CN101302207B - 3-ο-烷基-5,6-ο-(1-甲基乙叉基)-l-抗坏血酸的制造方法以及5,6-ο-(1-甲基乙叉基)-l-抗坏血酸的制造方法 - Google Patents
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Abstract
一种制造3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的方法，其包括使L-抗坏血酸与丙酮在酸催化剂存在下反应而生成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第一工序、和使该第一工序中生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸与烷基化剂在碱的存在下反应而生成3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第二工序，其特征在于，所述第一工序在2，2-二甲氧基丙烷的存在下进行。根据本发明，由于不必分离提纯反应中间体5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸，并且可以使第一工序和第二工序在相同的反应液体系中进行，因而反应工序极为简便。根据本发明，由于第一工序和第二工序在相同的反应液体系中进行，因而作为工业制造方法，在经济上、操作上均有利。根据本发明，通过在2，2-二甲氧基丙烷的存在下进行所述第一工序，使第一工序的反应定量地进行，因此可以得到能满足工业需要的3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的收率。
Description
技术领域
本发明涉及3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法以及5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法。更详细地说，涉及3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法，其包括以酸性化合物作为催化剂使L-抗坏血酸与丙酮反应而生成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第一工序、和使该第一工序中生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸与烷基化剂在碱的存在下反应而生成3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第二工序，其特征在于，前述第一工序在2，2-二甲氧基丙烷的存在下进行；还涉及5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法，其特征在于，以酸性化合物作为催化剂使L-抗坏血酸与丙酮在2，2-二甲氧基丙烷的存在下反应来制造5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸。
背景技术
下式(1)所示的3-O-烷基-L-抗坏血酸是具有优良的抗氧化作用和自由基捕获作用、且与L-抗坏血酸相比脂溶性和稳定性更大的抗坏血酸衍生物。已知3-O-烷基-L-抗坏血酸表现出抑癌作用、抗炎作用、冠状动脉保护作用等多种生物活性作用。另外，3-O-烷基-L-抗坏血酸也显示出紫外线保护作用、生发作用等，3-O-乙基-L-抗坏血酸以上述作用为目的被混入化妆品中以供实用。
作为该3-O-烷基-L-抗坏血酸的制造原料，下式(2)所示的3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸极其有用。因此，关于3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法，目前报道了很多研究结果。
现有的3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的主要制造方法，是包括如下两个工序的方法(专利文献1、2、3，非专利文献1、2、3)：使L-抗坏血酸(下式(3))与丙酮在酸催化剂的存在下反应而合成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸(下式(4))的第一工序，和将该5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸分离提纯后、在二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)中、并在碳酸氢钠或碳酸氢钾的存在下使5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸与烷基溴等烷基化剂反应而得到3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第二工序。即，该方法是需要如下的两个反应体系的方法：将反应中间产物5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸从反应体系中暂时分离出来并重新溶解到新的溶剂中之后再进行后段反应。
该现有的方法存在如下问题。
第一个问题是，在第一工序中，使L-抗坏血酸与丙酮反应时使用的酸催化剂的量远比通常的反应中使用的催化剂量多。作为在此使用的酸催化剂，报道有氯化锌(专利文献4)、五氯化锑(专利文献5)、发烟硫酸(专利文献6)、浓硫酸(专利文献7)、三氟化硼乙醚络合物(专利文献8)、硫酸铜(非专利文献4)、乙酰氯(非专利文献5，6)、对甲苯磺酸(非专利文献7)等多种酸性化合物。但是，上述方法中使用的酸催化剂的使用量毫无例外地非常多，相对于L-抗坏血酸1mol为0.3mol以上，根据情况有时在2～6mol以上。
因此，由于第一工序的反应液为强酸性状态，因而使必须在碱存在下进行的第二工序在该反应液中进行较困难，所以没有其他办法，只能如上所述将5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸从反应液中暂时分离出来，在与第一工序不同的反应体系中进行第二工序。另外，由于从第一工序的反应液中析出的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的结晶中混有大量的酸性化合物，因此，需要进行过滤该结晶并在冷丙酮中充分洗涤从而除去酸性化合物的操作。而且，由于仅进行上述洗涤不能将酸性化合物完全除去，因此在5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的结晶的保存中，产生由残留酸性化合物引起5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸分解的问题。
第二个问题是，由于第二工序中使用沸点高且价格高的二甲亚砜或二甲基甲酰胺作为溶剂，因此作为工业制造方法，在经济上和操作上都不利。在第二工序中使用这些溶剂，是因为它们是为了提高在碳酸氢钠或碳酸氢钾的存在下生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的钠盐或钾盐的溶解度所必需的。
专利文献1：美国专利第5061812号
专利文献2：日本特开昭58-57373g号公报
专利文献3：日本特开平1-2,28977号公报
专利文献4：日本特开昭58-131978号公报
专利文献5：日本特开昭60-69079号公报
专利文献6：日本特开平2,286693号公报
专利文献7：日本特开平4-29989号公报
专利文献8：日本特开平7-17989号公报
非专利文献1：Y.Nihro et al.，J.Med.Chem.1991，34，2152
非专利文献2：Y.Nihro et al.，J.Med.Chem.1992，35，1618
非专利文献3：K.Morisaki et al.，Chem.Pharm.Bull.1996，69，725
非专利文献4：J.S.Brimacombe et al.，Carbohydr.Res.1975，45，45
非专利文献5：K.G.A.Jackson et al.，Can.J.chem.1969，47，2498
非专利文献6：M.E.Jung et al.，J.Am.chem.Soc.1980，102，6304
发明内容
本发明的目的在于解决现有的3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法及5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法中存在的上述问题。
即，本发明的课题是提供一种制造3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的方法，其包括使L-抗坏血酸与丙酮在酸催化剂存在下反应而生成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第一工序、和使该第一工序中生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸与烷基化剂在碱的存在下反应而生成3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第二工序，该制造方法不需要分离提纯反应中间体等，是简便、收率好、经济且操作性优良的。
而且，本发明的课题还提供能够以高收率制造高纯度的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法。
用于解决上述课题的本发明是一种制造3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的方法，其包括以酸性化合物为催化剂使L-抗坏血酸与丙酮反应而生成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第一工序、和使该第一工序中生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸与烷基化剂在碱的存在下反应而生成3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第二工序，其特征在于，所述第一工序在2，2-二甲氧基丙烷的存在下进行。
作为该发明的优选的方式，第二工序是在第一工序所得的反应液中添加碱和烷基化剂来进行。
另外，用于解决上述课题的本发明是一种制造5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的方法，其特征在于，以酸性化合物作为催化剂使L-抗坏血酸与丙酮在2，2-二甲氧基丙烷的存在下反应来制造5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸。
根据本发明，通过在2，2-二甲氧基丙烷的存在下进行前述第一工序，可以使酸催化剂的使用量大幅减少。因此，可以从第一工序的反应液得到酸性化合物等杂质的含量少、纯度高的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的结晶。因此，由于该结晶可以不经提纯而用于第二工序，反应工序变得简便。而且，因为第一工序的反应液并非强酸性状态，所以可以用少量的碱中和该反应液。因此，可以在中和后的反应液中添加碱从而进行第二工序。因此，根据本发明，不需要分离提纯反应中间体5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸，并且可以使第一工序和第二工序在同一反应液体系中进行，所以反应工序变得极为简便。
根据本发明，由于第一工序和第二工序在同一反应液体系中进行，因而不需要在第二工序中使用沸点高且价格贵的DMSO或DMF等溶剂，作为工业制造方法，在经济上、操作上均有利。
根据本发明，通过在2，2-二甲氧基丙烷的存在下进行前述第一工序，第一工序的反应定量地进行，因此反应中间体5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的收率提高。其结果是，可以得到能满足工业需要的3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的收率。
而且，根据本发明，可以以高收率制造高纯度的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸。
具体实施方式
本发明是一种制造3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的方法，其包括使L-抗坏血酸与丙酮在酸催化剂存在下反应而生成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第一工序、和使所述第一工序中生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸与烷基化剂在碱的存在下反应而生成3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第二工序，其中，所述第一工序在2，2-二甲氧基丙烷的存在下进行。
(1)第一工序
本发明具有如下特征：第一工序中在酸催化剂存在下的L-抗坏血酸与丙酮的反应在2，2-二甲氧基丙烷的存在下进行。2，2-二甲氧基丙烷是具有下式(5)所示结构的化合物。
该第一工序例如可以如下进行。配制L-抗坏血酸的丙酮悬浊液，在其中加入2，2-二甲氧基丙烷后，在搅拌该悬浊液的同时向该悬浊液中滴加作为酸催化剂的酸性化合物，并持续搅拌一定的时间。这样，反应中间体5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸以白色结晶的方式析出。
这样，若在2，2-二甲氧基丙烷的存在下进行第一工序，则可以大幅减少酸催化剂的使用量。因此，析出的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的结晶中混入的酸催化剂的量减少，可以得到高纯度的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的结晶。而且，L-抗坏血酸与丙酮的反应定量地进行，5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的收率提高。
作为2，2-二甲氧基丙烷的添加量，若相对于L-抗坏血酸1mol其为0.1mol以上时，则上述2，2-二甲氧基丙烷的添加效果能适当地表现出来，优选为0.3～2mol，更优选为0.5～1.0mol。
第一工序中使用的作为酸催化剂的酸性化合物，可以列举出前述背景技术中所示的化合物、以及甲磺酸和亚硫酰氯等。作为酸催化剂的添加量，相对于L-抗坏血酸1mol为0.005～0.05mol，更优选为0.01～0.03mol。在不使用2，2-二甲基丙烷的现有方法中，如前所述的酸催化剂的使用量相对于L-抗坏血酸1mol在0.3mol以上、根据情况有时在2～6mol以上，因此在本发明的方法中，酸催化剂的使用量与现有方法相比减少到1/6至1/100以下。
作为第一工序中的反应温度，优选室温到丙酮的回流温度。作为反应时间，在回流温度下时1小时左右则足够，在室温下时优选2～3小时。
(2)第二工序
本发明的第二工序也可以与现有方法同样地进行：将第一工序所得的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的结晶分离提纯，将其溶解于溶剂中，在碱的存在下使5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸与烷基化剂反应。
此时第二工序的条件与现有方法相同，例如，溶剂可以列举出DMSO或DMF等，碱可以列举出碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺和二异丙基乙胺等叔胺、以及甲醇钠等，烷基化剂可以列举出烷基溴和烷基碘等烷基卤、甲磺酸烷基酯、对甲苯磺酸烷基酯以及硫酸二烷基酯等。
现有方法是，如上所述将第一工序所得的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的结晶分离提纯，并使第二工序在与第一工序不同的反应体系中进行，由于第一工序的反应液含有极高浓度的酸性化合物，因此将其中和所需要的碱量也是极大量的，中和后的反应液中存在极大量的夹杂物，在该反应液中进行第二工序的反应实际上较困难，而且第一工序所得的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸结晶中含有未反应的抗坏血酸，这是难以将该结晶直接用于第二工序的反应的原因。
但是，由于本发明第一工序的反应液中含有的酸性化合物如上所述浓度较低，因而该反应液能以少量的碱中和。因此，本发明中，中和后的反应液中存在的夹杂物较少，可以在该反应液中进行第二工序的反应。而且，由于第一工序的反应液中的酸性化合物浓度较低，所以第一工序所得的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸结晶中含有的酸性化合物很少，该结晶为高纯度的，因此可以不提纯该结晶而直接用于第二工序的反应。
因此，本发明的第二工序可以不将第一工序所得的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸结晶分离提纯，而将含有5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸结晶的第一工序所得的反应液直接用于第二工序。因此，在本发明中，第二工序中不需要使用DMSO等新的溶剂，而可以在第一工序所得的丙酮溶剂中继续进行第二工序。也就是说，在本发明中，可以在第一工序所得的反应液中添加碱和烷基化剂来进行第二工序。
这样的第二工序例如可以如下进行。
向含有第一工序中生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸结晶的反应液中加入碱，生成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的三烷基铵盐或钠盐等。向该反应液中添加烷基化剂，由此生成3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸。
作为该第二工序中使用的碱，可以列举出碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺和二异丙基乙胺等叔胺、以及甲醇钠等。作为碱的添加量，优选相对于L-抗坏血酸1mol为1～1.5mol。
作为第二工序中使用的烷基化剂，可以列举出烷基溴和烷基碘等烷基卤、甲磺酸烷基酯、对甲苯磺酸烷基酯以及硫酸二烷基酯等。作为烷基化剂的添加量，优选相对于L-抗坏血酸1mol为1～1.5mol。
作为第二工序中的反应温度，优选室温到丙酮的回流温度。作为反应时间，在回流温度下优选1～2小时，在室温下优选3～5小时。
在本发明的第一工序中，由于如前所述L-抗坏血酸与丙酮的反应定量地进行，5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的收率提高，因此第二工序中也可以以高收率得到3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸。而且，如上所述，由于在不将第一工序所得的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸分离提纯的情况下进行第二工序，因而没有分离提纯导致的损失，可以将第一工序所得的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸100％地用于第二工序，因此，能进一步以高收率得到3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸。
这样得到的3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸可以通过如下的方法以粗结晶的形式得到：从第二工序的反应液中馏去丙酮后，将所得的固形物溶解于乙酸乙酯，水洗后，馏去乙酸乙酯，从而以粗结晶的形式得到。该粗结晶含有少量的2，3-O-二烷基-5，6-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸，但可以直接用于3-O-烷基-L-抗坏血酸的制造。而且，可以根据需要利用乙酸乙酯-己烷等通过重结晶进行提纯。
实施例
以下，利用实施例1和比较例1、2，具体地说明本发明的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法(即上述第一工序)。这些试验是对Jung等人(非专利文献6)的方法进行一些改变而进行的。另外，利用实施例2，说明本发明的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法的详细的实施方法和结果，利用实施例3和4，说明本发明的3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法的详细的实施方法和结果。熔点是基于第15改正日本药典、一般试验法熔点测定法(2006年)来进行测定。
(比较例1)
向L-抗坏血酸10g(5.68×10-2mol)与丙酮40ml的混合液中，边搅拌边在室温下加入乙酰氯1ml(1.41×10-2mol)，并如此搅拌17小时。取少量生成的结晶，用少量的丙酮洗涤，并测定熔点，结果其在201～203℃分解。向该反应液中添加三乙胺2.85g(2.82×10-2mol)进行中和，加入丙酮150ml并稍稍加热，使结晶溶解。过滤该溶液，得到0.62g不溶物。利用TLC确认该不溶物为L-抗坏血酸。
(比较例2)
除了使使用的乙酰氯为0.1ml(1.41×10-3mol)、三乙胺为0.29g(2.82×10-3mol)以外，与比较例1同样地进行处理。生成的结晶的熔点为190～192℃(分解)，得到作为不溶物的L-抗坏血酸6.0g。
(实施例1)
除了向L-抗坏血酸与丙酮的混合液中添加2，2-二甲氧基丙烷7.0ml(5.68×10-2mol)以外，与比较例2同样地进行处理。生成的结晶的熔点为209～210℃(分解)。使生成的结晶溶解并进行TLC(SiO2∶甲醇/氯仿＝1/1)，得到单一的斑点。而且，没有得到不溶物。
如上所述，在不添加2，2-二甲氧基丙烷、只使用以摩尔比计为L-抗坏血酸的约1/40的酸催化剂乙酰氯的比较例2中，也得到未反应的L-抗坏血酸6.0g，可知反应率极低。另外，5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的提纯物的熔点为213～213.5℃(分解)，比较例2中生成的结晶的熔点与其相比约低20℃，因此，可知该结晶的纯度相当低，含有相当量的杂质。
在不添加2，2-二甲氧基丙烷、使用以摩尔比计为L-抗坏血酸的约1/4的酸催化剂乙酰氯的比较例1中，未反应的L-抗坏血酸的量为比较例2的情况下的约1/10，可知反应率与比较例2相比相当高，但不能达到定量反应。比较例1中生成的结晶的熔点与提纯物的熔点相比低约10℃，可知该结晶虽然比比较例2的结晶纯度高，但也含有相当量的杂质。
与此相对，在添加了2，2-二甲氧基丙烷的实施例1中，尽管只使用以摩尔比计为L-抗坏血酸的约1/40的乙酰氯，也未发现未反应的L-抗坏血酸，可知反应大致定量地进行。实施例1中生成的结晶的熔点与提纯物的熔点没有大的差别，可知该结晶的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的纯度相当高。
这样以酸性化合物作为催化剂使L-抗坏血酸与丙酮反应而制造5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸时，可知若添加2，2-二甲氧基丙烷，则即使大幅减少酸催化剂的量，反应也大致定量地进行，而且可以以高收率得到纯度高的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的结晶。
(实施例2)5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的合成
向L-抗坏血酸176.1g(1mol)和丙酮900ml(10.5mol)的混合液中，添加2，2-二甲氧基丙烷123ml(1mol)，并边搅拌边滴加甲磺酸2.4g(2.5×10-2mol)。在40℃下反应2小时后，用三乙胺2.5g(2.5×10-2mol)中和该反应液。将反应液用冰水冷却，将析出的白色结晶滤取，并用冷丙酮洗涤。这样，得到熔点为208.5～209.5℃(分解)的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第一结晶185.5g(收率85.8％)。将滤液浓缩至约150ml后，用冰冷却，将析出的结晶滤取，并用冷丙酮洗涤。这样，得到熔点为209～210℃(分解)的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第二结晶22.25g(收率10.3％)。得到第一结晶和第二结晶的总量为207.75g(收率96.1％)。将这些结晶利用丙酮-己烷进行重结晶，得到熔点为213～213.5℃(分解)的白色针状晶。
以下，表示该结晶的元素分析结果和1H-NMR分析结果。
元素分析：C9H12O6
理论值：C：50.00；H：5.60
实测值：C：50.11；H：5.59
1H-NMR(300MHz、CD3OD)δ：1.35(3H，s，丙酮化合物)、1.37(3H，s，丙酮化合物)、4.06(1H，d d，J＝6.4，8.5Hz、6-CH)、4.20(1H，d d，J＝6.8，8.5Hz、6-CH)、4.36(1H，d t，J＝3.1，6.6Hz，5-CH)、4.70(1H，d，J＝3.1Hz、4-CH)、4.89(2H，b s，OH)
(实施例3)3-O-乙基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的合成
向L-抗坏血酸44.03g(2.5×10-1mol)、丙酮215ml(2.5mol)以及2，2-二甲氧基丙烷31ml(2.5×10-1mol)的混合物中，在室温下边搅拌边滴加亚硫酰氯0.74g(6.25×10-3mol)，使其反应2小时。接着，使反应温度升至50℃，边搅拌边滴加4N-CH3ONa的甲醇溶液65.6ml(2.625×10-1mol)和甲醇50ml，然后加入甲磺酸乙酯31g(2.5×10-1mol)，使其反应2小时。在减压下将反应液浓缩，将残留物溶解于乙酸乙酯350ml中。将该溶液用水洗涤2次(每次用水100ml)，然后向该溶液中添加无水硫酸钠和硅胶5g，使该溶液干燥。从该溶液馏去溶剂，得到黄白色固体50.92g(收率83.4％)。该固体的熔点为93～104℃。
该固体可以充分地用于3-O-乙基-L-抗坏血酸的制造，但由于含有若干量的副产物2，3-O-二乙基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸，因此通过重结晶进行提纯。将该固体利用己烷-乙酸乙酯进行重结晶，以熔点为108～109℃的白色针状晶的形式得到3-O-乙基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸41.03g(收率67.2％)。
以下，表示该结晶的元素分析结果和1H-NMR分析结果。
元素分析：C11H16O6
理论值：C：54.09；H：6.60
实测值：C：54.00；H：6.62
1H-NMR(300MHz、CD3OD)δ：1.35(3H，s，丙酮化合物)、1.36(3H，s，丙酮化合物)、1.39(3H，t，J＝7.0Hz、OCH2CH3)、4.03(1H，d d，J＝6.4，8.4Hz、6-CH)、4.19(1H，d d，J＝7.0，8.5Hz、6-CH)、4.33(1H，d t，J＝2.9，6.8Hz，5-CH)、4.56(2H，q，J＝7.0Hz、OCH2CH3)、4.67(1H，d，J＝2.8Hz、4-CH)、4.88(1H，s，OH)
(实施例4)3-O-甲基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的合成
向L-抗坏血酸5.28g(3×10-2mol)、丙酮26ml(3×10-1mol)以及2，2-二甲氧基丙烷3.7ml(3×10-2mol)的混合物中，在40℃下边搅拌边加入浓硫酸0.1g(1×10-3mol)，使其反应2小时。接着，加入三乙胺3.24g(3.2×10-2mol)，然后加入硫酸二甲酯3.78g(3×10-2mol)，使其反应2小时。在减压下将反应液浓缩，将残留物溶解于乙酸乙酯50ml中。将该溶液用水洗涤2次(每次用水20ml)，然后将该溶液用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将得到的白色固体用硅胶层析法提纯，得到熔点为117～118℃的3-O-甲基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的白色固体4.77g(收率68.8％)。
以下，表示该固体的元素分析结果和1H-NMR分析结果。
元素分析：C10H14O6
理论值：C：52.17；H：6.13
实测值：C：52.24；H：6.00
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ：1.37(3H，s，丙酮化合物)、1.40(3H，s，丙酮化合物)、4.03(1H，d d，J＝6.8，8.6Hz、6-CH)、4.15(1H，d d，J＝6.7，8.6Hz、6-CH)、4.19(3H，s，OCH3)、4.28(1H，d t，J＝3.6，6.6Hz，5-CH)、4.56(1H，d，J＝3.6Hz)、5.78(1H，b s，OH)
Claims (2)
1.一种制造3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的方法，其包括以酸性化合物为催化剂使L-抗坏血酸与丙酮反应而生成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第一工序、和使该第一工序中生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸与烷基化剂在碱的存在下反应而生成3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第二工序，其特征在于，所述第一工序在2，2-二甲氧基丙烷的存在下进行，所述催化剂的使用量相对于L-抗坏血酸1mol为0.005～0.05mol，所述第二工序是在不将所述第一工序所得的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸进行分离提纯的情况下在所述第一工序所得的反应液中添加碱和烷基化剂来进行的。
2.如权利要求1所述的制造3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的方法，其中，所述第一工序中的所述催化剂的使用量相对于L-抗坏血酸1mol为0.01～0.03mol。
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