6.0, 14.8 Hz, 1H, CH2), 3.27(dd, J = 7.6, 14.8 Hz, 1H, CH2).
실시예 2와 같이 하여 얻어진 화합물을 사용함에 따라, 광학 분할의 공정을 거치지 않고, (2S)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산을 높은 수율로 얻는 것이 가능해진다. 즉 아실라아제와 같은 효소를 이용하지 않고, 최종적인 광학 활성체를 얻는 것이 가능하다. 또한, 붕산 트리부틸은 1.1 당량 밖에 이용하고 있지 않으며, 10B 원자의 손실을 더욱 억제할 수도 있다.
(실시예 4)
(S)-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)페닐)보론산의 제조
[화학식 10]
질소 분위기 하에서, tert-부틸(S)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-요오드페닐)프로파노에이트(566 mg, 1.03 mmol)에 무수 테트라히드로푸란(2.1 mL)을 첨가하였다. 이 용액에, -20℃에서 염화 이소프로필마그네슘-염화 리튬 착물(1.29M 테트라히드로푸란 용액, 1.0 mL, 1.2 mmol)을 5분에 걸쳐서 적하하였다. 동일 온도에서 30분 교반 후, 붕산 트리부틸(195 mg, 1.34 mmol)을 적하하였다. 16시간 교반 후, 3% 염산을 10℃를 넘지 않도록 첨가하여 반응을 정지하고, pH 5 정도로 조정하였다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸(50 mL Х2)을 첨가하여 추출하고, 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세정하였다. 이것에 무수 황산 나트륨을 첨가하여 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 크로마트그래피(헥산/아세트산 에틸 = 1/1 to 1/2)에 의해 정제하고, (S)-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)페닐)보론산(397 mg, 0.852 mmol, 83%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ7.58(dd, J = 5.0, 10.0 Hz, 2H, ArH), 6.93(dd, J = 5.0, 10.0 Hz, 2H, ArH), 5.00(dd, J = 5.0, 10.0 Hz, 1H, CH), 3.33(dd, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 3.15(dd, J = 10.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 1.47(s, 9H, CH3), 1.42(s, 18H, CH3).
(실시예 5)
(2S)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산의 제조
[화학식 11]
(S)-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)페닐)보론산(590 mg, 1.27 mmol)에 실온에서 트리플루오로아세트산(4.34 g, 38.1 mmol)을 첨가하였다. 22시간 교반 후, 감압 농축하여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 톨루엔(50 mL)을 첨가하여 다시 감압 농축하는 조작을 3회 수행하고, 트리플루오로아세트산을 대부분 제거하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄(50 mL)을 세정 용매로 이용하여 여과하고, 50℃에서 감압 건조함으로써, (2S)-2-아미노-3-[4-(디히드록시보릴)페닐]프로판산의 트리플루오로아세트산염(359 mg, 1.11 mmol, 88%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR(500 MHz, D2O): δ7.77(d, J = 10.0 Hz, 2H, ArH), 7.37(d, J = 10.0 Hz, 2H, ArH), 4.34(dd, J = 5.0, 10.0 Hz, 1H, CH), 3.38(dd, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 3.25(dd, J = 10.0, 15.0 Hz, 1H, CH2).
(비교예 2)
(S)-(4-(3-(벤질옥시)-2-(디벤질아미노)-3-옥소프로필)페닐)보론산의 제조
[화학식 12]
질소 분위기 하에서 비스(2-디메틸아미노에틸)에테르(394 mg, 2.46 mmol)에 테트라히드로푸란(1.1 mL)을 첨가하고, 이어서 빙욕 하에서 염화 이소프로필마그네슘(0.9M 테트라히드로푸란 용액, 2.7 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 0 내지 5℃로 조정하면서 벤질(S)-2-(디벤질아미노)-3-(4-요오드페닐)프로파노에이트(1.15 g, 2.05 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(3.0 mL)을 첨가하였다. 1시간 교반 후, -20℃로 냉각하고, 붕산 트리에틸(449 mg, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 실온으로 승온하여 24시간 교반 후, 3% 염산을 첨가하여 반응을 정지하고, 4% 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 아세트산 에틸(30 mL)을 첨가하여 2회 추출한 후, 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세정하였다. 이것을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과 후, 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 크로마트그래피(헥산/아세트산 에틸 = 1/1)에 의해 정제하고, (S)-(4-(3-(벤질옥시)-2-(디벤질아미노)-3-옥소프로필)페닐)보론산(490 mg, 1.02 mmol, 50%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.10(s, 2H, OH), 7.40-7.12 (m, 19H, ArH), 5.26(d, J = 15.0 Hz, 1H, CH2), 5.15(d, J = 15.0 Hz, 1H, CH2), 3.96(d, J = 15.0 Hz, 2H, CH2), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 1H, CH), 3.57(d, J = 15.0 Hz, 2H, CH2), 3.23(dd, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 3.11(d, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H, CH2).
(실시예 6)
(S)-(4-(3-(벤질옥시)-2-(디벤질아미노)-3-옥소프로필)페닐)보론산의 제조
[화학식 13]
질소 분위기 하에서 벤질(S)-2-(디벤질아미노)-3-(4-요오드페닐)프로파노에이트(1.12 g, 2.00 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(4.0 mL)을 첨가하였다. -20℃로 냉각하고, 염화 이소프로필마그네슘-염화 리튬 착물(1.29M 테트라히드로푸란 용액, 1.9 mL, 2.4 mmol)을 적하하였다. 동일 온도에서 30분 교반 후, 붕산 트리에틸(436 mg, 2.99 mmol)을 적하하였다. 16시간 교반 후, 3% 염산을 첨가하고 반응을 정지하고, 4% 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 아세트산 에틸(30 mL)을 첨가하고 2회 추출한 후, 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세정하였다. 이것을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과 후, 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 크로마트그래피(헥산/아세트산 에틸 = 1/1)에 의해 정제하고, (S)-(4-(3-(벤질옥시)-2-(디벤질아미노)-3-옥소프로필)페닐)보론산(750 mg, 1.56 mmol, 79%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
실시예 6과 비교예 2를 비교하면, 실시예 6 쪽이 할로겐/마그네슘 교환 반응, 붕소화 반응 모두 반응 시간이 짧고, 수율도 향상된 것이 확인되고, 실시예의 기술의 시간적 수량적인 우위성이 나타났다.
(실시예 7)
(S)-3-(4-보로노페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산의 제조
[화학식 14]
질소 분위기 하에서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-요오드페닐)프로판산(3.13 g, 8.00 mmol)에 무수 테트라히드로푸란(8.0 mL)을 첨가하였다. -30℃로 냉각하고, 염화 이소프로필마그네슘-염화 리튬 착물(1.3M 테트라히드로푸란 용액, 25 mL, 32 mmol)을 15분에 걸쳐서 적하하였다. 4시간 교반 후, 동일 온도에서 붕산 트리부틸(1.84 g, 8.00 mmol)을 적하하였다. 1.5시간 교반 후, 3% 염산(20 mL)을 10℃를 넘지 않도록 적하하였다. 다음으로, 농염산을 10℃를 넘지 않도록 적하하고, pH 1로 조정하였다. 아세트산 에틸(30 mL x2)을 첨가하여 추출한 후, 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세정하였다. 이것을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과 후, 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물에 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하고 고체를 석출시킨 후, 여과하고, 디클로로메탄(50 mL)으로 세정하였다. 고체를 얻음과 아울러, 여과액에 고체의 석출이 확인되고, 다시 여과액을 여과하였다. 이러한 조작을 2회 수행하고, 얻어진 고체를 60℃에서 감압 건조하고, (S)-3-(4-보로노페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산(1.84 g, 5.95 mmol, 74%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, acetone-d6): δ7.81(d, J = 10.0 Hz, 2H, ArH), 7.28(d, J = 10.0 Hz, 2H, ArH), 7.11(brs, 1H, OH), 6.01(d, J = 10.0 Hz, 1H, NH), 4.45 (m, 1H, CH), 3.22(dd, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 3.03(dd, J = 10.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 1.36(s, 9H, CH3).
붕산 트리부틸을 1.0 당량으로 한 경우에도 74%의 수율로 목적물이 얻어지고, 고가의 10B를 손실하는 것이 매우 적은 상태를 만들어 낼 수 있는 것을 확인하였다.
(비교예 3)
질소 분위기 하에서, 수소화 나트륨(60% oil suspension, 121 mg, 3.02 mmol), 붕산 트리부틸(2.09g, 9.06 mmol)에 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-요오드페닐)프로판산(1.18 g, 3.02 mmol)을 첨가하였다. 빙욕 하에서 염화 tert-부틸마그네슘(0.88M 테트라히드로푸란 용액, 27 mL, 24 mmol)을 20℃를 넘지 않도록 10분에 걸쳐서 적하하였다. 실온으로 승온하고, 24시간 교반 후, 빙욕 하에서 3% 염산을 첨가하여 반응을 정지하고, pH 1로 하였다. Tert-부틸메틸에테르(30 mL)를 첨가하여 2회 추출한 후, 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세정하였다. 이것을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과 후, 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물의 1H NMR를 측정한 바, 원료 회수가 대부분이었다.
(실시예 8)
(S)-2-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산의 제조
[화학식 15]
실시예 7에서 얻어진 (S)-3-(4-보로노페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산(1.84g, 5.95 mmol)에 아세톤 수용액(10/1, 12 mL)을 첨가하였다. 이 현탁액에 농염산(1.86 g, 17.9 mmol)을 첨가하고, 55℃로 승온하였다. 1.5시간 교반 후, 실온으로 냉각하고, 아세톤을 감압 제거하였다. 물(59 mL)을 첨가하고, 아세트산 이소프로필(50 mL)로 세정하였다. 얻어진 수상에 수산화 나트륨 수용액을 적하하여 pH를 6.2로 조정하고, 고체를 석출시켰다. 여과 후, 물(50 mL), 아세톤(10 mL)으로 순차 세정하고, 60℃에서 감압 건조시키고, (S)-2-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산(1.12g, 5.36mmol, 90%, 순도 > 99%, > 99% ee)을 백색 고체로 얻었다.(2단계 수율: 67%)
보호기를 탈보호함으로써, (S)-2-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산을 얻을 수 있고, 2단계의 수율에 있어서도 67%이고, 10B의 손실을 저감할 수 있으면서, 순도, 에난치오머(enantiomer) 과잉율 모두 우수한 것을 확인할 수 있다.
(실시예 9)
(S)-3-(4-보로노페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산의 제조
[화학식 16]
질소 분위기 하에서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-요오드페닐)프로판산(2.35 g, 6.01 mmol), 130℃에서 감압 건조시킨 염화 리튬(1.02 g, 24.0 mmol)에 무수 테트라히드로푸란(6.0 mL)을 첨가하였다. -30℃로 냉각하고, 염화 이소프로필마그네슘(0.9M 테트라히드로푸란 용액, 27 mL, 24 mmol)을 35분에 걸쳐서 적하하였다. 16.5시간 교반 후, 동일 온도에서 붕산 트리부틸(2.07 g, 9.02 mmol)을 적하하였다. 5시간 교반 후, 3% 염산(20 mL)을 10℃를 넘지 않도록 적하하고, pH 1로 조정하였다. 아세트산 에틸(30 mL x2)을 첨가하여 추출한 후, 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세정하였다. 이것을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과 후, 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물에 디클로로메탄(50 mL)을 첨가하여 고체를 석출시킨 후, 여과하고, 디클로로메탄(50 mL)으로 세정하였다. 고체를 얻음과 아울러, 여과액에 고체의 석출이 확인되고, 다시 여과액을 여과하였다. 이러한 조작을 2회 수행하고, 얻어진 고체를 60℃에서 감압 건조하고, (S)-3-(4-보로노페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산(1.57 g, 5.08 mmol, 85%)을 백색 고체로 얻었다.
실시예 9의 방법은 수율이 높고, 결과가 양호하였다.
(실시예 10)
(S)-3-(4-보로노페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산의 제조
[화학식 17]
질소 분위기 하에서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-요오드페닐)프로판산(12.5 g, 32.0 mmol)에 테트라히드로푸란(64 mL)을 용액으로 하였다. 이 용액을 -35℃까지 냉각하고, 염화 이소프로필마그네슘-염화 리튬 착물(1.3M 테트라히드로푸란 용액, 98 mL, 128 mmol)을 45분에 걸쳐서 -30℃를 넘지 않도록 적하하였다. -30℃에서 4시간 교반 후, 동일 온도에서 10B 붕산 트리부틸(7.34 g, 32.0 mmol)을 적하하였다. 2시간 교반 후, 물(40 mL)을 0℃를 넘지 않도록 적하하였다. 다음으로 농염산(약 12 mL)을 10℃를 넘지 않도록 적하하고, pH 1로 조정하였다. 액체를 분리하고, 수상을 메틸 t-부틸에테르(80 mL)로 추출하였다. 앞에서 얻어진 유기상과 MTBE상을 합하고, 물(100 mL)을 첨가하고 빙욕에서 냉각하면서, 8M 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 pH 12.8로 하였다. 액체를 분리하고, 얻어진 수상에 3% 염산을 첨가하고, pH 10 내지 11로 조정하였다. 이것에 1-부탄올(60 mL x2)을 첨가하고 세정하였다. 세정 후의 수상을 빙욕에서 냉각하면서 농염산을 적하하여 pH 3 정도로 조정하고, 고체를 석출시켰다. 여과하여 물(적정량)로 세정 후, 결정을 얻었다. 이소프로판올(40 mL)을 첨가하고 70℃까지 승온하여 완전용해시키고, 물(120 mL)을 첨가하여 냉각하고 재결정하였다. 여과하고, 얻어진 고체를 물(적정량)로 세정하고, 50℃에서 감압 건조함으로써, (S)-3-(4-보로노페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산(5.77 g, 18.7 mmol, 58%)을 백색 고체로 얻었다.
본 방법에서는 교환 반응 시에 고체가 석출되지 않고, 효율적으로 교반할 수 있으며, 10B를 기준으로 58%로서 목적물을 효율적으로 얻을 수 있었다.
(비교예 4)
(S)-3-(4-보로노페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산의 제조
질소 분위기 하에서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-요오드페닐)프로판산(12.5 g, 32.0 mmol)에 테트라히드로푸란(64 mL)을 용액으로 하였다. 이 용액을 -35℃까지 냉각하고, 염화 이소프로필마그네슘(2.0M 테트라히드로푸란 용액, 64 mL, 128 mmol)을 45분에 걸쳐서 -30℃를 넘지 않도록 적하하였다. -30℃에서 3시간 교반해 감으로써 고체가 석출되어 고화되어, 교반을 전혀 할 수 없는 상황이 되었다.
비교예 4의 방법에 의해 반응을 수행하면, 반응계 중에서 고체의 석출이 일어나, 교반을 할 수 없게 되었다.
Claims (9)
- 하기 식 (I)로 표시되는 화합물로부터 식 (II)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 1]
[화학식 2]
여기서, 식 (I)과 식 (II)에 있어서,
X는 Cl, F, Br 또는 I를 나타내고,
R1은 NR11R12를 나타내고, R11은 H, 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R12는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R2는 COOR21을 나타내고, R21은 H, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
R3은 H 또는 COOR31을 나타내고, R31은 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다;
R4는 보론산(B(OH)2), 보론산 에스테르 또는 보론산 아미드 중 어느 하나를 나타낸다;
식 (I)로 표시되는 화합물이, 금속 할로겐화물의 존재 하에, 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬마그네슘 할로겐화물과 반응하는 제1 공정; 및
상기 제1 공정에서 얻어지는 화합물과 붕산 에스테르 또는 붕산 아미드가 반응하는 제2 공정;이 포함되는, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 금속 할로겐화물이 염화 리튬이고, 상기 알킬마그네슘 할로겐화물이 이소프로필마그네슘 염화물 또는 sec-부틸마그네슘 염화물인, 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 X는 Br 또는 I를 나타내고,
상기 R3은 COOR31이고, R31은 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10의 알킬기를 나타내는, 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 X는 Br 또는 I를 나타내고,
상기 R2는 COOH를 나타내고,
상기 R3은 H를 나타내는, 제조 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 공정 및 제2 공정은 모두, 용매로서, 에테르계 용매, 및 탄화수소계 용매로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 사용하는 공정을 포함하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 공정 및 제2 공정은 모두, -78℃ 내지 0℃ 범위의 반응 온도에서 수행되는, 제조 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)로 표시되는 화합물에, 금속 할로겐화물·알킬마그네슘 할로겐화물과 일반식 B(OR)3의 붕산 에스테르(R은 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C10의 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기)를 혼합함으로써, 상기 제1 공정과 제2 공정의 반응을 진행하는, 제조 방법. - 제7항에 있어서,
금속 할로겐화물과 알킬마그네슘 할로겐화물의 혼합물과 붕산 에스테르의 양비는 당량비로, 1:0.5 내지 2인, 제조 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 공정에서 얻어진 상기 식 (II)의 화합물을, 추가로 탈보호하는 공정을 포함하는 4-보로노-L-페닐알라닌의 제조 방법.
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