CN106674281B - 一种瑞舒伐他汀中间体化合物、制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，其具有如式（Ⅰ）所示结构。该化合物稳定，亲核性强，反应活性好。此外，本发明还涉及一种适合工业化生产瑞舒伐他汀钙的制备工艺。本发明提供的瑞舒伐他汀钙的制备方法由于使用了上述中间体化合物，反应条件温和，无需超低温设备，后处理简单，易于操作，所得的中间产物烯烃即式（Ⅲ）所示的中间体化合物的立体选择性和收率高，产品质量好，经济效益高。

Description

一种瑞舒伐他汀中间体化合物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及药物及药物中间体合成领域，具体涉及一种用于制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物以及一条成本低廉、操作简单、经济效益好、适合工业化生产的瑞舒伐他汀钙制备工艺。
背景技术
瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatin Calcium），CAS登记号：147098-20-2，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，分子式：(C22H27FN3O6S)2·Ca，化学结构如式A所示。主要用于高胆固醇血症、血脂代谢紊乱症及单纯高甘油三脂血症的治疗，由于其优秀的药效和安全性，被誉为“超级他汀”，是迄今为止最强效的降脂药物，研究其化学合成方法，具有很高的经济和社会价值。
A
在现有技术中，瑞舒伐他汀钙的合成工艺大致可分为两类：一是将嘧啶母核上引入醛基，将手性侧链合成为膦盐，再由Wittig反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，经进一步转化得到瑞舒伐他汀钙盐；另一种是将侧链做成醛基化合物，将嘧啶母核修饰成稳定的叶立德试剂，由此完成Wittig反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再进一步转化得到产品。无论是哪一种合成方法，其最终目的是开发出一条适合工业化生产的瑞舒伐他汀钙制备工艺。目前几条比较适合工业化生产的工艺如下。
自原研专利US5260440公开了瑞舒伐他汀钙结构及其全合成制备方法，医药界掀起了瑞舒伐他汀钙研究热潮，大量专利相继公开，其中部分专利在原研专利研究的基础上对生产工艺进行多次改进，目前基于该方法的甲酯路线可应用于工业化大规模生产（CN101585851）。
2000年，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出将母核做成磷盐，叔丁酯侧链做成醛，由此完成Wittig反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再经脱保护、水解、成盐得到目标产物。但该方法选用的磷脂母核7活性较低，导致缩合反应收率不高，后期随着其他专利对该路线的补充研究（WO2004103977A，CN103113356，CN103420919，CN103804414等），目前该路线已基本具有工业化应用价值。
2005年，专利US20050124639首次公开了季磷盐母核12的结构，随后，浙江大学吕秀阳课题组对该母核12作进一步研究（梅光耀.瑞舒伐他汀钙的合成[D].杭州：浙江大学，2006.），发现母核12可与侧链8缩合，然后通过类似工艺可进一步转化成瑞舒伐他汀钙。目前该工艺已实现大规模工业化应用。
以上工艺虽然能够工业化制备瑞舒伐他汀钙，但仍存在原料的合成步骤长、试剂昂贵不易得、设备材质要求高、中间过程控制困难、收率低、杂质不易控制和消除、产品难分离纯化、成本和能耗较高等问题，因此，开发一条原料易得、反应温和易控、操作简单、成本低廉且产品质量高的制备工艺是非常有必要的。
（三）发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种用于制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物以及一条成本低廉、操作简单、经济效益好、适合工业化生产的瑞舒伐他汀钙制备工艺。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明提供的用于制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物具有如式（Ⅰ）所示结构：
Ⅰ
式（Ⅰ）中，X为卤素，R1为H或C1~C4烷基。
作为优选，所述X为Br，所述Ar为Ph。
作为优选，所述R1为H。
本发明还提供上述中间体化合物（式Ⅰ）的制备方法，是以二芳基膦（式Ⅳ）为起始原料，通过与丙烯酸或其衍生物（式Ⅴ）缩合后，再经水解或直接与5-(卤甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶（式Ⅶ）偶联反应制得；
式（Ⅴ）、式（Ⅵ）及式（Ⅰ）中，X为卤素，R1为H或C1~C4烷基。
本发明还提供上述中间体化合物（式Ⅰ）在制备瑞舒伐他汀钙原料药方面的用途。
作为制药用途的优选，以所述中间体化合物（式Ⅰ）为原料，与式（Ⅱ）所示的侧链进行Wittig反应缩合得到式（Ⅲ）所示的瑞舒伐他汀骨架，式（Ⅲ）所示的中间体化合物再经脱保护基、水解、成盐得到目标化合物瑞舒伐他汀钙；
式（Ⅱ）和式（Ⅲ）中， R2为C1~C6烷基或环烷基，其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基、环戊基或环己基。最优选为甲基，乙基，叔丁基。
作为制药用途的优选，式（Ⅲ）所示的中间体化合物制备过程如下：向有机溶剂中加入所述中间体化合物（式Ⅰ），式（Ⅱ）所示化合物以及碱，升温搅拌反应数小时，反应结束后，淬灭，萃取，萃取液减压浓缩，得粗品，粗品重结晶即得到式（Ⅲ）所示的中间体化合物。
作为制药用途的优选，向式（Ⅲ）所示的中间体化合物中加入稀盐酸进行脱保护基反应，再加入氢氧化钠进行水解反应，最后加入氯化钙或醋酸钙进行成盐得到瑞舒伐他汀钙A；反应方程式如下：
。
作为制药用途的优选，所述有机溶剂选用环己烷，乙腈，1,4-二氧六环，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，甲基叔丁基醚的一种或多种任意比例的混合溶剂；所述碱选用碱金属或碱土金属的碳酸盐、氢化物、氢氧化物、醇盐或烃基化合物，再优选为碳酸钾（K2CO3）；所述有机溶剂的用量与式（Ⅰ）所示的中间体化合物质量比为（5~20）：1，再优选为（5~15）：1；所述碱的用量与式（Ⅰ）所示的中间体化合物质量比为（0.2~1.2）:1，再优选为（0.3~0.8）:1；式（Ⅱ）所示的化合物的用量与式（Ⅰ）所示的中间体化合物摩尔比为（1.0~2.0）:1，再优选为（1.1~1.5）:1；萃取所用的溶剂选用环己烷、正庚烷、苯及甲苯等脂肪族或芳香族碳氢化合物，乙酸乙酯等酯类化合物，乙醚、甲基叔丁基醚等醚类化合物以及二氯甲烷等卤代烃的一种或多种任意比例的混合溶剂，再优选为甲苯；所述重结晶所用的溶剂选用甲醇、乙醇或异丙醇；所述溶剂的用量与式（Ⅰ）所示的中间体化合物质量比为（2~10）：1，再优选为（4~10）：1。
作为制药用途的优选，反应温度为60-90℃，再优选为70~80℃；反应时间为4-24小时，再优选为8-16。
本发明的有益效果主要体现在：
(1) 提供了一种具有较高活性的，用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，与现有的类似中间体相比，该化合物稳定，亲核性强，反应活性好，与式（Ⅱ）所示的醛基侧链缩合反应立体选择性高，收率好，产物的立体选择性E/Z>99：1，摩尔收率＞80%。同时后处理简单，副产物水溶性较好，易与产物烯烃分离。另外，匹伐他汀的中间体也可以采用本发明所示的膦叶立德结构，从而有效提高产品的立体选择性和光学选择性。
(2) 提供了一条成本低廉、操作简单、经济效益好、适合工业化生产的瑞舒伐他汀钙制备工艺。本发明提供的瑞舒伐他汀钙的制备方法由于使用了上述中间体化合物，反应条件温和，无需超低温设备，后处理简单，易于操作，所得的中间产物烯烃即式（Ⅲ）所示的中间体化合物的立体选择性和收率高，产品质量好，经济效益高。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将结合具体实施例对本发明进行进一步描述，这些实施例仅供举例说明和特例代表，但本发明的保护范围并不仅限于此。下面进一步提供具体实施例的技术方案。
本发明提供前述技术方案所述式（Ⅰ）所示的中间体化合物的制备方法，前述技术方案所述式（Ⅰ）所示的中间体化合物是以二芳基膦（式Ⅳ）为起始原料，通过与丙烯酸或其衍生物（式Ⅴ）缩合后，再经水解或直接与5-(卤甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶（式Ⅶ）偶联反应制得；
式（Ⅴ）、式（Ⅵ）、式（Ⅶ）及式（Ⅰ）中，X为卤素，R1为H或C1~C4烷基。
实施例实验所用的材料如无特殊说明均为市售购买产品，尽管本发明实施例的描述是以起始原料开始的，但本领域的技术人员可以理解为在某一中间产物可以获得的情况下，本发明实施例的工艺过程可以从任何一个中间体和步骤开始。
实施例1：4-(4-氟苯基)-5-(二苯基丙酸基磷溴) -6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶（化合物Ⅰ）的制备
向1000ml四口烧瓶中投入400g乙腈，氮气保护下，降温至T=-20~25℃。向四口烧瓶中投入53.5g二苯基膦、27.5g丙烯酸甲酯，搅拌下滴加乙腈稀释的碱液，滴加结束后，保温反应。反应完全后，加入氢氧化钾溶液水解，用稀盐酸调节至酸性，二氯甲烷萃取，减压浓缩二氯甲烷，得粗品。粗品重结晶，抽滤，干燥。得干品化合物（Ⅵ）73.0g。质量收率136.5%，摩尔收率98.4%。
向2000ml四口烧瓶中投入化合物（Ⅵ）73.0g、化合物（Ⅴ）117.5g、乙腈1100g和2.6g催化剂开启搅拌，升温回流，反应完成后缓慢降温析晶。抽滤，干燥，得干品化合物（Ⅰ）184.5g。质量收率157.0%，摩尔收率96.9%，纯度（HPLC）99.54%，单一最大杂质0.11%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ12.58 (s, 1H, COOH), 7.81(t, 2H, J=7.3Hz,Ar-H), 7.48-7.59 (m, 10H, Ar-H), 7.19(t, 2H, J=7.8Hz, Ar-H), 4.77(d, 2H, J=14.8Hz, Ar-CH2 -P), 3.46(s, 3H, SO2CH3),3.39(s, 3H, NCH3), 3.10-3.17(m, 2H, P-CH2 -CH2-C), 2.83-2.89(m, 1H, CH(CH3)2), 1.88-1.95(m, 2H, P-CH2-CH2 -C), 0.79(d,6H, J=5.4Hz, CH(CH3)2 ) ppm;ESI-MS, m/z：675.1 ([M+H]+)。
实施例2：4-(4-氟苯基)-5-(二苯基丙酸甲酯基磷溴) -6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶（化合物Ⅰ）的制备
向1000ml四口烧瓶中投入400g乙腈，氮气保护下，降温至T=-20~25℃。向四口烧瓶中投入53.5g二苯基膦、27.5g丙烯酸甲酯，搅拌下滴加乙腈稀释的碱液，滴加结束后，保温反应。反应完全后，减压浓缩至干，得粗品。粗品重结晶，抽滤，干燥。得干品化合物（Ⅵ）77.1g。质量收率144.1%，摩尔收率98.5%。
向2000ml四口烧瓶中投入化合物（Ⅵ）77.1g、化合物（Ⅴ）117.5g、乙腈1100g和2.6g催化剂开启搅拌，升温回流，反应完成后缓慢降温析晶。抽滤，干燥，得干品化合物（Ⅰ）185.6g。质量收率157.0%，摩尔收率95.5%，纯度（HPLC）98.68%，单一最大杂质0.16%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ7.83(t, 2H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.56-7.59 (m,6H, Ar-H), 7.46-7.51 (m, 4H, Ar-H), 7.17-7.21(m, 2H, Ar-H), 4.76(d, 2H, J=12.0Hz, Ar-CH2 -P), 3.65(s, 3H, COOCH3), 3.56(s, 3H, SO2CH3), 3.47(s, 3H, NCH3),3.21-3.29(m, 2H, P-CH2 -CH2-C), 2.87-2.94(m, 1H, CH(CH3)2), 1.95-2.01(m, 2H, P-CH2-CH2 -C), 1.09(d, 6H, J=5.0Hz, CH(CH3)2 ) ppm; ESI-MS, m/z：689.1 ([M+H]+)。
实施例3：4-(4-氟苯基)-5-(二苯基丙酸基磷溴) -6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶（化合物Ⅰ）的制备
向1000ml四口烧瓶中投入400g乙腈，氮气保护下，降温至T=-20~25℃。向四口烧瓶中投入53.5g二苯基膦、34.5g丙烯酸乙酯，搅拌下滴加乙腈稀释的碱液，滴加结束后，保温反应。反应完全后，加入氢氧化钾溶液水解，用稀盐酸调节至酸性，二氯甲烷萃取，减压浓缩二氯甲烷，得粗品。粗品重结晶，抽滤，干燥。得干品化合物（Ⅵ）72g。质量收率134.6%，摩尔收率97.0%。
向2000ml四口烧瓶中投入化合物（Ⅵ）72g、化合物（Ⅴ）116g、乙腈1100g和3.6g催化剂开启搅拌，升温回流，反应完成后缓慢降温析晶。抽滤，冷冻乙腈淋洗。控制温度T=40~50℃干燥，得干品化合物（Ⅰ）180.7g。质量收率155.8%，摩尔收率96.1%，纯度（HPLC）99.31%，单一最大杂质0.12%。
实施例4：4-(4-氟苯基)-5-(二苯基丙酸乙酯基磷溴) -6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶（化合物Ⅰ）的制备
向1000ml四口烧瓶中投入400g乙腈，氮气保护下，降温至T=-20~25℃。向四口烧瓶中投入53.5g二苯基膦、34.5g丙烯酸乙酯，搅拌下滴加乙腈稀释的碱液，滴加结束后，保温反应。反应完全后，减压浓缩至干，得粗品。粗品重结晶，抽滤，干燥。得干品化合物（Ⅵ）79.5g。质量收率148.6%，摩尔收率96.6%。
向2000ml四口烧瓶中投入化合物（Ⅵ）79.5g、化合物（Ⅴ）115g、乙腈1100g和2.6g催化剂开启搅拌，升温回流，反应完成后缓慢降温析晶。抽滤，干燥，得干品化合物（Ⅰ）187.1g。质量收率162.7%，摩尔收率96.4%，纯度（HPLC）98.48%，单一最大杂质0.28%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ7.79(t, 2H, J=7.8Hz, Ar-H), 7.46-7.60 (m,10H, Ar-H), 7.20(t, 2H, J=8.8Hz, Ar-H), 4.78(d, 2H, J=14.8Hz, Ar-CH2 -P),3.59-3.65(m, 2H, COOCH2 CH3), 3.56(s, 3H, SO2CH3), 3.49(s, 3H, NCH3), 3.16-3.27(m, 2H, P-CH2 -CH2-C), 2.93-3.01(m, 1H, CH(CH3)2), 1.98-2.05(m, 2H, P-CH2-CH2 -C), 1.26(t, 3H, J=7.1Hz, COOCH2CH3 ), 0.89(d, 6H, J=5.4Hz, CH(CH3)2 ) ppm; ESI-MS, m/z：703.2 ([M+H]+)。
实施例5：
（1）6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基 ]-2,3-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯（化合物Ⅲ）的制备
向2L四口烧瓶中投入4-(4-氟苯基)-5-(二苯基丙酸基磷溴) -6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶（化合物Ⅰ）180.0g，(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸甲酯（化合物Ⅱ）66.3g，碳酸钾125g以及1000gDMSO，搅拌升温至70~80℃，保温反应直至化合物（Ⅰ）消耗完全，反应结束后，降温过滤，滤液加入水1000g，甲苯萃取两次。控制水浴温度T≤60℃，减压浓缩甲苯至干得粗品，粗品加入900g甲醇重结晶，抽滤，冷冻甲醇淋洗。控制温度T=40~50℃干燥。得干品化合物（Ⅲ）115.8g。质量收率64.3%，摩尔收率81.0%。纯度（HPLC）99.6%，立体选择性为 E/Z=99.7:0.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ):δ7.72-7.76 (m, 2H, Ar-H), 7.25-7.31(m, 2H,Ar-H), 6.54-6.59 (m, 1H, Ar-CH=CH), 5.51-5.58(m, 1H, Ar-CH=CH), 4.25-4.26(m,1H, CHOC), 4.03-4.10(m, 1H, CHOC),3.61(s, 3H, OCH3),3.56(s, 3H, SO2CH3),3.47(s, 3H, NCH3), 3.32-3.38(m, 1H, (CH3)2CH), 2.36-2.38(m, 1H, CH 2COOCH3), 2.22-2.27 (m, 1H, CH 2COOCH3), 1.51-1.54(m, 1H, CH2), 1.44-1.50(m, 1H, CH2), 1.43(s,3H, OCCH3), 1.27(s, 3H, OCCH3), 1.22-1.24(m, 6H, CH(CH 3)2) ppm; 13C NMR(125MHz, DMSO-d 6 ):δ 174.1, 169.5, 163.6, 161.6, 163.1, 156.9, 137.8, 134.4,132.2, 132.1, 122.8, 121.3, 115.0, 114.8, 98.2, 79.7, 68.8, 51.0, 42.0, 41.6,35.3, 33.2, 31.4, 29.8, 27.7, 21.4 ppm. ESI-MS, m/z：536.2 ([M+H]+)。
（2）瑞舒伐他汀钙（化合物A）的制备
向 3L 的四口烧瓶中加入1.5L无水乙醇和115.8g6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基 ]-2,3-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯（化合物Ⅲ），搅拌后滴加质量分数为3.6% 的稀盐酸溶液 450g，室温下搅拌4~6小时，TLC监测直至化合物Ⅲ基本消失。反应完成后，向反应体系中滴加质量分数为 4%的氢氧化钠溶液315g，继续搅拌4~6小时，HPLC监测直至第一阶段生成的二羟基酯中间体基本消失（残留≤0.5%）。 然后减压浓缩出乙醇，然后向体系中加入2L纯化水，搅拌后用甲基叔丁基醚提取两次，水相继续浓缩至无有机溶剂残留，然后向得到的水溶液缓中慢滴加质量分数为10%的醋酸钙溶液420g，有白色固体析出，滴加完毕后，继续搅拌4~6小时，过滤，滤饼用2L纯化水打浆1次，抽干，滤饼真空干燥，得到瑞舒伐他汀钙A，收率为 86.0%，含量≥99.0%，纯度（HPLC）≥99.0%，单一最大杂质≤0.5%，产品ee值≥99.9%。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 +D2O):δ7.69-7.74 (m, 2H, Ar-H), 7.23-7.29(m,2H, Ar-H), 6.50-6.55 (m, 1H, Ar-CH=CH), 5.50-5.57(m, 1H, Ar-CH=CH), 4.22-4.24(m, 1H, CHOH), 4.03-4.06(m, 1H, CHOH), 3.54(s, 3H, SO2CH3), 3.45(s, 3H, NCH3),3.32-3.40(m, 1H, (CH3)2CH), 2.17-2.21(m, 1H, CH 2COO-), 2.01-2.09 (m, 1H,CH 2COO-), 1.48-1.58(m, 1H, CH2), 1.31-1.36(m, 1H, CH2), 1.20-1.22(m, 6H, CH(CH 3)2) ppm; 13C NMR (125MHz, DMSO-d 6 ):δ 178.6, 174.3, 164.2, 160.9, 162.8,156.8, 141.5, 134.5, 134.4, 132.1, 132.0, 121.8, 120.9, 115.1, 114.8, 68.7,65.8,43.8,43.7, 41.5, 33.1, 31.3, 21.4 ppm. ESI-MS, m/z：482.2 ([(M-Ca)/2]+)。
实施例6：
（1）6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基 ]-2,3-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸乙酯（化合物Ⅲ）的制备
向2L四口烧瓶中投入4-(4-氟苯基)-5-(二苯基丙酸基磷溴) -6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶（化合物Ⅰ）180.0g，(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸乙酯（化合物Ⅱ）68.0g，碳酸钾125g以及1000gDMSO，搅拌升温至70~80℃，保温反应直至化合物（Ⅰ）消耗完全，反应结束后，降温过滤，滤液加入水1000g，甲苯萃取两次。控制水浴温度T≤60℃，减压浓缩甲苯至干得粗品，粗品加入900g甲醇重结晶，抽滤，冷冻甲醇淋洗。控制温度T=40~50℃干燥。得干品化合物（Ⅲ）117.5g。质量收率65.3%，摩尔收率80.1%。纯度（HPLC）99.3%，立体选择性为 E/Z=99.8:0.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ):δ7.67-7.69 (m, 2H, Ar-H), 7.15-7.21(m, 2H,Ar-H), 6.60-6.69 (m, 1H,Ar-CH=CH), 5.51-5.59(m, 1H, Ar-CH=CH), 4.24-4.26(m,1H, CHOC), 4.09-4.12(m, 1H, CHOC), 3.58-3.61(m, 2H, OCH 2CH3), 3.56(s, 3H,SO2CH3), 3.47(s, 3H, NCH3), 3.38-3.42(m, 1H, (CH3)2CH), 2.32-2.35(m, 1H,CH 2COOC2H5), 2.22-2.27 (m, 1H, CH 2COOC2H5), 1.51-1.54(m, 1H, CH2), 1.44-1.50(m,1H, CH2), 1.43(s, 3H, OCCH3), 1.32(s, 3H, OCCH3), 1.26-1.29(m, 3H, OCH2CH 3),1.21-1.24(m, 6H, CH(CH 3)2) ppm; 13C NMR (125MHz, DMSO-d 6 ):δ 174.3, 171.6,164.2, 161.6, 156.8, 142.1, 137.8, 134.5, 132.2, 132.1, 122.8, 121.9, 115.0,114.7, 98.2, 79.7, 67.2, 64.1, 61.8, 42.9, 41.5, 38.3, 35.2, 31.4, 29.8,27.7, 21.7, 16.1 ppm. ESI-MS, m/z：550.2 ([M+H]+)。
（2）瑞舒伐他汀钙（化合物A）的制备
向 3L 的四口烧瓶中加入1.5L无水乙醇和117.5g6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基 ]-2,3-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸乙酯（化合物Ⅲ），搅拌后滴加质量分数为3.6% 的稀盐酸溶液430g，室温下搅拌4~6小时，TLC监测直至化合物Ⅲ基本消失。反应完成后，向反应体系中滴加质量分数为 4%的氢氧化钠溶液310g，继续搅拌4~6小时，HPLC监测直至第一阶段生成的二羟基酯中间体基本消失（残留≤0.5%）。 然后减压浓缩出乙醇，然后向体系中加入2L纯化水，搅拌后用甲基叔丁基醚提取两次，水相继续浓缩至无有机溶剂残留，然后向得到的水溶液中缓慢滴加质量分数为10%的醋酸钙溶液400g，有白色固体析出，滴加完毕后，继续搅拌4~6小时，过滤，滤饼用2L纯化水打浆1次，抽干，滤饼真空干燥，得到瑞舒伐他汀钙A，收率为 82.0%，含量≥99.0%，纯度（HPLC）≥99.0%，单一最大杂质≤0.5%，产品ee值≥99.9%。
实施例7：
（1）6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基 ]-2,3-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（化合物Ⅲ）的制备
向2L四口烧瓶中投入4-(4-氟苯基)-5-(二苯基丙酸基磷溴) -6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶（化合物Ⅰ）180.0g，(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯（化合物Ⅱ）75.5g，碳酸钾125g以及1000gDMSO，搅拌升温至70~80℃，保温反应直至化合物（Ⅰ）消耗完全，反应结束后，降温过滤，滤液加入水1000g，甲苯萃取两次。控制水浴温度T≤60℃，减压浓缩甲苯至干得粗品，粗品加入900g甲醇，升温溶清，缓慢降温析晶，抽滤，冷冻甲醇淋洗。控制温度T=40~50℃干燥。得干品化合物（Ⅲ）128.0g。质量收率71.1%，摩尔收率83.0%。纯度（HPLC）99.7%，立体选择性为 E/Z=99.7:0.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ):δ7.68-7.71 (m, 2H, Ar-H), 7.28-7.31(m, 2H,Ar-H), 6.58-6.61 (m, 1H, Ar-CH=CH), 5.44-5.49(m, 1H, Ar-CH=CH), 4.52-4.55(m,1H, CHOC), 4.22-4.26(m, 1H, CHOC), 3.56(s, 3H, SO2CH3),3.46(s, 3H, NCH3),3.32-3.38(m, 1H, (CH3)2CH), 2.36-2.38(m, 1H, CH 2COOCH3), 2.22-2.27 (m, 1H,CH 2COOCH3), 1.51-1.54(m, 1H, CH2), 1.43(s, 3H, OCCH3), 1.41(s, 9H, C(CH3)3),1.27(s, 3H, OCCH3), 1.19-1.23(m, 6H, CH(CH 3)2), 0.98-1.06(m, 1H, CH2)ppm; 13CNMR (125MHz, DMSO-d 6 ):δ 174.5, 169.1, 163.6, 161.6, 163.1, 156.8, 137.8,134.4, 132.2, 132.1, 122.9, 121.3, 115.0, 114.8, 98.2, 79.6, 68.8, 65.6,41.9, 41.5, 35.3, 33.1, 31.4, 29.8, 27.7, 21.4, 19.7 ppm. ESI-MS, m/z：578.3([M+H]+)。
（2）瑞舒伐他汀钙（化合物A）的制备
向 3L 的四口烧瓶中加入1.5L无水乙醇和128.0g6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基 ]-2,3-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（化合物Ⅲ），搅拌后滴加质量分数为3.6% 的稀盐酸溶液 450g，室温下搅拌4~6小时，TLC监测直至化合物Ⅲ基本消失。反应完成后，向反应体系中滴加质量分数为 4%的氢氧化钠溶液320g，继续搅拌4~6小时，HPLC监测直至第一阶段生成的二羟基酯中间体基本消失（残留≤0.5%）。 然后减压浓缩出乙醇，然后向体系中加入2L纯化水，搅拌后用甲基叔丁基醚提取两次，水相继续浓缩至无有机溶剂残留，然后向得到的水溶液中缓慢滴加质量分数为10% 的醋酸钙溶液420g，有白色固体析出，滴加完毕后，继续搅拌4~6小时，过滤，滤饼用2L纯化水打浆1次，抽干，滤饼真空干燥，得到瑞舒伐他汀钙A，收率为 87.0%，含量≥99.0%，纯度（HPLC）≥99.0%，单一最大杂质≤0.5%，产品ee值≥99.9%。
实施例8：
（1）6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基 ]-2,3-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯（化合物Ⅲ）的制备
向2L四口烧瓶中投入4-(4-氟苯基)-5-(二苯基丙酸甲酯基磷溴) -6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶（化合物Ⅰ）180.0g，(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸甲酯（化合物Ⅱ）62.0g，碳酸钾125g以及1000gDMSO，搅拌升温至70~80℃，保温反应直至化合物（Ⅰ）消耗完全，反应结束后，降温过滤，滤液加入水1000g，甲苯萃取两次。控制水浴温度T≤60℃，减压浓缩甲苯至干得粗品，粗品加入900g甲醇重结晶，抽滤，冷冻甲醇淋洗。控制温度T=40~50℃干燥。得干品化合物（Ⅲ）112.5g。质量收率62.5%，摩尔收率80.8%。纯度（HPLC）99.3%，立体选择性为 E/Z=99.7:0.3。
（2）瑞舒伐他汀钙（化合物A）的制备
向 3L 的四口烧瓶中加入1.5L无水乙醇和112.5g6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基 ]-2,3-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯（化合物Ⅲ），搅拌后滴加质量分数为3.6% 的稀盐酸溶液 400g，室温下搅拌4~6小时，TLC监测直至化合物Ⅲ基本消失。反应完成后，向反应体系中滴加质量分数为 4%的氢氧化钠溶液285g，继续搅拌4~6小时，HPLC监测直至第一阶段生成的二羟基酯中间体基本消失（残留≤0.5%）。 然后减压浓缩出乙醇，然后向体系中加入2L纯化水，搅拌后用甲基叔丁基醚提取两次，水相继续浓缩至无有机溶剂残留，然后向得到的水溶液缓中慢滴加质量分数为10%的醋酸钙溶液400g，有白色固体析出，滴加完毕后，继续搅拌4~6小时，过滤，滤饼用2L纯化水打浆1次，抽干，滤饼真空干燥，得到瑞舒伐他汀钙A，收率为 83.0%，含量≥99.0%，纯度（HPLC）≥99.0%，单一最大杂质≤0.5%，产品ee值≥99.9%。
实施例9：
（1）6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基 ]-2,3-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸乙酯（化合物Ⅲ）的制备
向2L四口烧瓶中投入4-(4-氟苯基)-5-(二苯基丙酸甲酯基磷溴) -6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶（化合物Ⅰ）180.0g，(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸乙酯（化合物Ⅱ）67.0g，碳酸钾125g以及1000gDMSO，搅拌升温至70~80℃，保温反应直至化合物（Ⅰ）消耗完全，反应结束后，降温过滤，滤液加入水1000g，甲苯萃取两次。控制水浴温度T≤60℃，减压浓缩甲苯至干得粗品，粗品加入900g甲醇重结晶，抽滤，冷冻甲醇淋洗。控制温度T=40~50℃干燥。得干品化合物（Ⅲ）115.0g。质量收率63.9%，摩尔收率80.0%。纯度（HPLC）99.6%，立体选择性为 E/Z=99.8:0.2。
（2）瑞舒伐他汀钙（化合物A）的制备
向 3L 的四口烧瓶中加入1.5L无水乙醇和115.0g 6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基 ]-2,3-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸乙酯（化合物Ⅲ），搅拌后滴加质量分数为3.6% 的稀盐酸溶液420g，室温下搅拌4~6小时，TLC监测直至化合物Ⅲ基本消失。反应完成后，向反应体系中滴加质量分数为 4%的氢氧化钠溶液305g，继续搅拌4~6小时，HPLC监测直至第一阶段生成的二羟基酯中间体基本消失（残留≤0.5%）。 然后减压浓缩出乙醇，然后向体系中加入2L纯化水，搅拌后用甲基叔丁基醚提取两次，水相继续浓缩至无有机溶剂残留，然后向得到的水溶液中缓慢滴加质量分数为10%的醋酸钙溶液390g，有白色固体析出，滴加完毕后，继续搅拌4~6小时，过滤，滤饼用2L纯化水打浆1次，抽干，滤饼真空干燥，得到瑞舒伐他汀钙A，收率为 82.0%，含量≥99.0%，纯度（HPLC）≥99.0%，单一最大杂质≤0.5%，产品ee值≥99.9%。
实施例10：
6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,3-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（化合物Ⅲ）的制备
向2L四口烧瓶中投入4-(4-氟苯基)-5-(二苯基丙酸甲酯基磷溴) -6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶（化合物Ⅰ）180.0g，(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯（化合物Ⅱ）74.5g，碳酸钾125g以及1000gDMSO，搅拌升温至70~80℃，保温反应直至化合物（Ⅰ）消耗完全，反应结束后，降温过滤，滤液加入水1000g，甲苯萃取两次。控制水浴温度T≤60℃，减压浓缩甲苯至干得粗品，粗品加入900g甲醇，升温溶清，缓慢降温析晶，抽滤，冷冻甲醇淋洗。控制温度T=40~50℃干燥。得干品化合物（Ⅲ）124.3g。质量收率69.1%，摩尔收率82.3%。纯度（HPLC）99.6%，立体选择性为 E/Z=99.8:0.2。
（2）瑞舒伐他汀钙（化合物A）的制备
向 3L 的四口烧瓶中加入1.5L无水乙醇和124.3g 6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基 ]-2,3-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（化合物Ⅲ），搅拌后滴加质量分数为3.6% 的稀盐酸溶液 440g，室温下搅拌4~6小时，TLC监测直至化合物Ⅲ基本消失。反应完成后，向反应体系中滴加质量分数为 4%的氢氧化钠溶液310g，继续搅拌4~6小时，HPLC监测直至第一阶段生成的二羟基酯中间体基本消失（残留≤0.5%）。 然后减压浓缩出乙醇，然后向体系中加入2L纯化水，搅拌后用甲基叔丁基醚提取两次，水相继续浓缩至无有机溶剂残留，然后向得到的水溶液中缓慢滴加质量分数为10% 的醋酸钙溶液410g，有白色固体析出，滴加完毕后，继续搅拌4~6小时，过滤，滤饼用2L纯化水打浆1次，抽干，滤饼真空干燥，得到瑞舒伐他汀钙A，收率为 86.0%，含量≥99.0%，纯度（HPLC）≥99.0%，单一最大杂质≤0.5%，产品ee值≥99.9%。

Claims (10)

1.一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，具有如式（Ⅰ）所示结构：
式（Ⅰ）中， X为卤素，R1为H或C1~C4烷基。
2.根据权利要求1所述的一种中间体化合物，其特征在于：所述X为Br，所述Ar为Ph。
3.根据权利要求1所述的中间体化合物，其特征在于：所述R1为H。
4.权利要求1所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于：以二芳基膦（式（Ⅳ））为起始原料，通过与丙烯酸或其衍生物（式(Ⅴ)）缩合后，再与5-(卤甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶（式(Ⅶ)）偶联反应制得；
式（Ⅴ）、式（Ⅵ）、式（Ⅶ）及式（Ⅰ）中，X为卤素，R1为H或C1~C4烷基。
5.权利要求1-3任一项所述的中间体化合物在制备原料药瑞舒伐他汀钙方面的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：以所述中间体化合物（式（Ⅰ））为原料，与式（Ⅱ）所示的侧链进行Wittig反应缩合得到式（Ⅲ）所示的瑞舒伐他汀骨架，式（Ⅲ）所示的中间体化合物再经脱保护基、水解、成盐得到目标化合物瑞舒伐他汀钙；
式（Ⅱ）和式（Ⅲ）中， R2为C1~C6烷基或环烷基。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，式（Ⅲ）所示的中间体化合物制备过程如下：向有机溶剂中加入所述中间体化合物，式（Ⅱ）所示化合物以及碱，升温搅拌反应数小时，反应结束后，淬灭，萃取，萃取液减压浓缩，得粗品，粗品重结晶即得到式（Ⅲ）所示的中间体化合物。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于向式（Ⅲ）所示的中间体化合物中加入稀盐酸进行脱保护基反应，再加入氢氧化钠进行水解反应，最后加入氯化钙或醋酸钙进行成盐得到瑞舒伐他汀钙A；反应方程式如下：
。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述有机溶剂选用环己烷，乙腈，1,4-二氧六环，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，甲基叔丁基醚的一种或多种任意比例的混合溶剂；所述碱选用碱金属或碱土金属的碳酸盐、氢化物、氢氧化物、醇盐或烃基化合物；所述有机溶剂的用量与式（Ⅰ）所示的中间体化合物质量比为（5~20）：1；所述碱的用量与式（Ⅰ）所示的中间体化合物质量比为（0.2~1.2）:1；式（Ⅱ）所示的化合物的用量与式（Ⅰ）所示的中间体化合物摩尔比为（1.0~2.0）:1；萃取所用的溶剂选用环己烷、正庚烷、苯及甲苯，乙酸乙酯，乙醚、甲基叔丁基醚以及二氯甲烷中的一种或多种任意比例的混合溶剂；所述重结晶所用的溶剂选用甲醇、乙醇或异丙醇；所述溶剂的用量与式（Ⅰ）所示的中间体化合物质量比为（2~10）：1。
10.根据权利要求7所述的用途，其特征在于反应温度为60-90℃；反应时间为4-24小时。
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