JPH02250870A

JPH02250870A - コレステロール生合成抑制性化合物

Info

Publication number: JPH02250870A
Application number: JP89197895A
Authority: JP
Inventors: Giorgio Bertolini; ジョルジョ　ベルトリーニ; Cesare Casagrande; セザーレ　カサグランゼ; Francesco Santangelo; フランセス　サンタンジェロ
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Priority date: 1988-07-28
Filing date: 1989-07-28
Publication date: 1990-10-08
Also published as: IT8821542A0; EP0352864A3; EP0352864A2; US4940800A; IT1226726B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】技　　　術　　　分　　　野本発明はコレステロール合成の重要工程を制御する酵素
であるヒドロキシメチル−グルタリールＣＯＡレダクタ
ーゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）を抑制する化合物
、その製法、合成中間体ならびに医薬組成物に関するも
のである。

従　　　来　　　技　　　術ネビノリン（メルクインデックス１０版，　Ｎｏ．６０
４２、　８８３頁）として知られる１ヒ合拘がモナスカ
スラバーおよびアスペルギルステレウスの様なカビの代
謝物から分離され、コレステロール生合成に関与する酵
素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを制御、抑制する作用の
あることが見出された。

発明が解決しようとする問題点本発明目的は、酵素ＨＭＧ　　Ｃｏノ〜レダクターゼの
作用を抑制しうるｆヒ合物を提供するにある。

また、アテロスクレロシスや過脂肪血症の治療に有効な
薬剤を提供するにある。

問題点を解決するための手段本発明に従えば上記目的が式〈式中Ｒは水素原子；Ｒ１は水酸基又はＯＲ５（ここに
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジル）；あるいは
ＲとＲ１とが式中の酸素とカルボニル間の単一結合を１
ヤリ；　Ｒ２　、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または
異なり、水素原子＋Ｃ１〜Ｃ５Ｃ１〜Ｃ４アルキルコキ
シ、ハロゲン原子。

ＣＦ３　、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ。

ベンジルオキシ、アミン、モノまたはジアルキルアミノ
（但しアルキル部は炭素数１〜４）を表わし；※印のけ
された炭素原子は同時的にＲまたはＳ配置であり；ＲＩ
が水酸基である場合には製薬的に許容しうる塩基とで塩
を作る）で示される化合物により達成せられる。

式（１）で示される化合物は２つの形態、すなわちＲ＝
Ｈ（Ｉ−Ａ＞の場合のオープン形と、閉環形（Ｉ−Ｂ）
で存在し、容易に相互に変換可能で共に医薬として有用
である。

式（Ｉ）で表わされる化合物は式　　　　　　　　　　　　Ｘ（式中Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異な
る基で、水素原子＋Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはアルコキ
シ、ハロゲン原子、　ＣＦ３．アリール、ヘテロアリー
ル、フェノキン、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたは
ジアルキルアミノ（但しアルキル部は炭素数１〜４）を
表し：Ｘは水素。

金属原子又はテトラアルキルアンモニウム基）で示され
るベンズイミダゾールと、式（式中Ｒ６は水酸基の保護基でトリ置換シリール基から
選ばれ；Ｒ７は０１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルで；
ＹはＣＩ、Ｂｒ、　Ｊ　、　Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホ
ネート、アリールスルホネート、フッ素化アリールスル
ホネ−１−，ＨＯおよびトリフェニルメチルオキシから
選ばれる離脱基又は離脱基に変換可能な基）で示される化合物の反応で製造せられる。

式（ＩＩ）の化合物は周知であり、また容易に合成可能
である。

それに反し、式（１）の化合物は新規化合物で後述方法
で合成せられる。

化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応は不活性溶媒
、就中双極子モーメントをもつ中性溶媒（所望により塩
素ｆヒ溶媒との混合）中、−２０℃〜５０℃の温度で無
水条件で実施せられる。

化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の縮合で、式（Ｉ−Ａ）の
化合物（水酸基は、ＯＲ，として保護されエステル形で
）が得られる。

例えば、酢酸中の弗化物を用いるなど公知方法で水酸基
の保護基除去あるいは所望によりエステルの加水分解を
行うと、化合物ＩＡ′Ｃ′Ｒｔ＝ＯＲ５とＲ１＝ＯＨの
化合物が得られる。

所望によりこれらを適当な塩基による処理で塩にかえる
ことができる。

あるいはまた、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の縮合物を
水混和性有機溶媒（例えばアセトニトリル）中、水性弗
化水素酸で０℃〜７０℃で処理すると化合物Ｉ−Ｂが得
られる。

この式Ｉ−Ｂの化合物を塩基で処理しても式（Ｉ）の化
合物の塩が得られる。

式（１）の化合物は、下記の一連の反応により合成せら
れる。

（ＩＩＩ、Ｒ６・Ｈ，Ｙ＝（Ｃｃ、Ｈｓ）ｚＣ−０−）
反応■は、３−ヒドロキシブ口ピオンアルデヒドのヒド
ロキシ基がトリフェニルメチルエーテルの如く保護され
たものとアセトアセチックエステルを反応させることか
らなる。

トリフェニルメチルの代わりに他のＨＯ保護基を用いう
ろことは容易に理解されよう。

この反応は、アセト酢酸を強塩基（例えはリチウムジイ
ソプロピルアミド、ナトリウムハイドラ・ｆド、リチウ
ムブチル）で処理してアセト酢酸エステルをその場で作
り、保護されたプロピオンアルデヒドのエーテル溶液（
テトラヒドロフラン。

ジメトキシエタン）を無水条件下、不活性ガス雰囲気中
−１５℃〜３０℃で添加することにより実施せられる。

類似の反応がＣａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、５２．２１５７（
１９７４）に報告されている。こうして化合物（ＩＶ）
が得られ、次に反応■の如く立木特異的に還元して、化
合物ｍ　、　Ｒｂ　＝　Ｈ、Ｙ　＝　（Ｃ６Ｈ５）３　
Ｃ−０−を得る。

立体特異的還元は、ボロンハライド（好ましくはナトリ
ウムまたは亜鉛）を、所望によりトリアルキルボロン（
ＰＡえばトリエチルボラン）あるいはアルコキシ：ジア
ルキルボラン（例えばメトキシ−ジエチルボラン）の存
在下に、反応条件で不活性な溶媒（例えばメタノール、
エタノールの如きアルコールあるいはジメトキシエタン
の如きエーテルあるいはその混合物）中、不活性雰囲気
下、−８０℃〜３０℃の温度で用いて実施せられる。

１ヒ金物（ＩＩＩ）の残りものは、化合物（ＩＩＩ）の
Ｒ６＝　Ｈ、Ｙ　＝　（Ｃ６Ｈ５）３Ｃ−０−のものか
ら合成せられる０例えば、水酸基は対応するシリルクロ
ライド、好ましくはジフェニル−ｔ−ブチル−シリルク
ロライドの如きヒンダードシリル化剤を用い、塩基の存
在下、不活性溶媒中でシリル（ヒにより保護せられる。

Ｙ　＝　（Ｃ６１（５）３Ｃ−０−基を他の基に変える
のは公知方法で実施せられる。

例えば不活性溶媒中強酸による処理で水酸基の脱保護基
化が行われ、Ｙ＝ＯＨの式（Ｉ［［）化合物が得られる
。

これらを不活性溶媒中、塩基の存在下にスルホン酸ハラ
イドあるいは無水物と反応させると式（ＩＩＩ）の化合
物でＹがアルキルスルホニルオキシあるいはアリールス
ルホニルオキシ基のものが得られる。

式（ＩＩＩ）の化合物でＹがＣＩ、ＢｒまたはＪである
らのは、対応するアルコール（Ｙ＝ＯＨ，Ｉ［［）から
例えば、不活性溶媒中トリフェニルホスフィンの存在下
にＣ１２，Ｂｒ２またはＪ２をＯ℃〜６０℃で反応させ
る公知方法で合成せられる。

化合物（ＩＩＩ）で　Ｙ＝ＯＨ，Ｂｒ、　Ｊの化合物を
き成する別法は、出発物質として、式の化合物を使用する。

テトラヒドロフラン、ジメチルサルファイドあるいはア
ミンとコンプレックスを作ったボランあるいはモノまた
はジアルキルボランを用いエーテル溶媒中−２０°Ｃ〜
６０℃で［ヒ合物（Ｖ）をハイドロボレート化すると、
化合物（Ｖ）とボランのコンプレックスが得られ、この
コンプレックスを過酸１ヒ水素と水酸化ナトリウムで分
解すると式（Ｉ［Ｉ）で　Ｙ＝ＯＮの化合物が得られる
。あるいはまた、コンプレックスをエーテルとアルコー
ル溶媒中、臭素又は沃素で分解し、次いでアルカリ土類
アルコレートを０６Ｃ〜６０°Ｃで加えると、式（ＩＩ
Ｉ）Ｙ＝ＢｒまたはＪのｆヒ合物が得られる。

式（Ｖ）の化合物は、例えば米国特許第４，６１３，６
１０号に記載され公知である。

上述の如く、式（１）の化合物は　ＨＭ　Ｇ　−ＣＯＡ
レダクターゼの抑制剤であり、従って過脂肪血症あるい
はアテロスクレロシスの治療に用いられる。後述実施例
１４に薬理作用が述べられている。

治療に使用するには、式（１）の七き物が投手ルートに
応じ各種剤型で使用せられる。例えば経口投与目的には
、カプセル、錠剤、顆粒が、まｔｉ非経口投与目的には
注射液等に調剤せられる。

医薬組成物は式（Ｉ）の１ヒ金物の１種あるいは２種以
上が有効成分として含まれ、池に適当なキャリヤー、賦
形剤が加えられる。薬剤の調整は常法により行われる。

所望により式（Ｉ）の化合物以外の他の有効成分、例え
ば胆汁酸隔絶剤、ニコチン酸誘導体、コレステロールア
シルトランスフェラーゼの抑制剤（ＡＣＡＴ）などを加
えることもできる。

式（Ｉ）の化合物の投与量は薬剤の種類、症状、年令な
ど各種のファクターによりことなるが通常１０〜５００
　ｒａｇ１日を１回または数回にわけ投与する。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例１エチル−５−ヒドロキシ−クートリチルオキシ−３−オ
キソヘプタノエートの合成ロジウムハイドライドのミネラルオイル５０％液（４，
１ｇ、　１７２．４ミリモル）を０℃でテトラヒドロフ
ラン２１０ｍＱに懸濁させたものに、窒素雰囲気下、温
度を約０℃に保ちつつエチルアセトアセテート１８ｄ　
　（１４３，７ミリモル）　を加えた。

１０分後に、ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン液９４
ｍＲ（１５１）、８ミリモル）を徐々に加えた。

０℃にてさらに１０分間保った後、３−トリチルオキシ
ンプロピオンアルデヒド５０ｇ（１５８ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（７０ｍ　）溶液を迅速に加え、同温
度で１０分間攪拌した後、６　Ｎ　）ＩｃＩ　５０ｍＲ
とアンモニウムクロライド飽和液３００−で希釈した。

生成物をジエチルエーテル１１で、さらに３０〇−づつ
３回抽出した。

有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和液５０１）ｍＩｌ
づつで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧蒸発で粗油状物６７．６ｇを得、これをそのまま次の
反応に用いた。

分析用サンプルをシリカゲル（７０〜２３０メツシユ）
カラムを用い、溶離液として石油エーテル：エチルアセ
テート＝８＝２を用いカラム−クロマトグラフ法で作っ
た。

分析結果：ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ２　）　：　
ｄｅ　Ｉｔａ　（ＰＰＭ）：　１．２５　（３Ｈ、ｔ）
　；１．６５−１．９０（２Ｈ，ａ）；２．６４（１Ｂ
　、　ｄｄ）；２．６８（ＩＨ，ｄＪ　）；３．２３（
ＬＨ，ｓ＋）；３．３５（ＩＨ，ｍ）；３．４６（２）
１．ｓ）；４．１ｇ（２Ｎ、ｑ）；４．２７（１）１．
＋ａ）；７．２０−７．３５（９）１．ｍ）；７．４０
−７．４５（６Ｈ，ｍ）。

実施例２エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジヒドロキシ−７−トリチ
ルオキシ−ヘプタノエートの合成無水エタノール４００−にロジウムボロンハイドライド
９．３ｇ（２４６ミリモル）をとかし、−７０℃に冷却
した溶液をエチル５−ヒドロキシ−７−ドリチルオキシ
ー３−オキソ−ヘプタノエート５５ｇ（１２３ミリモル
）の無水エタノール（１，２ｄ）液で一７０℃に保った
ものに窒素気流下加えた。この液を同温度１．５時間攪
拌し、次に溶媒を蒸発させ、残渣をメチレンクロライド
５００　ｍＱにとり、アンモニウムクロ、ライド飽和液
１θ０ｎｔＵと次にＩ　Ｎ）（ＣＩ　（ｐＨ４〜５にな
る量）を徐々に加えた。

混合物をメチレンクロライド１００ｍＲづつで３回抽出
し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ、せ、粗生成
物（黄色オイル）５２ｇを得た。これをシリカゲル（７
０〜２３０メツシヱ）カラムを用い、また溶離液として
石油エーテル／エチルアセテートをエチルアセテート％
で、１０％から３０％に徐々に変えたものを用い、カラ
ムクロマトグラフ法で精製した。融点の低い生成物２１
ｇを得な。

！Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２）：ｄｅｌｔａ
（ＰＰＩＩＩ）：１．２６（３Ｈ，ｔ）：１．５０−１
．９０（４Ｈ，ｓ＋）：２．４５−２．５５（２Ｈ、ｎ
＋）：３．２２（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　；３．３７　（１１
（、ｍ）；３．７２（Ｅ、ｄ、ｅｘｃｈａｎｇｅ　ｗｉ
ｔｈ　Ｄ２０）；３．９４（ＩＨ，ｄ、ｅｘｃｂａｎｇ
ｅ　ｗｉｔｈ　Ｄ２０）：４．０６（ＩＨ，ｍ）；４．
１６（２）１．　ｑ）；４．２７（Ｉ　Ｈ，ｍ）；７．
２０−７．３５（９Ｈ、ｍ）；　７．４０−７．４５（
６Ｎ、ａ＋）。

Ｃ−ＮＭＲ分析で２系列のシグナル群が認められた。

Ｃ−ＮＭＲｓｙｎ　　ステレオフイソマー（７５，４Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ２）：ＩＪｅｌｔａ（ｐｐｍ）：１４．
２１６（ｑ）；３７．０８５（ｔ）：４１．７９５（Ｌ
）：４２．４２６（ｔ）；６θ、６５０（ｔ）：６１．
９６１　（ｔ）；６ｇ、５８１　（ｄ）；７．３３２（
ｄ）：８７．２６０（ｓ　）；　１２７．１３７（ｄ）
；１２７．９３０（ｄ　）；　１２８．５４５（ｄ　）
；１４３．８２４（ｓ）；１７２．３４１（ｓ）。

Ｃ−Ｎ）４Ｒａｎ目　ステレオフイソマー（７５，４Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ２）：ＩＪｅｌｔａ（ｐｐｍ）：１４．
２１６（ｑ）：３６．６８０（ｔ）：４１．５８４（ｔ
）；４２．６７３（ｔ）；６５．５２２（ｄ　）；６８
．６９４（ｄ）；８７．４０９（ｓ　）　：１２７．９
３０（ｄ　）：１２８．５４５（ｄ）；１４３．７３９
（ｓ）：１７２．７１４（ｓ）。

同じ炭素原子に属するシグナルの割合で、５ｙｎＡｎｔ
ｉ比が８８：１２であることが判った。

実施例３エチル（シン）−３，５−ジー（ジフェニル−を−ブチ
ル−シリルオキシ）−７−ドリチルオキシヘプタノエー
トの合成エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジヒドロキシ−７−トリチ
ルオキシーヘプタノエー）　５１ｇ（１１３，８ミリモ
ル）、Ｌ−ブチルージフェニルシリルクロライト７１）
ｄ（２７３ミリモル）およびイミダゾール３１ｇ（４５
５ミリモル）のジメチルホルムアミド１１５禰溶液を５
０°Ｃで６時間攪拌した。

この溶液を水１１に注ぎ、ジエチルエーテル５ｆ）Ｏｔ
ｒｔＱづつで４回抽出した。

エーテル液を合わせ、水５００　ｄ、０．１ＭＨＣ＋　
５００蔵、飽和重曹液５００−および飽和塩１ヒナトリ
ウム液５００−で順次洗浄しな。

無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ油状物
１１３．８ｇを得た。これはジエチルエーテルでの処理
で固化した。

濾過によりｍ、ｐ、１４１〜１４２℃の生成物６２ｇが
得られた。

Ｈ−Ｎ１４Ｒ（３００ＭＨ２）と　Ｃ−ＮＭＲ（７５，
４ＭＨｚ）からこれが純度９８％以上のＳｙｎステレオ
アイソマーであることが判明した。

）１−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣＬｓ　）：デル
タ　０．８３（９Ｈ，Ｓ）：０．９２（９Ｈｓ）；１．
１５（３Ｈ；ｔ）；ｌ　、４０−１．７５（４Ｈ，ｍ）
：２．１７（ＩＨ、ｃｌｄ）；２．２７（１）１．ｄｄ
）；２．７０−２．９５（２１−１，ｍ）；（２Ｈ，ｍ
）：３．８７（ＩＨ。

ｓ＋）；３．９６（２Ｈ，＋ａ）；４．３５（ＩＨ，ｍ
）；７．２０−７．６５（３５１−１，ｍ＞Ｃ−ＮＭＲ
（７５，４ＭＨ２，ＣＤＣｌ２）意義のあ　るシフナル
デルタ（ｐｐｍ）：　１４．０９２（ｑ）；１９．１３
４（ｓ　）；　１９．１７４（ｓ）；２６．８５８（ｑ
　）；２６．９４６（ｑ　）；３６．８１ｇ（ｔ　）；
４２．００５　（ｔ）：　４３．９０５（＋、）：６０
．０８４（ｔ）：６０．３８６（ｔ）：６８．１７４（
ｄ）：６８．６４１（ｄ）；８６．２５３（ｓ）：１３
５．９１Ｈｄ）；１４４．２５１（ｓ）；１７１．２３
７（ｓ）実施例４エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ〜ブ
チル−シリルオキシ）−７−ヒトロキシーヘプタノエー
トの合成エチル３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチル−シリル
オキシ）−７−ドリチルオキシーヘブタノエー）　　２
３ｇ（２４，８５５ミリモル）をエタノール／メチレン
クロライド１：１混液２５０　ｍＱにとかした溶液にｐ
−トリエンスルホン酸４７０ａ＋ｇ　（２，４８５ミリ
モル）を加えた。

混合物を約ｉ＋）時間加熱還流させた。トリエチルアミ
ン３５０μρ（２，４８５ミリモル）を加え、蒸発乾固
させ、粗オイル（無色）を得、これをシリカゲル（７０
〜２３０メツシユ）、溶ＭＭとして石油エーテル：エチ
ルアセテ−１−−９：１を用い、カラムクロマトグラフ
法で精製し、１３゜７ｇの生成物（＋、ｐ、７５〜７７
’Ｃ）を得な。

）（−ＮｌイＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２）：デルタ
（ｐｐｍ）：０．９３（９Ｈ，５）（９Ｎ。

Ｓ）；１．１６（３Ｈ；ｔ）；１．３５−１．６０（２
Ｈ，ｍ）；１．７５−１．９０（２Ｈ。

ｍ）；２．１７（１１−１，ｄｄ　）；２．２３（１８
，ｄｄ　）；３．３５−３．５５（２）１．　ｍ）：３
　、９８（２１１＋’ｌ　）ｆ４．０６（ＬＨ，ｍ）；
４．１５（１１（、ｍ）；　７．３０−７．４５（１２
Ｈ，ｍ）ニア、５５−７．６５（８Ｈ，ｍ）。

実施例５エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−を−ブ
チルシリルオキシ）−７−ヨートーヘプタノエートの合
成ヨード２ｇ（８，０５ミリモル〉をジメチルホルムアミ
ド５−にとかした溶液を温度を５５℃以下に保ちながら
エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニルシリルオ
キシ）−７−ヒトロキシーヘプタノエート５ｇ（７゜３
２ミリモル）とトリフェニルホスフィン２．１ｇ（８，
０５ミリモル）をジメチルホルムアミド１０頑にとかし
た溶液に窒素気流ｆヒに徐々に加えた。

混合物を室温で１時間攪拌し、水１５０　ｕｔＱとジエ
チルエーテル１５０ｄ中に注いだ。相分離が認められ、
この水相をジエチルエーテル１００ｍＲづつで３回抽出
した。

エーテル液を合わせ、５％ナトリウムサルファイド液、
重曹飽和液、水で順次洗った。

有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発さ
せ、粗生成物７．７ｇを得た。

シリカゲル（７０〜２３０メツシヱ）、溶離液石油エー
テル／エチルアセテート＝９８／２を用いカラムクロマ
トグラフ法で精製し、油状物４．１８ｇを得た。

）１−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２）：デルタ（
ｐｐｍ）：０．９５（９）！、ｓ）：０．９７（９Ｈ，
ｓ）；１．１８（３）１．ｔ）；１．５５−１．８０（
４８劃）；２．２７（ＬＨ，ｄｄ）：２．３０（ｌ）（
、ｄｄ）；　２．７８（２１−１１）：３．７ｇ＜１１
（劃）；４．００（２）１．ｍ）；４．２０（ＩＨ，ｍ
）ニア、３０−７．４５（１２Ｈ，ａ）；７．５５−７
゜６５（８Ｈ，ｍ）。

実施例６エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジ−ジフェニル−ｔ−ブチ
ルシリルオキシ）−７−（ｐ−メチル−ベンゼンスルホ
ニルオキシ）ヘプタノエートの合成エチル（Ｓｙｎ）−
３，５−ジー（ジフェニル−を−ブチルシリルオキシ）
−７−ヒトロキシヘプタノエート３．５ｇ（５，１２ミ
リモル）の無水ピリジン５１ｄ液に４−メチル−ベンゼ
ンスルホニルクロライド１．９ｇ（９，８７ミリモル）
を０℃で加えた。

混合物を室温で１５時間攪拌した。氷水（３００ｒｄ　
”）に注ぎ、ジエチルエーテル１θ〇−づつで４回抽出
した。有機相を合わせ、Ｉ　ＮＨＣｌ　、飽和重曹液、
飽和塩ｆヒナトリウム液で順次洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ粗オイル４．２ｇを
得た。シリカゲル（７０〜２３０メツシヱ）、溶離液石
油エーテル／エチルアセテート、但し石油エーテルの％
を５％から２０％に徐々に増量、を用いカラムクロマト
グラフ法で精製し、純粋なオイル生成物３．２ｇを得た
。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬｉ）：デルタ（ｐ
ｐｓ＋）：０．８９（９１Ｌｓ）；０．９０（９Ｈ，ｓ
　）；　ｌ　、　１４（３Ｈ、ｔ）：　１．４０−１．
６０（３）（、ｍ）：　１．６０−１．７０　（１１（
、ｍ）；２．１７（２Ｈ，ｄ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）
；　　３．７０−３．９０（３）１．　ｍ）：３．９０
−４．００（２Ｈ、ｍ）：４．１２（１８，ｍ）ニア、
２５−７．７０（２４Ｎ、ｍ）。

実施例７エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−を−ブ
チルシリルオキシ）−７−）リフルオロメチルスルホニ
ルオキシ−ヘプタノエートの合成エチル（Ｓｙｎ）−３
，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−
７−ヒドロキシヘプタノエート　５２０ｇ（０，フロミ
リモル）を四塩化炭素１．８−にとかした溶液を、ｌ・
リフルオロメタンスルホン酸無水物１２５μＩＩ（０，
フロミリモル）を四塩化炭素２ｄにとかした溶液に０℃
で窒素気流化約４５分で加えた。

混合物を０℃で２時間攪拌し、生成せる塩を濾過し、生
成物の２Ｍ四塩化炭素溶液を得、これを次のアルキル（
ヒ反応に直接用いた。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬｓ−ＣＣｌ２）：
デルタ（、Ｐｐｗｉ）：０．９１（９ｔ（。

ｓ）；０．９ｇ（９Ｈ，ｓ）；１．１６（３１（、ｔ）
；１．５０−１．９５（４Ｎ、ｍ）；２．２９（２Ｈ，
ｄ　）　；３．９９（２１−１、ｑ　）：４．１２＜２
）１　、　ｍ）；４．２０（ｌ　Ｈ，ｍ）：４．３２（
１）（、ａ）；７．２５−７．４５（１２Ｈ，ｍ）ニア
、５０−７．７５（８Ｈ，ｒａ）実施例８エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔブチ
ルシリルオキシ）−７−（１’　−ベンズイミダゾリル
）−ヘプタノニー１・の合成ＮａＨ２４■（０゜６０ミリモル）を無水ジメチルホル
ムアミド４−に懸濁させた液に、窒素気流化、０℃でベ
ンズイミダゾール７２ａ＋ｇ（０，６０ミリモル）を加
えた。

混合物を５０℃で３０分攪拌し、室温となし、次にエチ
ル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチル
シリルオキシ）−７−（ｐ−メチル−ベンゼンスルホニ
ルオキシ）−ヘプタノニー１・５００ｍｇ（０，６０ミ
’Ｊモル）のジメチルホルムアルデヒド２ｍｌ！溶液を
加えた。

混合物を室温で一夜攪拌し、水３０ｄに注ぎ、ジエチル
エーテル２５ｍＭづつで４回抽出した。

有機相を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶液を蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（７０
〜２５０メツシユ）、溶離液として石油エーテル；エチ
ルアセテ−）＝７　：　３を用い、カラムクロマ）・グ
ラフ法で精製し、純粋な生成物をオイルとして２６０ｍ
ｇ得た。

ｆＬ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬｓ）：デルタ（
ｐｐｍ）；０．９３（９Ｈ，ｓ）；１．０４（９Ｈ，ｓ
）；　１　、１８（３Ｈ，ｔ）；　ｌ　、５６（２Ｈ，
ｍ）；１．９０（２８，ｍ）；２．３６（ＩＨ，ｄｄ）
：２．４１（ＩＨ，ｄｄ）；３．７５−４．００（２Ｎ
、ｍ）；４．０２（２８，ｑ）：４．０５（ＩＨ，ｍ）
：４．１ｇ（ＩＨ，ｍ）；７．００（１）１．ｄ）ニア
、１５−７．４５（１５Ｈ，ｍ）；７．５５−７．６５
　　（８Ｈ，＠）；７．７６（ＬＨ，ｄ）。

同、じ生成物を、ベンズイミダゾールとエチル（Ｓｙｎ
）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−プチルシリルオキ
シ）−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−
ヘプタノエートとの反応、エチル（Ｓｙｎ）−３，５−
ジー（ジフェニル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−７−
ヨートーヘブタノエートとの反応によっても得た。

上記と類似方法により下記ｆヒ合物を合成した。

エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブ
チルシリルオキシ）　−７−（２−フェニル−１−ベン
ズイミダゾリル）−ヘプタノエート）１−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２）：ｄｅｌｔａ（ｐｐａ＋）：０
．９０（９Ｈ，ｓ）；０．９７（９Ｈ、ｓ）；　ｌ　、
　１５（３Ｈ，ｔ）；１．５１　（２Ｈ，ｍ）；１．７
８（２Ｈ，ｍ）：２．２７（２）１．　ｄ）；３．９ｇ
（２１−１，ｑ）；４．０３（３Ｂ　、　ｍ）　：４．
１８（０１，ｍ）；６．９７（ＩＨ，ｄ）；７．１５−
７．４５（１７）（、ｍ）；７．５０−７．６０（１０
）１．　ｍ）；７．７９（ＩＨ，ｔｊ）。

エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔブチ
ル−シリルオキシ）−７−（２−メチル−１−ベンズイ
ミダゾリル）−ヘプタノエートＨ−ＮＭＲ（３００）４
Ｈｚ　、　ＣＤＣｌ２　）　：ｄｅ　ｌ　ｔａ　（ｐｐ
ｍ）　：０．９０（９）（、ｓ　）；１．０ｇ（９）（
、ｓ）；１．１７（３Ｈ，ｔ）；１．３０−１．６５（
２Ｈ，ｍ）；１．９０（２Ｈ、ｍ）；２．１７（３）１
　、　ｓ　）　；２　、３９（２Ｈ，ｍ）；３．９１　
（２１−１、ｍ）；４．０１（２）ｌ　、　ｑ　）；４
．１７（２Ｈ、ｍ）；６．８８（ＩＨ，ｄ　）：　７．
０５−７．７０（２３Ｈ。

ｍ）。

エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔブチ
ルシリルオキシ）−７−（５，６−シメチルー１−ベン
ズイミダゾリル〉−ヘプタノエートＨ−ＮＭＲ（３００
）４Ｈｚ　、ＣＤＣｌ２　）：　ＩＪｅ　Ｉ　Ｌａ　（
ｐｐｍ　）：０．９３（９Ｈ、ｓ　）：１．０４（９Ｈ
，ｓ）；　１　、１ｇ（３）（、ｔ）；１．５７（２Ｈ
，ｍ）；　１．８８（２１４、ｍ）：２．３１　（３Ｎ
　、　ｓ　）；２．３４（２）１　、　ｍ）：２．３６
（３Ｈ、ｓ　）；３．８３（２Ｈ、ｍ　）：４．０１　
（２）１　、　ｑ）；４．０４（ＬＨ，ｍ）；４．１８
（ＩＨ，ｍ）：６．８５（ＩＨ，ｓ　）　＋７．２０−
７．６５（２２１（、ｍ）。

エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔブチ
ルシリルオキシ）−７−［２−（２−ピリジル）−１−
ベンズイミダゾリル］−ヘプタノエートＨ−Ｎ１４Ｒ（
３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ２　）：　ｄｅ　ｌ　ｊａ
（ＰＰｍ）　：０．９１　（９Ｈ、ｓ　）；１．０２（
９）（、ｓ）：１．１３（３）１．　ｔ）；１．８２（
２Ｈ，ｍ）；１．９０（２１１，ｍ）；２．３１　（２
Ｈ，ｍ）；３．９８（２Ｈ，ｍ）：４．１３（１ｔＬ　
ｍ）　：４．３７（１１−１、ｍ　）　；４．６０（２
１−１，ｍ）；６．９７（ＩＨ、ｄ　）：　７．１０−
７．４５（１６Ｈ，ｍ）　ニア　、　５５７．６５（８
Ｈ，ｍ）；７．８１）（２Ｈ，ｍ）；８ｊ３（ＩＨ，ｍ
）。

エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−プ
チルシリルオキシ）−７−［２−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ペンズイミダゾリルコーヘプタノエートＨ−Ｎ）４Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２）：ｄｅｌｔ
ａ（Ｐｐｍ）：０．８９（９Ｈ，ｓ）：０．９７（９Ｈ
，ｓ）：１．１５（３Ｎ、ｔ）；１．５９（２Ｈ，ａ＋
）；１．７３（２１４，ｎ＋）：２．２ｇ（２Ｈ，ｄ）
；３．９８（２）（，４）；４．００−４．２０（４Ｈ
，ｎ＋）；６．９５−７．００（３Ｈ，ｍ）；７．１３
−７．３６（１２）１．ｍ）；７．４３（２Ｈ，ｍ）ニ
ア、４８−７．５６（ＩＯＨ，ｍ）ニア、７７（ＩＨ，
ｄ）。

エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー〈ジフェニル−ｔ−ブ
チルシリルオキシ）−７−（２−イソプロピル−１−ベ
ンズイミダゾリル）−ヘプタノエートＨ−ＮＭＲ（３０
０Ｍ）ｌｚ、ＣＤＣｌ２）：ｄｅｌＬａ（ｐｐａ＋）：
０．８６（９Ｈ，ｓ）：１．０３（９１１，ｓ）；１　
、１２（３１（、ｔ）；１．２２（３）１　、　ｄ）：
１．２５（３１−１，ｄ　）；１．４８（２１１，ｍ）
；ｌ　、８８（２ｆ（、ｍ）；２．３４（２）１　、　
ｄ　）；２．８１　（１８，ｍ）；３．７６−３．９４
（２）１．ｍ）：３．９７（２Ｈ，ｑ）；４．１５（２
Ｈ，ｍ）；６．８３（ＬＨ，ｄ）；７．０４（１）１．
ｔ）；７．１０−７．４５（ＢＨ，ｍ）ニア、５０（４
Ｈ，ｍ）；７．６０−７．７０（５Ｈ，ｍ）。

同じ反応を５−フルオロ−２−メチルベンズイミダゾリ
ルについても実施し、２つのアイソマーを得、これをク
ロマトグラフ法で分離した。

エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−プ
チルシリルオキシ）−７−（５−フルオロ−２−メチル
−１−ベンズイミダゾリル）−ヘプタノエート）１−Ｎｔ４Ｒ（３００１４Ｈｚ　、ＣＤＣｌ２　）：
　ｄｅ　Ｉ　ｔａ　（ＰＰｍ）：０．８９（９Ｈ、ｓ　
）：１．０９（９）１．ｓ）；１．１ｇ（３Ｈ，ｔ）：
１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ）；１．９１）（２Ｈ，
ｍ）：２．２６（３Ｈ，ｓ）；２．４３（２）１．ｍ）
：３．８４−４．００（２１（、ｍ）：４．０２（２Ｈ
，Ｑ）；４．１３（ＩＨ，ｍ）；４．２０（ＩＮ、ｍ）
：６．７４（Ｉｔ（ｄｄ）；６．８２（１１（、ｄｔ）
ニア、１．５−７．７０（２１Ｈ，ｍ）。

エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−しブチ
ルシリルオキシ）−７−（６−フルオロ−２−メチル−
１−ベンズイミダゾリル）−ヘプタノエート！）（−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２）：ｄｅｌｔ
ａ（ｐｐｉ＋）：０．９０（９Ｈ，ｓ）：１．０８（９
Ｈ，ｓ）　；　ｌ　、１８（３）１　、　ｔ）：１．３
５−１．５５（２）１．　ｍ）；１．９１（２）１．　
ｍ）；　ｌ　、２５（３Ｈ，ｓ）；３．８７（２Ｈ、ｍ
）；４．０２（２Ｈ、ｑ　）　：４　、１３（ＬＨ，ｍ
）；４．２０（ＩＨ，ｍ）；６．６３（ＩＨ，Ｊｄ）；
６．９２（ＩＨ，ｄｔ）７．１５−７．７０（２１Ｈ，
ａ）。

実施例９トランス−６−［２−（１−ベンズイミダゾリル）−エ
チル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オ
ンの合成エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー〈ジフェニル−を−ブ
チルシリルオキシ）−７−（１−ベンズイミダゾリル）
−ヘプタノニー１”　２００＋ａｇをアセトニトリルと
弗化水素酸４０％、水溶液５ＩＩ１１の混合物にとかし
た溶液を５０℃で１０時間攪拌した。

弗化水素酸を固体重曹で中和し、混合物を少量の水とエ
チルアセテート２０−で希釈し、生成せる塩を濾別し、
混合物をエチルアセテート２Ｍづつで３回抽出した。

有機相を合わせ、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させた。

得られた粗生成物を温ジエチルエーテルにとり、冷却し
、濾過してｍ、ｐ、１８８〜１８９℃の生成物３１　ｍ
ｇを得た。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２）：ｄｅｌｔａ
（ｐｐｍ）：１．５５（ＩＨ，ｍ）：１．７５（１）１
．ｔｄ）；２．０２（２１１，ｓ＋）；２．５２（２Ｈ
，ｄ）；４．１０　　（ＩＨ。

ｍ）；４．３２（２Ｈ，■）；４．５１（ＩＨ，鵬）；
７．１２（ＩＨ，ｔ）ニア、１？（ＩＨ。

ｍ）；７．３３（１）１．ｄ）ニア、６２（ＩＨ，ｄ）
；７．８４（ＩＨ，ｓ）。

質量分析（化学イオン化、ポジイオン、イソブタ　ン′
）　　：　　ａｌｅ　　２６１［Ｍ＋１］　　；　　２
４３同様方法で下記化合物を合成した。

トランス−６−［２−（２−フェニル−１−ベンズイミ
ダゾリル）−エチルコー４−ヒドロキシーテトラ八イド
ロピラン−２−オン（■、ｐ、＝１９５〜１９６℃）！Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄｅｌ
ｔａ（ｐｐｍ）：１．６７（ＩＨ。

ｄｄｄ　）；　１．７６（ＩＨ，ｔｄ）；２．０６（２
１（、ｇＩ）　；２．３６（１）（、ｂｄ　）；２．６
２（ＩＨ，ｄｄ）：４．０７（ＩＨ，＠）：４．４３（
２Ｈ，ｍ）；４．６１（１８，鳳）；５．１８（ＩＨ，
ｄ　ｅｘｃｈａｎｇｅ　ｗｉｔｈ　Ｄ２０）ニア、２６
（１）１．ｂｔ）ニア、３１　（ＩＨ，ｂｔ）ニア、５
ｇ（３）１　、　ｍ）；７．６７（ＩＨ，ｂｄ　）　ニ
ア、７０（１８。

ｂｄ）ニア、７９（２Ｈ，ｍ）。

質量分析：　ａｌｅ　３３７［Ｍ＋１］　；　３１９Ｉ
Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ　　　；　　１７３０．１４００
．１３２０．７４５，６９５゜トランス−６［２−（２
−メチル−１−ベンズイミダゾリル−エチル］−４−ヒ
ドロキシ−テトラハイドロビラン−２−オン（ｍ、ｐ、
１８１〜１８３℃）Ｈ−ＮＭＲ（３１）ＯＭ）１ｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：ｄｅｌｔａ（ｐｐｍ）：１．７２（１
）１゜ｄｄｄ　）；　１．８０（１）（、ｂＪ　）　；
２．０５（２Ｈ、ｍ）；２．４０（１１（、ｂｄ　）：
２．５６（３Ｈ，ｓ）：２．６７（ＩＨ，ｄｄ）：４．
１１（ＩＨ，ｍ）：４．３２（２Ｂ、ｍ）；４．５５（
ＩＨ，ｍ）；５．２０（ｌ）Ｉ、ｄ、ｅｘｃｈａｎｇｅ
　ｖｉｔｈ　Ｄ２０）ニア、１４（ＩＨ，ｂｔ　）ニア
、　１ｇ（Ｉ　Ｈ，ｂｔ　）ニア、５０（ＩＨ，ｂｄ　
）　ニア、５３（ＩＨ，ｄｂ）　。

質量分析：　ａｌｅ　２７５［Ｍ＋１］　；　２５７ト
ランスー６−［２−（５，６−ジメチル−１ベンズイミ
ダゾリル）−２−エチル］−４−ヒドロキシテ！・ラハ
イドロピランー２−オン（＋ａ、ｐ、　＝１８０〜１８
１’Ｃ）Ｈ−Ｎ１４Ｒ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ２　）：　
ｄｅ　ｌ　ｔａ　（ＰＰＩ）：　１．７０（ＩＨ、ｄｄ
ｄ　）；１．９１（１１（、ｔ、ｄ）；２．１５（２Ｈ
劃）；２．３５（３Ｂ、ｓ）：２．３８　（３）１゜ｓ
　）；２．６８（２Ｎ　、　ｄ　）　；４．３７（３１
（、ｎ＋）：４．６５（ＩＨ、ａ＋）ニア、　１８（Ｉ
Ｈ。

ｓ）；７．４９（ＩＨ，ｓ）ニア、７８（ＩＨ，ｓ）。

質量分析：　ａｌｅ　２８９［Ｍ＋１］　：　２７１ト
ランス−６−［２−（２−ピリジル）−１−ベンズイミ
ダゾリル−エチル］−４−ヒドロキシ−テトラ−ハイド
ロピラン−２−オン（ｉ、ｐ、１６８〜１７０℃）宜Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｌ（ｚ　、　ＣＤＣｌ２　）　：
　ｄｅ　ｌ　ｔａ　（ＰＰＩＩ）：　１．７９（ＩＨ、
ｄｄｄ　）；１．９２（ＩＨ，ｂｄ）；２．３２（２Ｈ
，■）：２．６１（１）１．ｄｄ）；２．７４（ＩＨ。

ｄｄ）；４．３７（１）１．＋ａ）：４．３８（１１（
、ｍ）；５．０Ｌｌ（２１１劃）ニア、３３（４Ｈ，ａ
＋）；７．５５（ＩＨ，ｄ）；７．８４（２１４，ｓ）
；８．４１（１）１．ｄ）。

質量分析：　ａｌｅ　３３８［Ｍ＋１］；　３２０！・
ランス−６−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−
１−ベン′ズイミダゾリル］−エチル］４−ヒドロキシ
−テトラハイドロピラン−２オン（膳、ｐ、＝１５５〜
６℃）Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ２　）：ｄｅ
　Ｉ　ｔａ　（ｐｐｍ）：１．６５（ＩＨ，ｄｄｄ　）
；　１．８１　（ＩＨ、ｔｄ　）；２．０５（２Ｈ，ｍ
）；２．５６（１）１．　ｄｄ）；２．４５（ＩＨ。

ｄｄ）；４．３０（ＩＨ，ｍ）：４．３５−４．５７（
２Ｎ、ｍ）：４．６３（ＩＨ，ｍ）ニア、２１　（２Ｈ
，ｔ　）ニア、３２（２Ｈ，ｍ）ニア、４７（ｌ）ｌ　
、　ｄｄ　）：　７．６８（２）１　。

ｔｌｄ）、７．７９（１）１．ｄｔＪ）。

質量分析：　ｍ／ｅ　３５５［Ｍ＋１　］　：　３３７
トランスー６−　［２−（２−イソプロピル−１−ベン
ズイミダゾリル）−エチル］−４−ヒドロキシ−テトラ
ハイドロピラン−２−オンＨ−ＮＭＲ（３θＯＭＨｚ、
ＣＤＣＬ３）：ｄｅｌｔａ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ
，ｄ）：１　、４６（３Ｈ，ｄ　）；　１．７６（ＩＨ
，ｔＪｔｌｔＪ　）：　１．９０（Ｉ　Ｈ，ｔｔｌ　）
：２．１２（２Ｈｔ）；２．６５（ＩＨ，ｄｄ）；、２
．７４（ＩＨ，ｄｄ）；３．２７（ＩＩ−！、ｍ）；４
．３０−４．５０（３Ｈ，ａ＋）；４．７３（ＩＨ，ｍ
）；７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ）；７．３５（ＩＨ
，ｍ）；７．７３（ＩＨ，ｍ）。

質量分析：　ｍ／ｅ　３１Ｄ［Ｍ＋１　］　；　２８５
トランス−６−［２−（５−フルオロ−２−メチル−１
−ベンズイミダゾリル）−エチルコー４−ヒドロキシー
テトラハイドロピラン−２−オン（ｍ、ｐ、二１５４〜
７℃）Ｈ−Ｎｔ４Ｒ（３００ｔ４Ｈｚ　、　ＤＭＳＯ）：　ｄ
ｅ　ｌ　ｔａ　（ｐｐｍ）：　ｌ　、７１　（１１−ｆ
　、　ｄｄｄ　）　；１．８０（ＩＨ，ｔｄ）；２．０
３（２）１．ｓ＋）；２．４０（１）１．ｄｄ）；２．
５６（３１−１゜ｓ）：２．６６（ＩＮ、ｄＩＪ）：４
．１１（ＩＨ，ｍ）：４．３２（２Ｈ，ｍ）：４．５４
（ＩＨ，ｍ）；５．２Ｌｌ（ＩＨ，ｄ、ｅｘｃｈａｎｇ
ｅ　　ｗＨｈ　　Ｄ２０）ニア、１）５（ＩＨ。

ｄｔ）；７．３３（ＩＨ，＋Ｊｄ）；７．５２（ｉｌｌ
、ｄｄ）。

質量分析＋　ｍ／ｅ　２９３［Ｍ＋１　］　；　２７５
トランス−６−［２−（６−フルオロ−２−メチル−１
−ベンズイミダゾリル）−エチル］−４＝ヒドロキシ−
テトラハイドロピラン−２−オン（ｍ、ρ、＝１９２〜
４℃））１−Ｎ）、ＩＲ（３１）ＯＭｆｌｚ　、　ＤＭＳＯ）
：ｄｅ　Ｉ　ｔ、ａ　（ｐｐｍ）：　１．７２（ＩＩＩ
、　ｄｄ（１）　；１．８２（ＩＨ、ｔｄ　）　：２．
１）３（２）１．　ｍ）：２．４１（ＩＨ、（Ｉｄ　）
：２．５４　（３Ｈ。

ｓ）：２．６６（１）１．ｄＩＪ）：４．１１（ＩＨ，
ｍ）：４．２ｇ（２Ｈ，ｍ）；４．５４（ＩＨ，ｍ）；
５．２０（ＩＨ，Ｊ、ｅｘｃｈａｎｇｅ　ｗｉｔｌ＋　
Ｄ２０）：６．９８（Ｉｌｌ、Ｊｔ）；７．４０（ｉｌ
ｌ、ｄｄ）ニア、５０（ＩＨ，ｄｄ）。

質量分析（１ヒ字的イオン１ヒ、ポジ・アンモニア）　
：　ｍ／ｅ　２９３［ｔ４＋１］　：　２７５実施例１
０エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔブチ
ルシリルオキシ）−７−ヒトロキシーヘプタノエートの
合成方法ＡボランのＩＭテトラヒドロフラン液６００μｌ（０，６
ミリモル）をエチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェ
ニル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−へブテノ−６エート
１　ｇ（１，５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン８
　ｍＭ温溶液不活性気流化、０℃で約３０分を要して加
えた。添加終了後、混合物を室温で３時間攪拌し、過剰
のボランを数滴の水で分解し、１５％過酸（ヒ水素水４
５０μＱ　（２，０ミリモル）を室温でρｈを３ＮＮａ
ＯＨ液を添加して７〜８に保ちながら２０分を要して加
えた。

室温で１時間保った後、反応混合物を水２５ｍ９に注ぎ
、ジエチルエーテル２０　＋）ｍｕづつで４回抽出し、
有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させ、粗生成物（無色オイル）を０．９６ｇ得た。

これをシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）、溶ｐ１
液石油エーテル：エチルアセテート＝９：１でカラムク
ロマトグラフ法により精製し、Ｉ、１．７５〜７７℃の
生成物１２７ｇを得た。

方法Ｂ９−ボラビシクロノナンの０．５Ｍテトラヒドロフラ　
ン液　３．６ｍＮ１．８ミリモル）　をエチル（Ｓｙｎ
）　　−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチルシリル
オキシ）へブテノ−６−エー１−（０，７５ミリモル）
の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌり液に不活性ガス下
、０°Ｃで３０分を要して加えた。

添加後、０〜５°Ｃで１６時間攪拌し、過剰の９ボラビ
シクロノナンを数滴の水で分解し、３５％過酸１ヒ水素
水（０，８９ｍ’Ｊ　、　９．１５ミリモル）　を　３
　　Ｎ　ＫＯＨ１ｌ（０，３７ｍ１））を加えてρｈを
７〜８に保ちなから０℃で２０分間で加えた。

室温で３時間数１後、反応混合物を大垣飽和水３０　ｍ
Ｑに加え、エチルアセテート１５ｔｎＱづつで４回抽出
した。有機相を合わせ、１Ｍナトリウムチオサルフェー
ト液で洗い、無水硫酸すトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発
させ、無色オイルの粗生成物を得、これをシリカゲル（
２３＋）〜４００メッシヱ）、溶離液トルエン／エチル
アセテート＝９５＋５を用い、カラムクロマＩ・グラフ
法で精製し、ｍ、ｐ、７５〜７７°Ｃの生放物０．３８
ｇを得た。

生成物の物理化学的特性は、実施例４で得たものと同じ
であった。

実施例１１エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−を−ブ
チルシリルオキシ）−７−ヨートーヘブタノエー１・の
合成方法Ａボランのテトラヒドロ７９７１Ｍ液（１，２ｍＮ、１．
２ミリモル）を、エチル（Ｓｙｎ）　−３，５−ジー（
ジフェニル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−へブテノ−
６−エート２　ｇ（３，０ミリモル）を無水テトラヒド
ロフラン（１６ｍｌｌ）にとかした液に０°Ｃで３０分
で加えた。

添加終了後、混合物を室温で３時間撹拌し、過剰のボラ
ンを無水メタノール１００μρで分解し、ヨードクロラ
イドのＩＭメタノール溶液２ｍ（２ミリモル）を加えた
。混合物を室温で一夜攪拌した後、反応混合物を水２０
？−に注ぎ、ジエチルエーテル２０ｍνづつで４回抽出
し、有機相を合わせ、１Ｍナトリウムチオサルフェート
液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せ、粗生成物（無色オイル）を２．０６ｇ得た。これを
シリカゲル（２３０〜４００メツシユ）、溶離液トルエ
ン二石油エーテル−１；１でカラムクロマトグラフ法に
より精製し、オイルの純粋な生成物０．３２ｇを得た。

方法Ｂ９−ボラビシクロノナンの０．５Ｍテトラヒドロフラン
液３．６ｍ＋！（１，８ミリモル）をエチル（Ｓｙｎ）
　−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキ
シ）−へブテノ−６−エート０．５ｇ（０，７５ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン（５ｄ）ｉに不活性ガス
下、０℃で３０分を要して加えた。

添加後、０℃で１６時間攪拌し、過剰の９−ボラビシク
ロノナンを無水エタノール６０μβで分解し、２回昇華
精製したヨード０．６５ｇ（２，５５ミリモル）を加え
、次いでナトリウムエトキシドの０．８７Ｍエタノール
液２．９３ｄ　（２，５５ミリモル）を０°Ｃで約３０
分で滴下した。

混合物を室温で一夜攪拌し、ＩＭナトリウムチオサルフ
ェート液３０−中に注入し、ジエチルエーテル２０ｍ１
ｌづつで４回抽出した。

有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
させて粗生成物（暗色オイル）　０．９２ｇを得た。こ
れをシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）溶離液トル
エン／石油エーテル１：１でカラムクロマトグラフ法に
より精製し、クロマトグラフ的に純粋な生成物（オイル
）を０．２５ｇ得た。

生成物の物理化学的特性は、実施例５のものと同じであ
った。

実施例１２すトリウム（Ｓｙｎ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（
２−フェニル−１−ベンズイミダゾリル）−ヘプタノエ
ートの合成ナトリウムヒドロキシドの０．ＩＮ溶液８９０μｇ（０
，０８９ミリモル）をトランス−６−［２−（２−〕〕
ニルルー１−ベンズイミダゾリル−エチルコー４ヒドロ
キシーテトラハイドロピラン−２−オン３０ｇ（０，０
８９ミリモル）のメタノール（４，５ｄ）液に室温で加
えた。

混合物を同温度で３時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣
を水にとかし、ジエチルエーテル３−づつで２回抽出し
、水性液を一７８°Ｃに冷却し親液性とし、生成物（吸
湿性固体）　２４ｍｇを薄層クロマトグラフ法（溶離液
メチレンクロライド／メタノール／酢酸＝７９／１５／
　１　）で得た。

Ｈ−ＭＮＲ（３００ＭＩ−１ｚ、Ｄ２０）：ｄｅｌｔａ
（ｐｐｍ）：１．４０−１．６０（２）Ｌｍ）：１．７
７（ＩＨ，ａ＋）：１．９３（ＩＨ，ｍ）：２．１８（
ＩＨ，ｄｄ）：２．２４（０１，ｄｔ＋）；３．６１　
（１）（劃）：３．９１（ＩＨ，ｍ）：４．３７（２１
−１劃）；７．３９（２Ｈ，ａ）；７．６０−７．７５
（７Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　　　：　　３４００；１５７５：
１４００；７５０；７００゜実施例１３エチル１ヘランス−３，５−ジヒドロキシ−７−（２−
フェニル−１−ベンズイミダゾリル）−ヘプタノニー！
・の合成エチル（Ｓｙｎ）−３，５−ジー（ジフェニル−を−ブ
チルシリルオキシ）−７−（２−フェニル−１−ベンズ
イミダゾリル）−ヘプタノエート　１２０ｍｇ（０，１
３９ミリモル）　氷酢酸６７μ　ｉ！　（１，１１７ミ
リモル）　およびテトラブチルアンモニウムフルオライ
ド（テトラヒドロ２９２１Ｍ溶液、１．１１７ミリモル
〉の混合物を７時間加熱還流させた。

反応混合物を重曹飽和水溶液１５−中に注ぎ、メチレン
クロライド１５−づつで３回抽出しな。

有機相を合わせ、水２０−で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発させ粗生成物１４６ｇを得た。シリカ
ゲル（２３０〜４００メツシユ）、溶離液メチレンクロ
ライド／エチルアセテート＝７／３でカラムクロマトグ
ラフ法により精製し、薄層クロマト（溶離液メチレンク
ロライド／エチルアセテート＝７／３）で純生成物（オ
イル）　２４ｍｇを得た。

）１−１４ＮＲ（３００Ｍｌｌｚ、ＣＤＣｌ２）：Ｊｅ
ｌｔａ（ｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ）：１．３ｇ（
ＬＨ，ｂｄ）：１．５５（１Ｎ、ｍ）；１．８ｇ（２Ｈ
，ｍ）：２．３８（２Ｈ。

ｍ）；３．８１（ＩＨ，ｍ）；４．１４（２Ｈ，ｑ）：
４．１６（１Ｂ、■）　；　４　、３６　（２）（。

ｍ）；７．２９（２Ｈ，ｍ）；７．４８（４Ｈ，ｍ）ニ
ア、７０（２Ｈ，ｍ）；７．８０（ＩＩ−１゜ｍ）４質量分析（化学的イオン化、ポジイオン、イソブタ：Ｊ
　）　　ｔｔｒ／ｅ　３ｇ３［）４＋１］実施例１４薬理作用評価スプラグーダウリー雄ラッチ（１００〜１２５ｇ）を７
日問うす晴い室に保ち、スタンダードタイエツトおよび
水ａｄ　Ｌｉｂｉｔｕｍを与えた。

シャピロおよびロドウエル法（Ｊ、Ｂｉｏｌ　、Ｃｈｅ
ｍ２４６−１３２１０（１９７１）に従い、これら動物
を首を切って殺し、直ぐに肝臓をミクロゾーム調製に使
用した。ミクロゾーム調製ッＩ・をリン酸塩バッファー
に懸濁し、−８０°Ｃに貯蔵した。

ヒドロＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性試験酵素の活性
をゴールドスタインおよびブラウン法（Ｐｒｏｃ、Ｎａ
ｔｕ、Ａｃａｄ　Ｓｃｉ、ＵＳＡ　７３．２５６４　（
１９７６））により評価した。

インキュベーション混合物（２００μ（）はホスフェー
トバッファー１００ｍＭ　（ｐＨ７，４＞、ジチオトレ
イトール１０ｍＭ　、　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　　１０ｍＭ　
、　Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｐ　２５ａ＋Ｍ、グルコシラム−６−
ホスフェート２０［１１Ｍ、グルコシラム−６−ホスツ
エートデヒドロゲナ−ゼ３μ／−１（Ｃ）−ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ　にューイングランドヌクレアー＞　１１０＋ｅＭ
　（０，０８ｕＣｉ）および６００μｇのミクロシミア
ルホージョンからなる。

インターバルスタンダードとして（Ｈ）−メバロノラク
トンを用いた。

未反応（Ｃ）　−ＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａはアルベルト等
の方法（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｕ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＩＳ
Ａ　７７．３９５７（１９８０））によりＡＧｌ−Ｘ８
フオルミエート（、ビオ−ラド）樹脂を含むカラムによ
り分離した。

（Ｃ）−メバロノラクトンを次に蒸留水７５０μｐづつ
で３回溶出させ、直接とコフルオールー４０（パラカー
ド）１０ｍｌを含むバイアルに入れた。

サンプル中の放射量をパラカード４０００ベーターカウ
ンターで測定した。

ビボにおける過脂肪血症に対する作用過脂肪血症でない家兎のネビノリンと牛用を対比したく
濾通ＡＴＨ，３８，２７（１９７１）　）化合物を５ｍ
ｇ／ｋｇ／食餌あるいは５０ｍｇ／ｋｇ／食餌の用量で
１４日間経口投与しな。血液サンプルをプラズマ　リビ
ド　ドーゼージのため採取した。

いずれの試験でも本発明化合物の有効性が確認された。

特許出願代理人

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒは水素原子；Ｒ＿１は水酸基又は、ＯＲ＿５（
ここにＲ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはベンジル
）；あるいはＲとＲ＿１とが式中の酸素とカルボニル間
の単一結合を作り；Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれ
ぞれ同一または異なり、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アル
キルまたはアルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ＿３、アリ
ール、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、
アミノ、モノまたはジアルキルアミノ（但しアルキル部
は炭素数１〜４）を表わし；※印の付された炭素原子は
同時的にＲまたはＳ配置であり；Ｒ＿１が水酸基である
場合には製薬的に許容しうる塩基とで塩を作る）で示される化合物
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ａ）（式中Ｒ＿１は水酸基又はＯＲ＿５、Ｒ＿２、Ｒ＿３、
Ｒ＿４、およびＲ＿５は前述せる通り）で示される請求項第１項記載の化合物
（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｂ）（Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は前述の通り）で示される請求項第１項記載の化合物
（４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ同一また
は異なる基で、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキルまた
はアルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ＿３、アリール、ヘ
テロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
モノまたはジアルキルアミノ（但しアルキル部は炭素数
１〜４）を表し；Ｘは水素、金属原子又はテトラアルキ
ルアンモニウム基）で示されるベンズイミダゾールを、
式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｒ＿６は水酸基の保護基；Ｒ＿７はＣ＿１〜Ｃ＿
４アルキル又はベンシル；Ｙは離脱基又は離脱基に変換
可能な基）で示される化合物と不活性溶媒中−２０℃〜５０℃で反
応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒは水素原子；Ｒ＿１は水酸基またはＯＲ＿５、
Ｒ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはベンシル；又は
ＲとＲ＿１とで酸素とカルボニル間の単一結合を作り；
Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前述の通り；※印の付さ
れた炭素原子は同時的にＲ又はＳ配置であり；またＲ＿
１が水酸基の場合は製薬的に許容しうる塩基とで塩を作
る）で示される化合物の製造方法
（５）Ｒ＿６がトリ置換シリル基である請求項第４項記
載の方法
（６）Ｙが塩素、臭素、沃素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
スルホネート、アリールスルホネート、水酸基およびト
リフェニルメチルオキシから選ばれる請求項第４項また
は第５項記載の方法
（７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｒ＿６は水酸基の保護基；Ｒ＿７はＣ＿１〜Ｃ＿
４アルキルまたはベンジル：Ｙは離脱基または離脱基に
変換可能な基）で示される化合物
（８）Ｒ＿６がトリ置換シリル基である請求項第７項記
載の化合物
（９）ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｊ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルス
ルホネート、アリールスルホネート、水酸基およびトリ
フェニルメチルオキシから選ばれる請求項第７項又は第
８項記載の化合物
（１０）請求項第１項記載の化合物と製薬的に許容しう
る賦形剤とからなる医薬組成物