JPH03501613A - ピリミジニル置換ヒドロキシ酸、ラクトン及びエステル並びにそれらを含む製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリミジニル置換ヒドロキシ酸、ラクトン及びエステル並びにそれらを含む製薬 学的組成物 本発明はピリミジニル−置換されたヒドロキシ−厳、ラクトン及びエステル並び にこれらのものを含有する製薬学的組成物に関する。これらの化合物はコレステ ロール生合成阻害剤であり、そのままで過脂肪タン自血症（ｈｙｐｅｒｌ　ｉｐ ｏｐｒｏｔｅｉｎａｍｉａ）の処置に、従って、アテローム性動脈硬化症の処置 における用途を示唆している。

本発明は遊離酸型、またはそのエステルもしくはδ−ラクトンを、或いは適当な らば塩型における式Ｉ −Ｙ 式中、Ｒ１及びＲ２は独立に、 不斉炭素原子を含まぬＣ８〜６アルキル；Ｃ３〜、シクロアルキル；または であり、ここで、 ｍは０、Ｌ　２または３であり； Ｒ３は水素、０１〜．アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、０１〜 ３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、 クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり； Ｒ′は水素、Ｃ８３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、トリフルオロメチル、フル オロ、クロロ、フェノキシまｌ；はベンジルオキシであり；そして Ｒ６は水素、Ｃｌ−２アルキル％Ｃ１〜２アルコキシ、フルオロまたはクロロで あり；条件として、 多くて、Ｒ３及びＲ４の１つがトリフルオロメチルであり；多くて　Ｒ３及びＲ ４の１つがフェノキシであり；そして多くて、Ｒ”及びＲ４の１つがベンジルオ キシであるものとする；或いは Ｒ１は上に定義したとおりであり、そしてＲ２はベンジルオキシ； ベンジルチオ； −ＮｃＲ”）ｚ、但し、Ｒ８は独立に、不斉炭素原子を含まぬＣ１〜、アルキル であるか、または双方のＲ８は窒素原子と一緒になって、５−１６−または７− 員の随時置換されていてもよい環の部分を形成し、該環は随時へテロ原子を含ん でいてもよい（環Ｂ）；または Ｑであり、ここで、 ＱはＱ′またはＱ＃であり、ここで、 Ｑ′は複素環式基であり、該基は随時Ｃ３〜、アルキルまたはＣ□〜２アルコキ シで一置換または独立に二置換されていてもよく、そして Ｑ“はＱ　＃ａ　ｓ但し、Ｑ”ａは 式中、Ｒ”、Ｒ４及びＲ８は条件も含めて、上に定義したとおりである、 である、まｔ二は Ｑ”ｂ、但し、Ｑ”ｂは 式中、Ｒ４及びＲ６は上に定義したとおりである、である、であり； Ｘはエチレンまたはビニレンであり；そしてＹは式 ％式％ ］ 式中　Ｒ６は水素またはｃ　ｉ−ｓアルキルであり；そしてＲ７は水素、エステ ル基（Ｒ”）またはカチオン（Ｍ）である、 の甚Ｙ′；式 式中　Ｒ６は上に定義したどおりである、の基Ｙ″：または式 ％式％ 式中　Ｒ６及びＲ７は上に定義しｔ；とおりである、の基Ｙ〜であり；条件とし て、 Ｙが基Ｙ〜である場合、 Ｘはビニレンであり、そして／またはＲ６はＣ０〜、アルキルであるものとする 、 の化合物に関する。

「不斉炭素原子を含まぬ」なる用語には、但し、限定されないが、メチル、エチ ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、（−ブチル、１−エチルプロピ ル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが含まれる。

本発明の化合物の第一亜群は式１ａ（Ｙ−Ｙ’）□ の化合物からなる。

化合物の第二亜群は弐１ｂ（Ｙ−Ｙ”）の化合物からなる。

化合物の第三亜群は式Ｉｃ（Ｙ＝Ｙ’″）曙 の化合物からなる。

式Ｉａ、１１）及びＩｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ２、Ｘ及びＱは上に定 義したとおりである。

更に亜群は式１　’　（Ｑ−Ｑ”ａ） □ の化合物である。

更に亜群は式Ｉ”（Ｑ−Ｑ’） −Ｙ の化合物である。

式Ｉ′及びＩ＃において、Ｒ’−Ｒ’、ＱｌＸ及びＹは上に定義したとおりであ る。

更に亜群は式１、但し、 ａ）Ｒ”が未置換フェニルであり； ｂ）Ｒ’、Ｒ”及１／特にＱがｐ−フルオロフェニルであり；ｃ）Ｒ’がイソプ ロピルであり、特にＲ１及びＲ２の双方がイソプロピルであり；そして ｄ）Ｒ”がジメチルアミノまたはモルホリニルである、の化合物である。

好ましくは、多くてＲ１及びＲ２の１つが未置換もしくは置換されたフェニルを 含む基またはＱ′であり；殊にＲ１は好ましくは未置換もしくは置換されたフェ ニルを含む基まＩ；はＱ′以外のものである。

式Ｉａの化合物の第一亜群は式Ｉ　ａ’　（Ｒ’＝Ｒ”）□ の化合物である。

式Ｉａの化合物の第二亜群は式１ａ’（Ｒ’−Ｍ）Ｘ　ＣＨＯＨ−ＣＨ＊−ＣＲ ’ＯＨ−ＣＨ２−Ｃ００Ｍ□ の化合物である。

式Ｉａの化合物の第三亜群は式Ｉ　ａ’　（Ｒ’＝Ｈ）の化合物である。

亜群Ｉａ’、Ｉａ”及びＩａ”において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ２、Ｘ１Ｍ及び Ｑは上に定義したとおりである。

更に式１の化合物の亜群は式Ｉａ及びＩｂの化合物であり、ここでＱはＱ”ａで あり　Ｒ１まｌ二はＲ３もまｔ；第三Ｃい、アルキルＱ′及びＱ＃ａ以外のもの であり　Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはフェニル及び置換されたフェニル以外 のものであり、そして（１）Ｒ”及びＲ４の双方は水素であり　ＲＳはフルオロ であり；　（２）Ｒ’はイソプロピルであり；そして（３）Ｒ”は未置換フェニ ルである。

適当なエステル渠には生理学的に許容し得るエステル、例えば生理学的に許容し 得る且つ加水分解され得るエステルが含まれる。「生理学的に許容し得る且つ加 水分解され得るエステル」なる用語は、結合したカルボキシル基と一緒になって 生理学的条件下で許容し得る且つ加水分解され得る基を形成し、式１、但し、Ｒ 　７　／は水素である、の化合物及びそれ自体生理学的に許容し得る、即ち、所 望の投薬レベルで無毒性アルコールを生成する基を有する化合物を意味する。か かる基の例はＣ，〜。

アルキル、ｎ−ブチル、１−ブチル、ｔ−ブチル及びベンジルであり、Ｒ　７　 ＃とじてまとめて示す。

適当な塩蚕には製薬学的に許容し得る塩、即ち、製薬学的に許容し得るカチオン による塩、例えばアルカリカチオン、例えばナトリウム、カリウムまたはアンモ ニウムによる塩が含まれる。

Ｒ１は好ましくは上に定義しｔ；如きアルキルである。

Ｒ１は好ましくは上に定義した如きアルキル、上に定義した如き含フェニル基ま たは上に定義した如き基−Ｎ（Ｒつ，、特に基−Ｎ（Ｒａ）、である。

Ｑは好ましくは上に定義した如きＱ′またはＱ　”　ａ　ｓ特にＱ”ａである。

Ｘは好ましくはビニレンである。

Ｙは好ましくは上に定義した如き基Ｙ′まｔ；はＹ＃、特にＹ′である。

０１〜６アルキルは好ましくは炭素原子１〜４個、特に３個である。

Ｃ，〜６シクロアルキルは好ましくは炭素原子３、５または６個、特に５個であ る。

ｍはＯまたはｌ，特にｌである。

Ｒ３ＳＲ４及び／またはＲ５は好ましくは水素、フッ素またはメチルである。

Ｒ１は好ましくはＣ２−２アルキル、特にメチル、またはへテロ原子として酸素 を含む複素環の部分である。

Ｎ（Ｒａ）２は好ましくはジ（Ｃ＋−２）アルキルアミノまたは４−モルホリニ ルである。

Ｑ′は好ましくはピリジル、特に４−ピリジルである。

Ｑ“は好ましくはＱ＃ａである。

ビニレンは特に（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−である。

Ｒ＠は好ましくは水素である。

Ｒ７は好ましくはＲ７／またはＭである。

Ｒ７／は好ましくはメチルまたはエチルである。

Ｍは好ましくはナトリウム、カリウムまたはアンモニウム、特にナトリウムであ る。

更に本発明の化合物の群は式Ｉｓ Ｒｓ 式中、Ｒ’ｓは（Ｃ＋〜、）アルキルであり；Ｒ２ｓは（Ｃ４〜、）アルキル； フェニル：４−モルホリニル：またはジ（Ｃ＋〜、）アルキルアミノであり；Ｑ ｓは随時４−位置にフッ素で一置換されていてもよいか、または３−位置及び４ −位置もしくは５−位置にｃ、−２アルキルで二置換されていてもよいフェニル ；或いは４−ピリジルであり；Ｘｓは（Ｅ）−ビニレンであり：そしてＹｓは式 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ○ＯＲ’ｓ、但し、Ｒ’ｓは水素、 （Ｃ０〜、）アルキルまたはアルカリカチオンである、の基Ｙ＃ｓである、 の化合物である。

式１には遊離酸型（Ｒ７がＨである式ＩａまたはＩｃの化合物）、塩１　（Ｒ’ がカチオンである式ＩａまたはＩｃの化合物）或いはエステル型（Ｒ＋がエステ ル基である式ＩａもしくはＩｃの化合物、または式１ｂの化合物）における本発 明の化合物が含まれることを理解すべきであり、これによって適当なものとして 、弐Ｉ　Ｉ）の化合物はエステル型、即ち、環式エステル（δ−ラクトン）型に おける式Ｉａの化合物の特定の場合とみなす。

塩を普通の方法において遊離酸、ラフＩ・ン及びエステルから製造することがで き、そしてまたその逆も可能である。アルカリカチオン、即ち、ナトリウム、カ リウム及びアンモニウムによる塩、殊にす）・リウム塩が好ましい。

かくして、化合物Ｉａ’、Ｉａ”、Ｉｃ３、Ｉｂ及びＩｃを当該分野において普 通の方法によって相互転化することができる。例えば化合物Ｉａ３をラクトン化 し、対応する化合物Ｉ　＋）を生成させることができる。

同様に、化合物Ｉｂをその対応する化合物１ａ”にケン化することができ、また このものを化合物Ｉａ’にエステル化し得るか、或いは中和して、例えば酸で処 理してその対応する化合物Ｉａ３を生成させることができる。化合物１ｃは式１ の対応する５−ヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を、例えばアリル性アルコール をカルボニルに酸化する際に通常用いられる方法によって、例えばＭ　ｎ　Ｏ２ または２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＯＱ） を用いて酸化することによって得られる。同様な反応が文献に報告されている。

上記の相互転化を下記の反応式Ａにおいて有利に表わされ、反応式中、Ｑ、Ｘ、 Ｒ’、Ｒ２、Ｍ、Ｒ″及びＲ７１は上に定義したとおりである。

例えば式Ｉｂの化合物へのラクトン化は、式１ａの化合物（Ｒ’−Ｈ）を不活性 有機溶媒、例えばトルエンの如き芳香族炭化水素中で約８０°Ｃ〜１４０℃、例 えば反応媒質の還流温度に加熱するか；不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン中 にて適度な温度、例えば２０〜４０°Ｃでラクトン化剤、例えば水溶性カルボジ イミド、例えばＮ−シクロへキシル−Ｎ′−［２’−（メチルモルホリニウム） エチル〕カルボジイミドｐ−トルエンスルホネート、即ち、ｌ−シクロへキシル −３−（２−モルホリノ）エチルカルボジイミドメタ−ｐ−トルエンスルホネー トで処理することによって行われる。

対応する弐１ａ２、またはＲ７がＭである式Ｉｃの化合物を得るための弐１ｂ、 Ｒ’がＲ７／であるＩｃまたはＩａ’の化合物のケン化は好ましくは水−混和性 補溶媒、例えばエタノールまたはジオキサン中にて適度な温度、例えば約０’Ｃ −１００°Ｃ１例えば約７５°Ｃで水性アルカリ金属塩基、例えば水酸化すＩ・ リウムで処理することによって行われる。Ｒ７が水素である生成物、即ち、遊離 酸型（式Ｉａ”、またはＲ７が水素であるＩｃの化合物）を望む場合、かかる化 合物は塩型（Ｒ’−Ｍ）を普通の方法によって、例えば希塩酸の添加によって酸 性にして得られる。

またエステル化は、例えば化合物Ｒ”−ＯＨ，但し、Ｒ１′は上に定義したとお りである、の大過剰量を用いて、２０〜４０°Ｃで、随時溶媒中にて（特にＲ’ −ＯＨが液体でない場合）且つ触媒量の酸、例えばｐ−１−ルエンスルホン酸の 存在下において行われる。メチルエステルを必要とする場合、まＩ；これらのも を例えばテトラヒドロフランの如き無水の不活性エーテル溶媒を用いて得ること ができる。

反応式Ａ Ｉａ’ ｘ／ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＲ’０Ｈ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ”式１の好ましい化合物 は立体化学的に均一型における式Ｉの化合物、殊に、Ｘが（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ− １即ち、トランスオレフィンであり、Ｙが高度の光学的純度を有するＹ′であり 、好ましくはエリスロ（３Ｒ１５Ｓ）立体配置における化合物である。かかる生 成物は式Ｉｂの対応する高い異性体純度の化合物のケン化及び酸性化（反応式Ａ に述べた如くして）によって得ることができる（方法Ｃ参照）。

本発明の１つの特に好ましい具体例は式式中Ｒｅ”はジメチルアミノまｌ；は４ −モルホリニルである、の化合物である。

当該分野に精通せる者には自明の如く、式１ａ及びＩｂの各化合物は２つの不斉 中心を有しく２個の炭素原子は式Ｙ′の基においてヒドロキシ基をもち、１個の 炭素原子はヒドロキシ基をもち、そして１個の炭素原子は式Ｙ＃の基において遊 離原子価を有する）、従って、各化合物の４種の立体異性体を（エナンチオマー ）がある（２つのラセミ体またはジアステレオマーの対）、但し、ＭまたはＲ７ ／自体は更に不斉中心を含まぬものとする。４種の立体異性体をＲ，Ｒ、Ｒ，Ｓ 　、Ｓ、Ｒ及びｓ、ｓ（エナンチオマー）として示すことができる。式Ｉｃの各 化合物は１つの不斉中心を有し、従って、各化合物の２種の立体異性体塁（エナ ンチオマー）がある、但し、ＭまたはＲｌ　／自体は更に不斉中心を含まぬもの とする。加えて、Ｘがオレフィン性、即ち、エチレン的に不飽和位置にある場合 、その２個の水素原子は相互にシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）関係であること ができる。

Ｘがオレフィン性である場合、部分Ｙはピリミジニル核に対してトランス関係で あることが好ましい。またＹがラクトン環である場合、６−水素原子はＲ６基に 対してトランス関係であることが好ましい。かかるトランスラクトン部分は、式 １ａの３．５−ジオール−エステル部分における５−ヒドロキシ官能基がエリス ロ関係にある場合に形成される。

当該分野に精通せる者にとっては明白な如く、立体配置は変化せずに残り、ラセ ミ性スレ第３，５−ジヒドロキシカルボン酸はラセミ性シスラクトン（２種の立 体異性体）を生じ、ラセミ性エリスロ３，５−ジヒドロキシカルボン酸はラセミ 性トランスラクトン（２種の立体異性体）を生ずる。スレオ及びエリメロ３．５ −ジカルボン酸の混合物の使用により、シス及びトランスラクトンの混合物を生 成する（全て４種の可能なジアステレオマ）。同様に、３．５−ジヒドロキシカ ルボン酸の単一エナンチオマーを用いる場合、ラクトンの単一エナンチオマーが 得られる。例えば３Ｒ，５Ｓエリスロジヒドロキシカルポン酸のラクトン化によ り、４Ｒ，６３異性体を生成する。

本明細書に述べた生成物を、必要に応じて普通の方法によって、例えば結晶化、 蒸留またはクロマトグラフ法、例えばカラムまたは薄層クロマトグラフィー（Ｔ ＬＣ）、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって回収し、そして精 製することができる。適当ならば、中間体を続いての反応に直接用いることがで きる。

立体異性体の混合物（シス、トランス及び光学異性体）を普通の方法によって合 成の適当な段階で分離することができる。かかる方法には再結晶化、クロマトグ ラフィー、光学的純度を保持しながら続いての再転化による光学的に純粋な酸及 びアルコールによるエステルの生成、またはアミド及び塩の生成［ツマ−（Ｓｏ ｍｍｅｒ）等、ジャーナル・イン・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、Ａ 、Ｃ，Ｓ、）旦旦、３２７１　（１９８５）参照１が含まれる。

適当なものとして、遊離酸型、そのエステルもしくはδ−ラクトン杢、または塩 型における式Ｉの化合物は、 ａ）Ｒ’が水素である場合、 対応する式ＡＡＡ Ｘ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＣＨ２ＣＯＯＲ”式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｘ及びＲ７ ／は上に定義しｌ；とおりである、の化合物を還元するか、 ｂ）Ｒ’が（Ｃ＋−ｓ）アルキルである場合、対応する弐ＢＢＢ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びＸは上に定義したとおりであり、Ｒ６′は（Ｃ＋〜３ ）アルキルであり、モしてＲｓ及びＲ９はエステル−生成基の部分である、 の化合物を加水分解するか、 ｃ）Ｒ″が水素であり、そしてＸが（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、対応する 式ＣＣＣ 式中、Ｒ１，Ｒ２及びＱは上に定義したとおりであり、そしてＲ７／は上に定義 しＩ；とおりであり、そしてＰｌは保護基である、 の化合物を脱保護するか、或いは ｄ）Ｙが弐Ｙ〜の基である場合、 対応する式ＤＤＤ □ Ｒ２ 式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＱは上に定義しとおりである、の化合物 を酸化し、そして 適当なものとして、遊離酸型、そのエステルもしくはδ−ラクトンをまたは塩型 における生じた化合物を回収することからなる方法によって製造することができ る。

方法ａ）はエステルをにおける化合物に対して殊に適している。

方法ｂ）は塩をにおける化合物に対して殊に適している。

方法Ｃ）は４　Ｒ，６Ｓまたは４Ｒ，６Ｒ立体配置におけるラクトン、エリスロ （３Ｒ，５Ｓ）立体配置におけるジヒドロキシエステル及び酸並びに塩型に対し て殊に適している。

方法ｄ）はＸがビニレンである化合物に対して殊に適している。

式Ｉの化合物の種々な型を上に示した如くして相互転化することができ、これに よって、基Ｙｌ及びＲ７が水素である場合、ラクトン化のみがば遊離１ｔ［に加 水分解することができ、そして遊離酸ををエステル化またはラクトン化して所望 の最終生成物を製造することができる。かくして、また本発明はエステルまたは ラクトン型における式Ｉの化合物を加水分解するか、或いは遊離酸型における式 ■の化合物をエステル化またはラクトン化し、そして遊離カルボキシル基が存在 する場合、適当なものとして、遊離酸型または置型として得られた化合物を回収 することからなる式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

特記せぬ限り、反応をこれらの反応タイプに対して普通の方法で行う。

一般に、モル比及び反応時間は普通で且つ臨界的ではなく、使用する反応及び条 件に基ずいて、当該分野において十分に確立された原則に従って選択される。

方法ａ）（還元）は温和な還元であり、ケトンを第二アルコールに還元する際の 普通の方法で行うことができる。方法ａ）を行う際に殊に有利な方法は３工程法 であり、これにはまず式ＡＡＡの化合物をトリアルキルポランと反応させ（方法 ａ′）、次に錯体を得るために反応混合物を水素化ホウ素ナトリウムで処理しく 方法ａ“）、そして対応する式Ｉａ’のジオールエステル化合物を得るために、 生成物をメタノールで処理して錯体を開裂させる（方法ａＡ″）ことが含まれる 。

方法ａ）は、方法ａ／）、ａ“）及びａ′″）を含めて、好ましくは全て無水条 件下で行われる。方法ａ′）において、トリアルキルポランのアルキル基は炭素 原子２〜４個をもつことができ、そして第一または第二、例えばトリエチルポラ ンであることができる。この工程において、化合物Ｊの１モル当りトリアルキル ポラン約１〜１．３モル、特に１．０２＝１〜１．３　：　ｉを用いることがで きる。随時、空気を反応混合物中活性媒質、例えば環式エーテル、例えばテトラ ヒドロフラン（Ｔ　Ｉ（Ｆ　）、好ましくは約３〜４　：　ｌ　（Ｖ／Ｖ）の比 におけるＴＨＦ及びＣ１〜、アルコール、例えばメタノールの混合物中にて、例 えば約−８０°Ｃ乃至約＋３０℃で行われる。

方法ａ“）は好ましくは低温、例えば約−１００℃乃至−４０°Ｃ１特に−７８ ℃で、これに水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨｉ）を加えて行われる一方法ａ 　ｌ　）に用いた媒質及び本質的に無水条件を保持する。

十分な反応時間後、温度を例えば約−２０°Ｃに上昇させ、反応混合物の反応を 水性試薬、例えば希塩酸で止め、生成物（錯体）を回収し、必要に応じて精製す るか、或いは反応生成物をその場で方法ａ〜）によって有利に反応させることが できる。

方法ａ〜）において、方法ａ″）の生成物を好ましくは適度な温度、例えば＋２ ０℃乃至＋３０°Ｃにて大過剰量のメタノールで処理して対応する式１ａ’の化 合物を得ることができる。

一般に、方法ａ）はエリスロ及びスレオ異性体の混合物を生成する。

エリスロ型の高割合を望む場合、好ましくは３工程法を用いる。

上記の３工程還元方法ａ）はむしろ立体選択的であり、主にエリスロ立体異性体 （ラセミ体）を生成する。スレオ立体異性体により富んだ部分を有する混合物を 望む場合、還元を方法ａ■）によって行うことができる。方法ａＩＶ）を式ＡＡ Ａの化合物１モル当り移動し得る水素化物少なくとも１当量、例えば２〜４当量 を用いて、温和な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、まｔ；は好ましくは ｔｅｒｔ、−ブチルアミン及びポランの錯体を用いて、不活性有機溶媒、例えば エーテルまｔ；は低級アルカノール、好ましくはテトラヒドロフランまｔ；はエ タノール中にて不活性雰囲気下で、有利には一１Ｏ℃乃至＋３０℃、例えば約０ °Ｃの温度で行うことができる。

方法ｂ）（加水分解）はかかる反応に対する普通の方法において、例えば無機水 酸化物、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて行われ、必要に応じて次に酸性化 し、遊離酸型を生成させる。適当な溶媒は水と水混和性溶媒、例えば低級アルカ ノール、例えばメタノールまたはエタノールとの混合物であり、この反応は約０ ℃乃至はぼ還流温度、好ましくは約０°Ｃ乃至７５℃、例えば約２０℃乃至７０ °Ｃの温度で有利に起こる。

用いた水酸化物のカチオンに対応する塩型において化合物を回収したい場合、後 者の当量よりもいくぶん少量を用いることができる。式ＩｂまたはＩａ’の化合 物の式Ｉａ”の化合物への相互転化に対して上に述べたケン化と本質的に同様な 反応を行うことができるが、但し、ケン化が弐ＢＢＢの化合物の双方のエステル 部位で起こる際、ＭＯＨの２倍当量を必要とする。

方法ｃ）（脱係ｆｉ）は普通の方法において、例えば温和な開裂条件下で、例え ば無水不活性有機媒質、好ましくは氷酢酸を含むテトラヒドロフラン中にて約２ ０℃乃至６０℃、特に約２０℃乃至２５℃の温度で、ジフェニル−ｔｅｒｔ、− ブチルシリル基を除去するために、フルオライド試薬例えばフッ化テトラ−ｎ− ブチルアンモニウムを用いて行われる。

好ましくは、フルオシ４１６１モル当り氷酢酸約１．０〜１．５モルを用いて、 保護基１モル当りフルオライド約１〜１０モルを使用する。

保護基の例は三置換されたシリル基、例えばジフェニル−ｔｅｒｔ、−ブチルシ リル、トリイソクロビルシリル及びジメチル−ｔｅｒｔ、−ブチルシリルである 。ジフェニル−ｔｅｒｔ、−ブチルシリルが特に好ましい。

方法ｄ）（酸化）はまた普通の方法で行われ、酸化を、例えばＸがビニレンであ る場合、無水不活性有機溶媒、例えばエーテル溶媒、例えば（ＣｚＨｓ）２０． １，２−ジェトキシエタン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及 びその混合物中にて約２０℃乃至８０°Ｃ１好ましくは約４０６Ｃ乃至８０℃の 温度で、活性化されたＭ　ｎ　Ｏ２または２．３−ジクロロ−５，６−ジチアツ ー１．４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて、或いはＸがエチレンである場合、 例えばＣＨ２Ｃｊ！　ｘ中のトリエチルアミンと共にズワーン（Ｓｗｅｒｎ）試 薬（オキザリルクロライド＋ジメチルスルホキシド）を用いて約−′６０°Ｃ乃 至一４０°Ｃ１好ましくは約−５０°Ｃの温度で行うことができる。

出発物質は普通の方法で得ることができる。

Ｘが−ＣＨ−ＣＨ−である式ＡＡＡの化合物を例えば次の反応式Ｂに従って得る ことができ、ここで、式Ｅの化合物はまた例えば反応式Ｃによって得ることがで きる；反応式中、Ｅｔはエチルであり、Ｘ“はマグネシウムハライド、例えば− ＭｇＣβまたは−ＭｇＢｒであり、Ｘｏはビソテイヒ（ｗｌｔｔｉｇ）試薬であ り、そしてＱ、Ｒ’、Ｒ２及びＲ７／は上に定義したとおりである。

反応式Ｂ □ 還元　１ 反応式Ｃ 自 反応式〇における化合物Ａは公知であり、文献に記載された方法によって得られ るか、或いは例えば反応式りに示した如く、公知の化合物を製造するために述べ られた方法と同様にして得られる；反応式中、Ｑ１Ｒ２及びＥｔは上に定義した とおりである：反応式Ｄ ○ ｗＱ−Ｃ−ＣＨ。

↓ １１１］ ｙ　Ｑ−Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−ＯＥｔ また、化合物Ｃ１（反応式Ｃにおける中間体）を下記の反応式Ｈに示し！ニー運 の公知の反応工程によって有利に得ることができる；反応式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２ 及びＥｔは上に定義しなどおりである：Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である式ＡＡＡの 化合物を例えば下記の反応式Ｅに示した如く、化合物Ｅから出発して一連の反応 工程によって得ることができる；反応式中、Ｒ“は式 □ のピリミジニル部分であり、そしてＲ１，Ｒ２、Ｑ及びＲ７／は上に定義したと おりである： 弐ＢＢＢの化合物を例えは下記の反応式Ｆに示し／；如き一連の反応工Ｆ　’　 ＲａＣＨｌｌＣＨ−ＯＣＨ３ φ Ｆ　＃ＲａＣＨｘ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨｓ還元　［ＡＡＡ、但し、Ｘ＝−Ｃ）ｌ ＊ｃＨ＊−１程を用いて得ることができる；反応式中、Ｒｂは式一 □ の部分であり　Ｒ１及びＲ９はエステル−生成基の部分、例えばＣ１〜、アルキ ル、好ましくはメチルまたはエチルであり、モしてＤはハロ、例えばブロモまｌ ；はクロロ、特にクロロである。

反応式Ｆ Ｏ Ｈ と８゜ Ｒ４／ □ Ｕ　Ｒ５−ＣＨ−ＣＨｚ　−Ｃ−ＣＨｚ　−Ｃ０ＯＲ’Ｒａ Ｙ■がＹａ■である式ＣＣＣの化合物を、例えば下記の反応式Ｇによってビツテ イヒ反応を用いて、高゛い光学的純度で製造することができる；反応式中、Ｒ″ は上に□定義したとおりであり、Ｐｈはフェニルであり、ｐ＋は保護基、例えば 三置換されｔ；シリル基であり、該基において、置換基は巨大な基、例えばアリ ールまたは第三アルキル、例えばジフェニルｔｅｒｔ、−ブチルーシリルであり 、モしてＰ２はｎ−（Ｃ，〜、）アルキル、例えばメチルである； 反応式Ｇ Ｙ■がＹｂ■である弐ＣＣＣの化合物を例えば式ＨＫ式中、Ｒ７／及びＰｌは上 に定義したとおりである、の３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシ−脱保護されたアルデヒ ド及び式Ｘまたは式中、Ｒａは上に定義したとおりであり、そしてＲｋはメチル まＩ；はエチルである、 のビツテイヒ試薬間の反応を行うことによって、対応する式ｎｋ式中、Ｒ１％Ｒ ７及びｐ＋は上に定義したとおりである、の中間体を同様に高い光学的純度にお いて製造することができる。

式ＤＤＤの化合物は式Ｉの範囲に入る。

上記方法に用いた試薬及び出発物質は公知であるか、文献に記載された如くして 得ることができるか、或いは公知の同族体の製造に対して文献に報告された方法 によって製造することができる。多くのものは市販品である。

遊離酸聾または生理学的に許容し得るエステル、例えばδ−ラクトンを、或いは 適当なものとして製薬学的に許容し得る塩型における式Ｉの化合物、以下に「本 化合物」として示す、は薬理学的活性を示す。従って、これらの化合物は試薬と しての用途、例えば治療に対する用途を予示する。

殊に本化合物は次の試薬において活性を示す：試験Ａ、３−ヒドロキシー３−メ チルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害の試験管内顆粒体評価 分析：ヨーロッパ特許第１１４．０２７号に記載されている： 試験Ａによって次の結果が得られた： 実箆例１１ｄの生成物’　ＩＣ５ｏ−０，０３９μＭ；実施例１ｂ）の生成物： ＩＣ，。−０，０２６μＭ；コンパクチン（Ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）　；　ＩＣ５ ｏ−１−０１μＭ；メビノリン（Ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ）　；　Ｉ　Ｃ５ｏ＝　０ ．３５２　ｐＭ。

ＩＣ，。は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素活性の５０％阻害をもたらすために計算さ れた評価分析系における試験物質の濃度である。試験を０．０５μＭ乃至１００ ０μＭ間の試験物質の濃度で行った。

試験Ｂ、生体内コレステロール生合成阻害試験：ヨーロッパ特許第１１４．０２ ７号に記載されている： 試験日によって次の結果が得られた： 実施例１ｉｄの生成物：　ＥＤａｏＯ−０４ａ＋ｇ／ｋＦｌ；実施例１ｂ）の生 成物：　ＥＤｓｏ＝Ｏ−０２８ｍｇ／ｋｇ　；コンパクチン；ＥＤｉｏ−３−５ ｍｇ／ｋｇ；メビノリン；ＥＤ、。−〇　−４１１１１ｇ／ｋ（ｇ。

ＥＤ、。は、３β−ヒドロキシステロール合成の５０％阻害をもたらすために計 算された試験物質の投薬量である。試験を０　、０１　ｏｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ ／ｋｇ間の試験投薬量で行った。

上記の試験データは、本化合物がコレステロール生合成における律速酵素、３− ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−Ｃ。

Ａ）の拮抗阻害剤であり、従って、本化合物はコレステロール生合成の阻害剤で あることを示している。従って、本化合物は動物、例えば哺乳類、特に大きな霊 長類の動物における血中コレステロールレベルヲ降下させる際の用途を示し、過 脂肪蛋白血症処置剤及び抗アテローム性動脈硬化剤としての用途を示している。

これらの指示に対して、勿論、正確な投薬量は用いる化合物、投与方法及び所望 の処置に応じて変わるであろう。指示された適当な１日当りの投薬量は約１■〜 ５００ｍｇ、好ましくは約ｌｌｌ１ｇ〜８０ｍＨの範囲であり、有利には、例え ば約０．２５ａ＋ｇ〜２５０ｍｇを含冑する単位投与形態、好ましくは約０．２ ５ｍｇ〜２５ｍｇの単位投与形態で、または徐放性の形態で１日に２〜４回に分 けて投与する。

本発明の好ましい化合物は実施例１及び２並び也こ実施例１１ａ−ｊｌ特に実施 例１ｂ）及び２ｂ）、殊に実施例１ｂ）の生成物である。

本化合物を遊離酸を、生理学的に許容し得るエステルまたはδ−ラクトン型、或 いは適当なものとして製薬学的に許容し得る塩をとして投与することができる。

かかる塩並びにエステル及びラクトンは普通の方法で製造することができ、遊離 酸型としての活性と同一オーダーの活性を示す。

また本発明は製薬学的に許容し得る固体または液体の担体または希釈剤どの配合 物としてそのいずれかの形態における式Ｉの化合物を含んでなる製薬学的組成物 を提供する。かかる組成物を普通の方法において、例えば製薬学的に許容し得る 担体または希釈剤と混合することによって組成物化することができる。

本化合物を普通の径路で、殊に経腸的、好ましくは例えば錠剤またはカプセル剤 の形態で経口的に、或いは例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で非経口的 に投与することができる。

従って、まＩ；本発明はそのいずれかの形態で式Ｉの化合物の投与による過脂肪 蛋白症まｔ；はアテローム性動脈硬化症の処置方法、並びに薬剤として、例えば 過脂肪蛋白症処置剤及び抗−アテローム性動脈硬化剤として使用するためのかか る化合物に関する。

本化合物を単独で、或いは製薬学的に許容し得る希釈剤まｌ；は担体及び随時、 他の賦形剤との混合物として投与することができ、そして錠剤、エリキシル、カ プセル剤または懸濁液の如き形態で経口的に、或いは注射可能な溶液まｔ；は懸 濁液の如き形態で非経口的に投与することができる。製造及び投与の容易さの観 点から好ましい製薬学的組成物は固体組成物、殊に錠剤及び固体−充填または液 体−充填したカプセル剤である。

実施例 以下の実施例は本発明を説明するものである。全ての温度は°Ｃであり、特記せ ぬ限り、室温（ｒ、ｔ、）は２０°Ｃ〜３０℃である。

蒸発は最小加熱を用いて真空下（ｉ　、ｖ　、）で行った。有機相の乾燥は、特 記せぬ限り、無水硫酸ナトリウム上で行つＩ；。ＴＨＦはテトラヒドロフランで あり、ＭＴＢＥはメチルターシャリイーブチルエーテルである。

ピリミジン−５−イル　−３．５−ジヒドロキシ−６−ヘプ（Ｒ′−インプロピ ル；Ｒ２−ジメチルアミノ；Ｑ−４−フルオロフェニル；Ｘ−（Ｅ）−ＣＨ−Ｃ Ｈ−；Ｙ−基Ｙ′、但し、Ｒ’−Ｈ％　Ｒ’−ｔｅｒＬ−ブチルまたはＮａそし て立体配置は３Ｒ，５３である） ［（方法ｃ）（脱係ｔａ＞及び塩をで回収］ＣＨ，ＣＮ　３５０ｍＪ２に溶解し た（３Ｒ，５Ｓ）−［Ｅ］　−３，５−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）− ジフェニルシリル１オキシ］　−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（ １−メチルエチル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−６−ヘ プテンＤ、１．１−ジメチルエチルエステル（下記参照）１４．２ｇをフッ化テ トラ−ｎ−ブチルアンモニウム、三水和物４７．２ｇ、アセトニトリル３５〇− 及び米酢６９ｇ　（８，６ｄ）の混合物に加えた。混合物をアルゴン下にて４５ 〜５０°Ｃで撹拌し、次に６５°Ｃで２４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化 ナトリウム溶液１５Ｃｈｊ、飽和炭酸ナトリウム溶液２００＋Ｊ及び水１．３５ Ａに注ぎ（添加後のｐＨをほぼ７．５〜８．５にすべきである）、混合物をジエ チルエーテルで３回抽出した。ジエチルエーテル抽出液を合液し、水苔５００− で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、油を得 た。粗製の生成物を２３０−４００ＡＳＴＭシリカゲル上で、溶離剤としてヘキ サン：酢酸エチル６：４混合物を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにかけ た。黄色油が単離されこのものをヘキサンと共に砕解し、淡黄色粉末を得た。（ ３Ｒ，５ｓ）−［Ｅ］　−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メ チルエチル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］　−３，５−ジ ヒドロキシ−６−ヘプテン酸、（１，１−ジメチルエチル）エステルが得られた （融点１１４〜１１６°Ｃ；　［α１廿−＋７．７’、上記の工程ａ）の生成物 １２−３５ｇ、ＩＮ　ＮａＯＨ２６，Ｏ−及びエタノール１５０−を合わせ、室 温で３〜４時間撹拌した。溶媒を回転蒸発機で蒸発させた。残渣をトルエン約１ ５０−で処理し、トルエンを回転蒸発機で蒸発させた。これをくり返し行い、最 終残渣をヘキサン−エーテルの混合物と共に砕解し、淡黄色固体を得た。このも のを濾過し、乾燥し、（３Ｒ，５Ｓ）−［Ｅ］　−７−［４−（４−フルオロフ ェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５ −イルＥ　−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタン酸ナトリウムを得た（融点２ ３１−２３３°Ｃ！；　［ａ］　Ｈ−＋３３．３°、ｃ＝Ｈ，ｏ　ｌｄ中２０゜ ６２５■）。

出発物質は次の如くして得られた： 盃１１１：２−ジメチルアミノー４−（４−フルオロフエニノリー１．４−ジヒ ドロ−６−（１−メチルエチル）−５−ピリミジン−カルボン酸、エチルエステ ル： （Ｚ）−２−［（４−フルオロフェニル）−メチレン］−４−メチルー３−オキ ソバレリアン酸エチルエステルｌｏｎｇ、ジメチルグアニジン・Ｈ２ＳＯ４６０ ｇ及び酢酸ナトリウム３６ｇをエタノール５００〜８００ｍＪ中で合わせた。次 に混合物を２日間還流させ、２日間室温で撹拌した。生じた組成物を回転蒸発機 で蒸発させＩ；。２Ｎ　ＮａＯＨで塩基性にした水１２を加え、混合物をエーテ ル２〜３×で抽出し、Ｍｇ５Ｏ。

上で乾燥した。混合物を濾過し、減圧にし、黄色固体を得た。これにヘキサン５ ００−を加え、次にこのものを再濾過し、そして乾燥した。

１１１２：２−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−（ｌ−メ チルエチル）−５−ピリミジン−カルボン酸、エチルエステル： 撹拌機及びガス導入管を備えた容量２２の３つ日丸底フラスコに工程ｌの生成物 ５８．３　ｇ及びジオキサン１．５２を入れた。これを室温で撹拌し、ＤＤＱ　 （２，３−ジクロロ−５，６−ジチアツー１．４−ベンゾキノン）４５ｇを固体 として一部づつ加えた。混合物を室温で３〜４時間撹拌した。

生じｌ；生成物を１０％Ｎａ２ＣＯ，を含む水に加え、エーテルで３回抽出し、 ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を濾過し、減圧にし、橙褐色の半固体が得られ、 このものをフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル６／４ 混合物で溶離し、ヘキサンから再結晶させた。

最終生成物を２つの収穫物として回収した。

工ｆｆ１３　：　２−’；メチルアミノー４−（４−フルオロフェニル）−６− （ｌ−メチルエチル）−５−ピリミジンメタノール：テトラヒドロフラン５００ −中の工程２による生成物５２．０ｇの溶液をアルゴン下にて室温で撹拌し、Ｉ Ｍ　ＤＩＢＡＬ　（水素化ジイソブチルアルミニウム）７５０ｍｌを滴下した。

これを室温で一夜撹した。

反応混合物を０〜５°Ｃに冷却し、温度を２０℃以下に保持しながら、合計５０ ０−の飽和Ｎ　Ｈａ　ｃ　ｌを滴下した。ゼラチン状固体が展開し、エーテル５ ００ｍＡを加えｔ；。混合物を濾過し、抽出し、モしてＮｇＳＯ。

上で乾燥した。得られたものを減圧にし、白色固体を生じ、このものを冷ヘキサ ン（−７８°Ｃ）で洗浄Ｉ；。生成物を３つの収穫物として回収しｔこ。

１８４　：　［［４−（４−フルオロフェニル）−２−ジメチルアミノ−６−（ １−メチルエチル）−ピリミジン−５−イル］メチル］ホスホン酸、ジメチルエ ステル： ＣＨ２Ｃｌ２中（７）工程３による生成物８．０９ｇを５ＯＣ１ｘ　１３．５− に加え、４〜５時間還流させＩ；。このものを回転蒸発機で蒸発させ、過剰量の ＳＯＣｌ２及びＣＨ，Ｃｊ！、を除去し、トルエンで２回処理し、次に回転蒸発 機で再蒸発させた。残渣に（Ｍｅ○）ｓＰｌｏ〜１５ｄを注意して加え、そして −夜通流させた。得られた生成物を冷却し、回転蒸発機で蒸発させて過剰量の（ Ｍ　ｅ　Ｏ）ｓ　Ｐを除去し、黄色固体を単離した。

このものを７ラツシユクロマトグラフイーにかけ、５１５メチルｔｅｒｔ。

−ブチルエーテル／酢酸エチルで溶離した。透明な油を単離し、これを乾燥して 白色固体を得た。

工里互：　（３Ｒ，５Ｓ）−［Ｅ］　−３，５−ビス［［（１，１−ジメチルエ チル）ジフェニルシリル１オキシ］　−７−［４−（４−フルオロフェニル’） −６−（１−メチルエチル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル１ −６−ヘプテン酸、１．ｉジメチルエチルエステル １．６Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン１９．２−を乾燥ＴＨＦ１００ｄ中の工 程４の生成物１１．７ｇの溶液に一７８℃で速かに滴下した。

生じた溶液を１０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ約６５ｄ中の１．１−ジメチルエチル −（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジー［（１’、１’−ジメチルエチル）ジフェニル シリルオキシ１−６−オキソヘキサノエート（下記参照、化合物ｆｆ）２８ｇの 溶液を撹拌しながら速かに滴下しｔ；。生じた溶液を一７８℃で１５分間撹拌し 、１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミドビス（テトラヒドロ７ラン）錯体／シ クロヘキサン１９．２１を一７８℃で撹拌しながら注射器によって加え、次に反 応混合物を２０〜２５℃に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を、全体を通 してアルゴン下で撹拌した。反応混合物を水８００−及び飽和塩化アンモニウム 溶液１５０−の混合物に注ぎ、この混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。

ジエチルエーテル抽出液を合液し、無水硫酸ナグネシウム上で乾燥し、濾過し、 減圧下で蒸発させ、黄色の油を得た。このものを２３０〜４００メツシユのＡ３ ７Ｍシリカゲル上で、溶離剤としてヘキサン／メチルｔｅｒｔ、−ブチルエーテ ル８／２混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、生成物を含むフ ラクション（薄層クロマトグラフィーによって同定）を合液し、減圧下で蒸発さ せ、黄色樹脂として生成物を得Ｉ；。

工程５に使用した６−ヘキサノエート（化合物■）は次の如くして得（ａ）アセ チルクロライド７５０ｇを３０分間にわたり一り℃〜０°０で撹拌されたメタノ ール１３．５Ｊ！に加え、一方、内部温度をＱ’Ｏ〜２°Ｃに保持しく添加は極 めて発熱反応である）、反応混合物を０°Ｃで１時間撹拌し、（Ｓ）−ヒドロキ シブタンジオイック酸（＝化合物Ｉ）１゜７６ｋｇを、内部温度を０℃〜２°Ｃ に保持しながら、３０分間にわたって加え（添加はやや発熱的である）、反応混 合物をＱ’Ｏ〜２°Ｃで２時間、そして２０℃〜２５℃で１６時間撹拌し、反応 混合物を全体を通して窒素下で撹拌した。無水炭酸ナトリウム８９８ｇを、内部 温度２０℃〜２５℃に保持しながら、１５分間にわたって加えてｐＨを７〜８に 調節しく添加はやや発熱的である）、反応混合物を２０℃〜２５°Ｃで３０分間 撹拌し、そして濾過しｔ；。フィルターケーキをメタノール各５００Ｗβで２回 洗浄し、濾液及び洗液を合液し、この溶液を２５〜３０　ｍｍＨｇで、内部温度 を３５℃〜４０°Ｃに保持しながら、約２．５Ｅの容量に蒸発させ、そして濾過 した。フィルターケーキをメタノール５００−で洗浄し、濾液及び洗液を合液し 、溶媒を２５〜３５ｍｍＨｇ及び内部温度４０℃で蒸留し、粗製の生成物を得た 。

（ｂ）塩化メチレン３００ｍＪ２中の本工程の部（ａ）による粗製の生成物３０ ０ｇの溶液を、塩化メチレン１．４１中の７０〜２３０メッシュＡ　Ａ　Ｔ　Ｍ シリカゲル３００ｇのスラリに加えた。塩化メチレンを３０〜４　Ｑ　ｍｍＨｇ 及び内部温度５０°Ｃで蒸留し、一部精製された生成物が得られ、このものをＱ 　、　５　ｍｍＨｇ及び内部温度９６°Ｃ〜９８℃で真空蒸留し、純度９６．７ ％の生成物を得たく沸点９０’０−９２℃／　１　、５−２　ｍｍＨｇ　；沸点 ７８℃〜８０℃／　０　、６　ｍｍＨｇ）。

（ｃ）粗製の生成物の残りを同様にして精製した。

工程２′：メチル（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタノエート（化合物■）： 水素化ホウ素ナトリウム７．５ｇを、２０°Ｃ〜２５℃で撹拌された１０Ｍポラ ン−ジメチルスルファイド錯体５２３ｍβ及び乾燥テトラヒドロフラン１．８１ の混合物に一度に加え、反応混合物を２０°Ｃ〜２５°Ｃで３０分間撹拌し、乾 燥テトラヒドロフラン１．２１中の純度９４％（７）化合物ｎ７４４ｇの溶液を 外部冷却によって内部温度を２０’Ｃ〜２５℃に保持しながら、１時間にわノ； って加え（反応は極めて発熱的であり、そして水素を発生し）、発熱が止った後 、反応混合物を２０°Ｃ〜２５°Ｃで１時間撹拌し、２０℃に冷却した：反応混 合物を全体を通して窒素下で撹拌した。メタノール１．８ｊ！を内部温度を２０ ℃〜２５℃に保持しながら徐々に加えた（添加の最初のには極めて発熱的であり 、発泡を起こした）。反応混合物を内部温度２０℃〜２５℃に保持しながら３０ 分間トルエン５００−を加え、溶媒を２０〜３ＱｍｍＨｇ及び内部温度４０’Ｏ 〜４５°Ｃで蒸留し、更にトルエン５００ｍβを加え、溶媒を２０〜３ＱｍｍＨ ｇ及び内部温度４０℃〜４５℃で蒸留し、極めて濃い撹拌可能な油どして粗製の 生成物を得ｔ；。全体の反応及び溶媒蒸留を漂白を通して減圧下で行い、全ての 飛散するジメチルスルファイドをトラッピングしなければならない。

工程３′：メチル（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（トリフェニルメトキシ）ブタノエ ート（化合物■）： （ａ）塩化メチレン２．５ｉ中のトリフェニルメチルクロライド１．８２ｋＩｌ ｌの溶液を、内部温度１５°Ｃ〜２０°Ｃに保持しながら、１５°Ｃで撹拌され た純度８１．７％の化合物ＩＩ［７１６ｇ、トリエチルアミン８８０ｇ及び塩化 メチレン４．９１の混合物に１２分間にわたって加え（添加は発熱的である）、 反応混合物を２３℃で１６時間撹拌し、内部温度３８℃〜４０℃で１５分間撹拌 しくこの間にガスが発生）、２５°Ｃに冷却し、反応混合物を全体を通して窒素 下に保持した。水４．７βを加え、底の有機層を分離し、水層を塩化メチレン５ ００−で抽出し、塩化メチ１／ン抽出液を底の有機層と合液し、合液した有機相 を順次、水７．４１．飽和重炭酸ナトリウム溶液７．４１及び水３．７１で洗浄 し、濾過して不溶性物質を除去した。溶媒を２０〜３ＱｍｍＨｇ及び最大外部温 度５０″〜６０°Ｃで蒸留し、濃い暗色の撹拌可能な油を得た。メタノール２． ５Ｅを５０℃で撹拌しながら加え、混合物を５０℃で５分間撹拌し、２０℃に冷 却し、そして濾過した。フィルターケーキをメタノールＩＲで洗浄し、濾液及び 洗液を合液し、溶媒を２０〜３ＱｍｍＨｇ及び外部温度約５０°Ｃで蒸留し、濃 い撹拌可能な褐色油として粗製の生成物を得た。

（ｂ）　９０ｃＩｌＩＸ　ｌ　３ｃｍのクロマトグラフ用カラムに１：２酢酸エ チル／混成ヘキサン７．２１を加え、海砂４５０ｇを加え、ｌ：２酢酸エチル／ 混成ヘキサン１２．ｉ！中の７０〜２３０メツシュＡＳＴＭシリカゲル４ｋｇの スラリを、カラムの底から溶媒の一部を排出しながら加え、液体レベルをシリカ ゲルの上部に降下させるｔ；めに十分な溶媒をカラムから排出させ、塩化メチレ ン１．０β中の本工程の部（ａ）の粗製の生成物１．０ｋｇの溶液を加え、液体 レベルをシリカゲルの上部に降下させるｔ；めに十分な溶媒をカラムから排出さ せ、カラムを１＝２酢酸エチル／混成ヘキサン１８１で溶離し、６フラクシヨン が得られ、カラムをｌ：ｌ酢酸エチル／混成ヘキサン１２Ａで溶離し、比較的純 粋な生成物を含む８７ラクシヨンを得ｔ；。この８フラクシヨンを合液し、溶媒 を２０〜３Ｑ　ｍｍＨｇ及び６０°Ｃで蒸留し、濃い撹拌可能な油が得られ、イ ンプロパツールｌＩｉ！を加え、溶媒を２０〜３０ｍｍＨｇ及び最大内部温度６ ０’０で蒸留し、更にインプロパツールＩＮを加え、溶媒を２０〜３０ｍｍＨｇ 及び最大内部温度６０°Ｃで蒸留し、残液をインプロパツール２Ｅに加えた。生 じた溶液をＯ℃〜５℃に冷却し、この温度に３〜４時間保持した。固体を濾過に よって捕集し、冷（０°Ｃ〜５℃）インプロパツール各２５０ｍｊ２で２回洗浄 し、一定重量になるまで５０℃〜６０’Ｃで真空乾燥し、純度９４．９％の生成 物を得た［融点８０’Ｏ〜８２℃；　［ａｌ　”、、、−−５，５２°　（ｃ＝ １．５５８０、ＣＨｘ　Ｃｌ　ｇ）　］　−不純す生ａＱｈ　’ｋ　含ｔｊ全” Ｃ（’）クロマトグラフィーフラクション及び母液を合液し、再びクロマトグラ フィーにかける等によって、追加の生成物を得ることができた。

（ｃ）粗製の生成物の残りを同様に精製した。

工程４　’　：　１，１−ジメチルエチル（Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ −６−（トリフェニルメトキシ）ヘキサノエート（化合物ｖ）： １．６Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン１．９８！を一５０℃乃至−４０°Ｃで 撹拌されたジイソプロピルアミン３２１ｇ及び乾燥テトラヒドロフラン１．５１ の混合物に３０分間にわたって加え、この間に内部温度が一５°Ｃ乃至０℃に上 昇し、この淡黄色溶液を一５°Ｃ乃至０℃で３０分間撹拌し、−６５°Ｃに冷却 し、酢酸ｔｅｒｔ、−ブチル３６７ｇを４０分間にわたって加え、一方、内部温 度を一６３°Ｃ乃至−６０°Ｃに保持しく添加は発熱的である）、反応混合物を 一６２°Ｃ乃至−６０’Ｃで４０分間撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン１．３５ ４！中の純度９５％の化合物■３００ｇの溶液を内部温度−６２°Ｃ乃至−５８ °Ｃに保持しながら２５分間にわたって加え（添加は発熱的である）、そして反 応混合物を一６２℃乃至−５８℃で１時間撹拌し、−５℃乃至０℃に４５分間に わたって加温し、−５℃乃至０℃で３０分間撹拌し、反応混合物を全体を通して 窒素下で撹拌した。内部温度を１５℃以下に保持しながら、飽和塩化アンモニウ ム溶液１．８１を３分間にわｔ；って加え（添加は発熱的である）、混合物を１ ０℃乃至１５°Ｃで１０分間撹拌し、トルエン２．１Ｊを加え、上部有機層を分 離し、水容１．５１で３回洗浄し、不溶性物質が存在する場合には濾過しｔ；。

溶媒を２０〜３ＱｍｍＨｇ及び内部温度５０℃乃至６０℃で蒸留し、極めて濃い 黄色油として粗製の生成物（純度８７．１％）が得られ、このものは５０℃で撹 拌可能であった。

工程５’：ｌ、１−ジメチルエチル（３Ｒ，５Ｓ）　３．５−ジヒドロキシ−６ −（トリフェニルメトキシ）ヘキサノエート（化合物■）： １Ｍトリエチルボラン／テトラヒドロフラン７１５ｍＮ、乾燥テトラヒドロフラ ン４．７６ｊ！及びメタノール１．４４４２の混合物を１８℃乃至２２℃で４５ 分間撹拌し、−７５°Ｃに冷却し、内部温度を一７５°Ｃ乃至−７２℃に保持し ながら、乾燥テトラヒドロフラン９６０ｍβ中の粗製の化合物Ｖ（純度９０％） ２５４．４ｇの溶液を１５分間にわたって加え、反応混合物を一７６℃乃至−７ ５℃で１時間撹拌し、内部温度を一７６℃乃至−７２°Ｃに保持しながら、水素 化ホウ素ナトリウム２５ｇを１５分間にわ！こって一部づつ加え、反応混合物を 一７７℃乃至−７６℃で４゜５時間撹拌し、反応混合物を全体を通して窒素下で 撹拌した。内部温度を一７６℃乃至−６７℃に保持しながら、飽和塩化アンモニ ウム溶液７５６−を２５分間にわたって徐々に加え（添加は発熱的であり、一部 発泡した）、混合物を一６８℃乃至−６７℃で３０分間撹拌し、１０℃乃至１５ °Ｃに３０分間にわたって加温し、水３６０ｍｊを加え、混合物を酢酸エチル３ ．６１で抽出し、上部の有機層を分離し、順次、水及び飽和塩化ナトリウム溶液 の１Ｓ１混合物７５０ｍｊ、そして飽和塩化ナトリウム溶液７５０−で洗浄し、 溶媒を２０〜３ＱｍｍＨｇ及び最大外部温度５０℃で蒸留した。酢酸エチル１８ ０−を加え、溶媒を２０〜３ＱｍｍＨｇ及び最大外部温度５０℃で蒸留し、この ２工程を更に１回くり返し行った。

得られた濃い油（環式ポロネート）に酢酸エチル２．９１Ａを加え、内部温度を ２０℃乃至２５°Ｃに保持しながら、３０％過酸化水素溶液２９０−を２０〜３ ０分間にわたって徐々に加え（添加は最初に発熱的である）、反応混合物を２０ °Ｃ乃至２５°Ｃで２．５時間撹拌し、水３６〇−に加えｔ；。上部の有機層を 分離し、内部温度を２５°Ｃに保持しながら、冷（０℃乃至５℃）１０％亜硫酸 ナトリウム溶液各４８０−で３回（各回１０〜１５分間）洗浄しく有機層が過酸 化物を含まなくなるまで）、そして順次、飽和重炭酸ナトリウム溶液４８０−１ 水４８０ｍＪ２（生成した乳液は約１時間以内に分離されよう）及び飽和塩化ナ トリウム溶液で洗浄した。上部の有機層を分離し、溶媒を２０〜３０ｍｍ）１ｇ 及び最大外部温度５０°Ｃ乃至６０℃で蒸留した。メタノール３２６ｄを加え、 溶媒を２０〜３ＱｍｍＨｇ及び内部温度５０℃乃至６０℃で蒸留し、この２工程 を更に４回くり返し行った。トルエン１００＋ｎｊを加え、溶媒を２０〜３０ｍ ｍＨｇ及び内部温度６０℃で蒸留し、これらの２工程を更に３回くり返し行った 。得られた油を２０〜３　Ｑ　ｍｍＨｇ及び５０℃乃至６０’Ｃで更に３〜４時 間加熱し、粗製の生成物（純度６６．８％）を得た（３Ｒ，５Ｓ異性体対３Ｓ、 ５Ｓ異性体の比は約６９＝１であるか、他のバッチにおいては、この比は約２３ ：ｌ程度の低さであった）。

工程６’：ｌ、ｌ−ジメチルエチル（３Ｒ，５Ｓ）　−３，５−ジ［（１’。

１′−ジメチルエチル）ジフェニルオキシ］　−６−（トリフェニルメトキシ） ヘキサノエート（化合物■）：イミダゾール１３２．５　ｇを、内部温度を２３ ℃〜２５℃に保持しながら、粗製の化合物■（純度５５．８％）２６７ｇ及びＮ 、Ｎ−ジメチルホルムアミド９００ｍβの混合物に加え、混合物を７０°Ｃ−ｒ ７２°Ｃに加熱Ｌ、ｔｅｒｔ、−７’？ルジフエニルクロロシラン２３５．８　 ｇを２分間にワｔ；って加え、反応混合物を７０℃〜７２℃で１８時間撹拌し、 １０″Ｃに冷却し、反応混合物を全体を通して窒素下で撹拌した。反応混合物を ヘキサン２．５１及び水１．ＩＪの混合物に加え、混合物を５分間撹拌し、上部 の有機層を分離し、水苔１．１Ｎで２回洗浄し、溶媒を２０〜３０ｍｍＨｇ及び 外部温度４０°Ｃ〜６０°Ｃで蒸留し、粗製の生成物（純度６２．８％）を得た 。

工程７’：１．ｌ−ジメチルエチル（３Ｒ，５Ｓ）−ジ［（１’、１’−ジメチ ルエチル）ジフェニルシリルオキシ］−６−ヒドロキシヘキサノエート（化合物 ■）： （ａ）水９６０　ｇ、氷６００ｇ及びトリフルオロ酢酸７４０ｇから製造した冷 溶液を、最大内部温度２５°Ｃを保持しながら、塩化メチレン３゜４２中の粗製 の化合物■４３２ｇの溶液に２分間にわたって加え、反応混合物を２２°Ｃ〜２ ６°Ｃで２．５時間撹拌し、反応混合物を全体を通して窒素下で撹拌した。低部 有機層を分離し、順次、飽和重炭酸ナトリウム溶液１．１ｆ及び水１．０！で洗 浄し、溶媒を２０〜３０ｍｍＨｇ及び最大外部温度６０°Ｃで蒸留した。残渣に 混成ヘキサン１００−を加え、溶媒を２０〜３０ｍｏ＋Ｈｇ及び最大内部温度６ ０℃で蒸留し、これらの２工程を更に１回くり返し行い、溶媒が留出しなくなる まで蒸留を続けｔ；。得られた濃い半固体に混成ヘキサン１．１１を加え、混合 物を４０℃〜４５℃に１０〜１５分間加熱し、０℃〜５℃に冷却し、θ℃〜５℃ に１０分間保持し、固体を濾過によって捕集し、冷（１０″Ｃ）混成ヘキサン各 １００−で２回洗浄した。濾液及びヘキサン洗液を合液し、溶媒を２０〜３０ｍ ｍＨｇ及び外部温度４０℃〜６０℃で蒸留し、油として精製の生成物を得た。

（ｂ）上記（ａ）の粗製の生成物を、逆相キロプレプ（Ｋｉｌｏｐｒｅｐ）　２ ５０Ｃ＋＊カートリツジ（８０ミクロン）及び２００ｎｍ検出器を備えたキロプ レグ２５０ミリポア・プロセス（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｐｒｏｃｅｓｓ）ＨＰ　 Ｌ　Ｃ系を用いて、ＨＰＬＣによって精製しｔ；。カラムを、浄化するまで、塩 化メチレンで７ラツシングしくＵＶ検出器で示される）、流速０．５．ｆ！／分 で、メタノールで約１０分間、次に９：ｌメタノール／水で約６分間フラッシン グした。メタノール３９３−及び水２２−の混合物中の本工程（ａ）の粗製の生 成物の溶液をカラムに入れ、カラムを９＝１メタノール／水で約２２分、１１分 及び３分間溶離し、フラクション１〜３を得、メタノールで約４分及び７分間溶 離して、フラクション４及び５が得られた；流速は０．５Ｊ／分であった。フラ クション４及び５を合液し、溶媒を２０〜４ＱｍｍＨｇ及び最大内部温度４０° Ｃで蒸留し、残渣に塩化メチレン２５０−を加え、混合物を３０℃で５分間撹拌 し、底の有機層を分離し、溶媒を２０〜３０ｍｍＨｇ及び最大内部温度４０℃〜 ４５°Ｃで蒸留した。ｎ−へブタン１００−を加え、溶媒を２０〜３Ｑ＋ａｍ） Ｉｇ及び４０°Ｃ〜４５℃で蒸留し、そしてこれらの２工程を更に１回くり返し 行つｌ；。残渣にｎ−へブタン４６０ｍｊｌ！を加え、混合物を８０〜９０℃に 加熱して油を溶解させ、固を生ずるまで撹拌しながら２０℃〜２５°Ｃに冷却し 、ｌＯｏＣに２〜３時間保持した。生じた白色固体を濾過によって捕集し、冷（ １０℃）ｎ−へブタン各５０ｍ１で２回洗浄し、一定重量になるまで５０℃に１ ５時間真空乾燥し、白色固体として純度９５．５％の生製物を得た［融点７９° Ｃ〜８０℃、［α］　２ｓｓｓ＊＝＋８．３５°（ｃ−５゜０、ＣＨｚＣｌｇ） ］　（３Ｒ，５３異性体対３　Ｓ、５　Ｓ異性体の比は約７６：ｌであった）。

工程８　’　：　１．１−ジメチルエチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジ［（１’ 、ｌ’−ジメチルエチル）ジフェニルシリルオキシュー６−オキソヘキサノエー ト（化合物ＩＸ）： クロロクロム酸ピリジニウム１５０ｇ＜０．７０モル）を、内部温度を２０℃〜 ２２℃に保持しながら、純度９６．６％化合物■２００　ｇｓ塩化メチレン２Ｉ ｌ及び４人粉末分子ふるい４００ｇの２０℃で撹拌された混合物に３分間にわた って加え（添加はやや発熱的である）、反応混合物を２２°Ｃ〜２５℃で１時間 はげしく撹拌し、反応混合物を全体と通して窒素下で撹拌した。ｎ−へブタン３ ．３２Ｎを加え、混合物を２３℃で５分間撹拌し、ｎ−へブタンで前もって湿ら せたセライト＠（Ｃｅｌ　ｉｃｅ”）濾過助剤２５０ｇを通して濾過した。フィ ルターケーキをｎ−へブタン各２００ｍｊで２回洗浄し、濾液及び洗液を合液し 、溶媒を２０〜３０ｍｍ）１ｇ及び外部温度４５℃〜５０℃で蒸留した。ｎ−へ ブタン１００−を加え、溶媒を２０〜３０ｍｍＨｇ及び外部温度４０℃〜５０℃ で蒸留し、これを更に１回くり返し行った。生じた油を１：１２酢酸エチル／混 成ヘキサン４００鱈に溶解し、上部に約２．５の海砂を入れた７０〜２３０メツ シュＡＳＴＭシリカゲル４００ｇ上で、内径７１Ｊを有するカラム及び溶離剤と して１：１２酢酸エチル／混成ヘキサン４２を用いてクロマトグラフィーにかけ た。溶媒を２０〜３３ｍｍＨｇ及び外部温度５０°Ｃ〜５５℃で蒸留した。ｎ− へブタン１００−を加え、溶媒を２０〜３　Ｑ　ｍｍｍ１（及び外部温度５０° Ｃ〜５５°Ｃで蒸留し、この操作を更に１回くり返し行い、残渣をこの圧力及び 温度に２時間保持した。得られた濃い油に４０°Ｃ〜５０℃で混成ヘキサン３３ ５ａｊを加え、混合物を一３５°Ｃ乃至−３０°Ｃに冷却し、種結晶を入れ、− ３５℃乃至−３０°Ｃ１；１時間保持した。生じた白色固体を濾過によって捕集 し、冷（−２５℃乃至−２０℃）混成ヘキサン各５０１で２回洗浄し、２０〜３ ＱｍｍＨｇ及び４５℃〜５０℃で一定重量になるまで２４時間乾燥し、純度９９ ％の生成物を得た［融点８１’ｏ；　［ａ］　”５ｓｅ−＋５．２１″　（ｃ− ５，０、ＣＨ２Ｃｊ２．）］　（３Ｒ，５Ｓ異性体対３Ｓ、５３異性体の比は約 ９９：ｌであった）。

実施例２　：　（３Ｒ，５Ｓ）−［Ｅ］　−７−［４−（４−フルオロフェニル ）−６−（１−メチルエチル）−２−（４−モルオリニル）−ピリミジン−５− イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−へブテン酸、（１，１−ジメチルエチル） エステル；及びナトリウム塩 （Ｒ−インプロピル、Ｒ”−４−モルホリニル；Ｑ−４−フルオロ７エ：ル；　 Ｘ−（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−；　Ｙ−基Ｙ′、但し、Ｒ’＝ＨＳＲ’−ｔｅｒｔ、 −ブチルまたはＮａそして立体配置は３Ｒ，５Ｓである） ［方法ｃ）（脱保護）及び相互転化または塩をにおける回収Ｉａ）弧匡胆： （３Ｒ，５Ｓ）−［Ｅ］　−３，５−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジフ ェニルシリル］オキシ］　−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１− メチルエチル）−２−（４−モルホリニル）ピリミジン−５−イル１−６−ヘプ テン１１．１−ジメチルエチルエステル（下記参照）０．８０ｇを実施例１ａ） と同様の方法で反応させ、（３Ｒ，５Ｓ）−［Ｅ］　−７−［４−（４−フルオ ロフェニル）−６−［（１−メチルエチル）−２−（４−モルホリニル）ピリジ ン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテンＬ　（１，１−ジメチル エチル）エステル（融点１３４〜１３６℃）を得た。

上記の脱保護ａ）の生成物を実施例１ｂ）と同様の方法で地理し、（３Ｒ，５Ｓ ）−［Ｅ］　−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル ）−２−（４−モルホリニル）ピリミジン−５−イル）−３，５−ジヒドロキシ −６−ヘプテン酸、ナトリウム塩［黄−白色固体；融点２０４〜２０８°Ｃ（分 解）］を得た。

出発物質は次の如くして得られｌ；： Ｉ［１：実施例１１工程４と同様にして、ジメチルアミノの代りに４−モルホリ ノを有する工程３による対応する生成物を用いて、４−（４−フルオロフェニル ）−６−（１−メチルエチル）−２−（４−モルホリニル）−５−ビリミジンメ タールから出発して、　［［４−（４−フルオロ７ニニル）−６−（１−メチル エチル）−２−（４−モルホリニル）ピリミジン−５−イル］メチル］ホスホン 酸、ジメチルエステル［融点１１４．５〜１１５．５℃−白色粉末］が得られた 。

工旦ｌ：実施例１、工程５の方法と同様にして、上記工程ｌの生成物から出発し て、（３Ｒ，５３）−（Ｅ）−３，５−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジ フェニルシリル］オキシ］　−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１ −メチルエチル）−２−（４−モルホリニノリビリミジンー５−イル］−６−ヘ プテン酸、■、１−ジメチルエチルエステル（黄色樹脂、純度９９％）が得られ た。

−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、エリスロメチルエステル： ナトリウム塩：及び遊離酸（Ｈ１＝イソプロピル；Ｒ２−フェニル；Ｑ−４−フ ルオロフェニル、Ｘ−（Ｅ）−ＣＨ−Ｃ）（−；Ｙ−基Ｙ′、但し、Ｒ６−Ｈ， Ｒ’−メチノ呟Ｎａまたは１（、そして立体配置は主にユリスロ　［ラセミ体］ ） ［方法ａ）（還元）及び相互転化または遊離及び塩をにおける回収］ ａ）還元： 乾燥ＴＨＦ２０ｄ中の（Ｅ）−メチル−７−［２−フェニル−４−（ｐ−フルオ ロフェニル）−６−イツブロビルピリミジンー５−イル］−３−ケト−５−ヒド ロキシ−６−へブテノエート０．９０　ｇの溶液にトリエチルポラン（１Ｍ溶液 ）２．３４ｍβを滴下し、次に溶液に空気４−を吹き込んだ。反応混合物を一７ ８°Ｃに冷却し、これに水素化ホウ素ナトリウム０．１１ｇを加えた。反応混合 物を一７８℃で１８時間撹拌しｔ；。その後、温度を一２０℃まで加温し、希塩 酸で反応を止め、エーテルで数回抽出した。処理後、溶媒を真空下で除去して乾 固させ、樹脂として粗製の生成物を得た。

残渣を乾燥メタノール２５−に溶解に、１時間撹拌した。次に溶媒を真空下で除 去し、残渣をエーテルに採り入れ、エーテル層を、水、飽和塩水で洗浄し、そし て乾燥した後、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてヘキサン／メチルｔｅｒｔ、−ブチルエー テルを用いてクロマトグラフィーにかけた。所望のフラクションを捕集し、真空 下で蒸発乾固させ、ヘキサン／ＭＴＢＥで結晶させ、メチルエステル型において 表題の化合物を得た［融点９７〜ｌｏ１℃］（純度９３％のエリスロを）。

メタノール８−宇の上記の還元ａ）の生成物０．５４ｇの溶液に１Ｎ水酸化ナト リウム溶液１．２８ｍβを室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後 、溶媒を真空下で除去し、残渣（ナトリウム塩）を水、次に希塩酸（約２のｐｌ （まで加える）で処理し、エーテルで数回抽出しｔ；。

合液したエーテル抽出液を、水、飽和塩水で洗浄し、そして乾燥しｔ；後、濾過 し、真空下で蒸発乾固させた。残渣をヘキサン／ＭＴＢＥと共に砕解し、遊離酸 型において表題の化合物を得ｔ；（融点５７〜６３°０）。このものは少量のス レオ型と共に、主にエリスロをを含んでいた。

出発物質は次の如くして得られた： １８１：２−フェニルー４−（４−フルオロフェニル）−４−カルボエトキシ− ６−インプロビル−１，６−シヒドロビリミジン（化合物Ｂ）乾燥ＴＨＦ５０ｍ Ｊ２中の２−フェニル−４−（４−フルオロフェニル）−５−カルボエトキシ− ピリミジン４．０ｇの溶液に乾燥ＴＨＦ中の２Ｍ−イソプロピル−塩化マグネシ ウム溶液６．８ｄを滴下しｔ；。室温で３時間撹拌しｔ；後、反応混合物を氷水 に注ぎ、クロロホルムで数回抽出した。合液した有機抽出液を、水、飽和塩水で 洗浄し、そして乾燥しＩ；後、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。残渣をシリカ ゲル上で、溶離剤としてクロロホルムを用いてクロマトグラフィーにかけｔ；。

所望の７ラクシヨンを合液し、真空下で蒸発させ、残渣をエタノール／水から結 晶させ、生成物［融点１４５〜１４７℃１を得た。またこの生成物を４−（４− フルオロフェニル）−１，６−シヒドロー６−　（１−メチルエチル）−２−フ ェニル−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルと称することができる。

トキシー６−イソプロビルビリミジン（化合物Ｃ）：乾燥ＴＨＦ２５ａ！１中の 上記の工程ｌの生成物２．５ｇの溶液にＴＨＦ５０社中のＤＤＱｌ、５５ｇに滴 下した。反応混合物を数分間撹拌し、ＤＤＱ溶液の添加終了後、溶媒を真空下で 除去した。残渣から、エタノール／水から結晶化させた際、本工程の生成物［融 点１０４〜１０６°Ｃ］が得られた。またこの生成物を４−（４−フルオロフェ ニル）−６−（ｌ−メチルエチル）−２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸 、エチルエステルと称することができる。

１８３：［２−フェニル−４−（４−フルオロフェニル）−６−ピップロビルビ リミジン−５−イル］−メタノール（化合物Ｄ）：乾燥ＴＨＦ５０ｍｊ！中の上 記工程２の生成物４．０ｇの冷却した（約−１Ｏ℃）溶液にＴＨＦ中の１Ｍ水素 化ジイソプロピルアルミニウム溶液５５ｄを滴下した。反応混合物を室温で３時 間撹拌した後、０℃にて希塩酸で反応を止め、エーテルで数回抽出した。合液し たエーテル抽出液を、水、飽和塩水で洗浄し、そして乾燥した後、濾過し、そし て真空下で蒸発乾固させた。残渣をエタノール／水で結晶化させた際、生成物（ 融点１９１−１９３℃）を得た。またこの生成物を４−（４−フルオロフェニル ）−６−（１−メチルエチル）−２−フェニル−５−１：”、１ミジンメタノー ルと称することもできる。

１１１４：［２−フェニル−４−（４−フルオロフェニル）−６−ピップロビル ビリミジン−５−イル］−ホルムアミド（化合物Ｅ）：ｃＨ２ｃｌｘ　４０ωβ 中のオキザリルクロライド０．７９＋ａｊ！の冷却された溶液にＣＨ２Ｃｌ２５ −中のジメチルスルホキシド１．３７ｍ１を一７８℃で加えた。反応混合物を１ ０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃ１ｘ　８０ｍｊｔ中の上記工程Ｃの生成物２．７ｇ の溶液を加え、反応混合物を４０分間撹拌した。その後、トリエチルアミン５． ８４ｍＪ２を加え、次に反応混合物を徐々に室温にした。反応混合物を水に注ぎ 、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。

合液したＣＨ２Ｃｌ２抽出液を、水、塩水で洗浄し、そして乾燥した後、濾過し 、真空下で蒸発乾固させた。かくして得られた固体を蒸留水で処理し、濾過し、 そして乾燥し、本工程の生成物を得た。ヘキサンから再結晶させ、精製された生 成物（融点１３７〜１３９°Ｃ）を得た。またこの生成物を４−　（４−フルオ ロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−フェニルー５−ピリミジンカル ボキシアルデヒドと称することが−６−ピップロビルビリミジン−５−イル］− ２−プロペンエート（化合物Ｆ）： 乾燥トルエン５０ｄ中の上記工程４の生成物２．３０　ｇ及びカルボエトキシメ チレン−トリフェニル−ホスホラン２．５０　ｇの溶液を２時間還流させ、次に 室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で濾 過して（ＣＩＨ５）３ＰＯを除去した。濾液を真空下で蒸発させた際、残渣が得 られ、このものをヘキサンと共に砕解し、本工程の生成物（融点８０〜８３°Ｃ ）を得た。またこの生成物を［Ｅ］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−６ −（１−メチルエチル）−２−フェニルピリミジン−５−イル］−２−プロペン 酸エチルエステルと称することができる。

＝コ琶浸−：　［Ｅ］　−［２−７二二ルー４−（４−フルオロフェニル）−６ −イソプロビルピリミジン−５−イル］−２−プロペノール（化合物Ｇ）：乾燥 ＴＨＦ　Ｉ　ＯＯｄ中の上記工程５の生成物２．２ｇの溶液にＴＨＦ中のＬＭ　 ＤＩＢＡＬ　２８．２ｍρを０°Ｃで滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌 した後、０°Ｃにて希塩酸で反応を止め、エーテルで数回抽出した。合液したエ ーテル抽出液を、水、飽和塩水で洗浄し、そして乾燥した後、濾過し、真空下で 蒸発乾固させ、残渣として粗製の生成物を得Ｉ；。残渣をヘキサン及びメチルｔ ｅｒｔ、−ブチルエーテルで結晶化させＩ；際、生成物（融点１２０〜１２３℃ ）を得た。またこの生成物を［Ｅ］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−６ −（１−メチルエチル）−２−フェニル−ピリミジン−５−イル１−２−プロペ ン−１−オールと称することができる。

工里ヱ：　［Ｅ］　−［２−フェニル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イ ツクロビルビリミジンー５−イル］−２−プロペナール（化合物Ｈ）二乾燥トル エン７５−中の上記工程６の生成物１．８ｇ及び活性化した酸化マグネシウム１ ０．８ｇの混合物を室温で１８時間撹拌した。次に反応混合物をセライトを通し て濾過し、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。

残渣をヘキサンと共に砕解し、生成物１．２２ｇ（融点１３４〜１３７℃）が得 られ、またこのものを［Ｅ］　−３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（ １−メチルエチル）−２−フェニルピリミジン−５−イル１−２−プロペナール と称することができる。

工程８：［Ｅ］−メチル−７−［２−フェニル−４−（４−フルオロフェニル） −６−ピップロビルビリミジン−５−イル］−３−ケト−５−ヒドロキシ−６− へブテノエート（化合物Ｊ）：乾燥ＴＨＦ２Ｏｍｊｔ中のヘキサン中の６０％水 素化ナトリウム０．２０ｇの懸濁液にアセト酢酸メチル０．５３ｍＮを０℃で加 えた。３０分間撹拌した後、ヘキサン中の１．６８Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２ ．９８ｍＢを加え、反応混合物を０℃で更に２０分間撹拌しｌ；。次に反応混合 物を一７８°Ｃに冷却し、これに乾燥ＴＨＦ２Ｏｄ中の上記工程ｇの生成物１． ０ｇの溶液を滴下しＩ；。反応混合物を一７８°Ｃで４５分間撹拌した後、希塩 酸を滴下し、反応混合物をエーテルで数回抽出した。合液したエーテル抽出液を 、水及び塩水で洗浄した後、乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発乾固させた。

残渣から、ヘキサン／エーテルで結晶化させた際、生成物（融点７３〜７６°Ｃ ）が得られ、またこのものを［Ｅ］−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６ −（１−メチルエチル）−２−フェニルピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキ シー３−オキソ−６−ヘプテン酸、メチルエステルと称することができる。

ルビラミジン−５−イル］エチニル］　−３，４，５，６−テトラヒドロ−４− ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン（Ｒ’−イソプロピル、Ｒ１諺フェニル； Ｑ−４−フルオロフェニル；Ｘ−（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−、Ｙ−基Ｙ”、但し、Ｒ １−Ｈ，立体配置はトランスである［ラセミ体］）［ラクトン化による相互転化 またはδ−ラクトン型における回収］ 塩化メチレン５ｍｊ中の上記実施例３　ｂ）の遊離酸生成物０．３０　ｇ及び１ −シクロへキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルポジイミドメトり−トル エンスルホネー）０．２９ｇの溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩化 メチレン２０ｍβで希釈し、水で数回抽出し、飽和塩水で洗浄し、乾燥し、濾過 し、真血下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてＭＴＢＥ／ ヘキサン／アセトン７：２：ｌを用いてクロマトグラフィーにかけた。所望のフ ラクションを捕集し、真空下で蒸発乾固させ、表題の生成物［融点１８５〜１９ ３°Ｃ］を得た。

（Ｒ１−イソプロピル；Ｒ２−フェニル；Ｑ−４−フルオロフェニル；　Ｘ−（ Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−；　Ｙ−基Ｙ′、但し、Ｒ６＝Ｈ，Ｒ’＝Ｎａ、そして立体 配置はエリスロである［ラセミ体］　） ［δ−ラクトンのケン化による相互転化またはδ−ラクトンから塩型における回 収］ エタノール６ｍｌ中の上記実施例４の生成物０．０６５　ｇ及びＩＮ水酸化ナト リウム０．１４ｍＡの溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、溶媒を真空下で 除去した。残渣を蒸留水３−に溶解し、メチルｉ、ｅｒｉ、、−ブチルエーテル で抽出した。水層を分離し、凍結乾燥し、表題の生成物６Ｑｍｇを得た［融点１ ４６−１５５°Ｃ］　（純度〉９８％エリスロ）。

実施例６ 実施例３ａ）の方法に従い、但し、用いｔ；２−７二二ルー４−ｐ−フルオロフ ェニル−５−カルボエトキシピリミジンの代りに、はぼ当量のａ）２−フェニル −４−（３，４−ジメチルフェニル）−５−カルボエトキシピリミジンまたは ｂ）２−フェニル−４−（３，５−ジメチルフェニル）−５−カルボエトキシピ リミジン を用いて、次の式１の化合物が得られｔ；：ａ）（ＲＩＳ＊）　［Ｅ］　７　［ ４（３，４−ジメチルフェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−フェニルピ リミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ユリスロメチ ルエステル（Ｒ１塙イソプロピル；Ｒ”ｓ−フェニル；Ｑ謂３，４−ジメチルフ ェニル；Ｘ−（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−：Ｙ＝ＭＹ’、但１．、Ｒ’−Ｈ，Ｒ’−メ チル、そして立体配置は主にエリスロである〔ラセミ体１）；（油）　［ＮＭＲ （２００ＭＨｚＳＣＤＣＩｓ）　：１．３−１．３８　（６Ｈ，ｄ）　；　１． ４７−１．７０　（２１（、ｍ）；　２．２９　（６Ｈ，ｓ）；２．４１−２． ５０　（ｍ、２Ｈ）；　３．２１　（ＩＨ，ｄ）　：　３．４３　（ＩＨ，ｄ） 　；３．７２　（３Ｈ，ｓ）　ｉ　４．１８　（ＩＨ，ｍ）　；４．４６　（Ｉ Ｈ，ｍ）　；５．４８−５．６０　（ＩＨ，ｄ）　；　６．６２−６．７０　（ １８，ｄ）　ニア、１−７．５　（ｍ、２Ｈ）　；　８．４８−８．６０　（ｍ 、２Ｈ）　］実施例３ｂ）、４及び５の方法に従って処理した際、式１ａ”（エ リスロ遊離酸）、Ｉｂ（）ランス−δ−ラクトン：融点１０３〜１０７℃）及び Ｉａ２（エリスロナトリウム塩）融点１３８〜１５１’ｃ［分解］）の同族化合 物を生じた； 並びに ｂ）（ＲｍＳ本）−［Ｅ］　−７−［４−（３，５−ジメチルフェニル−６−　 （１−メチルエチル）−２−フェニルピリミジン−５−イル１−３、５−ジヒド ロキシ−６−ヘプテン酸、エリスロエチルエステル；（Ｒ”−イソプロピル：Ｒ ２−フェニル；Ｑ−３．５−ジメチルフェニル；Ｘ−（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−　； 　ｙ−基Ｙ′、但し、Ｒ’−Ｈ，Ｒ’−エチル、そして立体配置は主にエリスロ である［ラセミ体］）；（油）　ｆＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＣＤＣ１３） 　：１、１８−１．６９　（８Ｈ，ｒｎ）　；　２．３６　（６Ｈ，ｓ）　；　 ２．４０−２．４８　（ｍ．２Ｈ）；３、３４　（１！（、ｄ）　；　３．７２ 　（１Ｎ，ｄ）　；　４．４６　（ｍ，ＩＨ）　；５、４６−５．５７　（１８ ，ｄｄ）；　６．６１−６．７０　（ＩＩ（、ｄｄ）；　７．０　（ＩＨ．ｓ） 　；７、１９−７．２７　（２Ｈ，ｍ）　；　７．３７−７、５０　（ｎ＋．３ ）１）　；８、４８−８．６２　（２Ｈ．ｍ）　］実施例３ｂ）、４及び５の方 法に従って処理した際、式１ａ’（エリスロ遊離酸）、Ｉｂ（＋ーランス−δ− ラクトン；融点１５４〜１５７°Ｃ）及びＩａ”（エリスロナトリウム塩；融点 １３９〜１５０°Ｃ［分解］）の同族化合物を生じｌ；。

実施例７ 実施例３の工程８の方法を行うが、但し、用いｔ；アセト酢酸メチルの代りに、 はぼ当量のアセト酢酸エチルを用いて、当量のエチルエステルケトン同族体が得 られ、このものを実施例３ａ）に述べた如くして還元した際、実施例３ａ）のメ チルエステル最終生成物のエチルエステル同族体が得られた。

該エチルエステル最終生成物を実施例３ｂ）、４及び５の方法によって処理し、 それぞれの実施例と同様の生成物、即ち、エリスロ遊離酸、トランス−δ−ラク トン及びエリスロナトリウム塩が得られた。

−イル］−３．５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリヱ土揮 （Ｒｌ、ＩＩイソプロピル、　Ｒ２−フェニル；Ｑ−４−フルオロフェニル；Ｘ −（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−、Ｙ−基Ｙ′、但し、Ｒ６＝　Ｈ％　Ｒ’　−Ｎ　ａ　 、そして立体配置はエリスロ及びスレオである［双方のラセミ体の混合物１） ［相互転化または塩型における回収］ 上記実施例３ａのメチルエステル生成物を上記実施例５の方法によって処理しく 加水分解）、表題の生成物（融点１１７〜１２１’Ｃ！［分解］）が得られた。

生成物はエリスロを９３％及びスレオを７％からなっていｔこ。

更施例９　：　［Ｒ＊Ｓ＊］　−［Ｅ］　−７−［２，６−イツブロビルー４− （４−ピリジル）ピリミジン−５−イル］　−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプ テン酸、エリスロエチルエステル（Ｒ’、Ｒ”−イアプロピル：Ｑ−４−ピリジ ル；Ｘ−［Ｅ］−ＣＨ−ＣＨ−、Ｙ−基Ｙ′、但し、Ｒ’−Ｈ，Ｒ’−エチル、 そして立体配置は主にエリスロである［ラセミ体］）［方法ａ）（還元）］ 実施例３ａ）と同様の方法において、（Ｅ）−エチル−７−［２，６−ジイツプ ロピルー４−（４−ピリジル）ピリミジン−５−イル］−３−ケトー５−ヒドロ キシ−６−へブテノエート（下記参照）から出発して、表題の化合物（融点１１ ７〜１１９°Ｃ）が得られた。

出発物質は次の如くして得られた： 工程１：２．６−ジイツプロピルー４−（４−ピリジル）−５−カルボエトキシ −１，５−ジヒドロピリミジン（化合物Ｂｈ）：エタノール中のイソプロピルア ミジン塩酸塩２４．２ｇの溶液に酢酸ナトリウム１６．５　ｇを加え、混合物を 室温で１時間半撹拌した。この混合物にエタノール中の５−メチル−３−オキソ −２−（４−ピリジルメチレン）ペンタン酸、エチルエステルの溶液４８ｇを加 え、生じた混合物を約２４時間還流させた。混合物を水ＩＡに注ぎ、エーテルで ３回抽出し、合液した抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、橙−赤色の油 状残渣として粗製の生成物を得Ｉ；。この残渣をメタノール／ＭＴＢＥで溶離し ながらフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、精製された生成物を得た （黄色固体；融点１０３．５〜１０５°Ｃ）。

１ｍ２：２．６−ジイツプロビルー４−（４−ピリジル）ピリミジン−５−イル ］ホルムアミド（化合物Ｅ）：実施例３の工程２．３及び４の方法（生成物の芳 香族化、還元及び酸化）によって、工程ｌの生成物を処理し、アルデヒド生成物 を得た。

工里３　：　［Ｅ］　−３−［２，６−ジイツプロピルー４−（ピリジル）ピリ ミジン−５−イル］−２−プロペナール（化合物Ｈ）：アルゴン下にて、シス− １−プロモー２−エトキシエチレン０．９５ｇ　（０，６７ｒｎ１）を乾燥ＴＨ Ｆ３０ｍＪ２に加え、混合物を一７８°Ｃに冷却しｔ；。冷却した混合物に注射 器で１．７Ｍ　ｔｅｒｔ、−ブチルリチウム６．７ｍβを加え、混合物を１時間 撹拌した。

この混合物に一７８℃で上記工程２のアルデヒド生成物０．７９　ｇを加え、生 じた混合物を一７８℃で２０分間撹した。次に混合物の反応を飽和塩化アンモニ ウム水溶液２ｄで止めた（−７８℃で）。次に水２−を加え、混合物をエーテル で２回抽出した。合液したエーテル抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、 残渣を得た。

残渣を水／ＴＨＦ　（１：　９）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１゜６ｇを 加え、生じた混合物を２０分間撹拌した。次に混合物を水に注ぎ、ｐＨを８に調 節しく希釈水酸化ナトリウムによる）、エーテルで２回抽出した。合液したエー テル抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、残渣として粗製の生成物を得た （白色固体、このものは室温でヘキサンにわずかに可溶性である；融点１１３． ５〜１１４．５℃）。

工程４：上記実施例３の工程８における如く、上記工程３のアルデヒドを処理す るが、但し、アセト酢酸メチルの代りに、アセト酢酸エチルを用いて、本実施例 の出発物質として用いた３−ケト−５−ヒドロキシ生成物が得られｔ；。

１１対応する出発物質は実施例９、工程１〜４と同様の方法で得られ、これによ って、工程ｌに対して、対応するアミジン塩酸塩、但し　Ｒ２はそれぞれｔｅｒ ｔ、−ブチル、メチルまｔ；はジメチルアミノである、を５−メチル−３−オキ ソ−２−（４−ピリジルメチレン）ペンタン戯、エチルエステルと反応させた り対応する出発物質は実施例９、工程１〜４と同様の方法で得られ、これによっ て、工程１に対して、対応するアミジン塩酸塩、但し、Ｒ″はそれぞれｔｅｒｔ 、−ブチル、メチルまたはジメチルアミノである、を５−メチル−３−オキソ− ２−［（４−フルオロフェニル）メチレン１ペンタン酸、エチルエステルを反応 させた３′工程１に対して、５−メチル−３−オキソ−２−（４−ピリジルメチ レン）ペンタン酸エチルエステルの代りに、２−（４−フルオロフェニル）メチ レン−３−オキソ−酪酸エチルエステルを用い、そしてイソプロピルアミジン塩 酸塩の代りに、メチルアミジン塩酸塩を用いた”　（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌり 　１．２３　１．２６　（６Ｈ，ｄ）　；　１．３８−１．６４　（ｍ、２Ｈ） 　８２．３５−２−４８　（ｍ、２Ｈ）；　２．７１　（３１（、ｄ）；　３． ４７　ぐＩＨ，ｍ）；３．６８　（ＩＨ，ｍ）　；　４．１２−４．２３　（Ｉ Ｈ，＋ｎ）　ｉ　４．４２　（ＩＨ，ｍ）　；５．３７−５．４８　（ＩＨ，ｄ ｄ）　；　６．５６−６．６４　（ＩＨ，ｄｄ）　；７．０２−７．１３　（２ Ｈ，ｍｍ）　；　７．４４−７．５７　（２Ｈ，ｍ）”　（２００ＭＨｚ、　Ｃ ＤＣｌ５）　１．２５−１．２８　（６Ｈ，ｄ）　；　１．３５−１．３８　（ ６１（、ｄ）　ｉ２．３８−２−５ｏ　（２Ｈ，ｍ）　；　３．１２−３．２８ 　（ＩＨ，ｍ）　ｉ３．２８−３−４１　（１１（、ｍ）　；　３．４２　（ｌ Ｈ，ｄ）　；　３．６９　（ＩＨ，ｄ）　；４．４４　（ＬＨ，ｍ）　；　５． ３９−５．５１　（ＩＨ，ｄｄ）　；　６．５８−６．６７　（ＩＩ（、ｄｄ） 　；７．０３−７．１２　（２Ｈ，ｍ）　；　７．’、）１　７．６２　（２Ｈ ，ｍ）６＞（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　１．１８　１．３２’　（１８， ｍ）　；　１．４１−１．６７　（２Ｈ，ｍ）　；２．４０−２．４８　（２Ｈ ，ｍ）　；　３．１３　（ｌ）ｌ、ｄ）　；　３．２２　（６Ｈ，ｓ）　：３． ６８　（ＩＨ，ｄ）　；　４．１３−４．２３　（２Ｂ、ｍ）　；　４．４０　 （ＩＨ，ｍ）　；５．２３−５．２６　ｃｉＨ，ｄｄ）；　６．４８−６．５７ 　（１Ｍ、ｄｄ）；７．００−７．０８　（２Ｈ，ｍ）　；　７．５２−７．５ ９　（２Ｈ，ｍ）ア’　（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ／ＣＤｘＯＤ）　１．２２ 　１−３７　（３Ｈ，ｍ）；　１．４６−１．７０（２Ｍ、ｒｎ）；２−４０− ２−４８　（２Ｈ，ｍ）　；　２．５６　（３Ｈ，Ｓ）　；　２．６９　（３Ｈ ，ｓ）　；５．５４−５．６６　（ＩＩ（、ｄｄ）　；　６．４３−６．５３　 （ＩＨ，ｄ）　；７．０４　７−２１　（２Ｈ，ｍ）　；　７．３８−７．６５ 　（２Ｈ，ｍ）”　（２００ＭＨｚ、　ＣＤａＯＤ）　１−２１　１−２５　（ ６Ｈ，ｄ）　；１．３７　（９８，ｓ）　；１．４２−１．７３　（ｍ、２Ｈ） ；　３．３８−３．４２　（ｍ、１１（）；　４．２６−４．３７（ｍ、ｌＨ） ；５．４７−５．６７　（ＩＨ，ｄｃｌ）　；　６．５５−６．６３　（ＩＨ， ｄｄ）　；７．０３　７．２０　（２Ｈ，ｍ）　；　７．５２　７．６９　（２ １１，＋ｎ）”　（２００ＭＨｚ、　ＣＤ５ＯＤ）　１．２２−１．２７　（６ Ｈ，ｄ）　；　１．３６−１．７１　（２Ｈ，ｍ）　；２．１２−２．４４　（ ２Ｈ，ｍ）　；　２．６６　（３Ｈ，ｓ）　；　３．４０−３．５３　（ＩＨ， ｍ）　；３．８６　（ＩＨ，ｍ）　；　４−３０　（ＩＨ，ｍ）　；　５．４６ −５．５７　（ＩＨ，ｄｄ）　；６．５２−６．５９　（ＩＨ，ｄｄ）　；　７ ．１２　７．２２　（２Ｈ，ｍ）　；７．５１−７．５８　（２Ｈ，ｍ） ”　（２００ＭＨｚ、　ＣｒＪａＯＤ）　１．４３−１．７７　（２Ｈ，Ｔｌ１ ）　：　２．５７　（３Ｈ，ｓ）　：２．６５　（３Ｈ，ｓ）　；　５．６２− ５．７４　（ＩＨ，ｄｄ）　；　６．４３−６．５３　（ＩＨ，ｄ）　；７．１ ３　７．２６　（２１（、ｍ）　；　７．５５−７．６７　（２Ｈ，ｍ）実施例 １２ １日当り３回経口的に投与するための本発明の化合物の典型的な調製物を、次の 成分を硬質ゼラチンカプセルに充填する普通の方法によって製造した： 実施例１ｂの化合物　１０１１１ｇ トウモロコシ殿粉　２３８　ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ 国際調査報告　ＰＣＴ／ＥＰ　８９１００２２５国際調査報告 １「１１＝ｓｎｔＩｅｌｌｉａ＊ｔｈｅＰａｒｅｎｔｌａｚｉｌｙｍｅｍｈｍｒ ｅｌａ＋１ｉ（ｔｏ＋ｍｐａ＋＋ｎｔａｓ＜ｕｎｍｕ＝ｒ１獅狽■■唐■≠魔■ |ｍｅｅｔｉｅｗｄｉｎ＋＋ｒ＋ｎ＋罎ｎｍ１ｍ５＋ｄ＋Ｑ６＋’ＩＴｈ４ｍｅ ｎリーａｎａｒｔｍｃｅｎｎｉｎｅ−ｉｎ＋Ｍｌ：ｗｅｐｅｍｎｌ’ａ電ｒｎ＋ ０ｍ１ｔＥｎＩ’ｎｌ＋Ｆ１１〜Ｆ、ｕｎｐｅｓ＊ｌ’ｓ＋ｅｍＯｍｃｅｉａｉ ＋＋＋ｎ＋ｖＢ＋ｉ動ｈｋｌｙ＋ｈｅｗｐｉｎｉｅｕｌａ＋ｔ＊）ｕｃｈｍｍｍ ｅ＋ｅ１７■奄魔■獅香{ｈｅｐｕｔｐ＋ｕ＊ｌｉｎ＋＋＋ｍｓ＋ｉ＊ｘ　２２ １０２／９０

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．遊離酸型、またはそのエステルもしくはδ−ラクトン型、或いは適当ならば 塩型における式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 式中、Ｒ１及びＲ２は独立に、 不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで、 ｍは０、１、２または３であり； Ｒ３は水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜 ３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、 クロロ、フエノキシまたはベンジルオキシであり； Ｒ４は水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、トリフルオロメチル、フ ルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり；そして Ｒ５は水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、フルオロまたはクロロで あり；条件として、 多くて、Ｒ３及びＲ４の１つがトリフルオロメチルであり；多くて、Ｒ３及びＲ ４の１つがフエノキシであり；そして多くて、Ｒ３及びＲ４の１つがベンジルオ キシであるものとする；或いは Ｒ１は上に定義したとおりであり、そしてＲ２はベンジルオキシ； ペンジルチオ； −Ｎ（Ｒ３）２、但し、Ｒ３は独立に、不斉炭素原子を含まぬＣ１〜４アルキル であるか、または双方のＲ３は窒素原子と一緒になって、５−、６−または７− 員の随時置換されていてもよい環の部分を形成し、該環は随時ヘテロ原子を含ん でいてもよい（環Ｂ）；または Ｑであり、ここで、 ＱはＱ′またはＱ′′であり、ここで、Ｑ′は複素環式基であり、該基は随時Ｃ １〜２アルキルまたはＣ１〜２アルコキシで一置換または独立に二置換されてい てもよく、そして Ｑ′′はＱ′′ａ、但し、Ｑ′′ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は条件も含めて、上に定義したとおりである、 である、または Ｑ′′ｂ、但し、Ｑ′′ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ４及びＲ５は上に定義したとおりである、である、であり； Ｘはエチレンまたはビニレンであり；そしてＹは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ６は水素またはＣ１〜３アルキルであり；そしてＲ７は水素、エステル 基（Ｒ７′）またはカチオン（Ｍ）である、 の基Ｙ′；式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ６は上に定義したとおりである、の基Ｙ′′；または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ６及びＲ７は上に定義したとおりである、の基Ｙ′′′であり：条件と して、 Ｙが基Ｙ′′′である場合、 Ｘはビニレンであり、そして／またはＲ６はＣ１〜３アルキルであるものとする 、 の化合物。
2. ２．基Ｙ′の３−及び５−位置におけるヒドロキシ基がエリスロ立体配置を有す るラセミ型；遊離酸型、またはそのエステルもしくはδ−ラクトン型、或いは適 当ならば塩型における請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．３Ｒ，５Ｓエナンチオマー型；遊離酸型、またはそのエステルもしくはδ− ラクトン型、或いは適当ならば塩型における請求の範囲第２項記載の化合物。
4. ４．遊離酸型、またはそのエステルもしくはδ−ラクトン型、或いは適当ならば 塩型における式ＩＳ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１ｓは（Ｃ１〜３）アルキルであり、Ｒ２ｓは（Ｃ１〜３）アルキル； アエニル；４−モルホリニル；またはジ（Ｃ１〜２）アンルキルアミノであり； Ｑｓは随時４−位置においてフツ素で−置換されていてもよいフェニル或いは３ −位置及び４−または５−位置においてＣ１〜２アルキルで二置換されていても よいアエニル；または４−ビリジルであり；Ｘｓは（Ｅ）−ビニレンであり；そ してＹｓは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＯＯＲ７ｓ、但し、Ｒ７ ｓは水素、（Ｃ１〜４）アルキルまたはアルカリカチオンである、の基Ｙ′ｓ； 或いは式▲数式、化学式、表等があります▼の基Ｙ′′である、の請求の範囲第 １項記載の化合物。
5. ５．（３Ｒ，５Ｓ）−［Ｅ〕−７−［４−（４−フルオロフエニル）−６−（１ −メチルエチル）−２−（ジメチルアミノ）ビリミジン−５−イル］−３，５− ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、（１，１−ジメチルエチル）エステル；または ナトリウム塩；（３Ｒ，５Ｓ）−〔Ｅ〕−７−［４−（４−フルオロフエニル） −６−（１−メチルエチル）−２−（４−モルホリニル）ピリミジン−５−イル ］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ｔｅｒｔ．−ブチルエステル；ま たはナトリウム塩； ［Ｒ＊Ｓ＊］−［Ｅ〕−７−〔４−（４−フルオロフエニル）−６−（１−メチ ルエチル）−２−７エニルピリミジン−５−イル］−３．５−ジヒドロキシ−６ −ヘプテン酸、エリスロメチルエステル；エリスロナトリウム塩；またはエリス ロ遊離酸；［Ｒ＊Ｓ＊］−［Ｅ］−トランス−〔６−［２−［４−（４−フルオ ロフエニル）−６−（１−メチルエチル）−２−フエニルビリミジン−５−イル ］エテニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン −２−オン； ［Ｒ＊Ｓ＊］−［Ｅ］−７−［４−（４−フルオロフエニル）−６−（１−メチ ルエチル）−２−フエニルピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６ −ヘプテン酸、エリスロナトリウム塩；〔Ｒ＊Ｓ＊］−［Ｅ］−７−［４−（３ ，４−ジメチルフエニル）−６−（１−メチルエチル）−２−エニルビリミジン −５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、エリスロメチルエステ ル；エリスロ遊離酸；トランスδ−ラクトン；またはエリスロナトリウム塩；［ Ｒ＊Ｓ］−［Ｅ］−７−［４−（３．５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチ ルエステル）−２−フエニルビリミジン−５−イル］−３．５−ジヒドロキシ− ６−ヘプテン酸、エリスロメチルエステル；エリスロ遊離酸；トランスδ−ラク トン；またはエリスロナトリウム塩；［Ｒ＊Ｓ＊］−［Ｅ］−７−［４−（４− フルオロフエニル）−６−（１−メチルエチル）−２−フエニルビリミジン−５ −イル］−３．５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、エリスロエチルエステル； エリスロ遊離酸；トランスδ−ラクトン；またはエリスロナトリウム塩；［Ｒ＊ Ｓ＊］−［Ｅ］−７−［４−（４−フルオロフエニル）−６−（１−メチルエチ ル）−２−フエニルビリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプ テン酸、ナトリウム塩；［Ｒ＊Ｓ＊］−［Ｅ］−７−［２，６−ジイソプロピル −４−（４−ビリジル）ビリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６− ヘプテン酸、エリスロエチルエステル； 式Ｉ、但し、 Ｘは（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−であり、 ＹはＹ′であり、ここで、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はエチルであり、そして立体配 置は主にエリスロ（ラセミ体）であり、Ｒ１はイソプロピルであり、 Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチル、メチルまたは−Ｎ（ＣＨ３）２でわり、そしてＱは４ −ピリジルまたは４−フルオロフェニルであるか、或いはＲ１及びＲ２は双方イ ソプロピルまたは双方メチルであり、そしてＱは４−フルオロフエニルである、 の化合物；及び 式Ｉ、但し、 Ｘは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 ＹはＹ′であり、ここで、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＮａであり、そして立体配 置は主にエリスロ（ラセミ体）であり、Ｒ１はイソプロピルであり、 Ｒ２はイソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、メチルまたは−Ｎ（ＣＨ３）２であ り、 Ｑは４−ビリジルまたは４−フルオロフエニルであるか、或いはＲ１及びＲ２は メチルであり、そして Ｑは４−フルオロフエニルである、 の化合物； から選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物。
6. ６．製薬学的に許容し得る希釈剤または担体と共に、遊離酸型またはその生理学 的に加水分解され得る且つ許容し得るエステルもしくはδ−ラクトン或いは適当 ならば製薬学的に許容し得る塩型における請求の範囲第１項記載の化合物を含有 してなる製薬学的組成物。
7. ７．薬剤として使用するための遊離酸型またはその生理学的に加水分解され得る 且つ許容し得るエステルもしくはδ−ラクトン或いは適当ならば製薬学的に許容 し得る塩型における請求の範囲第１項記載の化合物。
8. ８．コレステロール生合成の阻害またはアテローム性動脈硬化の処置に使用する ための遊離酸型またはその生理学的に加水分解され得る且つ許容し得るエステル もしくはδ−ラクトン或いは適当ならば製薬学的に許容し得る塩型における請求 の範囲第１項記数の化合物。
9. ９．エステルまたはδ−ラクトン型における式Ｉの化合物を加水分解するか、或 いは遊離酸型における式Ｉの化合物をエステル化またはラクトン化し、そして遊 離カルボキシル基が存在する場合、遊離酸型または適当ならば塩型において得ら れる化合物を回収することを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物の製造方 法。
10. １０．ａ）Ｒ６が水素である場合、 対応する式ＡＡＡ ▲数式、化学式、表等があります▼ＡＡＡ式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｘ及びＲ７′ は請求の範囲第１項に定義したとおりである、 の化合物を還元するか、 ｂ）Ｒ６が（Ｃ１〜３）アルキルである場合、対応する式ＢＢＢ ▲数式、化学式、表等があります▼ＢＢＢ式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びＸは上に定 義したとおりであり、Ｒ６′は（Ｃ１〜３）アルキルであり、そしてＲ８及びＲ ９はエステル−生成基の部分である、 の化合物を加水分解するか、 ｃ）Ｒ６が水素であり、そしてＸが（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、対応する 式ＣＣＣ ▲数式、化学式、表等があります▼ＣＣＣ式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱは請求の範囲 第１項に定義したとおりであり、そして ＹＩＶは▲数式、化学式、表等があります▼ＹａＩＶまたは▲数式、化学式、表 等があります▼ＹｂＩＶであり、ここで、 Ｒ７′は請求の範囲第１項に定義したとおりであり、そしてＰ１は保護基である 、 の化合物を脱保護するか、或いは ｄ）Ｙが式Ｙ′′′の基である場合、 対応，する式ＤＤＤ ▲数式、化学式、表等があります▼ＤＤＤ式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及 びＱは請求の範囲第１項に定義しとおりである、 の化合物を酸化し、そして 適当なものとして、遊離酸型、そのエステルもしくはδ−ラクトン型または塩型 における生じた化合物を回収することを特徴とする請求の範囲１項記載の化合物 の製造方法。