ITVI20130039A1 - Processo per la preparazione di intermedi chiave per la sintesi di statine - Google Patents

Processo per la preparazione di intermedi chiave per la sintesi di statine

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ITVI20130039A1
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IT000039A
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Lucchi Ottorino De
Clark Ferrari
Marco Galvagni
Stefano Tartaggia
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Description

Processo per la preparazione di intermedi chiave per la sintesi di Statine
DESCRIZIONE
Campo Tecnico
[0001] La presente invenzione si riferisce a un procedimento migliorato per la preparazione di intermedi chiave per la sintesi di Statine che sono una classe di principi attivi farmaceutici.
Stato dell’Arte
[0002] Le Statine sono una classe di principi attivi farmaceutici inibitori della 3-idrossi-3-Metilglutaril-Coenzima A (HMG-CoA) riduttasi, l’enzima che catalizza la conversione di HMG-CoA a Mevalonato, un agente limitante della biosintesi del Colesterolo ed esse sono quindi usate contro tutte le forme di ipercolesterolemia, per la regressione della placca arteriosclerotica e per la prevenzione di eventi cardiovascolari.
[0003] La prima statina ad essere stata scoperta e commercializzata à ̈ stata la Mevastatina, avente la seguente struttura:
[0004] Dopo quella, altre statine naturali sono state scoperte e commercializzate come la Pravastatina avente la seguente struttura chimica:
 
[0005] o come la Lovastatina (in forma acida) avente la seguente struttura chimica:
[0006] Tutte le statine di cui sopra sono caratterizzate dal fatto che esse comprendono un simile scheletro dicicloesilico legato con la stessa catena alchilica a sette membri, avente due gruppi ossidrilici legati a due atomi di carbonio asimmetrici. Tale catena può essere in “forma lattonica†ciclica o in “forma acida" aperta.
[0007] Così, la Lovastatina, à ̈ tipicamente presente in “forma lattonica†, essendo descritta con la seguente formula chimica:
laddove entrambi gli ossidrili in catena laterale hanno configurazione R.
 
[0008] Un’altra importante statina di questo tipo à ̈ Simvastatina, tipicamente presente nella forma lattonica, identificata con la seguente struttura:
[0009] La Simvastatina in forma acida ha la seguente struttura chimica:
laddove entrambi gli ossidrili in catena laterale hanno configurazione R.
[0010] In anni più recenti un nuovo tipo di Statine sono state scoperte e commercializzate con la Fluvastatina, la Cerivastatina, la Rosuvastatina e la Pitavastatina.
[0011] La Rosuvastatina ha la seguente formula di struttura:
ed ha nome chimico acido (E)-(3R,5S)-7-[4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-[(metilsolfonil) (metil) amino]pirimidin-5-il]-3,5-didrossihept-6-enoico. La Rosuvastatina à ̈ attualmente commercializzata come sale di calcio
 
(Rosuvastatina calcio), o meglio, come sale di emicalcio con il nome commerciale di Crestor.
[0012] La Cerivastatina ha la seguente formula:
[0013] La Pitavastatina ha la seguente formula:
[0014] La Fluvastatina ha la seguente formula:
[0015] Questo secondo tipo di statine à ̈ caratterizzato dal fatto che c’à ̈ un doppio legame in isomeria geometrica trans (E) nella catena laterale.
[0016] Molti approcci sintetici classici per la sintesi di statine, particolarmente per quelle aventi geometria isomerica E, sono stati sviluppati durante gli ultimi decenni. Molti metodi comprendono una reazione di olefinazione (reazioni
 
di Wittig, Horner-Emmons o Julia) eseguita tra la catena laterale funzionalizzata per mezzo di gruppi fosforosi, fosforani e solfoni con le adatte aldeidi comprendenti la parte strutturale centrale delle Statine.
Comunque tutti questi metodi hanno gli svantaggi che la reazione non à ̈ sempre molto selettiva verso l’isomero trans (E), così si forma anche l’isomero cis (Z) il quale à ̈ un’impurezza che à ̈ spesso difficile da eliminare. Un altro grande svantaggio à ̈ che i sottoprodotti della reazione sono fosfin ossidi o composti dello zolfo. Queste sostanze sono difficili da rimuovere dalle miscele di reazione, aumentando così il costo complessivo della sintesi delle statine. Inoltre, il peso molare di reagenti fosforosi o fosforanici o solfonici, ad esempio le ilidi trifenilfosfiniche, à ̈ molto alto quando comparato con il peso molecolare della catena laterale e così la produttività del processo à ̈ abbastanza bassa dal momento che à ̈ necessario maneggiare grandi quantità di reagenti per ottenere relativamente basse quantità, in termini di kilogrammi, di prodotti.
[0017] Un esempio di questa reazione nota, diretta alla preparazione di Rosuvastatina, à ̈ descritta in EP0521471A1, o più recentemente in WO2009/128091 e WO2009/118598.
Sommario dell’invenzione
[0018] Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ quindi quello di fornire un processo migliorato per la preparazione di statine e loro sali che consenta di evitare gli svantaggi sopra riportati con riferimento all’arte nota.
[0019] Questo problema à ̈ risolto da un processo per la preparazione di un intermedio chiave per la sintesi di statine e loro sali come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni che sono parte integrale della presente descrizione.
[0020] Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo secondo l’invenzione risulteranno dalla descrizione, di seguito riportata, di esempi di realizzazione dell’invenzione, forniti come una indicazione e non come una limitazione dell’invenzione.
 
Descrizione dettagliata dell’invenzione
[0021] Oggetto della presente invenzione à ̈ un processo per la preparazione del composto di formula (I):
(I)
[0022] il quale à ̈ un intermedio chiave per la sintesi di statine e loro sali, laddove Z à ̈ selezionato dal gruppo comprendente OH, O-, OR, SR, O(CO)OR, NH2, NHR, NR2laddove R à ̈ selezionato tra alchili C1-7lineari o ramificati, alchenili o alchinili C1-7lineari o ramificati, cicloalchili C3-7, alchili C0-4arili e laddove in NR2i due gruppi R possono anche essere uniti formando un anello alchilico o alchenilico C2-10; PG à ̈ un groppo protettore della funzione ossidrilica selezionato nel gruppo comprendente THP, R, (CO)R, CH2OR, CH2SR, SiR3laddove il sostituente R può essere uguale o diverso in SiR3ed à ̈ selezionato tra alchili C1-7lineari o ramificati, alchenili o alchinili C1-7lineari o ramificati, cicloalchili C3-7, alchili C0-4arili ; e Q à ̈ selezionato nel gruppo comprendente i seguenti radicali:
(a)
(b)
 
(c)
(d)
(e)
[0023] laddove il simbolo * specifica la posizione di legame; e R<1>Ã ̈ idrogeno o metile; e R<2>Ã ̈ scelto tra idrogeno, metile, idrossi, idrossimetil e O-PG laddove PG ha lo stesso significato come definito sopra; comprendente la reazione del composto di formula (II):
laddove PG e Z sono gli stessi come nel composto di formula (I), con il
composto di formula (III): (III)
laddove Q Ã ̈ lo stesso come nel composto di formula (I).
[0024] E’ stato infatti sorprendentemente trovato che l’intermedio chiave per la sintesi di statine e loro sali di formula (I) può essere preparato, usando l’intermedio di formula (II) che non contiene nessun atomo di fosforo o zolfo, evitando così i problemi relativi allo smaltimento dei reflui. Inoltre, il
 
prodotto risultante di formula (I) non contiene l’impurezza isomero (Z) dal momento che questa reazione à ̈ altamente regioselettiva.
[0025] Quindi, il composto di formula (I) secondo la presente invenzione ha il doppio legame in configurazione trans (E), dal momento che questa reazione fornisce selettivamente solo il prodotto trans (E).
[0026] R Ã ̈ selezionato tra alchili C1-7lineari o ramificati, alchenili o alchinili C1-7lineari o ramificati, cicloalchili C3-7, alchili C0-4arili;
[0027] I gruppi alchilici C1-7lineari o ramificati possono anche essere non sostituiti o sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti nel gruppo di ossidrile e C1-C5alcossi.
[0028] La definizione di alchili C1-7lineari o ramificati così include metile, etile, npropile, isopropile, n-butile, isobutile, sec-butile, tert-butile, n-pentile, neopentile, n-esile, n-eptile, etc.
[0029] Secondo una forma di realizzazione preferita, Z à ̈ OR, cioà ̈ i gamma cheto esteri sono i composti preferiti di formula (I) e (II).
[0030] Secondo una forma di realizzazione più preferita, Z à ̈ OR laddove R à ̈ un groppo alchilico C1-4, essendo i più preferiti i seguenti gruppi: OMe, OEt, Ot-Bu.
[0031] R può anche essere un cicloalchile C3-7, per esempio cicloesile.
[0032] R può anche essere un alchile C0-4arile laddove un groppo arilico à ̈ per esempio un groppo arilico C6-C12, preferibilmente fenile, naftile, 4-nitrofenile. I gruppi benzile, feniletile e 4-nitrobenzile sono preferiti.
[0033] Per i composti di formula (I) e (II), qualsiasi gruppo Z che à ̈ capace di rimanere non reagito durante la reazione della presente invenzione ma che può essere rimosso in passaggi successivi per fornire statine, dovrebbe essere inteso come incluso nell’ambito di protezione della presente invenzione.
[0034] PG à ̈ un groppo protettore della funzione ossidrilica selezionato nel groppo comprendente THP, R, (CO)R, CH2OR, CH2SR, SiR3laddove il sostituente R può essere uguale o diverso in SiR3ed à ̈ selezionato tra alchili C1-7lineari o ramificati, alchenili o alchinili C1-7lineari o ramificati, cicloalchili C3-7, alchili C0-4arili.
 
[0035] PG può anche essere un gruppo trialchilsililico avente formula SiR3laddove questo groppo include trimetilsilil (TMS), t-Butildimetilsilil (TBDMS o TBS), essendo preferito il TBDMS.
[0036] PG può anche essere un gruppo (CO)R laddove R à ̈ un alchile C1-7lineare o ramificato il che significa che il gruppo ossidrile à ̈ protetto da un gruppo estere, preferibilmente può essere il gruppo acetato.
[0037] PG può anche essere un gruppo (CO)R laddove R à ̈ un alchile C0-4arile, così può essere preferibilmente un estere aromatico, come un fenil, 4-nitrofenil, benzile o 4-nitrobenzile.
[0038] PG può anche essere un acetale avente la struttura OCH2OR o OCH2SR.
[0039] PG può anche essere R, preferibilmente, t-butil, alchenil come allil, benzil, p-metossibenzil, fenil, p-metossifenil.
[0040] Infine, PG può anche essere tetraidropiranile (THP).
[0041] I composti di formula (I) e (II) comprendono sia l’enantiomero R, sia l’enantiomero S, sia la miscela racemica e sia loro miscele in qualsiasi rapporto R/S.
[0042] In una forma di realizzazione preferita, il processo della presente invenzione fornisce il composto di formula (I) che ha la seguente formula (I–R):
laddove il gruppo ossidrilico protetto nella catena laterale ha configurazione R.
[0043] Il processo per la preparazione del composto di formula (I) nel quale il gruppo ossidrilico protetto ha configurazione R à ̈ preferito, dal momento che questa à ̈ la stereochimica richiesta per la preparazione di statine commercializzate.
[0044] Così, à ̈ preferito il processo in cui il prodotto di formula (I) ha la seguente formula (I–R):
laddove il gruppo ossidrilico protetto nella catena laterale ha configurazione R.
 
[0045] Preferibilmente il processo della presente invenzione à ̈ inteso per la preparazione di Rosuvastatina, Pitavastatina o Fluvastatina.
[0046] Così, à ̈ più preferito il processo dove Q à ̈ il seguente radicale:
(a)
[0047] Il processo secondo l’invenzione può essere eseguito in presenza di uno o più solventi come toluene, xilene, solventi alogenati, DMF, NMP, DMSO, THF, Diossano, MTBE, dietil etere e alcoli. Preferibilmente la reazione à ̈ eseguita in un solvente etereo come Metil-t-Butil etere (MTBE), Diossano, Metil-THF, tetraidrofurano (THF), essendo più preferito THF.
[0048] Il procedimento della presente invenzione può essere condotto ad una temperatura compresa nell'intervallo da circa -50°C a circa 100°C, preferibilmente da circa 0° C a 20° C.
[0049] Il procedimento secondo l'invenzione può essere effettuato in presenza di un catalizzatore, preferibilmente il processo viene condotto in presenza di un acido di Lewis. L'acido di Lewis può essere per esempio TiCl4, AlCl3, ZrCl4, ZnCl2, FeCl3, BF3.
[0050] Secondo una realizzazione più preferita, il procedimento della presente invenzione può essere effettuato in presenza di TiCl4.
[0051] Il procedimento secondo l'invenzione può essere effettuato in presenza di una base come un'ammina organica di formula generale NR3con R che à ̈ un alchile C1-7lineare o ramificato ed i tre gruppi R possono essere uguali o diversi. L'ammina può anche essere selezionata tra pirrolidina o pirrolidina N-alchil sostituita, morfolina e piperidina. Si preferisce la N-metilmorfolina.
[0052] Secondo una realizzazione preferita dell'invenzione, il processo di questa invenzione può essere effettuato in presenza di TiCl4e N-metilmorfolina
 
poiché questa combinazione fornisce i risultati migliori in termini di rese molari.
[0053] Il processo della presente invenzione così fornisce anche il composto di formula (I-e):
laddove Z à ̈ selezionato dal gruppo comprendente OH, O-, OR, SR, O(CO)OR, NH2, NHR, NR2laddove R à ̈ selezionato tra alchili C1-7lineari o ramificati, alchenili o alchinili C1-7lineari o ramificati, cicloalchili C3-7, alchili C0-4arili e laddove in NR2i due gruppi R possono anche essere uniti formando un anello alchilico o alchenilico C2-10; PG à ̈ un groppo protettore della funzione ossidrilica selezionato nel gruppo comprendente THP, R, (CO)R, CH2OR, CH2SR, SiR3laddove il sostituente R può essere uguale o diverso in SiR3ed à ̈ selezionato tra alchili C1-7lineari o ramificati, alchenili o alchinili C1-7lineari o ramificati, cicloalchili C3-7, alchili C0-4arili ; e Q à ̈ il seguente radicale:
laddove R<1>à ̈ idrogeno o metile; e R<2>à ̈ scelto tra idrogeno, metile, idrossi, idrossimetile e O-PG laddove PG ha lo stesso significato come definito in questo paragrafo; con l’eccezione del composto laddove R<1>e R<2>sono idrogeno, PG à ̈ TBDMS, Z à ̈ OMe e la configurazione del gruppo ossidrilico protetto in catena laterale à ̈ R o S.
[0054] La conversione del composto di formula (I) a statine in cui il doppio legame non à ̈ presente, quali ad esempio Lovastaina, può essere eseguita con un reagente in grado di fornire ioni idruro, come ad esempio sodio boro idruro. Questi reagenti consentono la riduzione selettiva del doppio legame nella catena laterale, senza ridurre la funzione diene.
[0055] Dopo la riduzione del doppio legame, come per tutte le altre statine, il gruppo protettore della funzione ossidrilica può essere scisso e dopo, il gruppo carbonilico nella catena laterale può essere ridotto
 
enantioselettivamente per produrre il secondo centro chirale nella catena laterale.
[0056] In alternativa, la conversione del composto di formula (I) a statine in cui il doppio legame non à ̈ presente, come ad esempio Lovastatina, può essere eseguita prima rimuovendo il gruppo protettore della funzione ossidrilica, ed allora riducendo il doppio legame, preparando così il composto di formula (Ie-bis) dal composto di formula (I-e).
[0057] Il processo della presente invenzione quindi fornisce anche il composto di formula (I-e-bis):
laddove Z Ã ̈ selezionato dal gruppo comprendente OH, O-, OR, SR, O(CO)OR, NH2, NHR, NR2laddove R Ã ̈ selezionato tra alchili C1-7lineari o ramificati, alchenili o alchinili C1-7lineari o ramificati, cicloalchili C3-7, alchili C0-4arili e laddove in NR2i due gruppi R possono anche essere uniti a formare un anello alchilico o alchenilico C2-10; e Q Ã ̈ il seguente radicale:
(e)
laddove R<1>à ̈ idrogeno o metile; e R<2>à ̈ scelto tra idrogeno, metile, idrossi, idrossimetile e O-PG laddove PG ha lo stesso significato sopra definito; con l’eccezione dei composti laddove R<1>e R<2>sono idrogeno, Z à ̈ OH, OMe o O-(1-(R)-feniletil) e la configurazione del gruppo ossidrile in catena laterale à ̈ R.
[0058] I composti di formula (I-e) o di formula (I-e-bis) selezionati nel gruppo comprendente: R<1>e R<2>sono metile, R<1>Ã ̈ idrogeno e R<2>Ã ̈ metile, R<1>e R<2>sono idrogeno, R<1>Ã ̈ idrogeno e R<2>Ã ̈ idrossile; sono preferiti dal momento che sono quelli coinvolti nella preparazione di statine commerciali.
[0059] Il processo della presente invenzione fornisce anche il composto di formula ( I-b; Z=OtBu ):
 
o il composto di formula ( I-d; Z=Ot-Bu):
laddove il gruppo ossidrilico protetto nella catena laterale ha configurazione R, e Z Ã ̈ OtBu, e PG Ã ̈ gruppo protettore della funzione ossidrilica come definito sopra.
[0060] La presente invenzione fornisce ed impiega anche il composto di formula ( II-R; Z=OtBu ):
laddove il groppo idrossilico protetto in catena laterale ha configurazione R, e Z Ã ̈ OtBu, e PG Ã ̈ un gruppo protettore della funzione idrossilica come definito sopra.
[0061] Tutti i composti di cui sopra, preparati ed impiegati dal processo della presente invenzione, sono utili intermedi per la preparazione di statine o loro sali comprese nel gruppo di Rosuvastatina, Cerivastatina, Pitavastatina, Fluvastatina, Simvastatina, Lovastatina, Mevastatina, Pravastatina. Sali adatti sono tutti i sali farmaceuticamente accettabili.
[0062] Il composto di formula (I), o un suo sale, può essere convertito a una statina o suoi sali , secondo le procedure conosciute, come quella descritta in WO 03064392 che tipicamente include: a. distacco del groppo protettore dell’ossidrile, b. riduzione enantioselettiva del carbonile alfa-beta
 
insaturo, c. conversione (esempio per idrolisi) del gruppo Z a gruppo carbossilico alla corrispondente forma lattonica.
[0063] Il composto di formula (II), può essere preparato secondo il seguente schema di reazione:
[0064] Il composto commercialmente disponibile (commercially available nella figura sopra) può essere preparato per esempio per desimmetrizzazione chimica della anidride idrossiglutarica protetta come descritto in letteratura. Questo composto può reagire con 1,1’-carbonildiimidazolo a formare il corrispondente carbonildiimidazolo derivato il quale à ̈ allora fatto reagire con N,O-dimetilidrossilammina a fornire la corrispondente ammide di Weinreb. L’intermedio ottenuto à ̈ fatto reagire con un reattivo di Grignard per fornire il composto di formula (II).
[0065] La preparazione del composto di formula (II) può essere fatta applicando gli insegnamenti di Chem. Comm., 2012, 48, 4247-4249; domanda di brevetto giapponese JP 03048641 pubblicata il 01 Marzo 1991; o The Journal of antibiotics, 2002, Vol.55, 147-154.; o descritta in Synth.
Communication, 2004, 34, 405.
[0066] Il composto di formula (III) à ̈ tipicamente disponibile commercialmente o può essere preparato secondo procedure conosciute. Sotto sono riportate le fonti commerciali per tali composti intermedi di formula (III).
[0067] I seguenti composti possono essere così considerati come materiali di partenza per il processo della presente invenzione:
 
avente nome chimico N-[4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-(propan-2-il)pirimidin-2-il]-N-metilmetansolfonammide che può essere comprata da Toronto Research Chemicals Inc. o Ontario Chemicals, Inc. o preparata secondo l’insegnamento di EP521471;
avente nome chimico 4-(4-fluorofenil)-5-(metossimetil)-2,6-di(propan-2-il)piridina-3-carbaldeide può essere acquistata da American Custom Chemicals Corp;
avente nome chimico 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)chinolina-3-carbaldeide può essere acquistata da Ontario Chemicals, Inc. o Novochemy Limited;
 
[0068] avente nome chimico 3-(4-fluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-indole-2-carbaldeide può essere acquistata da ABCR GmbH KG, o Novochemy Limited ;
[0069] e il composto avente la seguente formula chimica:
laddove R<1>Ã ̈ idrogeno o metile e R<2>Ã ̈ scelto tra idrogeno, metile, idrossi, idrossimetile e O-PG laddove PG lo stesso significato come definito per il composto di formula (I).
[0070] Il composto in cui R<1>Ã ̈ idrogeno e R<2>Ã ̈ OTBS, in cui TBS Ã ̈ tbutildimetilsilil, o il composto in cui R<1>e R<2>sono metile possono essere preparati secondo le preparazioni divulgate in WO2004096237.
[0071] Per preparare statine aventi il doppio legame in catena laterale come la Rosuvastatina, Fluvastatina, etc. il gruppo protettore ossidrilico può essere rimosso ed allora il gruppo carbonilco nella catena laterale più essere enantioselettivamente ridotto producendo il secondo centro chirale nella catena laterale; infine la funzione Z può essere facilmente convertita nella funzione carbossilica o lattonica.
[0072] Il sottoprodotto del processo della presente invenzione à ̈ acqua e quindi una sostanza molto più facile da gestire in confronto con il trifenilfosfinossido o altri composti contenenti fosforo o zolfo che sono i sottoprodotti dei processi industriali oggi conosciuti, tipicamente e largamente impiegati per la preparazione di questi intermedi chiave.
 
[0073] Quindi, il processo della presente invenzione consente la produzione di intermedi chiave per la sintesi di statine in un modo molto più economico.
[0074] SEZIONE SPERIMENTALE
[0075] La materia prima di partenza acido pentanedioico, 3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]ossi]-, 1-metil estere, (3R)- anche chiamato J4 ed avente RN 109744-49-2 Ã ̈ largamente disponibile commercialmente (ad esempio da Hangzhou APIChem Technology Co., Ltd.).
[0076] Esempio 1: Sintesi del composto di formula (II) in cui PG Ã ̈ TBDMS e Z Ã ̈ O-t-Butyl (composto J4d)
[0077] Preparazione di (S)-1-tert-butil 5-metil 3-(tert-butildimetilsililossi) pentanedioato (di formula J4a):
[0078] Ad una soluzione di J4 (16,58g, 60 mmol) in metilene dicloruro (80 ml) sono stati aggiunti N-metil morfolina (7.92 mL, 72 mmol) a 0°C e la reazione à ̈ stata mantenuta per 15-30 minuti, seguita da una lenta aggiunta di BOC anidride (22.05 mL, 96 mmol) in metilene dicloruro (60 ml) a 0°C. La reazione à ̈ stata mantenuta per 15-30 minuti. N,N-dimetilamminopiridina (366 mg, 3 mmol) à ̈ stata aggiunta a 0<°>C, e la massa à ̈ stata mantenuta a 25-30°C per 3-5 ore. Gel di silice (4.2 g) à ̈ stato aggiunto e poi rimosso. Acqua (50 ml) à ̈ stata aggiunta alla massa di reazione ed il pH à ̈ stato corretto a 4-4.5 usando acido cloridrico 1M. La fase acquosa à ̈ stata separata e la fase organica à ̈ stata lavata con acqua, seguita dalla rimozione del metilene dicloruro sotto vuoto, dando il composto di formula J4a (19.8 g, resa 99%) come un olio bruno.
 
[0079] Preparazione di acido (S)-5-tert-butossi-3-(tert-butildimetilsililossi)-5-ossopentanoico (di formula J4b):
[0080] Il composto di formula J4a (18 g, 54.1 mmol) à ̈ stato sciolto in metanolo (100 mL) e NaOH 4M (50 mL) à ̈ stata aggiunta. Dopo agitazione per 24 ore a temperature ambiente, la miscela à ̈ stata neutralizzata con HCl 1M ed estratta con cicloesano (3x100 mL). Gli estratti organici combinati sono stati lavati con H2O (50 mL), soluzione satura di NaCl (50 mL), anidrificati su MgSO4anidro e concentrata sottovuoto per dare il prodotto J4b (14,1 g, resa 82%) come olio bruno.
[0081] Preparazione di (S)-tert-butil-3-(tert-butildimetilsililossi)-5-(metossi (metil)ammino)-5-ossopentanoata (di formula J4c):
[0082] A una soluzione di J4b (12.7 g, 39.9 mmol) in metilene dicloruro (100 ml) sono stati lentamente aggiunti 1,1’-carbonildiimidazolo (7,76 g, 47.9 mmol) ed agitati a temperatura ambiente per 15 minuti fino a che CO2à ̈ cessata. N,O-dimetilidrossilammina cloridrato (5.60 g, 57,4 mmol) à ̈ stata aggiunta e la miscela à ̈ stata agitata per tutta la notte. Acqua (50 mL) à ̈ stata aggiunta e la miscela à ̈ stata estratta con DCM (2 x 50 mL). Gli estratti organici combinati sono stati lavati con H2O (50 mL), soluzione satura di NaCl (50 mL), essiccati su MgSO4anidro e concentrati sottovuoto per dare il prodotto J4c (13.5 g, resa 90%) come un olio bruno.
[0083] Preparazione di (S)-tert-butil 3-(tert-butildimetilsililossi)-5-ossoesanoato (di formula J4d):
[0084] Ad soluzione agitata di J4c (2.5 g, 6.9 mmol) in THF (20 mL) à ̈ stato aggiunto MeMgI (10 mL, 15.2 mmol, 1.52 M in Et2O) a 0°C e la miscela à ̈ stata agitata a temperatura ambiente per 5 ore. La reazione à ̈ stata spenta con una soluzione acquosa satura di NH4Cl ed estratta con Et2O (3 x 20 mL). Gli estratti organici combinati sono stati lavati con H2O (20 mL), soluzione acquosa satura di NaCl (20 mL), anidrificati su MgSO4e concentrata sottovuoto. Il prodotto grezzo à ̈ stato purificato per cromatografia su gel di silice (eluente Esano/Et2O in gradiente da 10:0 a 7:3) fornendo il corrispondente prodotto J4d (1.51 g, resa 69%) come un olio incolore.
 
[0085] 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) d: 4.50 (quintet, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.68 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.40 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 0,85 (s, 9 H), 0.06 (d, J = 6.1 Hz, 6 H) ppm.
[0086] Esempio 2: Sintesi del composto di formula (I-a) in cui PG Ã ̈ TBDMS e Z Ã ̈ O-t-Bu (con configurazione S).
[0087] Una soluzione di titanio tetracloruro 1M (0.6 mL) à ̈ stata aggiunta a 2 mL di tetraidrofurano freddo (0°C). Dopo che la miscela à ̈ stata agitata per altri 15 minuti, una soluzione di N-[4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-(propan-2-il) pirimidin-2-il]-N-metilmetanesolfonammide (composto (III-a)) (105 mg, 0,3 mmol) in 1 mL of tetraidrofurano e una soluzione di J4d (95 mg, 0,3 mmol) (preparata secondo l’esempio 1) in 1 mL of tetraidrofurano à ̈ stata in sequenza lentamente aggiunta. Una soluzione di 0.25 ml di N-metilmorfolina in 1 mL di tetraidrofurano à ̈ stata allora aggiunta goccia a goccia e la miscela à ̈ stata agitata a temperature ambiente per tutta la notte. Acqua (20 mL) à ̈ stata aggiunta e la miscela à ̈ stata estratta con EtOAc (3x20 mL). Le fasi organiche combinate sono state lavate con H2O (20 mL),soluzione acquosa satura di NaCl (20 mL), anidrificate su MgSO4e concentrate sottovuoto. Il prodotto grezzo à ̈ stato purificato per cromatografia su gel di silice (eluente esano/AcOEt in gradiente da 9:1 a 7:3) fornendo il corrispondente prodotto di formula (I-a; PG=TBDMS, R=OtBu) (53,3 mg, resa 27%).
[0088] 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) d: 7.56-7.65 (m, 3 H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.16 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.54 (quintet, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H), 3.37 (quintet, J = 6.7 Hz, 1 H) 2.75 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.40 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 0,82 (s, 9 H), 0.04 (d, J = 11.6 Hz, 6 H) ppm.
 
[0089] Questo composto può essere utile per la preparazione dell’enantiomero S della Rosuvastatina o relativi diasteroisomeri che sono importanti reference standards per controllare la sintesi della Rosuvastatina con particolare riferimento alla purezza ottica del prodotto.
[0090] Esempio 3: Sintesi del composto di formula (II) in cui PG Ã ̈ TBDMS e Z Ã ̈ OMe (composto (R)-J4K).
[0091]
[0092] Preparazione del (R)-metil 3-(tert-butildimetilsililossi)-5-(metossi(metil)ammino)-5-ossopentanoato ((R)-J4W): ad una soluzione di J4 (nello schema à ̈ indicato come (R)-J4) (20.0 g, 72.4 mmol) in metilene dicloruro (120 ml) sono stati lentamente aggiunti 1,1’-carbonildiimidazolo (14.08 g, 86.8 mmol) ed agitata a temperatura ambiente per 15 minuti fino a che la CO2à ̈ cessata. N,O-dimetilidrossilammina cloridrato (8.82 g, 90.4 mmol) à ̈ stata aggiunta alla miscela la quale à ̈ stata agitata per tutta la notte. Acqua (50 mL) à ̈ stata aggiunta e la miscela à ̈ stata estratta con DCM (2 x 50 mL). Gli estratti organici combinati sono stati lavati con H2O (50 mL), soluzione satura di NaCl (50 mL), essiccati su MgSO4e concentrati sottovuoto per dare il prodotto (R)-J4W (22.9 g, resa 99%) come un olio incolore.
[0093] Preparazione di (R)-metil 3-(tert-butildimetilsililossi)-5-ossoesanoato ((R)-J4K): ad una soluzione agitata di (R)-J4W (4.79 g, 15 mmol) in THF (30 mL) à ̈ stato aggiunto MeMgCl (7.5 mL, 22.5 mmol, 3 M in THF) a 0°C e la miscela à ̈ stata agitata per 4 ore a 0°C. La reazione à ̈ stata spenta con soluzione acquosa satura di NH4Cl ed estratta con Et2O (3 x 30 mL). Gli estratti organici combinati sono stati lavati con H2O (20 mL), soluzione satura di NaCl (20 mL), anidrificati su MgSO4e concentrati sottovuoto. Il prodotto grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su gel di silice
 
(eluente Esano/Et2O in gradiente da 10:0 a 7:3) fornendo il corrispondente prodotto (R)-J4K (2.01 g, resa 49%) con un olio incolore.
[0094] 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) d: 4.56 (quintet, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H),2.68 (dd, J = 6.1, 1.4 Hz, 2 H), 2.50 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 0,84 (s, 9 H), 0.06 (d, J = 3.9 Hz, 6 H) ppm.
[0095] Esempio 4: Sintesi del composto di formula (I-a) in cui PG Ã ̈ TBDMS e Z Ã ̈ OMe (con configurazione R).
[0096]
[0097] Ad una soluzione di N-[4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-(propan-2-il)pirimidin-2-il]-N-metilmetanesolfonammide (composto (III-a)) (105 mg, 0.3 mmol) in 3 mL di tetraidrofurano a 0°C à ̈ stata lentamente aggiunta una soluzione di titanio tetracloruro 1M in diclorometano (0.6 mL, 0.6 mmol). Dopo che la miscela à ̈ stata agitata per 15 minuti, una soluzione di (R)-J4K (98.8 mg, 0.36 mmol) (come preparata nel precedente esperimento) in 1 mL di tetraidrofurano à ̈ stata lentamente aggiunta. Una soluzione di N-metilmorfolina (0.13 mL, 1.2 mmol) in 1 mL of tetraidrofurano à ̈ stata allora aggiunta goccia a goccia e la miscela à ̈ stata agitate a 0°C per 3 ore. Acqua (20 mL) à ̈ stata aggiunta e la miscela à ̈ stata estratta con EtOAc (3X20 mL). Gli estratti organici combinati sono stati lavati con H2O (20 mL), soluzione acquosa satura di NaCl (20 mL), anidrificati su MgSO4e concentrati sottovuoto. Il prodotto grezzo à ̈ stato purificato per cromatografia su gel di silice (eluente esano/Et2O in gradiente da 9:1 a 6:4) fornendo il prodotto corrispondente di formula (I-a; PG=TBDMS, Z=OMe) (115 mg, resa 63%).
[0098] 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) d: 7.57-7.65 (m, 3 H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.16 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.60 (quintet, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H), 3.36 (quintet, J = 6.7 Hz, 1 H) 2.74 (dd, J = 5.5
 
Hz, 1.8 H), 2.49 (dd, J = 6.1 Hz, 1.2 H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 0,81 (s, 9 H), 0.03 (d, J = 9.2 Hz, 6 H) ppm.
[0099] Questo composto à ̈ un importante intermedio della sintesi della Rosuvastatina. La conversione di questo composto a Rosuvastatina à ̈ riportata in EP521471.
 

Claims (13)

  1. Rivendicazioni 1. Procedimento per la preparazione del composto di formula (I): (I) laddove Z à ̈ selezionato dal gruppo comprendente OH, O-, OR, SR, O(CO)OR, NH2, NHR, NR2laddove R à ̈ selezionato tra alchili C1-7lineari o ramificati, alchenili o alchinili C1-7lineari o ramificati, cicloalchili C3-7, alchili C0-4arili e laddove in NR2i due gruppi R possono anche essere uniti formando un anello alchilico o alchenilico C2-10; PG à ̈ un gruppo protettore della funzione ossidrilica selezionato nel gruppo comprendente THP, R, (CO)R, CH2OR, CH2SR, SiR3laddove il sostituente R può essere uguale o diverso in SiR3ed à ̈ selezionato tra alchili C1-7lineari o ramificati, alchenili o alchinili C1-7lineari o ramificati, cicloalchili C3-7, alchili C0-4arili ; e Q à ̈ selezionato nel gruppo comprendente i seguenti radicali: (a) (b)   (c) (d) (e) laddove il simbolo * specifica la posizione di legame; e R<1>à ̈ idrogeno o metile; e R<2>à ̈ scelto tra idrogeno, metile, idrossi, idrossimetil e O-PG laddove PG ha lo stesso significato come definito in questa rivendicazione; comprendente la reazione del composto di formula (II): (II) laddove PG e Z sono gli stessi come nel composto di formula (I), con il composto di formula (III): (III) laddove Q à ̈ lo stesso come il composto di formula (I).
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il prodotto di formula (I) ha la seguente formula (I–R): laddove il gruppo ossidrilico protetto nella catena laterale ha configurazione R.  
  3. 3. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 2 in cui Q Ã ̈ il seguente radicale: (a)
  4. 4. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 3 in cui Z Ã ̈ scelto tra OMe, OEt, Ot-Bu.
  5. 5. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 4 in cui PG Ã ̈ TBDMS.
  6. 6. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 5 in cui il processo à ̈ eseguito in presenza di un acido di Lewis.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6 in cui l’acido di Lewis à ̈ TiCl4.
  8. 8. Il composto di formula (I-e): laddove Z à ̈ selezionato dal groppo comprendente OH, O-, OR, SR, O(CO)OR, NH2, NHR, NR2laddove R à ̈ selezionato tra alchili C1-7lineari o ramificati, alchenili o alchinili C1-7lineari o ramificati, cicloalchili C3-7, alchili C0-4arili e laddove in NR2i due gruppi R possono anche essere uniti formando un anello alchilico o alchenilico C2-10; PG à ̈ un groppo protettore della funzione ossidrilica selezionato nel gruppo comprendente THP, R, (CO)R, CH2OR, CH2SR, SiR3laddove il sostituente R può essere uguale o diverso in SiR3ed à ̈ selezionato tra alchili C1-7lineari o ramificati, alchenili o alchinili C1-7lineari o ramificati, cicloalchili C3-7, alchili C0-4arili ; e Q à ̈ il seguente radicale: (e) laddove R<1>à ̈ idrogeno o metile; e R<2>à ̈ scelto tra idrogeno, metile, idrossi,   idrossimetile e O-PG laddove PG ha lo stesso significato come definito in questa rivendicazione; con l’eccezione del composto laddove R<1>e R<2>sono idrogeno, PG à ̈ TBDMS, Z à ̈ OMe e la configurazione del gruppo ossidrilico protetto in catena laterale à ̈ R o S.
  9. 9. Il composto di formula (I-e-bis): laddove Z à ̈ selezionato dal groppo comprendente OH, O-, OR, SR, O(CO)OR, NH2, NHR, NR2laddove R à ̈ selezionato tra alchili C1-7lineari o ramificati, alchenili o alchinili C1-7lineari o ramificati, cicloalchili C3-7, alchili C0-4arili e laddove in NR2i due gruppi R possono anche essere uniti a formare un anello alchilico o alchenilico C2-10; e Q à ̈ il seguente radicale: (e) laddove R<1>à ̈ idrogeno o metile; e R<2>à ̈ scelto tra idrogeno, metile, idrossi, idrossimetile e O-PG laddove PG ha lo stesso significato come definito in rivendicazione 1; con l’eccezione dei composti laddove R<1>e R<2>sono idrogeno, Z à ̈ OH, OMe o O-(1-(R)-feniletil) e la configurazione del gruppo ossidrile in catena laterale à ̈ R.
  10. 10. Composto di formula (I-e) o di formula (I-e-bis) secondo le rivendicazioni 8 e 9 selezionato nel gruppo comprendente: R<1>e R<2>sono metil, R<1>Ã ̈ idrogeno e R<2>Ã ̈ metile, R<1>e R<2>sono idrogeno, R<1>Ã ̈ idrogeno e R<2>Ã ̈ ossidrile.
  11. 11. Composto di formula ( I-b; Z=OtBu ): o composto di formula ( I-d; Z=Ot-Bu):   laddove il groppo ossidrilico protetto in catena laterale ha configurazione R, e Z Ã ̈ OtBu, e PG Ã ̈ un gruppo protettore della funzione ossidrilica come definito nella rivendicazione 1.
  12. 12. Composto di formula ( II-R; Z=OtBu ): laddove il groppo ossidrilico protetto in catena laterale ha configurazione R, e Z Ã ̈ OtBu, e PG Ã ̈ un groppo protettore della funzione ossidrilica come definito nella rivendicazione 1.
  13. 13. Uso del composto secondo le rivendicazioni da 8 a 12 per la preparazioni di statine o loro sali comprese nel gruppo di Rosuvastatina, Cerivastatina, Pitavastatina, Fluvastatina, Simvastatina, Lovastatina, Mevastatina, Pravastatina.  
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