FI90535C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI90535C FI90535C FI894477A FI894477A FI90535C FI 90535 C FI90535 C FI 90535C FI 894477 A FI894477 A FI 894477A FI 894477 A FI894477 A FI 894477A FI 90535 C FI90535 C FI 90535C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- branched
- same
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
- C07C33/486—Polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/48—Aldehydo radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1 ,90535
Menetelmå terapeuttisesti aktiivisten 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi ja vaiituotteina kayttttkelpoiset yhdisteet 5 3-hydroksi-3-metyyliglutaarihapon (HMG) muuntaminen mevalonihapoksi muodostaa avainaskeleen kolesterolin bio-synteesissa. Tété vaihetta katalysoi entsyymi 3-hydroksi- 3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasi (HMG-koA-re-duktaasi). Yhdisteita, jotka estavat HMG-koA-reduktaasin 10 aktiivisuutta, on kuvattu lukuisia. Useimmissa tapauksissa kåsiteliaan taildin 3,5-dihydroksiheptaanihapon ja 3,5-dihydroksihept-6E-eenihapon johdannalsla seka 3,5-dihyd-roksi-6-okslheksaanlhapon johdannaisla (vrt. esim. Drugs of the Future .12 (1987) 437, jotka on substituoitu 7-ase-15 massa tai happiatomissa steerisesti vaativaisilla lipofii-lisilia ryhmilia. Sopivia lipofiilisia osarakenteita ovat esim. heksahydronaftyyliryhmat, kuten luonnonaineissa kom-paktiini (vrt. A.G. Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 15, 1976 1165) ja mevinoliini (vrt. A.W. Alberts 20 et al., Proc. Natl. Sci. U.S.A. 77 (1980) 3957), substi-tuoidut fenyyliytimet (vrt. esim G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 29 (1986) 170), heteroaromaattiset ryhmat (vrt. esim. Drugs of the Future 12 (1987) 437, EP-A-0221025), tai myOs kolmesti substituoidut etyleeniryhmat (vrt. esim. 25 E. Baader et. al., Tetrahedron Lett. 29 (1988) 929).
Mainittujen lipofiilisten ryhmien substituutio-asteella ja -mallilla on ratkaiseva merkitys HMG-koA-re-duktaasi-inhibiittorien biologiselle tehokkuudelle. Lipo-fiilisten ryhmien sopivalla substituutiolla voidaan saa-30 vuttaa entsyymin estoarvoja, jotka on IC50 < 1 x 10"8 mol/litra.
Julkaisuja 7-substituoiduista 3,5-dihydroksihept- 6-yynihappojohdannaisista ja niiden HMG-koA-reduktaasia estavasta vaikutuksesta on olemassa vain hyvin vahan. Tie-35 taaksemme kirjallisuudessa on vain yksi ainoa esimerkki mainittu 7-fenyylisubstituoidusta johdannaisesta (G.E.
2 90535
Stokker et al., J. Med. Chem. 28 (1985) 346). TamSn yhdis-teen entsyyminesto on kuitenkin helkko (IC50 >> 1 x 10'6 mol/litra) ja taten selvSsti vShaisempi kuin Identtisesti substituoidun 3,5-dihydroksiheptaani- tai 3,5-dihydroksi-5 hept-6E-eenihapon entsyyminesto.
Painvastoin kuin mita nama tulokset osoittivat, havaittiin, etta 3, 5-dihydroksihept-6-yynihapon johdannai-set, joilla on seuraavassa esitetyt yleiset kaavat I ja II, 10 a) ovat tehokkaita HMG-koA-reduktaasin inhibiitto- reita (IC50 six 10'® mol/litra) ja b) yhdisteilia on yhta suuri tai suurempi estovai-kutus kuin vastaavilla eli 7-asemaan identtisesti substi-tuoiduilla 3,5-dihydroksihept-6E-eenihapon johdannaisilla. 15 KeksintO koskee siten menetelmaa 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
OH OH
CO ~ R°
20 ^ ^ 2 I
R
seka vastaavien laktonien valmistamiseksi, joilla on kaava (II) 25
R
30
Kaavoissa I ja II R on a) ryhma, jolla on kaava a ’VV ,
,/Z
·- Y
3 90535 jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 6 hii-liatomia, tai fenyyliryhma, joka on mahdollisesti substi-5 tuoitu 1-3 samalla tai eri ryhmaiia, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, ja X=Y-Z on ryhma, jolla on kaava CR3=CR4-CR5, N=CR4-CR5, N-N-CR5 tai N=CR4-N, joissa R3, R4, R5 ovat toi-10 sistaan riippumatta vety, haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhma, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmaiia, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 15 4 hiiliatomia, ja halogeeni, b) ryhma, jolla on kaava b r6'' b 20 f ΟΓ v —w jossa R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 6 hii-25 liatomia, tai fenyyliryhma, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmaiia, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, ja U-V-W on ryhma, jolla on kaava C-NR9-CR8, jossa 30 R8 on vety R9 on haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhma, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmaiia, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haa-. 35 rautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, tai 4 90535 c) ryhma, jolla on kaava c ] ^.B12 5 R13 jossa R11, R12 ja R13 ovat toisistaan riippumatta haarautu-maton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 10 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhma, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 ryhmaiia, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, ja R° on vety, haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 15 6 hiiliatomia, alkalimetalli tai ammonium.
Edullisia substituentti R:n merkityksia ovat: a) kaavan a mukainen ryhma, jossa R1 on haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, 20 R2 on fenyyliryhmé, joka on mahdollisesti substi tuoitu 1-3 samalla tai eri ryhmMlia, joka valitaan seuraavista: (C^-C«)-alkyyli, fluori ja kloori, ja X=Y-Z on ryhma, jolla on kaava CR3=CR4-CR5, N=CR4-CR5, N=N-CR5 tai N«CR4-N, joissa R3, R4 ja R5 ovat toi-25 sistaan riippumatta vety, haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tai fe-nyyliryhma, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmaiia, joka valitaan seuraavista: (C^-C*)-alkyyli, fluori ja kloori, 30 b) kaavan b mukainen ryhma, jossa R6 on haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, R7 on fenyyliryhma, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmaiia, joka valitaan seu-35 raavista: (C^-C^)-alkyyli, fluori ja kloori, ja U-V-W- on ryhma, jolla on kaava C-NR9-CR8, jossa i 5 90535 R9 on haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmai-ia, joka valitaan seuraavista: (C1-C4 )-alkyyli, fluori ja 5 kloori, c) kaavan c mukainen ryhma, jossa R11 on haarautumaton tai haaratunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia.
Edullisia R°:n merkityksia ovat vety, haarautumaton 10 tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, natrium ja kalium.
Erityisen edullisia R:n merkityksia ovat: a) kaavan a mukainen ryhma, jossa X=Y-Z on ryhma, jolla on kaava CR3=CR4-CR5, jossa R3 on vety, R4 on iso- 15 propyyli, tert-butyyli, fenyyli tai 4-fluorifenyyli ja R5 on vety, ja R1 on isopropyyli ja R2 on 4-fluorifenyyli, X=Y-Z on ryhma, jolla on kaava N=CR4-CR5, jossa R4 on isopropyyli, tert-butyyli, fenyyli tai 4-fluorifenyyli ja R5 on vety, ja R1 on isopropyyli ja R2 on 4-fluorifenyy-20 li, X=Y-Z on ryhma, jolla on kaava N=N-CR5, jossa R5 on fenyyli tai 4-fluorifenyyli, ja R1 on isopropyyli ja R2 on 4-fluorifenyyli, X=Y-Z on ryhma, jolla on kaava N=CR4-N, jossa R4 on 25 isopropyyli, tert-butyyli, fenyyli tai 4-fluorifenyyli, ja R1 on isopropyyli ja R2 on fluorifenyyli, b) kaavan b mukainen ryhma, jossa R6 on 4-fluorifenyyli ja U-V-W on ryhma, jolla on kaava C-NR9-CR8, jossa R8 on vety, R9 on isopropyyli tai fenyyli, 30 c) kaavan c mukainen ryhma, jossa A-B on ryhma, jolla on kaava C=C, R11 on isopropyyli ja R12 = R13 on 4-fluorifenyyli tai 4-fluori-3-metyylifenyyli.
Erityisen edullisia R°:n merkityksia ovat vety, me~ tyyli, etyyli, tert-butyyli, natrium ja kalium.
35 KeksinnOn mukaisella menetelmaiia valmistettaviin yhdisteisiin kuuluvat kaavan I mukaiset puhtaat enantio- 6 90535 meerit seka rasemaatit ja naiden seokset, siis ne rasemaa-tit, joiden absoluuttinen konfiguraatio on 3RS/5RS, seka ne puhtaat enantiomeerit, joiden absoluuttinen konfiguraatio on 3R/5S.
5 KeksinnOn mukaisella menetelmaiia valmistettaviin yhdisteisiin kuuluvat myOs yleisen kaavan II mukaiset puhtaat enantiomeerit seka rasemaatit, jotka ovat peraisin edelia mainituista yleisen kaavan I mukaisista stereoiso-meerisista dihydroksikarboksyylihappojohdannaisista. Yksi-10 tyiskohtaisemmin nama ovat rasemaatteja, joiden absoluut tinen konfiguraatio on 4RS/6SR, ja puhtaita enantiomeere-ja, joiden absoluuttinen konfiguraatio on 4R76S.
KeksinnOn mukaisesti yleisten kaavojen I ja II mu-kaisia yhdisteita valmistetaan menetelmaiia, jolle on tun-15 nusomaista, etta a) aldehydi, jolla on kaava (III)
^-CHO III
20 jossa R merkitsee samaa kuin edelia, muutetaan vastaavaksi hydroksiketoesteriksi, jolla on yleinen kaava (IV) OK o
25 C02RO IV
R-"" ^ jossa R merkitsee samaa kuin edelia ja R° on 1 - 6 hiili-atomia sisaitava alkyyli, 30 b) kaavan IV mukainen hydroksiketoesteri muutetaan vastaavaksi 3,5-dihydroksiyhdisteeksi, jolla on kaava (I)
OH OH
11 .co2r°
35 I
il 7 90535 jossa R:lia on kaavan I yhteydessa annettu merkitys ja R° on 1-6 hlillatomla sisaitava alkyyli, ja saatu yhdiste mahdollisesti salppuoidaan kaavan I mukaiseksl yhdisteek-si, jossa R° on alkalimetalli, tasta mahdollisesti vapaute-5 taan vapaa happo (R° on vety) ja vapaa happo mahdollisesti muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R°:lla on kaavan I yhteydessé annetut merkitykset paitsi vety, c) ja saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti laktoniksi, Jolla on kaava (II) 10
II
!H
15 I
R
jossa R merkitsee samaa kuin edelia.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden muuntaminen kaa- 20 van IV mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu kulloistenkin olo-suhteiden ja vaatimusten mukaan eri tavoilla, kuten esi-merkiksi: 1. Asetetikkaesterien dianionien reaktio kaavan III mukaisten aldehydien kanssa johtaa liuottimessa, kuten 25 THF:ssa lSmpOtilassa -78°C:sta huoneen lSmpdtilaan kaavan IV mukaisiin raseemisiin yhdisteisiin. Asetetikkaesterien dianioneja voidaan valmistaa erilaisten emasten, ensi si-jassa natriumhydridin, n-butyylilitiumin ja litiumdi-iso-propyyliamidin (LDA) kanssa eetteriliuottimissa, ensi si- 30 jassa dietyylieetterissa, THF:ssa tai dimetoksietaanissa, lampOtilassa -40°C:sta huoneen lampfitilaan.
2. Ei-kiraalisten etikkahappoesterien, kuten esim. metyyli-, etyyli- tai propyyliesterien enolaattien reaktio, jotka enolaatit valmistetaan vahvojen emasten, kuten 35 esim. metalliamidien, ensi sijassa LDA:n kanssa eetteriliuottimissa, esimerkiksi THF:ssa, kaavan III mukaisten 8 90S35 aldehydien kanssa johtaa liuottimessa, kuten esim. THF lampOtilassa -78°C - 0°C kaavan V mukaisiin raseemisiin yhdisteisiin oh 0
R 14 V
R— ^ 2
Jossa R14 on ei-kiraalinen hapon suojaryhmS, kuten esim. 10 metyyli-, etyyli- tai propyyliryhma. Reaktio jonkin muun etikkahappoesterienolaatin kanssa liuottimissa kuten esim. THF lampdtilassa -78°C - 30°C johtaa kaavan IV mukaisiin raseemisiin yhdisteisiin.
3. Kaavan III mukaisten aldehydien reaktio opti-15 sesti aktiivisten etikkahappoesterien enolaattien kanssa, ensi sijassa litium- tai magnesiumenolaattien kanssa johtaa liuottimissa, kuten esim. THF ldmpdtilasa -78°C - 0°C kaavan V mukaisiin optisesti aktiivisiin additiotuottei-siin. TSssa tapauksessa R14 on sopiva, optisesti aktiivinen 20 hapon suojaryhmS, joka maarSS konfiguraation C-3:ssa. Ensi sijassa tSssS kSytetSån ryhmaa joka R. Devant, U. Mahler ja M. Braunin (Chem. Ber. 121 (1988) 397) mukaan antaa tulokseksi 3R-konfiguraation ja 30 joka valmistetaan L-( + )-mantelihaposta. Sopivia ovat tosin my6s muut optisesti aktiiviset ryhm&t. Saadut optisesti aktiivisesti kaavan V mukaiset yhdisteet muutetaan joko suoraan ei-kiraalisten etikkahappoesterienolaattien kanssa optisesti aktiivisiksi kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi 35 tai muunnetaan ensin esterttinnilia kaavan V mukaisiksi alkyyliestereiksi, ensi sijassa metyyliestereiksi, jotka 9 90535 sitten vaihtoehdon 2 mukaan muutetaan kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden muuntaminen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu analogisesti kirjalli-5 suudesta tunnettujen menetelmien kanssa (ks. esim. B.K. Naraska, H.C. Pai, Chem. Lett. 1980. 1415 tai K.M. Chen,
K.G. Gunderson, G.E. Hardtmann, K. Prasad, O. Repic ja M.J. Shapiro, Chem. Lett. 1978. 1923). Ensin kaavan IV
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan trialkyyli- tai al-10 koksidialkyyliboraanin, edullisesti trietyyli- tai metok-sidietyyliboraanin kanssa ja sitten pelkistetaan lampOti-lassa -78°C - 0°C mahdollisesti samalla metanolia lisaten. N3in saadaan kaavan I mukaisia yhdisteita, joilla on an-netut suhteelliset konfiguraatiot C-3:ssa ja C-5:ssa 15 (3R*, 5S*).
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ja happoja saadaan yleisesti tunnettujen menetelmien mukai-sesti.
Yleisen kaavan II mukaiset laktonit saadaan samoin 20 sinansa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. lohkai-semalla vetta kaavan I mukaisista dihydroksikarboksyyli-hapoista (R° on H) bentseenissa, heksaanissa tai tolueenis-sa lisaamaiia samalla p-tolueenisulfonihappoa låmptttilassa huoneen låmpOtilasta palautusjaahdytysiamp6tilaan, tai 25 kaavan I mukaisista dihydroksikarboksyylihappoestereistS, esim. R° on metyyli, etyyli, tertbutyyli, dikloorimetaanis-sa lisaamaiia vahvoja happoja kuten esim. trifluorietikka-happoa lampOtilassa huoneen lampOtilasta palautusjaahdy-tysiampOtilaan.
30 Kaavojen I ja II mukaiset raseemiset yhdisteet voi- daan erottaa puhtaiksi enantiomeereikseen rasemaattien lohkaisemisessa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
KeksinnOn mukaisessa menetelmassa lahtbaineina kay-tettyja kaavan III mukaisia aldehydeja, jossa R:lia on 35 yleisen kaavan I yhteydessa annettu merkitys, saadaan kuten esim. kaaviossa 1 on esitetty.
10 90 535
Kaavio 1 -^VBr R-CHO -> R / -» R"
Br
VI VII VIII
\ < 15 ^ C02R R""' ^
IX
R-^ 5-T^°h
___CHO
R—^ ^
III
il 90 53 5
Sopivat yleisen kaavan VI mukaiset aldehydit, jossa R:lia on kaavan I yhteydessa annettu merkitys, ovat joko tunnettuja kirjallisuudesta tai niita voidaan valmis-taa kirjallisuudessa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
5 Kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan a mukainen ryhma, X=Y-Z on CR3-CR4-CR5 : G.E. Stokker et al., J.Med. Chem. 29 (1986) 170; kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan a mukainen ryhma, X=Y-Z on N=CR*-CR5, N-CR4-N: DE-kuulutusjulkaisu 3 823 045 (vastaa EP-julkaisua 10 A-0 307 342; US-patenttihakemusta Serial No. 07/216 458) (kuvataan vastaavat alkoholit R-CH20H; joista kaavan III mukaiset aldehydit voidaan saada hapetuksella tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. pyridiniumkloorikromaatil-la); kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan a mu-15 kainen ryhma, X=Y-Z on N=N-CR5: DE-patenttihakemus P-3 800 785.1 (vastaa US-patenttihakemusta Serial No. 07/294 096); kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan b mukainen ryhma, U-V-W on C-NR9-CR8: DE-kuulutusjulkaisu 3 722 806 (vastaa EP-julkaisua A-0 300 249; US-patenttihakemusta 20 Serial No. 216 423); kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan b mukainen ryhma, U-V-W on C-O-CR8, C-S-CR8, N-CR10=CR8: EP-julkaisu A-0 221 025; kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan b mukainen ryhma, U-V-W on C-NR9-N, N-N-CR8; WO 86/00307; kaavan VI mukainen aldehy-25 di, jossa R on kaavan b mukainen ryhma, U-V-W on N=CR10=N: WO 86/07054; kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan b mukainen ryhma, U-V-W on C-O-N, C-S-N: DE-kuulutusjulkaisu 3 621 372 ja siina viitattu kirjallisuus (kuvataan vastaavat alkoholit R-CH2OH, joista kaavan VI mu-30 kaiset aldehydit valmistetaan hapettamalla sinansa tunnettujen menetelmien mukaisesti); kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan c mukainen ryhma: DE-kuulutusjulkaisu 3 722 807 (vastaa EP-julkaisua A-0 306 649; US-patenttihakemusta Serial No. 07/216 331).
35 12 90 535
Kaavan VI mukaisten aldehydien muuttaminen kaavan VIII mukaisiksi karboksyylihapoiksi tapahtuu esim. jul-kaisussa E.J. Corey ja P.L. Fuchs, Tetrahedron Lett. 1972. 3769 kuvattujen menetelmien mukaisesti valmistamalla vas-5 taavat kaavan VII mukaiset gem-dibromiolefiinit ja taman jaikeen reaktiolla n-butyylilitiumin ja hiilidioksidin kanssa.
EsterOimSlia sinansa tunnettujen menetelmien mukaisesti valmistetaan kaavan IX mukaiset karboksyylihap-10 poesterit, jossa R15 on alkyyliryhma, ensi sijassa metyyli-tai etyyliryhma. NSma pelkistetMSn tunnettujen menetelmien mukaisesti kaavan X mukaisiksi alkoholeiksi, esim. pelkis-tamaiia metallihybrideilia kuten LiAlH4:lia, di-isobutyy-lialuminiumhybridilia tai vitriidilia. Taman jaikeinen 15 hapetus tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. pyridi-niumkloorikromaatilla, johtaa yleisen kaavan III mukaisiksi aldehydeiksi.
Yleisten kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden synteesissS fenolisilla hydroksiryhmilia on tarkoituksen-20 mukaista suojata nama ryhmat sopivalla tavalla. Lahdetta-essa yleisen kaavan III mukaisista aldehydeista, joissa fenoliset hydroksiryhmat on suojattu, valmistetaan ensin yleisten kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa fenoliset hydroksiryhmat on samoin suojattu, ja muutetaan 25 n3ma taman jaikeen yleisten kaavojen I ja II mukaisiksi yhdisteiksi, joissa on vapaat fenoliset hydroksiryhmat. T3ssa sopivat suojaryhmat, kuten esim. alkyylieetterit tai silyylieetterit, seka sopivat menetelmat niiden selektii-viseksi lisaamiseksi ja poistamiseksi ovat yleisesti tun-30 nettuja (vrt. esim. T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York 1981).
Esimerkeissa kuvattujen yhdisteiden lisaksi voidaan seuraavat yhdisteet valmistaa keksinnttn mukaisen menetel-man mukaan: 35 13 90 535 7-(4-(2,2-dimetyylietyyli )-2-( 4-f luorifenyyli )-6-( 1-metyy-lietyyli )fenyyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihappo-tert-butyyllesterl, 7-(2,4-bis-(4-fluorifenyyli)-6-(1-metyylietyyli)fenyyli)-5 3R,5S-dihydroksihept-6-yynihappo-tert-butyyliesteri, 7-(6-( 2,2-dimetyylietyyli )-4-( 4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )pyridin-3-yyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihappo-tert-butyyliesteri, 7-( 2, 6-bis-( 1-metyylietyyli )-4-( 4-f luorifenyyli Jpyridin-10 3-yyli )-3R,5S-dihydroksihept-6-yynihappo-tert-butyyli- esteri, 7-(6-(2,2-dimetyylietyyli )-4-( 4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )pyridimin-3-yyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihap-po-tert-butyyliesteri, 15 7-( 4, 6-bis-( 4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )pyrimidin- 3-yyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihappo-tert-butyylieste-ri, 7-( 4-( 2,2-dimetyyli )-2-( 4-fluorifenyyli )-6-( 1-metyylietyyli ) fenyyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihapponatriumsuola, 20 7-(2,4-bis-(4-fluorifenyyli)-6-(2-metyylietyyli)fenyyli)- 3R,5S-dihydroksihept-6-yynihapponatriumsuola, 7-(6-(2,2-dimetyylietyyli-4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli )pyridin-3-yyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihappo-natriumsuola, 25 7-( 2, 6-bis-( 1-metyylietyyli )-4-(4-f luorifenyyli )pyridin- 3-yyli)-3R,5S-dihydroksihept-6-yynihapponatriumsuola, 7-(4-(4-fluorifenyyli)-6-(1-metyylietyyli)-3-fenyylipyri-datsin-5-yyli)-3R,5S-dihydroksihept-6-yynihapponatrium-suola, 30 7-(6-(2,2-dimetyylietyyli )-4-( 4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyy lietyyli )pyrimidin-3-yyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihap-ponatriumsuola, 7-( 4, 6-bis-( 4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )pyrimidin- 3-yyli)-3R,5S-dihydroksihept-6-yynihapponatriumsuola, 14 9 G 5 3 5 6S-( 2-(4-(2,2-dimetyylietyyli )-2-( 4-f luorifenyyli )-6-(1-metyylietyyli)fenyyli)etynyyli-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni, 6S-( 2-( 2,4-bis-( 4-f luorifenyyli )-6-( 1-metyylietyyli ) f enyy-5 li)etynyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2- oni, 6S- ( 2- ( 6- ( 2,2-dimetyylietyyli )-4-( 4-f luorifenyyli )-2-(1-metyylietyyli )pyridin-3-yyli )etynyyli-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, 10 6S-(2-(2,6-bis-(1-metyylietyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyri- din-3-yyli)etynyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, 6S-( 2-(4-f luorifenyyli )-6-( 1-metyylietyyli )-3-fenyylipyri-datsin-5-yyli)etynyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-15 2H-pyran-2-oni, 6S-( 2-(6-(2,2-dimetyylietyyli )-4-( 4-f luorifenyyli )-2-(1-metyylietyyli)pyrimidin-3-yyli Jetynyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, 6S-(2-(4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)pyri-20 midin-3-yyli)etynyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-oni.
Biologiset testisysteemit: 1. HMG-koA-reduktaasin aktiviteetti entsyymiprepa-raateissa 25 HMG-koA-reduktaasin aktiviteetti mitattiin rotan maksamikrosomeista perMisin olevissa liuotetuissa entsyy-mipreparaateissa, jotka pSiva-yO -rytmin muuttumisen mu-kaan indusoitiin kolestyramiinilla (RCuemid). Substraattina oli (Sm R) 14C-HMG-koA, NADPH:n konsentraatio sSilytettiin 30 inkuboinnin aikana regeneroivan systeemin avulla. 14C-me- valonaatin erottaminen substraatista ja muista tuotteista (esim. 14C-HMG:stS) tapahtui pylvaseluutiolla, jolloin ha-vaittiin jokaisen yksittaisen nSytteen eluutioprofiili. Tyydyttiin siihen, ettS 3H-mevalonaattia menee jatkuvasti 35 mukana, koska maaritys antoi estovaikutuksen suhteellisen i, 15 90535 arvon. Koesarjassa yhdesså kasiteltiin kulloinkin entsyy-mié sisaitamatOnta kontrollia, entsyymipitoista normaa-linaytetta (= 100 %) ja sellaisia lisaksi preparaattien kanssa, loppukonsentraatio 10'5...10‘9 M. Jokainen yksit-5 taisarvo saatiin keskiarvona kolmesta rinnakkasnaytteesta. Preparaattia sisaitamattOmien ja preparaattipitoisten naytteiden vaiilia ollut keskiarvoerojen merkitys arvioi-tiin t-testilia.
Edelia kuvatun menetelman mukaan keksinnOn mukai-10 silla yhdisteilia havaittiin esim. seuraavat HMG-koA-re-duktaasin estoarvot (IC50/mol/litra tarkoittaa yhdisteet sita molaarista konsentraatiota per litra, joka tarvitaan aikaansaamaan 50-% estyminen).
Yleisen kaavan I mukaisille yhdisteille nain saa-15 tuja IC50-arvoja verrattiin niiden arvojen kanssa, jotka saatiin samoin substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6E-eeni-happojohdannaisten (ref.-yhdiste) entsyyminestoile (IC50-ref.). Osamaara IC50-ref/IC50 ilmaisee suhteellisen tehok-kuuden.
16 90 535
YksittSin saatiin esim. taulukossa 1 esitetyt arvot TAULUKKO 1
Suht.
Yhdiste tehokkuus esimer- IQ. 0-ref. / kist& R R° IC50/mol/l ref.-yhdiste IC50 7a a; X=Y-Z:N=CR4CR5 3,0x10'9 0,97
HO
R^iCj^, R2 = T COON a
4-FC6H4, R4 = ^y'0H
C6H5 , R5 = H Na * C
CH p iC3H^Cr
i yCH
0 (DE-kuulutus-julkaisu 38 23 045) 7 1 c,Rxl-iCjH, ,R12- 5,7x10-9 1,75 R13=4-FC6H4 f A-B = C=C Na iph (Tetrahedron Lett. 29, 929 (1988)) li 17 90 535 2. HMG-koA-reduktaasin estyminen tai inhiboituminen HEP-G2-solujen soluviljelmissa yhta HEP-H2-solukerrosta, joka oli lipoproteiinia sisaitamattOmassa ravinneaineessa, esi-inkuboitiin tietyn ajan (esim. 1 tunti) koeaineiden 5 vastaavien konsentraatioiden kanssa, merkityn prekursorin, esim. 14C-natriumasetaatin lisdyksen jalkeen inkubointia jatkettiin (esim. 3 tuntia). Sisåisen standardin (3H-ko-lesteroli) lisayksen jalkeen osa soluista saippuoitiin alkalisesti. Saippuoitujen solujen lipidit uutettiin klo-10 roformi/metanolilla. Tama lipidiseos erotettiin kantaja-kolesterolin jalkeen preparatiivisesti ohutkerroskromato-grafisesti, kolesterolivyO eristettiin nakyvaksi tekemi-sensa jalkeen jodihiiyrylia ja 4C-prekursorista muodostunut maara 14C-kolesterolia maaritettiin tuikegraafisesti. Ta-15 saisessa osassa soluista maaritettiin soluproteiini, niin etta aikayksikttssa per mg soluproteiinia muodostunut maara 14-C-kolesterolia voidaan laskea. Verrattaessa tata arvoa 14C-kolesterolimaaraan, joka muodostui per mg soluproteiinia ja aikayksikkOa samoin kasittelyssa, kuitenkin koeai-20 netta sisaitamattOmassa viljelmassa, saatiin kulloisenkin koepreparaatin HEP-G2-soluviljelman kolesterolibiosyntee-sin estovaikutus.
Koe, jossa mitattiin aineiden kolesterolibiosyntee-sin esto HEP-G2-solujen soluviljelmissa (konfluentti solu-25 viljelma (yksi solukerros)) 18 . 9 ~ r " 5 1. lipoproteiinia sisaitamatdn vSliaine 24 h 2. inkubointi koepreparaatin kanssa 5 1 h 3. inkubointi 14C-asetaatin kanssa 3 h 4. sytolyysi - ww 3m
M P- O': O
I Μ 0): h
X £u: PC
10 5. reaktiotuotteen 14C-kolesterolin erot-_ p* 3 J+p n> n> Ρί o taminen DC:11S JUJ. 3 11 r+ Φ (DO) p- P r+ p- ,. O 0) 3 6. C-kolesterolin eristaminen £ ^ 0)
P
Oi 15 7. tuikemittaus v··' v np 8. Tulos nmoolissa 14C-kolesterolia/mg soluproteiinia ver-rattuna liuotinainekontrolliin 20 Edelia kuvatun menetelman mukaisesti havaittiin keksinnttn mukaisilla yhdisteilia esim. seuraavia koleste-rolibiosynteesin estoarvoja (HEP-G2-soluissa) (IC50/mol on se yhdisteen konsentraatio, joka aikaansaa 50-% kolestero-libiosynteesin estymisen). IC50-arvot saatiin keksinndn 25 mukaisille yhdisteille seka samoin substituoiduille 3,5-dihydroksihept-6E-eenihappojohdannaisille (IC50-ref. ). Osa-maara IC60-ref./IC50 ilmaisee keksinnOn mukaisten yhdistei-den suhteellisen tehokkuuden. Nain esim. esimerkin 8 a mukaiselle yhdisteelle (R on a, X=Y-Z on N=CR4-CR5, R1 on 30 iC3H7, R2 on 4-FC6H4, R4 on C6H5, R5 on H) måaritettiin IC50-arvo 9 x 10‘9 mol/1 seka suhteellinen tehokkuus 2,67 analo-gisesta hept-6E-eenihappojohdannaisesta laskettuna (vrt. taulukko 1, ref.-yhdiste/DE-kuulutusjulkaisu 3823045, esi-merkki 11 e). Esimerkin 8 e mukaisen yhdisteen (R on a, 35 X=Y-X on N=CR4-N, R1 on iC3H7, R2 on 4-FC6H4, R4 on 4-C6H4) 19 9 0 5 35 kolesterolibiosynteesin estoarvo IC50 on 1,1 x 10'8 mol/1. TSmå vastaa 1,6-kertaista suhteellista tehokkuutta analo-gisesta hept-6E-eenihappojohdannaisesta laskettuna.
Yleisen kaavan I tai II mukaisille yhdisteille on 5 tunnusomaista voimakas HMG-koA-reduktaasin, kolesterolibiosynteesin nopeutta mSaraavSn entsyymin esto.
HMG-koA-reduktaasientsyymi on luonnossa laajaile levinnyt. Se katalysoi mevalonihapon muodostumista HMG-koA:sta. T&ma reaktio on kolesterolibiosynteesin keskeinen 10 vaihe (vrt. J.R. Sabine julkaisussa CRC Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press Inc., Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1) ).
Korkea kolesterolipitoisuus yhdistetaan joukkoon 15 sairauksia, kuten esim. sydan-verisuonisairauksiin tai valtimoiden kovetustautiin. Taten kohonneiden kolesteroli-pitoisuuksien alentaminen ehkaisevasti ja tailaisten sai-rauksien kasitteleminen on terapeuttinen paamaara.
LåhtOkohta tahan on endogeenin kolesterolibiosyn-20 teesin estaminen tai hillitseminen. HMG-koA-reduktaasin estoaineet keskeyttavat kolesterolibiosynteesin varhaises-sa vaiheessa.
Yleisen kaavan I tai II mukaiset yhdisteet ovat sopivia siten veren rasvaisuutta alentavina laåkeaineina 25 ja valtimonkovetusmuutosten hoidossa tai ennalta ehkai-syssa.
KeksintO koskee siten my6s farmaseuttisia valmis-teita, jotka pohjautuvat naihin yhdisteisiin, seka niiden kaytttta laakeaineina, erityisesti veren rasvaisuutta alen-30 tavina aineina ja valtimonkovetusmuutosten hoidossa ja ennalta ehkaisyssa.
Kaavan I ja II mukaisten yhdisteiden kåyttO veren rasvaisuutta alentavina aineina tai valtimoiden kovettu-misen estoaineina tapahtuu suun kautta annettaessa annok-35 sena 3 - 2500 mg, ensi sijassa kuitenkin annoksena, joka on 10 - 500 mg. Nåma påivittåisannokset voidaan tarpeen 20 90535 mukaan jakaa myOs 2-4 yksittSisannokseen tai antaa hi-dastemuotona. Annostelumuoto voi riippua potilastyypistå, potilaan iSsta, painosta, sukupuolesta ja kunnosta.
Kolesterolia alentava lisSvaikutus on saavutetta-5 vissa, kun keksinnfin mukaisia yhdisteita annetaan saraanai-kaisesti sappihappoa sitovien yhdisteiden kanssa, kuten esim. anioninvaihtohartsien kanssa. Sappihapon eritys joh-taa vahvistuneeseen uussynteesiin ja tSten kohonneeseen kolesterolin hajoamiseen (vrt. M.S. Brown, P.T. Koranen ja 10 J.C. Goldstein, Science 212 (1981) 628; M.S. Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1 (1985) 96).
KeksinnOn mukaisia yhdisteita, joilla on kaava I ja II, voidaan kSyttaa δ-laktonin muodossa, vapaina happoina, niiden fysiologisesti vaarattomien epckorgaanisten tai or-15 gaanisten suolojen muodossa tai estereinS. Hapot ja suolat tai esterit voidaan saattaa kSyttOM vårten vesiliuoksik-seen tai suspensioikseen tai myiis liuottaa tai suspensioi-da farmakologisesti vaarattomiin orgaanisiin liuottimiin kuten yksi- tai useampiarvoisiin alkoholeihin kuten esim. 20 etanoliin, etyleeniglykoliin tai glyseriiniin, triasetii-niin, alkoholi-asetaldehydidiasetaaliseoksiin, Oljyihin kuten esim. auringonkukkafiljyyn tai kalanmaksaOljyyn eet-tereihin, kuten esim. dietyleeniglykolidimetyylieetteriin tai myds polyeettereihin kuten esim. polyetyleeniglykoliin 25 tai myOs muihin farmakologisesti vaarattomiin polymeeri-kantajiin kuten esim. polyvinyylipyrrolidoniin tai kiin-teisiin valmisteisiin.
Kaavan I tai II mukaisille yhdisteille edullisia ovat kiinteSt, suun kautta annettavat valmistemuodot, jot-30 ka voivat sisaitåa tavallisia apuaineita. Ne valmistetaan tavanomaisin menetelmin.
Suun kautta annettavina valmisteina sopivia ovat erityisesti tabletit, rakeet tai kapselit. AnnostusyksikkO sisSltaa ensi sijassa 10 - 500 mg vaikuttavaa ainetta.
35 Kaavan III ja IV mukaiset yhdisteet ovat uusia ja arvokkaita vaiituotteita kaavan I mukaisten yhdisteiden 2i 90535 valmistuksessa. Keksinttt koskee siten myOs naita yhdistei-ta seka menetelmaa niiden valmistamiseksi.
Alkuhuomautus: NMR-spektrit mitattiin, jos toisin ei mainita, CDCL3:ssa sisaisen standardin TMS:n kanssa.
5 NMR-signaalien luokituksessa pétevat seuraavat lyhenteet: s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, q = kvartetti, h = heptetti, m = multipletti. Sulamispisteet ovat korjaa-mattomia. Seuraavat substituenttilyhenteet patevat: i = iso, t = tertiaari.
10 Esimerkki 1
Yleinen ohje yleisen kaavan VII mukaisten yhdis-teiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1 a 1,I-dibromi-2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-15 fenyylipyridin-3-yyli)eteeni (R= a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1 = iC3H7, R2 = 4-FC6H4)
Liuos, jossa oli 26,5 g (80 mmol) tetrabromihiili-vetya 500 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitettiin 5,2 g:n (80 mmol) kanssa aktivoitua Zn-p01ya ja 21,0 g:n (80 mmol) 20 kanssa trifenyylifosfiinia. Suspensiota sekoitettiin 30 tuntia huoneen lampOtilassa ja taman jalkeen sekoitettiin liuoksen kanssa, jossa oli 12,8 g (40 mmol) 4-(4-fluorifenyyli )-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridiini-3-aldehy-dia 400 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta kuumennet-25 tiin palautusjaahdyttaen 48 tuntia ja suodatettiin. Kiin-teat aineosat pestiin 400 ml :11a dikloorimetaania, suodos puhdistettiin, ravisteltiin vedelia, kuivattiin MgS04:lia ja haihdutettiin. JaannOksen kromatografinen puhdistaminen antoi otsikon mukaista yhdistetta 13,0 g (68 %).
30 Sp. 116-118°C.
1H-NMR: 6=1,4 (d, J=7 Hz, 6H), 3,2 (h, J=7 Hz, IH), 7,1 (m, 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,5 (s, IH), 8,1 (m, 2H).
MS: m/e 478, 476, 474 (M*+H) C22HieBr2FN Esimerkit 1 b - 1 m 35 Samalla tavoin kuin esimerkissa la saatiin taulukon 1 mukaiset esimerkit.
22 90 535 z o .s χ IN 2 Ο 2 ΓΝ 2 (κ b in bn ti ti t< IN IN lO IN IN ΓΝ ΓΝ M h Η Μ (-1 ti bi m cq i cq m m m |n io CO r- to σι σι ri Η ΙΠ ri ri |H ri
2 X -I χ X x X
IN IN ri ri CO P)
IN PI * PI PI ri IN
u o α υ o o o ti + + + + + + Σ Σ Σ Σ Σ Σ
rH CO Tf (TJ o CN
en in cn σ' cn II Tf Tf Tf Tf Tf Tf QJ s I VIII.
\ co in id Tf cs ^ 6 en c- cn Tf cv
Tf Tf Tf Tf Tf • ITT i i i i.
in cv co vo Tf vo c/3 σ' o t> σ> Tf c-, Σ Tf Tf Tf Tf Tf Tf <#> σ\ i—i ό io co co
O IN IN Tf co in ID
+J
c (0 <o
10 TITT
T. X X X s 2 2 IO IO lO io
10 * U O O U
O O t, lu t, ti
ti ti I I I I
11 Tf Tf Tf Tf PI Tf Tf 2 c rn in t- r— p— r— r— t 22 2222 y-æ I ro <o I co I co I ro ro / noo o o o o
y OS Ή O Ή ·Η -ri *H
'0: 2 2 2 N O O 2 2 2 0
O O
i i
T· T O
2 0 0 2 10 rvj io i i io r- i tt O io in O 2 io V=NI ti 2 2 ti m2 / \ I ΙΟ io I O Ό \ f ><TfU O Tf -H o
T- )-X
2 -i * X 2 2 2222
O
2 2 Ή
2 X
ti i x ϊ5 Ή ti < ωα)Λϋ ό ® «w σ>
E“* b E I—I f—t i—Ir-If—I pH
23 90 535
IN
Z
En En
IN IN
μ μ m m r-t r-
IN rH
X s ο Ή
IN IN
U U
k k 00 ^ CO !>· ii ^ Q)
V. o VO
ε ts M k. I.
CN 00 CO Ν' s ^
dP
0 μ vo o C t> in to to co
Μ· V
X X
to to u u
M M
IN I I
X Ν' Ν' r- r-
X X
n ro ^ υ υ OS Ή ·Η υ NX« υ x to υ
En u ^ (0 Γ"
0 X
X m μ υ (0 >H -H z •o
rH XX
u z o
X
X ·Η
D X
M i m p ·η μ < n oj c h
fn ME i-H rH
24 9 0 535
Z Z
En En
(N IN
t-ι U
CO CO
oo O
f-H fsj
X X
rH 00
<N rH
U U
+ ♦ 2 2 <—I [>
UD (N
II *P
0) \ oo <n
E UD CM
Tjl Tjl ·· >> s
LO <H
ω ud co 2 Ί1 ^ <#> O cn co
μ LO UD
c <0 (0 w H·
X X
so Ό υ o
En En
r- I I
X ^ t «C r- f-
Wm * * ( « O u
\ X Ή *H
'X
X X
Z I I
u u z
N z I
<0 rj£ Ir- o \-2 " * * /oi ® u
(0 AV-l > O -H
T-> vD /ID—>
^ X
H ' D U U
O OC
X
X Ή
D X
►J I X
ed ή μ < ω α) η λ: ε-< ω ε η γη 1.
25 90 535 (Ν ΓΜ b Μ
<ν CQ
Μ Ν m b «Ο ο rH ΓΜ
Κ X
σ> tH
r-t γη ο υ ♦ + Σ Σ ο ω νο II -»* 0) \ CM Ο ε
• · « V
^ CM
ω 'ί Σ ^ Μ' <#> ο μ ω -η C ιη ιτ> (0 <α C0 η * *· Ό χ υ ο m υ ι κ
η b b CJ
ftl rH I II
c X 'i* CO
ta \ * ^ Ό
'£t KU
*o ro
O K
N b b U
^ I I I
X ·& 00 r~ i' ru κ κ ψ— i—i ro ro α m rH u u
\ ™ os -H -H
CD-Oc
(0 I
5 -σ·- s — α m o υ
I II II
·.' ' rH < U U
o
X
Κ -H
D Λ J I Λί κ -η μ < m o) η ε eh ω ε η η 26 9 0 5 35
Eslmerkki 2
Yleinen ohje yleisen kaavan IX mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi.
Eslmerkki 2a 5 3-( -4-( 4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-6-fenyylipyri- din-3-yyll)prop-2-yynihappometyyliesteri (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R^iC^H,, R2 = 4F-C6H4, R15=CH3) A) 3-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipy-ridin-3-yyli)prop-2-yynihappo 10 Liuokseen, jossa oli 11,5 g (24,2 mmol) 1,1-dibro- mi-2-( 4-(4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-6-fenyylipy-ridin-3-yyli)eteenia (esimerkki la) 70 ml:ssa THF:aa, li-sSttiin tipoittain -70°C:ssa 30,3 ml (48,4 mmol) liuosta, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (1,6 M). Muodos-15 tunutta liuosta sekoitettiin tunnin ajan -70°C:ssa, sitten tunti huoneen lamptitilassa ja taman jalkeen jaahdytettiin -60°C:een. Kun oli lisStty 10,7 g (242 mmol) murskattua kuivajaata, saatettiin reaktioseos hitaasti huoneenlåmpO-tilaan, hydrolysoitiin jaavedelia, tehtiin happameksi lai-20 mealla suolahapolla ja uutettiin useita kertoja eetteril-ia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyliastetylia NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS04:lia ja haihdutettiin. jaijelle jai 11,0 g otsikon mukaista yhdistetta, joka saatettiin edelleen reagoimaan ilman puhdistusta. Analyyttis-25 ta tarkoitusta vårten pieni maara raakatuotetta puhdistet-tiin silikageelilia (dikloorimetaani/metanoli 9:1).
Sp. 152-153°C.
NMR: δ = 1,4 (m, 7H), 3,7 (h, J = 7Hz, IH), 7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 8,2 (m, 2H).
30 MS m/e = 360 (M++H) C23H18FN02 B) 3-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyyli-pyridin-3-yyli)prop-2-yynihappometyyliesteri 11,0 g raakaa 3-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-etyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)prop-2-yynihappoa liuo-35 tettiin 400 ml:aan dietyylieetteria ja sekoitettiin annok- 27 9 0 5 35 sittain eetteriS sisaitSvSn diatsometaaniliuoksen kanssa, kunnes reaktio DC:n mukaan oli tSydellinen. Liuottimen poishaihduttamisen j&lkeen jSljelle jSSva raakaesteri puh-distettiin pylvSskromatograafisesti (silikageeli; syklo-5 heksaani/dikloorimetaani 1:1). Otsikon mukaista yhdistettå saatiin 8,85 g:n saannoin, vastaten 98 %:ia, kSytetystå dibromidista laskettuna.
Sp. 118 - 120°C.
NMR: 6 = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,7 (h, J = 7Hz, IH), 3,8 10 (s, 3H), 7,0-7,8 (m, 8H), 8,2 (m, 2H) MS: m/e = 374 (M*+H) C24H20FN02 Esimerkit 2b - 2m:
Samalla tavoin kuin esimerkissS 2a saatiin taulu-kossa 2 esitetyt yhdisteet.
28 90535 • fc.
IN
(N ΓΝ O IN
O fN O O) O
Z O fN Z ΓΝ
fN Z Z fN Z
(JEH tX-| fe fe fe o* oo σ' co f-i
Η Η Η H fN
a s o se * a
N* N· O ro ro O
<N fN 00 fN I fN (N
O U N* O O O
ii i—i O
·" ^ I o Λ 0) + + N* + +«H + \ 2 2 N 2 2 Ν' 2 ε ^rH w —<
·· <H 00 Ν' OS O
(Λ en c->ft & a Ν' 2 00 00 W 00 00 CO 00
dP
o 4-> rH o vo
G uo oo in is N
<0 C"· N
(0 en m eo ro
mm XX X
in B B υ O u α o
B
n· B E B
B B iO lO lO
m Ό O U O
U U B fe B
Β B II I
II Ν' Ν' Ν' in Ν' Ν' Β
If) Β Γ- Ρ' I" Γ~ Γ- 0U Ε Β Β Β Β Ο m tn π ro ro ο * υ υ ο ο ο \ Β ·Η Ο Ή Ή Ή \ tt Β Β Ν Ο U 2 2 2 υ υ
I I
r\J Ν Ν Ο
tt XU ΟΧ I
V- fsj ό I I so r-
/ \ Ο tn tn U S
-V > fe X X fe
V Jl I O SO I O
~ 'X >* N O O Ν' -H
^ tt X Z Z Z Z
o 2
B
B *H
D B
►J i X
3 Ή M
< (0 0) O O Ό0) Bi
Ε-· ω ε CM CN CN (N CS
29 90535 Μ Ο OJ Μ Μ 0 0 2
X X X
i-ι <ό σ» (S Μ *Η
XXX
ιη μ οο ΓΜ ΟΜ ΓΜ ο ο ο
II
α) > Σ Σ Σ ε ^ w w ·· <Ν 00 ^ (Λ Ο 00 ^ Σ 00 CO 00 <#> ο μ οο >π ο C oo cv (0 (0 ω ιη οο on on
..XXX
χ υ υ ο «* *·
XXX
ιΟ νΟ νΟ ο ο ο
X X X
ο) I I I
X Tf τ* τ* r~ r~ γ-
XXX
.-t «η ro cn X υ ο ο •Η ·Η Ή Ο ι Ν X X „
υ Ο X
(Ο ο
X
υ ^ ' Οι (0 I Ρ-
Ο m X
X X η 2 μ «ο (0 ΪΜ ο -Η Ό
<Ν XXX
0 0 2 ο
X
X ·Η D λ: j ι λ; Ο -η μ < (0 0) 01 £ -Η ε< ω ε (Ν cs (Ν 30 90 535
CN CM
O O
Z Z
ti ti
O CM
CN <N
X X
ro o (N ΓΜ o o
II
O) ^55 «· rH C*··
Cfl vO <N
S CO CO
dp
O Ή O
μ t> c (0 <0 CO
if* ro to
* X X
X o o N- *·
X X
,. N> io ix> au
X IN i I
W X Ν' N1
O
\ r- r'
^ XX
\cn ro ^ a u a x ή -η x x
N I I
K U U
x -(δι 2 * 10 1 i- 0 'O m x
Λ X X
μ ιο o
(0 I s« o -H
o CN x u o o
X
X Ή
D X
ti i x D -η μ < tø 0) o x e-ι ω e <n es 31 90535 Μ Μ Ο Ο <Ν ΓΜ til [li CO <Ν «-4 <Ν
X X
τ~* <*> (Ν <Ν υ ο ιι 0) ♦ + \ S Σ ε w w .. ο 00 (Λ Tf νο Σ <η οο <#> 0 μ τί νο C σι t'- (0 (0 C0 ΙΛ <Ό Π>
Η X X
X Ο ο m χ <4· Ό χ υ _ ιο <η ry π) υ ι χ
αχ : * t V
\ / X Tf Tf CO
CD
η
I «- X
·ψ VO
-α-χ χ υ so m » υ ι x x xu
X rH I II
X Tf Tf CO
r- r~
X X
rH mm ιλ * υ u C1 a 5 w o o x a <o \ -- -1-) ^ ~ \ m u u (N “ < u o o x
- X *H
t> a:
►4 IX
5 ή μ < co a) η ε
Eh ω ε cm cm 32 90 535
Eslmerkki 3
Yleinen ohje yleisen kaavan X mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi.
Esimerkki 3a 5 3-( -4-( 4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-6-fenyylipyri- din-3-yyli)prop-2-yn-l-oli (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R^iC^H,, R2=4-FC6H4)
Liuos, jossa oli 8,80 g (23,6 mmol) 3-(4-(4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli )prop-10 2-yynihappometyyliesteria (esimerkki 2a) 100 ml:ssa tolu-eenia, lisSttiin tipoittain 0°C:ssa 49 ml:aan (58,6 mmol) liuosta, jossa oli DIBAH:ia tolueenissa (1,2 M) ja sekoi-tettiin 0-20°C:ssa, kunnes DC:n mukaan reaktio oli tSydel-linen (1,5 tuntia). Kun 100 ml etyyliasetaattia oli lisat-15 ty, sekoitettiin viela 30 minuuttia, sitten seos kaadet-tiin 100 ml:aan kyliastettyå NaCl-liuosta, kunnes alumii-nisuolat liukenivat, ja liuos tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja ravisteltiin useita kertoja etyyliasetaa-tilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyliastettya 20 NaHC03-liuoksella ja vedelia, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin. jaannOs puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli; sykloheksaani/dikloorimetaani 1:1). Saatiin 7,14 g (88 %) otsikon mukaista yhdistetta.
Sp. 119-121°C.
25 NMR: 6 = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,6 (s, IH), 3,6 (h, J = 7Hz, IH), 4,5 (s, 2H), 7,0-7,7 (m, 8H), 8,2 (m, 2H).
MS: m/e = 346 (M*+H) C23H20FNO Esimerkit 3b-3m 30 Samalla tavoin kuin esimerkissa 3a saatiin taulu- kossa 3 esitetyt yhdisteet.
33 90 535 • κ ·* rsj ο ο ΓΜ (Ν Ο Ο *** Ζ Ζ ίΝ Ζ Ο fc in ζ ο
04 Ζ σ» C*H
[l4 t*4 T-t CO r-4 t-4
<7. 00 S <H IN
r-l t-4 (N S EC 5C
S X O Γ4 (N σ* +
m co o o (SJ I .H I (N I
N N O' O O O
o U O ^ CJ O
II 1—I+0 o ' ' ^ ^ i Σ ro + oj ♦ 0) + + in —' vo Σ'* Σ Σ "ν, Σ Σ O i-ι <-H w+--
E — — rH VO
rf <N ^ .. co in· ro O· vo a 1—i ^ co 10 ft ω ro co co co Σ ro ro co dfi ro h in O σ\ oo σ' σ\ +j Ti σν G σ> σ> (0 (0 co + +· S +· X ►Π XX vo X Ό vo
VO O U vo CJ O
0 U b+ CJ XX
XX I b· Il IN I I ** I -vi X ^ ^ Γ' r r~- K r- r-~ r~
XX m * XX
10 r» CJ 10 ro ro
ri O O -H O O O
I X -Η ϋ -Η ·Η -H
O
:···· < «s \ α n s x ·ζ x
U O Λ 2 2 U
U U
1 1
CVI + r v + U
X X o i X I CJ
£N vo I ό Γ" I
\ CJ «1 -1° U X vn
> X X * X <0 X
y i o .v° i o
x >< Ti o u ^ -I-ICJ
ro 1 X 2 2 2 2 2 X
X CJ
o x
X -H
£> X
iJ 1 J*i
D iH M
< 0) <D .Q O Ό 0) <4hO) Η X 6 ro ro ro ro roro 34 90 535
O
04
O Z
b b OO O'
04 »H
X X
rH 04 04 04 u u
II
0) ^55
·· O VO
03 H ^ Σ 00 00 <#> 0
P
c! m vo (0 σν æ co 03 Ί1
X X
\0 \o u u b b
04 I I
X ·<* -tf r- Γ-
X X
tn ro
<H U U
X Ή Ή
U
NX*« u u b i
U
c * CO <o o o
J4 ►‘•HZ
μ co -I-)
00 XX
o u 2 x
U* *H
^ x J i λ; 5 -Hk < η οι £ ή eh ω e oo oo 35 90 535
o O
2 2 ti ti
O <N
IN IN
X X
(N σ>
O* rH
O u
II
<U
5 — — ·· CO CTi co ro σι
Σ co CN
c*> o
P vO O
C σ σ (0 (0 co
X X
SO so u u ti ti
I- I I
K Ί1 r*· r*
X X
_ i^ m J * u α o X ·ιΗ ·Η <
\ XX
X I I
s u o or 2 )—2 2 i — λΟΙ '« s' (0 \-r>i 2 « o ® υ x -o > o p
P X
(0 I
Γ-)
— X
co X O O
o
X
X P
X JC
X i Λ! X P h < 10 II n Al e-ι ω ε co co 36 90 535 0 o
IN CN
b b
sO fN
*-< fN
X X
IN fN
IN IN
u u 2 k ε (N o ·· I—I N*
(Λ CO CO
2
dP
O Ν' Ή μ co
C CO (0 CO
m
S
Τ' Ό X o ό m
U I X
m fil b U
1 II
X Tf Tf 00 rvi ro _ _ m x a * \_ / « u° “ « n
, O I X
** CM fil b u -a-a x Tf Tf oo x r- r- x x •π mm ^ u a X τΗ 1-< x—t
(0 X
5 5 -μ \ ro \v m o o
r-> Ny I II II
— \ < u O
„ X
co o
X
X -H
X X
X I X
X -Η M
< CO 0) Η ε
ET W ε CO CO
37 90535
Esimerkki 4
Yleinen ohje yleisen kaavan ill mukaisten yhdis-teiden valmistamiseksi.
Esimerkki 4a 5 3-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyri- din-3-yyli)prop-2-ynaali (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R^iCjH?, R2 = 4-FC6H4)
Liuosta, jossa oli 7,14 g (20,7 mmol) 3-(4-(4-fluo-rifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-6-fenyylipyridin-3-yyli ) -10 prop-2-yn-l-olia (esimerkki 3a) ja 6,68 g (31,0 mmol) py-ridiniumkloorikromaattia 150 ml:ssa dikloorimetaania, se-koitettiin huoneen låmpOtilassa. Reaktion etenemistå kon-trolloitiin DC:n avulla. 3 tunnin jålkeen oli koko lShtO-ainemateriaali reagoinut. Reaktioliuos suodatettiin sili-15 kageelikerroksen låpi ja haihdutettiin. Jåånndksen pylvås-kromatografiointi (silikageeni; sykloheksaani/etyyliase-taatti 20:1) antoi 6,4 g (90 %) otsikon mukaista yhdistet-tå.
NMR: δ = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,8 (h, J = 7Hz, 1H), 7,2 20 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 8,2 (m, 2H), 9,7 (s, 1H).
MS: m/e = 344 (M*+H) C23H18FNO Esimerklt 4b - 4m
Samalla tavoin kuin esimerkisså 4a saatiin taulu-25 kossa 4 esitetyt yhdisteet.
38 90535
O
O O <n O
2 O O) 2 04 οι 2 2 oj 2 U* lu tl4 U-t r-» *o r- xo o*
W t-4 »H H rH
a s x a s rr> CO 04 04 O'
04 04 04 fM
η u u α o o (J) -‘“"'v <*-*» /—s s \ + ♦ + ♦ + E Σ Σ Σ Σ Σ
>—✓ ’"w" S./ S_X
« ·
H CO ·«# (S O
CO VD ^ <sf vo I-H
2 co co co co co O m <n in o in
+J oo co VO
C
(O
(O
co Ψ + ^ a a a a a
iO tO «Ο tO
u u u u o
Ui Cl, [l, [i, t,
γμ i i i i I
a mi -a« ^ 0 r- r~ r- r-~ r~ 1 a a a a a CJ m n m m tn \ * u u u o o
PS "rl Ο Ή Ή *H
' \ a n a a υ υ z z z u u
I I
% * * O
* a υ a a i )-M «ill «> r- J \ o *> *> a a \ ,i- a a a a v_M i « « i u Ί/ x tf & X2ZZ22
O
a a ή D * J I ΛΙ
3 -Η M
< οιοΛϋ'σα)'« E* ω E <* <* rj! Tjt 39 90 535
O
fN
0 0 2 (li t, [l·, O' »H Γ- fH (M «-»
XXX
.H <N
(N <N (N
Il u u O
Φ — — ^ '‘‘''S ♦ ♦ ♦ ε Σ Σ Σ <N CO 'ί cn ^ o m· S co oo m cx> o
P σ LO O
G co σ ό
to (0 X
-f
XXX
Ό Ό v£) 0 u u
X X
D I I I
K Ί* ^ r- r-
XXX
m m m
r< u u O
X -ri -H *H
O
X X X-* N O O « 0
X
o
O I
1 c*
"" ' in X
<0 X m O O o X >< O -H 2 +J (0 •o
τί XXX
0 0 2
O
X
X -H
D JC
j i *
O Ή M
< CO (0 D) X Ή
Ei ω e ^ 'i 40 90535 o z
Z X
CD O
rH (N
X X
ΓΜ O' (N «Η O o
II
Q) <--N /—S
\ ♦ ♦
E Σ S
iH
(Λ n er*
S ro CM
<#> O CO rv μ co c (0 (0 o w £ X s
V Ό sO
V o u v\ In tu
tt r- I I
K Ti Ti r~ Γ"
X X
ro ro « υ o X ·Η ·Η
N
^ XX
)—2 2 i I
^Ol ° u / Ό 2; * Z * (0 I ^
O in X
X X
P *> o ίο > υ ή Z2 x ^ x υ o o x
X -H
X X
X i j*
X -Η P
< m o) -i-) ji
E-ι W E
4i 9 0 535 o
O CN
<N fe fe o
VO IN
W X
£ (N
O (N
IN O
O
il ^ o) Γ k ^ ~ 00 ·· CO 00 03 H 00 S 00 ollp O 00 μ o c t> (0 (0 CO ro
X
»O
* N· U
$ X i o υ i u
\. X Ν' I
V. rH I OO
N Di ^
CZ
m x
Ν' sO
x υ
SO I OO
U [n X
rs tU I O
I Til I
W m X N 00 α æ x /-
' - „r X
-a-æ * m r Γ υ
_ «Η KJ .—I
* X -H
X
(0 o ' -μ λ may •o I M " — < o υ Ν' o
X
X ·Η x a: j I Ji d -π μ < to o η e e* ω ε N· n< 42 90 535
Esimerkki 5
Yleinen ohje yleisen kaavan IV mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi.
Esimerkki 5a 5 7-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyri- din-3-yyli)-5SR-hydroksi-3-oksohept-6-yynihappometyyli-esteri (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R^iCsH,, R2=4-FC6H4, R°=CH3)
Liuos, jossa oli 4,84 g (47,9 mmol) di-isopropyyli-10 amiinia 50 ml: ssa THF:aa, lisattiin 0°C:ssa tipoittain 26 ml:aan (42 mmol) n-butyylilitiumiin heksaanissa (1,6 M), 30 minuuttisen sekoittamisen jaikeen liuos jaahdytettiin -78°C:een ja 1,57 g (13,6 mmol) asetetikkahappometyylies-teria lisattiin tahan tipoittain. Lisayksen jaikeen se-15 koitettiin muodostunutta liuosta 15 minuuttia 0°C:ssa ja jaahdytettiin uudestaan -78°C:een. Taman jaikeen lisattiin tipoittain liuos, jossa oli 1,3 g (9,0 mmol) 3-(4-(4-fluo-rifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-6-fenyylipyridin-3-yyli )-prop-2-ynaalia (esimerkki 4a) 30 ml:ssa THF:aa. Reaktio-20 seosta sekoitettiin 2 tuntia -78°C:ssa, tehtiin happamaksi 1 M suolahapolla ja uutettiin useita kertoja eetterilia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin NaHC03-liuoksella ja vedelia, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. jaannOksen kromatografinen puhdistaminen antoi otsikon 25 mukaista yhdistetta 2,09 g (50 %).
NMR: 6 = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 2,8 (d, J = 6Hz, 1H), 2,9 (dd, J = 18Hz, 4 Hz, 1H), 3,0 (dd, J = 18Hz, 6 Hz, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,7 (h, J = 7Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 5,0 (m, 1H),7,2 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H), 8,1 (m, 2H).
30 MS: m/e = 460 (M*+H) C28H26FN04
Esimerkit 5b 5m
Samalla tavoin kuin esimerkissa 5a saatiin taulu-kossa 5 esitetyt yhdisteet.
43 90 535 Ν' n· n· O v O ^ O (n o 2 0 in 2 <n fM 2 2 ΓΝ 2
Uh Ui tu U* tt| in ^ ir> v C"-
II PM <N (N <N <N
s a * W 35 G) CO CO r- r~- Ν'
\ IN ΓΝ IN IN IN
ε o o υ υ u CO + + + + + 2 2 2 2 2 2 σ> o oo vo dn in vo pn cm ^1 rf Njl Ν' <#> o μ C *-ι σι oo (0 ιο id in in vo (0 co in ro in in in
o X X X X X
x o υ υ o o
N N N N N
æ x a « x ιΟ lO *0 4) Ό
O CJ U O O
X X X X X
Λ IN I I I I I
os ri N* Tji T* ^
C\J
O
O
_ _) r* r- r* n o< s a x x x 3C w. / m m n m nn 0^\ H o o u u o OS -H U Ή Ή *rl α tsi x χ
U O Z 2 Z
u o
™ '* r O
a. , x υ o s i )-=N N3 I I iO p- J V u m « α x \ 1/ x x x x «
> — X I yf> \0 I O
q; ^ U O Ή in 1 X 2 2 2 2 2 O *
X
X ·Η
D X
►J I X
1—I μ < Μ <D Λ O Ό 0) Ή
Eh ω ε in in in in in 90535 44 ^ -*r o „ o
fN O tM
fe fe 2 r- σ» fe o* m X X n
η 9\ «o SC
Μ ΓΜ f- <1) O o \ u ε — — _ ♦ ♦ 2 2 fc.
(O W ^ S ^ ® ^ o S S ° ^ ^ Ti <*> o -μ c (0 <0 00 o æ en vo vo m m ^ a s a
o, U U S
a* af χ' Ό Ό \0 0 o o
Μ Μ M
in i i i X ^ ^ p- r- r*·
XXX
- u u u
K -Η Ή -H
u a x x N o O o υ m u
U I
1 r- ~ * a 5 a o «, υ x !* υ -H z (0 •o m x a a υ υ z ο a a ·η a a J I x a -η μ < Cl) Ο) Ο) £ Ή
Eh ME m in in « 90535
O O
2 2 t, t, *> eo
CN (N
S 2 r. 'r
II MM
0) o o \ e ~ ~ ♦ + ·· S 2 cn
S C" CO
^ rH
'i <# o μ C in co (0 in vo (0 ω
Μ M
o 2 2
2 U O
O
oc ro o « « O 2 2 V »O «£>
Om/ U U
m I I
0^\ 2 "tf <* *x 2 Γ* Γ" 2 2 m <n o υ u
2 -Η -H
N 2 2 2 2 11 U 0 s 2
Ό 2 I
(0 2 Ir.
O «2 Λ 2 •μ « υ (0 > υ ·η
•Ό I
2 m d υ υ ο 2 2 Ή 5 λ: •J ι Λ 2 ·Η μ
< Μ φ η X
Ε-< W 6 ιη ιη 46 9 0 535
o O
(N (N
b fo to
(N <N
X x in r-· <N ΓΜ II u u 0) — — \ + +· 6 S Σ • · C/3 vo Tf Σ cm in ^1 Tf <#>
O
V
Cm η
<U lO
(0 cn n m
o x X
DS O O
m o x OS Ό
<\l » O
O X οι
O T> X
> U I u O ( fe i
T > - I I CO
0*"\ OS Tf Tf N\ tt ®
T*· vO
x υ »o m
U I X
CJ fo ti U
- I II
X Tf Tf (O
(Vi to
tt DC
\/ _ r- r>
CD XX
/^» «-· <n <n - o u -tt-tt DS Ή Ή
OS
(0 o *: •p
<0 CQ U U
•I-) I II II
~ < o a in
O
X
X -H
X X
J I X
X -Η M
< cn o) h e
Eh ω g in in 47 90535
Esimerkkl 6
Yleinen ohje yleisen kaavan I mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi.
Esimerkki 6a 5 3RS, 5RS-dihydroksi-7-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1- metyylietyyli )-6-fenyylipyridin-3-yyli )hept-6-yynihappo-metyyliesteri (R=a; X=Y-Z = N-C(C6H5)-CH, R1=iC3H7, R2=4-FC6H4, R°=CH3) 6,75 ml:a trletyyllboraanin 1 M:sta liuosta THF:sså 10 laimennettiin 40 ml:11a THF:aa ja tahan lisattiin 0°C:ssa tipoittain 10 ml metanolla. Muodostunutta liuosta sekoi-tettiin tunnin ajan 0°C:ssa ja jaahdytettiin -78°C:een. Sen jaikeen kun oli lisMtty tipoittain liuos, jossa oli 2,07 g (4,5 mmol) ketoesteria (esimerkista 5a) pienessa maarassa 15 THF:aa, sekoitettiin 30 minuuttia -78°C:ssa. Taman jaikeen lisattiin 340 mg (9,0 mmol) natriumboorihybridia ja muodostunutta seosta sekoitettiin edelleen 3 tuntia -78°C:ssa. Jatkokasittelya vårten laimennettiin reaktioseos etyyli-asetaatilla, kaadettiin kyliastetyn ammoniumkloridiliuok-20 sen paaile ja uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jaannOs otettiin talteen 3 x kulloinkin metanolia boori-happoesterin poistamiseksi ja haihdutettiin. jaijelle jaa-nyt reaktiotuote puhdistettiin pylvåskromatografisesti 25 (sykloheksaani/etyyliasetaatti 4:1). Puhtaan otsikon mu- kaisen yhdisteen saanto oli 1,45 g (70 %).
Sp. 134°C.
NMR: δ = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,8 (m, IH), 2,0 (m, IH), 2.4- 2,6 (m, 3H), 2,7 (d, J = 3Hz, IH), 3,4 (d, J = 2Hz, 30 IH), 3,4 (s, 3H), 4,2 (m, IH), 5,3 (m, IH), 7,2 (m, 2H), 7.4- 7,6 (m, 6H), 8,1 (m, 2H).
MS: m/e = 462 (M*+H) C2eH2eFN04
Esimerkit 6b-6m
Samalla tavoin kuin esimerkissa 6a saatiin taulu-35 kossa 6 esitetyt yhdisteet.
48 90535 χ · * —' >H ^ O -- U X O' * X ' X o *H ' N Ov <N II (NO '00 'X' Oo ' ' O g ' — ^ ε — ' -—' q i-ι —
Xllw XT3 X — i OX
Η O Η H '—" H O VO ' *H
v-vv »TO ·.» CT> (N ' —- tn £ oo g ' ' g oo 'to X '—' — I w' (N ' ' '— v · "" - — rH C' rH rH CO X (J\ ^ Q< X Ν’ ' ' ' ' ' ' Η ' X W rH ' —
g 0Ί N1 IN ri Φ ' 00 X
'—- »s» » ' X N ' ' ·» g ' rH
oo ^ ^ ^ o ^ in x ^ ε -» ^ —
'XXX 2 X'OOX'- O 00 X N
rH (N 00 Η η (N g II H ID 2 ' rH X
' ' ' X ' —' l"0 ' ' X rH ' O' — ε m ε i' ε O' ' ε * ' to n
g X'-r'-r'-^ IM --- ' T5 ' I <N —' '— X
0< vo in co co X ooonwcnoo X X O'
O4II ' ' ' ' co 'IN*'' ¢0 VO ' X
\ N OH 00 N* <n rH ID 'NO' r< ' ON '-r
•od) X''' u ..00'' U N'O
• · ^ O' ^ -— '— '—' fsj r—- rN X r—' K
x ε iixxx —- x 'XX — 11 x n* 2 l-)rHrHrH ♦ N ' ^ 00 OH ♦ O IS > 2·· ' ' ' ' 2 ' — X ' ' 2 ''Τ' i -αεοιε ^ ε χ -η m e — ό ε x X CO '—' — '— '— — i—I ' —' —' —' — 00 rH 2 O Tf N σ' rH ' N O' rH rH U0 VO ' ' ' ' ' C' 'gX'' VO ''01 H IN 00 1 Ν' rH'^N'OOC' N rHOSw dp 0
P N
C O' O O'
(0 O' CO
<0 cn o J"
n, m m X
Λ1 0 æ K U
(S' X u 0 u
J ) 41 « X
X - / Ό »O O
o^v u o x <$> x x 1 ' IN I I N1 a x n n i' r' r'
XXX
ro m m
r, O O U
X -Η 0 -rl
X
™ N U X
u >=N 2
J V U
a x x 0
°· ιο I U
U m I
XX u> - I Ό x * 5* Ν' U Λ
vD ^ O
Ο X 2 2 X -rl 2 3 ,3
D -HP
< 01 01 Λ Ο Ό Η U E vo vo vo ii 49 90535 ^ i σ> i x in α oo »H - ο - ' ' - οο r- .η χ - 6ν^ Ο ^ Η Ν Ό ' ’ ^ ^ S ι ' ν *, - - * Ο X rH 00 X CM Ν Έί 0-
CM * Ή ‘ η- VO ν X
ν CM * ε ^ ^ ^ ε '«XT* · ν χ n χ χ C~ (N Q, i N b Η Ν cm ^ * in ' cn r- - - - - - χ ^ ^ ε - e .c ν ε 0- nj coo ' ·- Ό — X —· *>. v. " s μ rH ·* "w* vO LO τ*Μ
^ S Ο ΞΓ ^ ϊ Ο in s κ II
ffiw <μ ® κ ^ οο « scmco^c^ ο 1— I VD Ζ ^ Η ^ 2 r-lvwv^. (Ν - - X . «- >τ! ' ' <ν - ^ · Λ ^ 2 ε οο r" ^ tn ft χ χ - h χ χ χ "W s |>4 JjJ >✓ μ ^ vO £ rH Η Ο H <y> CO ' * X irt O * cm vDs*»^^ in ε ‘X .- - - - ε s - ε ω ^ ε x
Oj "3 in μ to οο n r- N w - w .* O. n - U x - .__i~< · ™ X O t* co \ — ε u o- - - x - a «οο) χ w <— « x - r- x ^ η is η n ·· \ 1-100 ♦ ι: <N 00 » N ♦ fJ - - - - · xe -- 2 ---^- 2 - ^ (0 ^ ~ ♦ 2 ε r- — •οε-'Χε — -a χ χ ~ χ χ ς 2 t * '—' I ^ -_* X »H w w- iH rH - f—l cm
I CM T* CM in 00 - vO O 00 V . ON V v CO
xen - - ίο ---ε - οο - ε co - ε ε cm rH 2 ^ 0- ·>ί Η N 111 w CO M1 >H — '— 00 — — Ί· *w> <#>
0 H
μ vo vo C vo (0 <0 cn m
m X
O X o x a rr gf
X X
φ Ό u o
X X
(Ν I I
X «t ^ - ~ r- X r-
H CO X
x a •H u
H
N 2 2
«S' O
O I
X
μ X O
(0 «ο I
•I~> U i-
— X X
>H I m
cO t# CJ
•H
O X
X 2 X -H 2 X *
J I X
^ *H M
< w a) a) 'μ eh ω ε ό so 90535
OO ' O' II
E v -—. h s ^
Koos ε ^ ε ' CO Ή v i—i ^ S w E * · **-*>. o Η η 'r' K ^ E k ε ' ' ' -^
O K Ή S '—'(Ν'—· OS W Ν' X
*> rH * On O ' (N ' P" '00 M * ε - ' p ^ N< ^ s — E ™ C- n< S' se 5^'^ x * ~ '''in e 00 'O' M ' “J — 5 X O'
! ' C I g — ' s æ '"l. tv I
ω „ 5 ^ w K N ^ ' B " w o ^ 3 V ^ cT ® -I. « g o" *1 £ ' P 2 v ^ »g . fe H ^ h C ^ ^ fe a — c^ s γί '—ίΓ ν "> vo v co x
^ O' II (N X K^J-tv a ' —' ' ιΗ X
E ' ' P ' o> N N ”* I « N a ^ I'
O* N ON ' ε ΓΝ 1—I O <N X (N ' E IN
α I x ' λ — υ 'Νσι' o tv „ — u
'V' E C ' O' II g a CO
Od) II X ON — C æ 00 ^ 1-3 3 Γ0 — O ON 'O' ♦ On] ON ' ^. 4 'in ' N1 ♦ fe ε ' ' 00 ~ Σ ' ' CT » s T3 ' CO ' s S Ό Ε ' X ·— ι-H Ε X ·Η —· «— CN——
2·. N- ^ ή iwOO' in ' O' X
i oo in x ο h in > e id » —' ' ,-ι cn X M ' ' 00 ε VO » - to W 00 ιΗ X 00 vo Ή Σ. H IS ' ^ Ν' H CS — CO N1 r-1 N1
CO
w Ν' Λ» ro λ on m O O'
P ON
C O' « - xm w S 5 on
o X
X u N·
X
hjA* Ό
μ* X O
* , F U«
« U I
P fe Ν'
X I
ΡΊ I ^ χ ^ pv
X
^ on =f »T y tO on -. o u X -Η -H (j N· X χ
NO X
u £
^~v I
(0 * o λ; ο o
P I I
‘10 in r' <-> w X - '-' in co >v u o
P -H
O XX
g u X
X -H c_> 2
P X
P I X
P -H
< m ο o> x: -h
o-1 WE P P P
5i 90535 X es I—I *> S C'' g ^ i
^ ^ N tD
OK'' ~
' r-λ T* VO N O
es ' ' K
' tn ^ ts xz o ^ w K K ii ' ^ K co t-ι p ^ in —-
t—i'^' 'K' 'K
' CO 10 W Ό H CO Nr-l g V w- '--' >—T ' ' ' K ' —/ ^ pN vo » in E ^ ^ s ffl *
OOK'' O ' w S K II ^ O
' η n io · 2 η o η n o u) 2
I—I ' ' ' ^ ^4 ' ' ' ' ' ' K
' W ^ K n ^ (S W W K vO K O
k K es μ x^^-ww-es m
KC^rHH' K Λ ^ O N in - K
g eO ' ^ ' g r* ' K '''KG -*
a ' OS N g ΟΙ N >—I OS 00 Ti .—I -— tM
a II N ' X w in O K ' ' ' ' ' Ti o \ X'-'C-'CO' C·' g ^ ^ g ' <oa) c^- ae ii 'C^ ^ n^KKK^ts ~ ·· \ II OS P Ti ♦ »O 00 <N I-I <H 00 > «g ι-j v » g 2 2 '01J3KK w Ό <-i g N g Ti K w
g ·· Ό — w rH I> wvv^®w.eS
i ^ w o ' ' σ\ ^ in n n ^ in KW 00''gg Ti ' K ' Il ' K g <-i i—12 vcsoo^w Ti η ΰ N O ίι ri ^ Ti
iH
c»P
in 0 vo
+J
o C eo λ, (0 m
o M E
S U
Z*> OS k" k * m ' K u
It « f*4
U I
r- fe Ti
OS I
Ti r·
K
K m
io m U
N OS O -H
æ ·η >—3
“Nwl sk K
b—> o o / — vo (0 q:
O
^ „ 2 μ 2 i (0 I r-
Ό mm K
w K
(y ^ « O
io “ υ -η
O D
KO o
X -H
p λ: p i a P -Hk < tn o) ·<-) x
μ K g eO iO
52 90 535 I -—s
^ I-Η X
X O' v iH C** rH
rH v v v ' (Ί t» I S OO O'» e < s ο» w v i ^ ^ 00 οι . ^ o\ O' I --. VD » ^ s - * rH X < rH X rH Ό 1-1 < rH ^ v rH ^ v ' N - 53 ~ v (4 ~
C X N rH X N X X
* 00 X rH X T* rH
^ II 00 ε - II
a rj II w £ N >*3 ε 3 - Oj wlDvw tv. Ό ' - ·* -Of'' Ο 0- Ό
,_, vo —* » · „ v w in O
„ v - ' ' ' X rH VO V v rsi
^v 04 v X X y3 v v O0 " ' X
X v 00 rH 04 n — 04 X o _ VD ^ ^ ^ X X-XrH m e v x ε ε « ό rn χ o« N 04 χ '—-* v^ ri ^ χ ^ ε ία n X v rH 04 00 υ N CO N .—- rw \ c*^ ε ' ' ‘ x > x n u tOQ) ll-^N^C^ — [> ε I> ·· \ iDinx** ♦ ii w ii — X ε ^ 2 O in o Σ Ό (Ί II X X — v — — 2 2 .—- I 1*3 00 Ό T304XXX v- I rH TJI V S V CO —-I —- 00 Ό
X CO ν^£ωε 04 rH 04 0- < v VO
rH S rH 04 ^ νν^Με 1/) rH 04 04 '—- *— <#> 0 μ C 00 (0 in (0 43 cn o ** o x x
g X U U
o x > + °**\ X i s" i^/ U 00
°*\ „X I U
^ r I ϊν m
\ X IS
x υ x*
(N «Ο I X
n U 00 *> XX I u I X m
4· I X
nj to τι« o XX n r-
\/ π X O
CD X η I
S / U
0 /- X
ί -α-χ ο" (0 -Η
Τ") I
^ X
O CQ U Ο
I II II
ο < υ υ χ - χ -Η ρ χ
Ρ IX
Ρ ·Η Μ • .< C0 Χ) rH ε ε-< ω ε ό νο 53 9 0 535
Esimerkkl 7
Yleinen ohje yleisen kaavan I mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi.
Esimerkki 7a 5 3RS,5RS-dihydroksi-7-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli- etyyli )-6-fenyylipyridin-3-yyli )hept-6-yynihapponatrium-suola (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R^iCjR,, R2=4-FC6H4, R°=Na) 1,40 g (3,02 mmol) 3RS, 5SR-dihydroksi-7-(4-(4-10 fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yy- li)hept-6-yynihappometyyliesteria (esimerkki 6a) liuotet-tiin 40 ml:aan abs. etanolia ja sekoitettiin 3 ml:n kanssa 1 M natriumhydroksidia. Reaktioliuosta sekoitettiin huo-neeniampOtilassa kontrolloitaessa samalla DC:lia. 2 tun-15 nin kuluttua lahtOainesta ei ollut enåå osoitettavissa. Liuotin haihdutettiln pois, kiinteS jaannOs sekoitettiin tolueeniin ja haihdutettiin uudestaan. Kuivattamisen jSl-keen korkeavakuumissa jaijelle jdi 1,47 g (100 %) otsikon mukaista yhdistetta valkoisina kiteina.
20 JH-NMR(D20): 1,l(d,J=7Hz,6H), l,6(m,lH), l,8(m,lH), 2,1 (dd, J=15Hz, 9Hz, IH), 2,3 (dd, J=15 Hz, 3Hz, IH), 3,4 (h, J= 7Hz, IH), 3,9 (m, IH), 4,4 (dd, J=6Hz, 6Hz, IH), 6,5 (s, IH), 6,7-6,9 (m, 7H),7,3 (m,2H).
Eslmerkit 7b - 7m 25 Samalla tavoin kuin esimerkissa 7a saatiin taulu- kossa 7 esitetyt yhdisteet.
54 90 535 dp
O CTi ΟΊ i—I
P co in σι σ\ σι C cn σ> (0 (0
CO
o (0 (0 (0 (0 (0
OS Z Z Z Z Z
Ί1 ^
·» -»XXX
SC SC Ό vO Ό « « u u u O O U tn tn Cn
X t, i I I
-N I I <* <* τί O os o \> r- r- r- r- r-
' X X X X X
rv “ <n <*><*><*> o ^ u o o u u
Dm *H U *H ·η ·Η
Λ. XX
^ n υ υ z z z £Ν V υ u
ν 1 1 V
* SC* U U SC* r-
m I I to SC
Ο m in Ο ί tu X SC In u I η η I Ή , >< tf u u
QC
X Z Z Z Z Z
•H
O Ji X * X n S3 a)
Jj 6
S3 -H
< CO X) 0 Ό (Dm E-ι W C'· C^ 55 90535 dp
O ID 00 VO
μ σ> <n σ>
C
(Ο (0
W
o (0 to r0
X Z Z Z
T *Γ Ί"
X X X
*0*0*0 0 o o
X X X
ΓΜ I I I
X T* T* T* r- r- r-
XXX
* o’ o o
X -H -H -H
0
T
X
*o o
XXX N O O I
o
O I
1 r~
IO X
— X
(0 «O o O i« O -H z λ: μ
(0 XX
η X O O Z
•H
O X
X Λ x μ O 0 μι e x ·η < to Ο» Χ3 Ή η ω 56 90535 <#>
O
+J
C rH
(O (Ti ^
(O CT
W
(0 (O
o 2 2 2
2 S
s£> *0 0 u ti ti
Γ' I I
X 'd1 ^
O
tt r- r- w k a o -O u u χ S DS Ή τΗ £ ♦v a: 2 x
1 I
sou h- α >—2 \Ol 2 b—> 2 1 7^> 1 p- ' m2 £ 2
tt n> O
> O -H
(0 < DUO
O
+J
(0 ·»->
•H
O X
x x X h 2 d) £ e ίΤ Ή < m i-, x η ω r' 57 90535 <#> ο η μ cr> cn C cm (Ο (Ο co (Ο (Ο Ο 2 2
X
ro χ to ο (Ό
X
* υ χ ι
«ο CO
Ο ι m X Χ Κ ^
CO
X
Q, U
ru o « α * υ I s χι
/ to CO
U I
ifc/ (M X X
0*~\ rH I I
^ X ·** ·^ O' r- r-
CVJ ΓΟ XX
^ ^t (T> <*t
a a. U U
't-' X -Η -H
m h -α-α n to α oq υ u
O I II II
x < υ u 4-> <0 n '—' tv
H
o a: x a:
X tH
^ a) j e
D -H
< to h e η ω tv tv 58 90535
Esimerkki 8
Yleinen ohje yleisen kaavan II mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi Esimerkki 8a 5 6RS-2-(4-(4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-6- fenyylipyridin-3-yyli )etynyyli-4RS-hydroksi-3,4, 5, 6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1=iC3H7, R2=4-FC6H4)
Liuos, jossa oli 1,40 g (2,85 mmol) 3RS, 5RS-dihyd-10 roksi-7-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(metyylietyyli)-6-fenyyli- pyridin-3-yyli)hept-6-yynihapponatriumsuolaa (esimerkki 7a) 50 ml:ssa vetta, sekoitettiin 3,3 ml:n (3,3 mmol) kanssa 1 M suolahappoa. Syntynyt suspensio uutettiin usei-ta kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset ker-15 rokset pestiin useita kertoja kyliastetylia NaCl-liuoksel-la, kuivattiin MgS04:lia ja haihdutettiin, jaijelle jaanyt hartsi kuivattiin korkeavakuumissa, taman jaikeen otettiin talteen 20 ml:aan abs. THF:aa ja sekoitettiin jailia jaah-dyttaen 0,32 g:n (3,14 mmol) kanssa trietyyliamiinia. 10 20 minuutin kuluttua lisattiin tipoittain 0,31 g (2,85 mmol) kloorimuurahaishappometyyliesteria ja muodostunutta liuos-ta sekoitettiin 0°C:ssa. Reaktion edistymista seurattiin ohutkerroskromatografisesti. 2 tunnin kuluttua seos kaa-dettiin veteen ja ravisteltiin useita kertoja eetterilia. 25 Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedelia ja kylias-tetylia NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS04:lia ja haihdutettiin. jaanndksen kromatografinen puhdistaminen (sili-kageeli; sykloheksaani/etyyliasetaatti 2:1) antoi otsikon mukaista yhdistetta 0,95 g (78 %). Sp. 161°C.
30 "H-NMR: 1,4 (d, J= 7Hz, 6H), 1,9 (s, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,5 (dd, J= 18Hz, 6Hz, 1H) 2,7 (dd, J= 18Hz, 6 Hz, 1H), 3,7 (h, J* 7Hz, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,5 (dd, J= 6Hz, 5 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 8,1 (m, 2H).
MS: m/e = 430 (M*+H) C27H24FN03 35 Esimerkit 8b - 8m
Samalla tavoin kuin esimerkissa 8a saatiin taulu-kossa 8 esitetyt yhdisteet.
i.
59 90535 Η OO ^ ' Ν ν * ν s ε ΙΟΊ ro ε η — ρ- ν - in -ro ν ε < rH W *“ " χ X \η ^ ^ a: ο ι-Η “* - 00 Ο ‘ rH ' - ' ^ I - ^ . 00 0) ε χ ό rsi χ Ν - '— rH η ' 00 Κ "~· CT1 1 - Ρ- Ο ^ e in S η - _τ ε - ζ χ ζ . νο ο ' ^ η s ^ ® s ε \μ C χ ' ^ m es νο νο^-Ν χ η ιό ^ ‘ * α ·· s β £C f*s ν ^ Γ"* r- ο ε Ν C- X ιη (ν Η Ν I -Ν Ι> an XvorHv υ - * 2 u in a r- v - n — 73 -η \ οι h<njnx ^ x x -^1
i0 \ l-J^XvO + CH (N) 10 ♦ <N
·« ε - p- h S - k ' - ' Σ m
X ox ho — ε ε ^ x wrH
Σ ^ cm *n - · — w k M · X ^1 - - 'O -—' p- rH CM CX1 iw - ε jC ό x s-xex cm a X É h ·— — cn m« rH γη γη — cs Η1 ω
rH
0 Ο •μ ιη C Ρ- (0 <0 (Λ
X
» « χ υ
« X
υ ι χ *ί η ι χ $-C> τ * ν, ο υ ^ ri *Η ' 2
X
X X
ν u υ ο
OJ
χ χ ο V=N *> ι / V Ο ιη \_ϊ ΐ * *>~Χ X 4- ο ® X X 2 2 Ο
X
χ: -η
Ο X
►4 I X
Ώ -»Η Li
" < CO Q) Λ O
ε-i ω ε οο οο 60 90 535 Η i—I VO "· ν ν -—· * · - * Ό * Ν —' 2
<Ν - Ν η Ό Ν VO Β X CN
* "* * Ε Β **'-<' a ν ιΗ ^ Κ ^ — CN \D [^ (\] II ' Ε Β »-ι a <s ν a X ' * η ν r> ε -w
rHvrHvg η Η m ^ l-J^sv^CN
' gvt^w ν'*® .s ν®χ;Γ0ν
Mwgvvo « ε ς „ Ό Ν - ' Γ" w®w^~.v „ w if Κ ν . ο w > ιη ^
Ο ν oo ® oo Ο o00rHE'-' « ιη ε * ' C
* ο* * r-ι * γί » ‘ j* w a 2 > w η C ^ <S ν Μ< * ^* 2 Ν Ν Ε Η Ν η. ^ >-Ι ' 5 ^ * "* * Ν Β U. *^^Γ*' Εκ ''-' •θ' X Ή X Ό η, Β 5 ~ „ a ν Η ΰ * vo vrH vg ® νο " \ ^ \ο ao νο ^ v * « ” vgvNw »o v e a v «ο v a ε μ (j g Nwnxoo n n 3 a ri to in o o.« a o a m o a vo h * * u to a * co » S · O. ^ ν Γ* £*» C^vvN^ iH c— to * _C η \ <u ii cs ii i-) i — ii fsj N a a i n - cs C, Λ a
<0 \ + »-) i J ΙΟ (Ί I-) CD v v£> v CM
••6 v v Ό V 2 >··'-'[*.'·' S Γ*· vv^^rQv X Ό B .C Ό Γ*> ^ ΌχιιΝΕ ·— τ-\ Ό ή B ro Ό £ «ε w(*jwwv oj i-) a ^ ^vrH^w^ 2 in v rv vo o -vi v v in o co co^v^-vmvo icn * e * * a ro * e .c » m a * a ε a * * ΧΣ h v/ n in n h v/ ^ t co m1 co ·η vo — .-i in ο*' „ M oo 0 vo +J *41 C r* (0 (0 w n a a *
N· lO U
XU Εκ
Ό EK I
O i M
Ei. M·
(N I
a m< r* a x
1- Π O
XU -H
n *H
H U
« -η N 2 2 2 u u I X u
' ' in to I
:io a u r- o « a a X ΪΗ U i
+J Ml U
(0 -H
.':'—> •w* oo X 2 O Z 2 a - a ή x x ni i a
P -HU
< to ο ό 0) a ιη ω ε oo co a 61 90 535 γΗ rH *· ·*> ' ν ν ιΗ ► —' Ν ϊ in ν (Ν ► —' - (*) S s «-π ► ε ► Ε X (Ν > Η m - - m — -—· χ w οη ► —«►.* —' ε ^ uo
Κ η Β η ν —' X Ν Ν X X
Η ► Η ·« 8 X ·“ X £ rH CO rH θ'
vgvt^w rH ' t'' . η - - - I
0) —' Ε ► VO * = II „ 10 Ν Ε Η η m w r- ^ ~ ► ω^Τ)" - ^ ► ο ο οο - οο χ ο- ^ ^ oo ~ οο ο- ν ' C0 ' Η ' tn 00 Μ* ιΒ , · η s X ' ' ^ 2 rH ► η* ► —« Ο ν ™ Ό ^ Ο -η ,η τί ^ η, lit «.—'►NX In rH ^ νο Ό X In ► ► ► X In in —' X —' X !"► in ► hh ► s—' VD r- —' 8 ^ γμ ,ν X rH X in IN ^ J n ^ « (N X W X ►
X vO ► rH ► g X X " ' ► g X VO in rH N X
·· ro ► 8 ·> N — to OH e —' in —' in ' ' ' X in ε (M NwNXin m rH 3 X M m N OH N in O.H cj x in x vo U ► m -i U X ► X ► u O. c^'C^iic^ Ε m ' rr t'' n \0) —' II OH II Ό) I — ^ (Ν ν Π I — II X II X — <0 \ t 1-3 «« l-J ► CO ♦ OH ► X ^ ° ^ (Ί ^ Ό
.. ε X ► — ► Ό ► Σ ► — O' p ► X ' ' ' » S
X w T3 X £ 3 O' ·— rH 2 II = 0-. ^ T! ε £ -- Σ oh w — i (N >n ^ Z vo ro ► vo in —' co rH * ► on ^ ^ ^ rH co Ό X co i W σν ► ε ► ► X (Ν ► ε £ ' X cn ' « « Ό co vf χ Σ oo i—i —. co in oh ^ .Hw^^rH oo -i oh oo — — ^ 0- O' tN in 0 μ o c co (0 (0 0) f -* x x v£> Ό X u o ~t> X tn
O I I
X ^ <M 'ί*
X
r*· r**
r- X X
X tn to
tn O U
CJ «Η Ή rl «Η
X
u NX X xr υ o x ν.
a x <* u
—- I
(0 in r~
OX X
!£ to tn μ ο υ x
(0 -H
O’
00' X
a u x x o X -H 2
3 X
-3 ή μ <- m a> o> £ ή EH Id E 00 00 00 62 90535 o ro »i * »s
- V g OO N N
n η Ό χ in x x s ^ ν—' VO H * ^ t-l VO ->-s
''KW f-, (N II ' ' X
K r-l . ‘ v v 1-5 N VO (S
·—ivir)»jj ^ X >. «.
' ε ^ μ 3«Λ^~ε m w c: s X <n Λ χ-— m ^ h « · „ ' >° ^ 5 tn - <N cvo * O ^ 00 ^ K3 t> o π ‘ . N 2 ή V jr N S 2 ~ χ ^ E ,, x n x ' m x to X *“I _« ,_., 'w^ ΪΝ VOvi—l 'Oi d vo * \ æ in x *~s^N* x ·· ' ε ^ * * Nxeajxe ε N ' x C** o* X t—I '— _i VO '—^ in Οι II X N H ' - u t> ' ts II r-ι o \ tu II (N N * X ~ Λ CM C. v — «o\ d ' x ^ . σν ' (O Ό ' ♦
·· E V rs ' S _, v ^ V _L ^ S
g OXnNg w Ό,ΗΧτίι'ϋχ w
S · · — CN d 2 '— n iH v r—I
g oo v v vo 09 is nji —·, v — in oo
103 NgXJIIv rH * X Ε X ' W CO
X X tH —' -— l~5 S' Nji ϊ—I vO -—’ rH IT) '—' ro σν
O VO
μ -vi·
C [S
(0 <0
Cfl N-
X
o o af g i-0· . i * —V K * \ a r- r-·
S X
ro m u o
vo *H *H
os
X
s i x
K U I
oc o
S
/ Ό a z _ i 2
^ m I
Ό - X r- o * x * > α ti · y
(0 -H
^ oc
X . DU
d. u y. .
X' Ή
D X
D · I X
D ή μ < · n is τ-> j* η . w ε oo co 63 90535 - i * i co oo to o1 --- V CO V '-' V V ' O' (Ί « ID η O' (N ^ X m
- i in O - ^ x >—ι O
rH O' n ' ' γν i—t ' ' rH * γμ
- V ~ x X S K - N X
M S Η (N ^ 00 6 X *o
X v H ^ rsi X ^ '—' LO · iN
vO^^N X vD g CS * X
1 * ^ X S X ^ s ' ^ N X o
E N cs — in n NcOTjtxvo iN
a it x * <n * · u xnnvdn a
a E - N ^ t— C<1 '—' II E
\Q) I ^ x x II I ac <o\ i^Hvvooo ♦ r> o ro ^ rH ♦ .· E - - ~ II Σ - - - Ό Σ X Ό ΓΗ X »O E — Ό (N E Ό C-* —· Σ wnOOv-^ 2 η·^νΌ>-ι vo h ^ co η σι ^ i co * X E Ό * cn vKvnv oj X Έ Η H " 'w' O'* co rH rH CH in lO O’ in 0
4-> rH
C 00 (0 m
(0 X
CO *> a m
X
u o co
I / \ X X
o^t Ο «ο I
V / V * '—v « $“ 0L, ‘ \ X n
Ct X
N) u n
« X
x υ
Ό I
O CO
X I
ru to <n i x
— r- H ^ I
X a X <* \/
CD
/z -a-ac K x" Η co pr>
^ » r, O U
<0 OS Ή *H
O “ Λ μ (0
OQ Ο O
I II II
CO < U O
o
X
X tH
S X
J I X
P -H In
< to ο η E
x ω e oo oo
Claims (3)
1. MenetelmS terapeuttisesti aktiivisten 7-sub-stituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden 5 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) OH OH a ^ 10 seka vastaavien laktonien valmistamiseksi, joilla on kaava (II) OH 15 joissa kaavoissa I ja II R on a) ryhmå, jolla on kaava a, 20 ‘W /Z a Y 25 jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 6 hii-liatomia, tai fenyyliryhma, joka on mahdollisesti substi-tuoitu 1-3 samalla tai eri ryhmaila, joka on valittu 30 seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, ja X=Y-Z on ryhma, jolla on kaava CR3=CR4-CR5, N=CR4-CR5, N=N-CR5 tai N=CR4-N, joissa R3, R4, R5 ovat toisistaan riippumatta vety, haarautumaton tai haarautunut 35 alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fe- 65 90535 nyyliryhma, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 sa-malla tai eri ryhmaiia, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, 5 b) ryhma, jolla on kaava b år"’
10 V~W jossa R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhma, joka on mahdollisesti substi-15 tuoltu 1-3 samalla tai eri ryhmaiia, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, ja U-V-W on ryhma, jolla on kaava C-NR9-CR®, jossa R8 on vety
20 R9 on haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhma, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryh-maiia, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja 25 halogeeni, tai c) ryhma, jolla on kaava c i l13 jossa A-B on ryhma, jolla on kaava CH-CH tai C=C, ja R11, R12 ja R13 ovat toisistaan riippumatta haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 35 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhma, joka on mahdollisesti 66 90535 substituoitu 1-3 ryhmaiia, joka on valittu seuraavlsta: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkein-taan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, ja R° on vety, haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 5 6 hiiliatomia, alkalimetalli tai ammonium, t u η n e t - t u siita, etta a) aldehydi, jolla on kaava (III) 10 ^ '^'CH0 III R"--- jossa R merkitsee samaa kuin edelia, muutetaan vastaavaksi hydroksiketoesteriksi, jolla on yleinen kaava (IV) 15 OK o ^C07R° IV R—’ ^ 20 jossa R merkitsee samaa kuin edelia ja R° on 1 - 6 hiiliatomia sisaitava alkyyli, b) kaavan IV mukainen hydroksiketoesteri muutetaan vastaavaksi 3,5-dihydroksiyhdisteeksi, jolla on kaava (I) "25 0H OH a ^ 1 jossa R merkitsee samaa kuin kaavan I yhteydessa on maa-30 ritelty ja R° on 1 - 6 hiiliatomia sisaitava alkyyli, ja saatu yhdiste mahdollisesti saippuoidaan kaavan I mukai-seksi yhdisteeksi, jossa R° on alkalimetalli, tasta mahdollisesti vapautetaan vapaa happo (R° on vety) ja vapaa hap-po mahdollisesti muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteek-35 si, jossa R° merkitsee samaa kuin kaavan I yhteydessa on maaritelty paitsi vetya, c) ja mahdollisesti muutetaan saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste laktoniksi, jolla on kaava (II) 67 90535 HO 0 . O • s II HF R 10 jossa R merkltsee samaa kuln edella.
2. Yhdiste, jolla on kaava (III) —-CHO 15 jossa R merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 kaavan I yhteydessM on nrååritelty.
3. Yhdiste, jolla on kaava (IV), 20 OH o r-'-^'AA^, c=,r. 25 jossa R merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 kaavan I yhteydesså on mSaritelty ja R° on alkyyli, jossa 1-6 hiiliatomia. 68 90535
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3832570 | 1988-09-24 | ||
| DE3832570A DE3832570A1 (de) | 1988-09-24 | 1988-09-24 | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894477A0 FI894477A0 (fi) | 1989-09-21 |
| FI894477A FI894477A (fi) | 1990-03-25 |
| FI90535B FI90535B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90535C true FI90535C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=6363688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894477A FI90535C (fi) | 1988-09-24 | 1989-09-21 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091386A (fi) |
| EP (1) | EP0361273B1 (fi) |
| JP (1) | JP2866678B2 (fi) |
| KR (1) | KR0142880B1 (fi) |
| AT (1) | ATE103267T1 (fi) |
| AU (1) | AU617529B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340047C (fi) |
| DE (2) | DE3832570A1 (fi) |
| DK (1) | DK175707B1 (fi) |
| ES (1) | ES2061858T3 (fi) |
| FI (1) | FI90535C (fi) |
| IE (1) | IE63500B1 (fi) |
| IL (1) | IL91753A0 (fi) |
| NO (1) | NO177004C (fi) |
| NZ (1) | NZ230751A (fi) |
| PT (1) | PT91766B (fi) |
| ZA (1) | ZA897233B (fi) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149705A (en) * | 1987-03-13 | 1992-09-22 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
| DE3722809A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte |
| US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
| IT1237792B (it) * | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
| EP0469480A3 (en) * | 1990-08-01 | 1993-03-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use |
| US5292898A (en) * | 1990-08-01 | 1994-03-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and use thereof |
| WO1992022560A1 (en) * | 1991-06-19 | 1992-12-23 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Optically active intermediate and production thereof |
| US5202327A (en) * | 1991-07-10 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors |
| AU4984593A (en) * | 1992-09-21 | 1994-04-12 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 6-heptynoic and heptenoic acid compounds |
| US6262098B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-07-17 | Chiron Corporation | Estrogen receptor modulators |
| RU2233654C2 (ru) * | 1998-11-20 | 2004-08-10 | Ртп Фарма Инк. | Диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы |
| CA2382547A1 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Stephen R. Hanson | Methods and compositions for treating platelet-related disosders |
| WO2001056596A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Children's Hospital Research Foundation | Use of lysosomal acid lipase for treating atherosclerosis and related diseases |
| US8586094B2 (en) * | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| ES2372746T3 (es) * | 2000-09-20 | 2012-01-26 | Jagotec Ag | Micropartículas de fibrato estabilizadas. |
| HUE039881T2 (hu) | 2002-05-09 | 2019-02-28 | Brigham & Womens Hospital Inc | 1L1RL-1, mint egy kardiovaszkuláris betegség-marker |
| CA2510319A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Thomas J. Smith | High pressure compaction for pharmaceutical formulations |
| US7250444B2 (en) * | 2003-08-11 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors |
| EP1510208A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| CA2624601C (en) | 2004-10-06 | 2018-07-03 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| US8329703B2 (en) * | 2005-02-15 | 2012-12-11 | Xtl Biopharmaceuticals Ltd. | Pyrazole compounds |
| AP2896A (en) | 2005-05-31 | 2014-05-31 | Mylan Lab Inc | Compositions comprising nebivolol |
| US20090297496A1 (en) * | 2005-09-08 | 2009-12-03 | Childrens Hospital Medical Center | Lysosomal Acid Lipase Therapy for NAFLD and Related Diseases |
| US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| US20080057590A1 (en) | 2006-06-07 | 2008-03-06 | Mickey Urdea | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| ES2532595T3 (es) | 2006-08-30 | 2015-03-30 | Kyushu University, National University Corporation | Composición farmacéutica que contiene una nanopartícula de estatina encapsulada |
| WO2008048589A2 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Xtl Biopharmaceuticals Ltd | Compounds and methods for treatment of hcv |
| AU2008242764B2 (en) | 2007-04-18 | 2013-10-24 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| DK2323992T3 (en) * | 2008-07-29 | 2016-10-31 | Boehringer Ingelheim Int | 5-alkynyl pyrimidines |
| US8633183B2 (en) | 2010-01-26 | 2014-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 5-alkynyl-pyrimidines |
| US8618111B2 (en) | 2010-01-26 | 2013-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 5-alkynyl-pyrimidines |
| SG182821A1 (en) | 2010-02-01 | 2012-08-30 | Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis |
| SG10201502031XA (en) | 2010-03-31 | 2015-05-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| CA2800520A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
| EP2879666B1 (en) | 2012-08-01 | 2020-04-08 | Tavakoli, Zahra | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
| SG11201507751YA (en) | 2013-03-21 | 2015-10-29 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
| KR101675983B1 (ko) * | 2014-10-06 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 다이플루오로알킬기가 도입된 유기 화합물의 제조 방법 |
| JP2018531951A (ja) | 2015-10-27 | 2018-11-01 | ユープラシア ファーマシューティカルズ インク． | 局所麻酔薬の徐放性製剤 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0006452B1 (en) * | 1978-06-23 | 1983-02-16 | The Dow Chemical Company | Hypoglycemic phenylpropynylamino benzoic acids, their salts, pharmaceutical compositions containing said compounds and their application |
| EP0068038B1 (en) * | 1981-06-29 | 1985-09-25 | Merck & Co. Inc. | (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same |
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4851427A (en) * | 1985-10-25 | 1989-07-25 | Sandoz Pharm. Corp. | Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use |
| KR900001212B1 (ko) * | 1985-10-25 | 1990-02-28 | 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 | 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도 |
| DE3621372A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Thomae Gmbh Dr K | Heterocyclisch substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-en-carbonsaeuren, ihre derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und die sie enthaltende arzneimittel |
| PT87929B (pt) * | 1987-07-10 | 1995-03-01 | Hoechst Ag | Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| DE3722807A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| US4761419A (en) * | 1987-12-07 | 1988-08-02 | Warner-Lambert Company | 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| DE3800785A1 (de) * | 1988-01-09 | 1989-07-20 | Hoechst Ag | Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| NO890521L (no) * | 1988-02-25 | 1989-08-28 | Bayer Ag | Substituerte pyrimidiner. |
| JPH03501613A (ja) * | 1988-10-06 | 1991-04-11 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | ピリミジニル置換ヒドロキシ酸、ラクトン及びエステル並びにそれらを含む製薬学的組成物 |
-
1988
- 1988-09-24 DE DE3832570A patent/DE3832570A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-09-19 ES ES89117266T patent/ES2061858T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-19 EP EP89117266A patent/EP0361273B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-19 DE DE89117266T patent/DE58907280D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-19 AT AT89117266T patent/ATE103267T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-21 FI FI894477A patent/FI90535C/fi active IP Right Grant
- 1989-09-21 PT PT91766A patent/PT91766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 US US07/411,003 patent/US5091386A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-22 AU AU41615/89A patent/AU617529B2/en not_active Expired
- 1989-09-22 ZA ZA897233A patent/ZA897233B/xx unknown
- 1989-09-22 CA CA000612496A patent/CA1340047C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-22 NZ NZ230751A patent/NZ230751A/en unknown
- 1989-09-22 JP JP1245381A patent/JP2866678B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-22 KR KR1019890013634A patent/KR0142880B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 DK DK198904695A patent/DK175707B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 IL IL91753A patent/IL91753A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 NO NO893777A patent/NO177004C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 IE IE304389A patent/IE63500B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02243650A (ja) | 1990-09-27 |
| NO177004C (no) | 1995-07-05 |
| NO893777L (no) | 1990-03-26 |
| EP0361273A2 (de) | 1990-04-04 |
| JP2866678B2 (ja) | 1999-03-08 |
| DK469589D0 (da) | 1989-09-22 |
| DK469589A (da) | 1990-03-25 |
| DE58907280D1 (de) | 1994-04-28 |
| FI894477A0 (fi) | 1989-09-21 |
| FI90535B (fi) | 1993-11-15 |
| EP0361273B1 (de) | 1994-03-23 |
| DE3832570A1 (de) | 1990-03-29 |
| PT91766A (pt) | 1990-03-30 |
| NZ230751A (en) | 1997-04-24 |
| IE63500B1 (en) | 1995-05-03 |
| IL91753A0 (en) | 1990-06-10 |
| DK175707B1 (da) | 2005-01-24 |
| ES2061858T3 (es) | 1994-12-16 |
| PT91766B (pt) | 1995-05-31 |
| US5091386A (en) | 1992-02-25 |
| EP0361273A3 (de) | 1991-07-24 |
| AU617529B2 (en) | 1991-11-28 |
| CA1340047C (en) | 1998-09-15 |
| FI894477A (fi) | 1990-03-25 |
| KR900004724A (ko) | 1990-04-12 |
| NO893777D0 (no) | 1989-09-22 |
| NO177004B (no) | 1995-03-27 |
| KR0142880B1 (ko) | 1998-07-15 |
| IE893043L (en) | 1990-03-24 |
| AU4161589A (en) | 1990-03-29 |
| ZA897233B (en) | 1990-06-27 |
| ATE103267T1 (de) | 1994-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90535C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet | |
| KR960009434B1 (ko) | 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체 | |
| EP0216785B1 (en) | Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| IE56262B1 (en) | Analogs of mevalolactone and derivatives thereof,processes for their production,pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| US8227511B2 (en) | Substituted chromanol derivatives and their use | |
| FI96601B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetratsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU612449B2 (en) | New 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, the use thereof as pharmaceuticals, pharmaceutical products and intermediates | |
| EP0367895A1 (en) | Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU204045B (en) | Process for producing essentially cis-(4r,6s)-shaped 6-formyl-1,3-dioxane-4-carboxylic acid derivatives | |
| Pitchuanchom et al. | Anticancer activity of the bioreductive and non-bioreductive zerumbone derivatives | |
| WO2007080883A1 (ja) | シクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体及びその製造方法 | |
| US4870187A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds | |
| IE59312B1 (en) | 3-demethylemevalonic acid derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical products based on these compounds, their use and intermediates | |
| FI96600C (fi) | Välituotteina käyttökelpoisia tetratsoliyhdisteitä | |
| US5055484A (en) | 7(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihyroxyhept-anoic acids, their corresponding delta-lactones and salts, their use as medicaments and pharmaceutical products and intermediates | |
| Satoh et al. | Synthesis and absolute configuration of Panaxytriol | |
| ITVI20130039A1 (it) | Processo per la preparazione di intermedi chiave per la sintesi di statine | |
| GB2479830A (en) | Phosphine oxide and phosphonate pyrrole derivatives | |
| CA2659471A1 (en) | Novel crystals of substituted phenylalkanoic acid and method of producing the same | |
| JPH054943A (ja) | 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体 | |
| Valiullina et al. | Unusual course of “enolate-imine” condensation in approach to β-lactams | |
| JPH0283361A (ja) | 抗過コレステロール血症ニトリル化合物 | |
| US5070206A (en) | Tetrazol-1-yl containing intermediates | |
| KR100226112B1 (ko) | 신규 피롤리딘 유도체와 이의 제조방법(A novel pyrrolidine derives and process for preparing thereof) | |
| JPS588076A (ja) | （＋）−（４ｒ，６ｓ）−（ｅ）−６−〔２−（４′−フルオロ−３，３′，５−トリメチル−〔１，１′−ビフエニル〕−２−イル）エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２ｈ−ピラン−２−オ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |