CN1307187C - 瑞舒伐他汀及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种降血脂药物瑞舒伐他汀化合物的制备方法，该方法通过将侧链醛化合物(4)与三苯基磷叶里德试剂化合物(3)进行关键的缩合反应，高产率地制备得到瑞舒伐他汀化合物(6)。本发明还提供了关键中间体化合物(3)。
Description
发明领域
本发明涉及有机化学领域，具体而言，本发明涉及一种瑞舒伐他汀及其中间体的新的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀(ROSUVASTATIN)是一种新型的HMG-CoA还原酶的抑制剂，能够高效地降低血脂的药物，由于它具有高效低毒副作用的优点，倍受人们的青睐，因此该药物有广阔的前景。
欧洲专利EP0521471A中公开了该化合物及其制备方法。其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦酯，再由维悌希(Wittig)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键的合成步骤如下：
本发明人通过研究瑞舒伐他汀的合成方法发现：按照专利的方法得到的膦酯不但在合成上难度大，成本高，而且还用到亚磷酸三甲酯等毒性和污染较大的原料；另外，采用该方法缩合的收率较低，文献报道的收率只有60-70％左右。本发明人潜心研究瑞舒伐他丁的合成方法，将手性侧链制成多取代甲醛，同时将母核制成膦叶里德(Ylide)中间体，再由维梯西反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，得到一种合成瑞舒伐他汀的新方法，由此完成本发明。
发明内容
因此，本发明的目的是提供了一种制备瑞舒伐他汀的中间体化合物的方法；
本发明的另一目的是提供了一种制备瑞舒伐他汀的中间体化合物；
本发明的另一目的是提供了一种制备瑞舒伐他汀化合物的方法。
本发明的方法是以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基-甲醇(化合物(1)，该化合物的制备参见EP0521471A)为原料，经溴化得到化合物(2)；再成膦盐得化合物(3)即母核化合物；化合物(3)与侧链醛化合物(4)(根据US4970313A的实施例6方法制备)进行魏西梯反应得到化合物(5)，即瑞舒伐他汀骨架；最后将化合物(5)进行脱保护、水解、成盐反应得到瑞舒伐他汀钙盐。具体的合成路线如下：
本发明的瑞舒伐他汀的制备方法中，关键的缩合反应中的中间体化合物(3)是新化合物，该化合物也构成了本发明的重要特征。
本发明制备瑞舒伐他汀的方法还具有下列特点：(1)使用三苯基膦将母核做成三苯基膦盐化合物，避免使用高毒的亚磷酸三烷基(或芳基)酯，既方便工艺生产，又有利于环保；(2)本发明的关键步骤缩合反应的收率高达78.3％，并且产品品质很高，提高了产率，降低了成本。本发明通过采取上述技术手段，大幅度地提高了制备瑞舒伐他汀的总收率。
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
具体实施方式
实施例1：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基-一溴甲烷的合成(化合物(2)的制备)
在2升的四口烧瓶中，投入143.3g化合物(1)(其制备方法参见EP0521471A)，加入780ml二氯甲烷搅拌溶解，加入780ml甲苯。再搅拌10分钟。滴加入63ml三溴化磷，控制温度＜0℃，滴加结束后，0℃下保温反应3小时。将反应液倾入配好的1200ml饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌10分钟，静置分层，提取有机层。用350ml水洗涤一次，加180g无水硫酸镁干燥5小时以上，过滤，减压浓缩，加入300ml正己烷，室温搅拌结晶，过滤，烘干得到白色固体261.8g，收率84％。
实施例2：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基-一溴甲烷三苯基膦盐的制备(化合物(3)的制备)
室温反立，将261.8g化合物(2)溶于1730ml甲苯中。室温慢慢滴加含有130g三苯基膦的甲苯溶液42ml，约5小时加完，搅拌过夜。离心过滤，固体再用760ml甲苯打浆一次，离心过滤，烘干，得到白色固体284.4g(化合物(3))，收率81％。
实施例3：(E)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基-(3R，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯的制备(化合物(5)的制备)
在500ml的四口烧瓶中，加入50g化合物(3)、18.5g侧链醛(4)(根据US4970313A的实施例6方法制备)、400ml四氢呋喃，加热到70℃，搅拌完全溶解。停止加热，加入60％氢化钠2.75g。搅拌反应15分钟后，把反应液倾入冰水中终止反应。加入950ml乙酸乙酯提取有机层，用200ml水洗涤两次，加70g无水硫酸钠干燥5小时以上。过滤，减压浓缩至干。加入480ml乙醇冷到-5℃结晶6小时。过滤，抽干得到粗品，用360ml乙醇加热溶解重结晶。过滤，烘干得到白色固体(即化合物(5))32.4g，HPLC纯度98.8％，收率78.3％。
实施例5：7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基)-(3R，5S)-6-(E)-庚酸半钙盐的制备(化合物(6)的制备)
在反应瓶中投入32.4g化合物(5)和324ml的THF搅拌溶解，加入324ml甲醇。升温到35℃，加入2M稀盐酸16ml，搅拌反应。大约5小时后，TLC检测原料基本消失。滴加入1M的氢氧化钠溶液56ml，反应60分钟，减压浓缩去甲醇，加入纯水和叔丁醚，提取两遍。过滤去不溶物。冷却至20℃，滴加入0.5g/ml醋酸钙溶液6ml，搅拌30分钟，过滤，水洗两遍。干燥、粉碎，得到瑞舒伐他汀半钙盐(化合物(6))成品25.2g。
Claims (4)
1.一种制备瑞舒伐他汀的中间体式(3)化合物的制备方法，包括将式(2)化合物与三苯基膦反应：
2.根据权利要求1的方法，其中式(2)化合物由式(1)化合物与三溴化磷反应制备得到：
3.一种制备端舒伐他汀化合物的方法，包括下列步骤：
步骤1：将式(2)化合物与三苯基膦反应制备得到式(3)化合物：
步骤(2)：将化合物(3)与侧链醛化合物(4)在碱性条件下缩合得到化合物(5)：
步骤3：将化合物(5)依次经过在酸性条件下脱保护、在碱性条件下水解和与醋酸钙成盐反应得到瑞舒伐他汀半钙盐(6)：
4.一种下面的化合物(3)化合物：
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