CN102603591A

CN102603591A - 一种维纳卡兰关键中间体的合成方法

Info

Publication number: CN102603591A
Application number: CN2011102663937A
Authority: CN
Inventors: 俞传明; 叶海伟; 施湘君; 钟为慧; 苏为科; 何人宝; 王莺妹
Original assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY Co Ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY Co Ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2011-09-08
Filing date: 2011-09-08
Publication date: 2012-07-25
Anticipated expiration: 2031-09-08
Also published as: CN102603591B

Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的抗心律失常新药维纳卡兰关键中间体的制备方法，所述方法为：以N-Cbz-2-氨基环己醇(V)为起始原料，经羟基保护、氨基脱保护得2-硅氧基-环己胺(II)，再与(R)-(+)-4-卤代-3-芳甲氧基丁酸酯(III)反应，制得(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基硅醚(IV)；最后经催化还原、羟基脱保护制得维纳卡兰关键中间体(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲基氧)-1-吡咯烷基)环己醇(I)。本发明有益效果主要体现在：原料简单易得、反应条件温和、后处理简便、操作简单等特点，因而具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种维纳卡兰关键中间体的合成方法

(一)技术领域

本发明涉及一种抗心律失常新药维纳卡兰(英文名Vernakalant)的关键中间体的制备方法。

(二)背景技术

新型抗心律失常药物维纳卡兰(英文名Vernakalant)是一种心房选择性的钠/钾通道双重抑制剂。由加拿大Cardionme Pharma制药公司和美国Astellas Pharma制药公司共同研制的，作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾(Ikur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。

目前维纳卡兰的临床试验结果表明，其效果优于胺碘酮等III类抗心律失常药，显示了良好的药用前景。但是，目前关于维纳卡兰及中间体的合成路线的报道甚少，WO2006088525报道了维纳卡兰的合成方法：以R-3-羟基吡咯烷为原料，经选择性保护得R-3-(苄氧基)吡咯烷，再与环氧环己烷加成反应，经化学拆分得中间体，最后接上侧链得维纳卡兰。此路线原料的价格较高，且经过多次拆分才可能达到光学纯的产物。

WO2004099137和WO2005018635中报道了同样方法先制备消旋的维纳卡兰，再经手性制备液相分离得到光学纯产物。而Drugs Fut.2007，32，234-244及WO2006088525中提到用手性配体或硼烷不对称催化制备中间体，无具体数据与实例说明。鉴于维纳卡兰良好的前景，因此有必要发展一种简便有效的合成维纳卡兰或其中间体的新路线。

(三)发明内容

本发明的目的是克服现有的技术缺点，提供一种工艺合理、条件温和、操作简便、物耗少的维纳卡兰关键中间体的合成方法。

本发明采用的技术方案是：

一种如式(I)所示的抗心律失常新药维纳卡兰的关键中间体(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇的化学合成方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将式(II)所示的2-硅氧基-环己胺、式(III)所示的(R)-(+)-4-卤代-3-芳甲氧基丁酸酯、碱A混合于有机溶剂A中，于30～120℃下进行加成反应，保温反应1～12小时，TLC跟踪显示原料反应完全后加入碱B，室温搅拌反应1～12小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，水洗干燥脱溶后，加入有机溶剂B和二环己基羰二亚胺(DCC)，室温下反应1～12小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，经柱层析分离得到式(IV)所示的(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基硅醚；所述(R)-(+)-4-卤代-3-芳甲氧基丁酸酯、2-硅氧基-环己胺、碱A、碱B、二环己基羰二亚胺的物质的量比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0∶1.0～8.0∶1.0～3.0；

(2)将步骤(1)得到的式(IV)所示的(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基硅醚与氢化铝锂混合于四氢呋喃中，-10～30℃下进行还原反应1～12小时，TLC跟踪显示原料反应完全，加入四丁基氟化铵，室温下反应1～12小时后，水洗、浓缩得到维纳卡兰关键中间体(I)；所述(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷酮基)-O-硅烷-环己醇、氢化铝锂、四丁基氟化铵的物质的量比为1.0∶1.0～6.0∶1.0～5.0；

式(I)、(III)、(IV)中的R为苄基或取代芳甲基，所述取代芳甲基为苯环上有取代基的芳甲基，所述取代基为4-硝基或4-甲氧基；式(II)、(IV)中的R¹为叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基或三乙基硅基；式(III)中R²为甲基、乙基或苄基；式(III)中X为氯、溴或碘。

进一步，本发明所述的步骤(1)中2-硅氧基-环己胺(II)可按以下方法制备得到：以式(V)所示的N-Cbz-2-氨基环己醇为原料，加入咪唑、氯硅烷类化合物R¹Cl，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，室温下反应1～12小时后，反应产物加水析出固体，抽滤，取滤饼通过钯碳加氢脱除Cbz制得式(II)所示的2-硅氧基-环己胺；所述N-Cbz-2-氨基环己醇(V)、咪唑、氯硅烷类化合物的物质的量比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～1.5，所述氯硅烷类化合物R¹Cl为叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷。

本发明所述的步骤(1)中(R)-(+)-4-卤代-3-芳甲氧基丁酸酯(III)可按以下方法制备得到：以式(VI)所示的(R)-(+)-4-卤代-3-羟基丁酸酯为原料，加入氢化钠、芳甲基卤化物RY和四氢呋喃，室温下反应1～12小时后，减压蒸除过量的反应原料得到式(III)所示的(R)-(+)-4-卤代-3-芳甲氧基丁酸酯；所述芳甲基卤化物RY中，R为苄基或取代芳甲基，所述取代芳甲基为苯环上有取代基的芳甲基，所述取代基为4-硝基或4-甲氧基；Y为氯、溴或碘；式(VI)中R²为甲基、乙基或苄基；所述(R)-(+)-4-卤代-3-羟基丁酸酯、氢化钠、芳甲基卤化物物质的量比为1.0∶1.0～1.5∶1.0～1.5

本发明所述的柱层析分离中，所用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯3～6∶1混合的溶液。

本发明所述的有机溶剂A优选为：二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或二氧六环。

本发明所述的有机溶剂B优选为：甲苯、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。

本发明所述的有机溶剂A或有机溶剂B的用量通常为(R)-(+)-4-卤代-3-芳甲氧基丁酸酯质量的1～20倍，优选为(R)-(+)-4-卤代-3-芳甲氧基丁酸酯质量的5～12倍。

本发明所述的碱A优选为：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺。

本发明所述的碱B优选为：氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。

本发明所述步骤(1)中加成反应优选在80～120℃下进行；步骤(2)中还原反应优选在0～30℃下进行。

本发明所述滤饼通过钯碳加氢脱除Cbz的方法为：滤饼中加入5％钯碳作为催化剂，以甲醇为溶剂，在氢气氛围下，室温下保温反应6～12小时，抽滤，浓缩，制得式(II)所示的2-硅氧基-环己胺。

所述5％钯碳的用量通常为滤饼质量的5％～10％。

本发明与现有技术相比，其创新点在于：

a)发明了一条以N-Cbz-2-氨基环己醇及(R)-(+)-4-卤代-3-羟基丁酸酯为原料，制备维纳卡兰关键中间体(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇的方法，具有原创性。

b)本发明方法中所得的各个中间体可不经精制，直接下一步反应，且关键中间体不经化学拆分，通过简单的柱层析，便可得到光学纯度的目标产物，具有原料易得、操作简单、反应条件温和等优点。

(四)具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

第一部分：2-硅氧基-环己胺(II)的合成

实施例1：2-(叔丁基二甲基硅氧基)-环己胺(IIa)的制备

在250mL三口瓶中，加入N-Cbz-2-氨基环己醇(19.9g，0.08mol)、咪唑(7.5g，0.11mol)、叔丁基二甲基氯硅烷(15.1g，0.10mol)和N，N-二甲基甲酰胺100g，室温下保温反应5小时，反应产物加入100g水，析出的固体，抽滤，取滤饼转移至250mL三口瓶中，加入5％的钯碳1.0g、甲醇80g，在氢气氛围下，室温下保温反应8小时，抽滤，浓缩后得浅黄色油状物2-(叔丁基二甲基硅氧基)-环己胺17.7g，收率为96.8％，HPLC纯度为98.7％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.20-3.14(m，1H)，2.55-2.49(m，1H)，1.86-1.83(m，2H)，1.70-1.64(m，4H)，1.28-1.21(m，4H)，0.90(s，9H)，0.09(d，J＝6.8Hz，6H)。

实施例2：2-(三乙基硅氧基)-环己胺(IIb)的制备

在250mL三口瓶中，加入N-Cbz-2-氨基环己醇(19.9g，0.08mol)、咪唑(8.2g，0.12mol)、三乙基氯硅烷(16.6g，0.11mol)和N，N-二甲基甲酰胺100g，室温下保温反应5小时，反应产物加入100g水，析出的固体，抽滤，取滤饼转移至250mL三口瓶中，加入5％的钯碳0.8g、甲醇70g，在氢气氛围下，室温下保温反应6小时，抽滤，浓缩后得浅黄色油状物2-(三乙基硅氧基)-环己胺17.5g，收率为95.3％，HPLC纯度为98.4％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.19-3.14(m， 1H)，2.54-2.48(m，1H)，1.86-1.82(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.54(s，2H)，1.33-1.21(m，3H)，1.13-1.07(m，1H)，0.99-0.95(m，9H)，0.66-0.60(m，6H)。

实施例3：2-(叔丁基二苯基硅氧基)-环己胺(IIc)的制备

在250mL三口瓶中，加入N-Cbz-2-氨基环己醇(19.9g，0.08mol)、咪唑(10.9g，0.16mol)、叔丁基二苯基氯硅烷(33.0g，0.12mol)和N，N-二甲基甲酰胺120g，室温下保温反应8小时，反应产物加入130g水，析出的固体，抽滤，取滤饼转移至250mL三口瓶中，加入5％的钯碳2.0g、甲醇100g，在氢气氛围下，室温下保温反应12小时，抽滤，浓缩后得米色固体2-(叔丁基二苯基硅氧基)-环己胺24.8g，收率为87.9％，HPLC纯度为96.4％，熔点243.1-244.7℃，¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.89(s，2H)，7.68-7.65(m，4H)，7.47-7.39(m，6H)，3.80-3.75(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.06-2.02(m，1H)，1.54-1.50(m，1H)，1.41-1.29(m，3H)，1.25-1.15(m，2H)，0.99(s，9H)，0.90-0.80(m，1H)。

第二部分：(R)-(+)-4-卤代-3-芳甲氧基丁酸酯(III)的合成

实施例4：(R)-(+)-4-氯-3-苄氧基丁酸乙酯(IIIa)的制备

在250mL三口瓶中，加入(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(10.0g，0.06mol)、60％氢化钠(3.6g，0.09mol)、溴化苄(15.4g，0.09mol)和四氢呋喃150g，室温下反应8小时后，减压蒸除过量的溴化苄，得浅黄色油状物(R)-(+)-4-氯-3-苄氧基丁酸乙酯11.6g，收率为75.3％，HPLC纯度为98.7％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34-7.24(m，5H)，4.65(d，J＝11.6Hz，1H)，4.60(d，J＝11.6Hz，1H)，4.17-4.08(m，3H)，3.66-3.58(m，2H)，2.75-2.61(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例5：(R)-(+)-4-氯-3-(4-甲氧基苄氧基)丁酸甲酯(IIIb)的制备

在250mL三口瓶中，加入(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯(9.1g，0.06mol)、60％氢化钠(3.2g，0.08mol)、溴化苄(13.7g，0.08mol)和四氢呋喃130g，室温下反应7小时后，减压蒸除过量的溴化苄，得浅黄色油状物(R)-(+)-4-氯-3-苄氧基丁酸甲酯11.5g，收率为70.4％，HPLC纯度为98.3％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.33-7.27(m，5H)，4.65(d，J＝11.6Hz，1H)，4.60(d，J＝11.6Hz，1H)，4.17-4.13(m，1H)，3.78(t，J＝7.2Hz，3H)，3.63-3.56(m，2H)，2.77-2.62(m，2H)。

实施例6：(R)-(+)-4-氯-3-苄氧基丁酸苄酯(IIIc)的制备

在250mL三口瓶中，加入(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸苄酯(13.7g，0.06mol)、60％氢化钠(3.6g，0.09mol)、氯化苄(10.1g，0.08mol)和四氢呋喃150g，室温下反应12小时后，减压蒸除过量的氯化苄，得浅黄色油状物(R)-(+)-4-氯-3-苄氧基丁酸苄酯13.5g，收率为62.3％，HPLC纯度为97.9％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.70-7.65(m，4H)，7.40-7.22(m，6H)，5.4(s，2H)，4.64(d，J＝11.6Hz，1H)，4.59(d，J＝11.6Hz，1H)，4.17-4.08(m，1H)，3.66-3.57(m，2H)，2.42-2.34(m， 2H)。

第三部分：(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基硅醚(IV)的合成

实施例7：(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二甲基)硅醚(IVa)的制备

在100mL三口瓶中，加入(R)-(+)-4-氯-3-苄氧基丁酸乙酯(10.2g，0.04mol)、2-(叔丁基二甲基硅氧基)-环己胺(11.5g，0.05mol)、碳酸钠(6.4g，0.06mol)和乙腈60g，120℃下保温反应6小时，TLC跟踪显示原料反应完全后，加入氢氧化钠(4.0g，0.10mol)，室温下反应12小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，水洗干燥脱溶后，加入二环己基羰二亚胺(10.3g，0.05mol)和二氯甲烷90g，室温下反应5小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，用100～200目硅胶柱纯化，以石油醚与乙酸乙酯以6∶1混合的溶液为洗脱剂，得棕黄色油状物(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二甲基)硅醚5.2g，收率为32.3％，HPLC纯度为99.3％，99.1％ee，[α]_D ²⁵＝-12.5°(c＝0.18，CHCl₃)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35-7.26(m，5H)，4.55(d，J＝12.0Hz，1H)，4.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.86-3.90(m，1H)，3.57-3.52(m，2H)，3.39-3.36(m，1H)，2.65-2.51(m，2H)，1.99-1.95(m，1H)，1.73-1.70(m，4H)，1.46-1.29(m，3H)，0.81(s，9H)，0.04(s，3H)，0.00(s，3H)。

实施例8：(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二甲基)硅醚(IVa)的制备

在100mL三口瓶中，加入(R)-(+)-4-氯-3-苄氧基丁酸苄酯(12.7g，0.04mol)、2-(叔丁基二甲基硅氧基)-环己胺(18.3g，0.08mol)、碳酸钠(12.8g，0.12mol)和N，N-二甲基甲酰胺240g，100℃下保温反应12小时，TLC跟踪显示原料反应完全，加入氢氧化钠(12.8g，0.32mol)，室温下反应12小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，水洗干燥脱溶后，加入二环己基羰二亚胺(24.7g，0.12mol)和N，N-二甲基甲酰胺100g，室温下反应12小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，用100～200目硅胶柱纯化，以石油醚与乙酸乙酯以6：1混合的溶液为洗脱剂，得棕黄色油状物(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二甲基)硅醚5.1g，收率为31.8％，HPLC纯度为98.6％，99.2％ee，[α]_D ²⁵＝-12.6°(c＝0.22，CHCl₃)。

实施例9：(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二甲基)硅醚(IVa)的制备

在100mL三口瓶中，加入(R)-(+)-4-氯-3-苄氧基丁酸乙酯(10.2g，0.04mol)、2-(叔丁基二甲基硅氧基)-环己胺(11.5g，0.05mol)、碳酸铯(19.5g，0.06mol)和二氧六环80g，80℃下保温反应12小时，TLC跟踪显示原料反应完全，加入氢氧化锂(2.4g，0.10mol)，室温下反应10小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，水洗干燥脱溶后，加入二环己基羰二亚胺(12.4g，0.06mol)和甲苯120g，室温下反应8小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，用100～200目硅胶柱纯化，以石油醚与乙酸乙酯以5∶1混合的溶液为洗脱剂，得棕黄色油状物(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二甲基)硅醚4.6g，收率为28.3％，HPLC纯度为98.5％，98.7％ee，[α]_D ²⁵＝-9.5°(c＝0.26，CHCl₃)。

实施例10：(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二甲基)硅醚(IVa)的制备

在100mL三口瓶中，加入(R)-(+)-4-氯-3-苄氧基丁酸甲酯(9.7g，0.04mol)、2-(叔丁基二甲基硅氧基)-环己胺(11.5g，0.05mol)、碳酸钾(8.3g，0.06mol)和丙酮70g，110℃下保温反应8小时，TLC跟踪显示原料反应完全，加入氢氧化钾(6.7g，0.12mol)，室温下反应10小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，水洗干燥脱溶后，加入二环己基羰二亚胺(24.7g，0.12mol)和二氯甲烷200g，室温下反应4小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，用100～200目硅胶柱纯化，以石油醚与乙酸乙酯以4∶1混合的溶液为洗脱剂，得棕黄色油状物(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二甲基)硅醚4.9g，收率为30.6％，HPLC纯度为99.1％，98.7％ee，[α]_D ²⁵＝-11.5°(c＝0.17，CHCl₃)。

实施例11：(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二甲基)硅醚(IVa)的制备

在100mL三口瓶中，加入(R)-(+)-4-氯-3-苄氧基丁酸乙酯(10.2g，0.04mol)、2-(叔丁基二甲基硅氧基)-环己胺(9.2g，0.04mol)、三乙胺(4.1g，0.04mol)和二氯甲烷90g，90℃下保温反应8小时，TLC跟踪显示原料反应完全，加入氢氧化锂(1.0g，0.04mol)，室温下反应12小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，水洗干燥脱溶后，加入二环己基羰二亚胺(8.2g，0.04mol)和二氯甲烷100g，室温下反应12小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，用100～200目硅胶柱纯化，以石油醚与乙酸乙酯以3∶1混合的溶液为洗脱剂，得棕黄色油状物(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二甲基)硅醚4.6g，收率为28.9％，HPLC纯度为97.9％，97.6％ee，[α]_D ²⁵＝-8.6°(c＝0.11，CHCl₃)。

实施例12：(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-三乙基硅醚(IVb)的制备

在100mL三口瓶中，加入(R)-(+)-4-氯-3-苄氧基丁酸乙酯(10.2g，0.04mol)、2-(三乙基硅氧基)-环己胺(11.5g，0.05mol)、碳酸钠(6.4g，0.06mol)和N，N-二甲基甲酰胺80g，105℃下保温反应8小时，TLC跟踪显示原料反应完全，加入氢氧化锂(2.9g，0.12mol)，室温下反应10小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，水洗干燥脱溶后，加入二环己基羰二亚胺(10.3g，0.05mol)和N，N-二甲基甲酰胺100g，室温下反应7小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，用100～200目硅胶柱纯化，以石油醚与乙酸乙酯以6∶1混合的溶液为洗脱剂，得棕黄色油状物(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-三乙基硅醚4.2g，收率为25.8％，HPLC纯度为98.4％，96.5％ee，[α]_D ²⁵＝-10.6°(c＝0.13，CHCl₃)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36-7.28(m，5H)，4.54(d，J＝12.0Hz，1H)，4.47(d，J＝12.0Hz，1H)，4.23-4.18(m，1H)，3.83-3.74(m，1H)，3.59-3.52(m，2H)，3.39-3.36(m，1H)，2.66-2.51(m，2H)，1.98-1.95(m，1H)，1.72-1.68(m，3H)，1.45-1.25(m，4H)，0.99-0.89(m，9H)，0.62-0.46(m，6H)。

实施例13：(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二苯基)硅醚(IVc)的制备

在100mL三口瓶中，加入(R)-(+)-4-氯-3-苄氧基丁酸乙酯(10.0g，0.04mol)、2-(叔丁基二苯基硅氧基)-环己胺(21.2g，0.06mol)、碳酸钾(8.3g，0.06mol)和N，N-二甲基甲酰胺80g，95℃下保温反应10小时，TLC跟踪显示原料反应完全，加入氢氧化钠(6.0g，0.15mol)，室温下反应7小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，水洗干燥脱溶后，加入二环己基羰二亚胺(10.3g，0.05mol)和二氯甲烷100g室温下反应5小时后，TLC跟踪显示原料反应完全，用100～200目硅胶柱纯化，以石油醚与乙酸乙酯以6∶1混合的溶液为洗脱剂，得棕黄色油状物(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二苯基)硅醚4.5g，收率为21.3％，HPLC纯度为98.0％，98.6％ee，[α]_D ²⁵＝-9.8°(c＝0.24，CHCl₃)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.70-7.65(m，4H)，7.40-7.22(m，11H)，4.41(d，J＝12.0，Hz，1H)，4.32 (d，J＝12.0，Hz，1H)，4.12-4.06(m 1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.45-3.39(m，1H)，3.08-3.05(m，2H)，2.59-2.44(m，2H)，1.91-1.87(m，1H)，1.67-1.55(m，4H)，1.44-1.40(m，1H)，1.31-1.19(m，2H)，0.96(s，9H)。

第四部分：(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇(I)的合成

实施例14：(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇(I)的制备

在100mL三口瓶中，加入(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二甲基)硅醚(4.0g，0.01mol)、氢化铝锂(1.5g，0.04mol)和四氢呋喃60g，30℃下保温反应6小时，TLC跟踪显示原料反应完全，加入四丁基氟化铵(10.5g，0.04mol)，室温下反应5小时后，水洗，浓缩后得棕黄色油状物维纳卡兰关键中间体(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇2.1g，收率为74.6％，HPLC纯度为99.2％，99.3％ee，[α]_D ²⁵＝-39.8°(c＝0.14，CHCl₃)，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34-7.25(m，5H)，4.47(dd，J＝14.4，11.6Hz，2H)，4.12-4.07(m 1H)，3.65(s，1H)，3.36-3.30(s，1H)，2.99(dd，J＝10.0，6.4Hz，1H)，2.89(q，J＝8.0Hz，1H)，2.66-2.57(m，2H)，2.45-2.39(m，1H)，2.11-2.02(m，2H)，1.87-1.82(m，1H)，1.79-1.77(m，2H)，1.71-1.70(m，1H)，1.27-1.16(m，4H)。

实施例15：(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇(I)的制备

在100mL三口瓶中，加入(1R，2R)-2-((R)-3-(芳基氧)-1-吡咯烷酮基)-环己基-三乙基硅醚(4.0g，0.01mol)、氢化铝锂(2.3g，0.06mol)和四氢呋喃80g，0℃下保温反应12小时，TLC跟踪显示原料反应完全，加入四丁基氟化铵(13.1g，0.05mol)，室温下反应5小时后，水洗，浓缩后得棕黄色油状物维纳卡兰关键中间体(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇2.0g，收率为71.9％，HPLC纯度为98.6％，97.3％ee，[α]_D ²⁵＝-36.7°(c＝0.36，CHCl₃)。

实施例16：(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇(I)的制备

在100mL三口瓶中，加入(1R，2R)-2-((R)-3-(芳基氧)-1-吡咯烷酮基)-环己基-(叔丁基二苯基)硅醚(4.0g，0.01mol)、氢化铝锂(0.4g，0.01mol)和四氢呋喃60g，30℃下保温反应12小时，TLC跟踪显示原料反应完全，加入四丁基氟化铵(2.6g，0.01mol)，室温下反应12小时后，水洗，浓缩后得棕黄色油状物维纳卡兰关键中间体(1R，2R)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇1.8g，收率为67.1％，HPLC纯度为98.3％，99.1％ee，[α]_D ²⁵＝-38.2°(c＝0.18，CHCl₃)。

Claims

1.一种如式(I)所示的(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：

(2)将步骤(1)得到的式(IV)所示的(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基硅醚与氢化铝锂混合于四氢呋喃中，-10～30℃下进行还原反应1～12小时，TLC跟踪显示原料反应完全，加入四丁基氟化铵，室温下反应1～12小时后，水洗、浓缩得到vernakalant关键中间体(I)；所述(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷酮基)-O-硅烷-环己醇、氢化铝锂、四丁基氟化铵的物质的量比为1.0∶1.0～6.0∶1.0～5.0；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中如式(II)所示的2-硅氧基-环己胺按以下方法制备得到：以式(V)所示的N-Cbz-2-氨基环己醇为原料，加入咪唑、氯硅烷类化合物R¹Cl，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，室温下反应1～12小时后，反应产物加水析出固体，抽滤，取滤饼通过钯碳加氢脱除Cbz制得式(II)所示的2-硅氧基-环己胺；所述N-Cbz-2-氨基环己醇(V)、咪唑、氯硅烷类化合物的物质的量比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～1.5，所述氯硅烷类化合物R¹Cl为叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中，所述式(III)所示的(R)-(+)-4-卤代-3-芳甲氧基丁酸酯按以下方法制备得到：以式(VI)所示的(R)-(+)-4-卤代-3-羟基丁酸酯为原料，加入氢化钠、芳甲基卤化物RY和四氢呋喃，室温下反应1～12小时后，减压蒸除过量的反应原料得到化合物(III)；所述芳甲基卤化物RY中，R为苄基或取代芳甲基，所述取代芳甲基为苯环上有取代基的芳甲基，所述取代基为4-硝基或4-甲氧基；Y为氯、溴或碘；式(VI)中R²为甲基、乙基或苄基；所述(R)-(+)-4-卤代-3-羟基丁酸酯、氢化钠、芳甲基卤化物物质的量比为1.0∶1.0～1.5∶1.0～1.5。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的柱层析分离中，所用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯以3～6∶1混合的溶液。

5.如权利要求1～3之一所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂A为：二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或二氧六环。

6.如权利要求1～3之一所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂B为：甲苯、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。

7.如权利要求1～3之一所述的方法，其特征在于所述的碱A为：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺。

8.如权利要求1～3之一所述的方法，其特征在于所述的碱B为：氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。

9.如权利要求1～3之一所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中加成反应在80～120℃下进行；步骤(2)中还原反应在0～30℃下进行。

10.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述滤饼通过钯碳加氢脱除Cbz的方法为：滤饼中加入5％钯碳作为催化剂，以甲醇为溶剂，在氢气氛围下，室温下保温反应6～12小时，抽滤，浓缩，制得式(II)所示的2-硅氧基-环己胺。