JPH01272584A - ５―置換１Ｈ―ピラゾロ［３，４―ｂ］ピリジン誘導体、その製法と薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は５−置換されたＩＨ−ピラゾロ［３゜４−ｂ］
ピリジン誘導体類に関するものであり、特に本発明は遊
離酸形、またはエステルもしくはδ−ラクトン形、また
は適当な塩形の、以下でｒ本発明の化合物類」と称され
ている、式ＩＲ９ ［式中、 Ｒ１は非対称性炭素原子を含まないＣ１−＠アルキル、
Ｃ，、シクロアルキル、（Ｃｓ−ｙシクロアルキル）メ
チル、フェニル−（ＣＨ２）、、ピリジルー２、ピリジ
ルー３、ピリジルー４、チエニル−２、チエニル−３、
マタハ環Ａであり、 Ｒ１は非対称性炭素原子を含まないＣ，−、アルキル、
ｃ％−７シクロアルキル、（Ｃ，−□シクロアルキル）
メチル、フェニル−（ｃ　Ｈ２）、−、ピリジルー２、
ピリジル−３、ピリジル−４、チエニル−２、チエニル
−３、マタハ環Ｂ↑ Ｒ８゜ であり′、 但し条件として、Ｒ１およびＲ７のｉｌｌ以下がピリジ
ル−２、ピリジル−３、ピリジル−４、チエニル−２、
チエニル−３、ｆｉＡおヨヒ環Ｂかもなる群の一員であ
り、 Ｒ１は非対称性炭素原子を含まないＣＩ−、アルキル、
ｃｓ−ｔシクロアルキル、または環Ｃであり、 Ｒ１は非対称性炭素原子を含まないＣ１−、アルキル、
Ｃ，、シクロアルキル、または環りであり、 Ｘは−（ＣＨり、−１−ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨ，−ＣＨ
＝ＣＨ−または −ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ，−であり、ここでｎは１．２また
は３であり、そして Ｚは　　　　ＲｌＦ ！ ＯＨＯＨ または　　　Ｒ１７ ■ ＯＯＨ であり、ここで ＲｌＦは水素またはＣＩ−３アルキルであり、そして Ｒ１，は水素、Ｒ８，またはＭであり、ここでＲ１，は
エステル基であり、そしてＭはカチオンであり、 但し条件として、 （ｉ）Ｘが−ＣＨ−ＣＨ−または −ＣＨ，−ＣＨ−Ｃ）１−であるか、および／または （＋；）Ｒ＋ｙが０１−３アルキルである時だけ、Ｚは
式Ｃの基であることができ、ここで Ｒ，、Ｒ，、Ｒ１１およびＲ８，のそれぞれは独立して
、水素％Ｃｌ−３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
（−ブチル、ｃ　ｒ−ｓアルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ
−ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、
フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシであり、 ＲいＲ９、Ｒ１！およびＲＩＳのそれぞれは独立して、
水素、Ｃｌ−３アルキル、Ｃｌ−３アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベ
ンジルオキシであり、そして Ｒ７、Ｒ３゜、Ｒ１３およびＲ１，のそれぞれは独立し
て、水素、０１〜．アルキル、Ｃｌ−２アルコキシ、フ
ルオロまたはクロロであり、 但し条件として、６環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの上の１個以
下の置換基が独立してトリフルオロメチルであり、６環
Ａ、Ｂ％ＣおよびＤの上の１個以下の置換基が独立して
フェノキシであり、そして６環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの上
の１個以下の置換基が独立してベンジルオキシであり、
そして 各ｍは独立して１．２または３である］の化合物類、そ
れらの合成方法、コレステロール生合成を抑制しそ−し
て血液コレステロールを低下させるための従って過脂肪
蛋白質症およびアテローム性動脈硬化症の治療における
それらの使用、並びにそれらの合成中の中間生成物類に
関するものである。 好適なエステル類は、生理学的に許容可能なエステル基
である。「生理学的に許容可能なエステル基」という語
は、それが結合している一ＣＯＯ−基と一緒になって生
理学的に許容可能なエステル基を形成する基を意味する
。そのような好適な基は生理学的に許容可能でありしか
も加水分解可能なエステル基である。「生理学的に許容
可能でありしかも加水分解可能なエステル基」という語
は、それが結合している一〇〇〇−基と一緒になって、
生理学的条件下で生理学的に許容可能でありしかも加水
分解可能であり式Ｉの化合物（ここでＲ１，は水素であ
る）とそれ自体で生理学的に許容可能なすなわち希望す
る投与量水準において非毒性でありしかも好適には非対
称中心を含まないアルコールとを生成するようなエステ
ル基を形成する基を意味する。そのような基の例は、Ｃ
Ｓ−Ｓアルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル
およびベンジルであり、それらはまとめてＲ′１．と称
されている。 化合物がδ−ラクトン形である時には、２は弐すの基で
ある。 化合物が塩形である時には、Ｚは好適には式ａまたはＣ
の基であり、モしてＲ８，は基Ｍすなわちカチオンであ
る。好適なカチオンは生理学的に許容可能なカチオン類
、例えばナトリウム、カリウムおよびアンモニウムであ
る。 あいまいさを避けるために、この明細書中ではそれはＺ
基と結合しているＸ基の右側に記されている。 当技術の専門家には自明であるが、２が式ａまたはｂの
基である式Ｉの各化合物は２個の非対称中心を有してお
り（式ａの基では２個の炭素原子がヒドロキシ基を有し
ており、そして式すの基では１個の炭素原子がヒドロキ
シ基を有しそして１個の炭素原子が遊離原子価を有して
いる）、従ってｉｓが非対称中心を有していないなら各
化合物とも４種の立体異性体形（エナンチオマー）が存
在する。４種の立体異性体形はＲ，Ｒ，Ｒ，Ｓ。 Ｓ、ＲおよびＳ、Ｓエナンチオマーと称することができ
、４種全ての立体異性体形が本発明の範囲内である。Ｒ
１８が１個以上の非対称中心を有している時には、８種
以上の立体異性体が存在し、それら全てが本発明の範囲
内である。一方、２が弐〇の基である式Ｉの各化合物は
１個の非対称中心を有しており（式Ｃの基ではｌｆｌ！
ｉの炭素原子がヒドロキシ基を有している）、従ってＲ
ｌｍが非対称性中心を有Ｃていないなら各化合物とも２
種のエナンチオマーが存在する。２種の立体異性体形は
３Ｒおよび３Ｓエナンチオマーと称することができ、両
者とも本発明の範囲内である。Ｒｌａが１（１以上の非
対称中心を有している時には、４種以上の立体異性体が
存在し、それら全てが本発明の範囲内である。Ｒ１１が
非対称中心を有していないことが好適であるためそして
簡単さの理由から、両方の場合ともＲ１１中のｌｆｉ以
上の非対称中心の存在から生じる他の立体異性体類は無
視され、ＲＩＩは非対称中心を有していないと仮定され
る。 式Ｉの化合物類は３種の群、すなわちＩＡ。 ＩＢおよびＩＣ群、に分類できる； ＲＩＲ！ ＩＡ　　環Ａ１ピリジル　　　環Ｂ１ピリジルおよびチ
エニル以外　またはチエニル ＩＢ　　環Ａ１ピリジル　　　環Ｂ１ピリジルまたはチ
エニル　　　およびチエニル以外ＩＣ環Ａ１ピリジル　
　　環Ｂ１ピリジルおよびチエニル以外　およびチエニ
ル以外各群ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物類は、Ｚの意
味に基づいて３種の副群に分類でき、−すなわちＩＡａ
群（Ｚが式ａの基であるＩＡ群の化合物Ｗｌ）、ＩＡｂ
群（Ｚが式すの基であるＩＡ群の化合物類）、ＩＡｃ群
（Ｚが弐〇の基であるＩＡ群の化合物類）、ＩＢａ群（
Ｚが式ａの基であるＩＢ群の化合物類）、ＩＢｂ群（Ｚ
が式すの基であるＩＢ群の化合物類）、ＩＢｃ群（Ｚが
式Ｃの基であるＩＢ群の化合物類）、ＩＣａ群（Ｚが式
ａの基であるＩＣ群の化合物類）、ＩＣｂ群（２が式す
の基であるＩＣ群の化合物類）およびＩＣｃ群（２が弐
〇の基であるＩＣ群の化合物類）に分類できる。 好適には、Ｒ１およびＲ２の一方は非対称性炭素原子を
含まないＣ＋−１アルキルであり、そして他方は環Ａ（
Ｒ，の場合）または環Ｂ　（Ｒ，の場合）である。また
好適には、Ｒ３およびＲ６の少なくとも一方は非対称性
炭素原子を含まないｃｌ−、アルキル、より好適にはＣ
ｔ−Ｓアルキル、そして最も好適にはＣＩ−２アルキル
、である。前記の二つの文章のことがらが同時に実現し
た場合がより好適である。従って、式Ｉの好適な化合物
類およびそれらの副群は、ピラゾロピリジン環に結合し
て（ｉ）環へまたは環Ｂ並びに（ｉｔ）３個のアルキル
基または環Ｃもしくは環りおよび２個のアルキル基を含
有しているものである。さらに好適な式Ｉの化合物類お
よびそれらの副群は、ピラゾロピリジン環に結合して環
Ｂおよび３個のアルキル基をまたは環ＢおよびＣ並びに
２個のアルキル基を含有しているものである。 ＩＡ群において、 Ｒ１は好適にはＲＩＡ（ここでＲＩＡは非対称性炭素原
子を含まないＣ８−、アルキルである）、より好適には
Ｒ’ＬＡ（ここでＲ’ＩＡは非対称性炭素原子を含まな
いＣ１−４アルキルである）、さらに好適にはＲ″、Ａ
（ここでＲ′１Ａは非対称性炭素原子を含まないＣ１−
、アルキルである）、そして最も好適にはｉ−プロピル
であり、そして Ｒ□は好適にはＲｌＡにこでＲ８Ａは環Ｂである）、よ
り好適にはＲ’！ＡにこでＲ’、Ａは環Ｂであり、そこ
でＲ１はＲ′、であり、Ｒ９はＲＩ、であり、そしてＲ
８゜はＲ’ｌ。である）、さらに好適にはＲ／　Ｉ　。 （ここでＲ７１、Ａは環Ｂであり、そこでＲ，はＲ″。 でありＲ９はＲ″、であり、モしてＲ１゜は水素である
）、そして最も好適にはフェニル、４−フルオロフェニ
ルまたは３．５−ジメチルフェニル、特に４−フルオロ
フェニルである。 １８群において、 Ｒ１は好適にはＲａｍ（ここでＲＩＢは環Ａである）、
より好適にはＲ’＋ｓ（ここでＲ’１ｍは環Ａであり、
そこでＲ６はＲ′、であり、Ｒ１はＲ１，であり、モし
てＲ７はＲＩ７である）、さらに好適にはＲＩＺ、（こ
こでＲ／　Ｉ　、は環Ａであり、そこでＲ，はＲ″、で
あり、Ｒ６はＲ″、であり、そしてＲ２は水素である）
、そして最も好適にはフェニル、４−フルオロフェニル
または３．５−ジメチルフェニル、特に４−フルオロフ
ェニル、であり、そして Ｒ１は好適にはＲ１１（ここでｉＡは非対称性炭素原子
を含まないＣＩ−６アルキルである）、より好適にはＲ
’ｚｓ（ここでＲ′２１は非対称性炭素原子を含まない
Ｃ１−、アルキルである）、さらに好適にはＲ′八（こ
こでＲ″、はＣ１−５アルキルである）、そして最も好
適にはｉ−プロピルである。 ＩＣ群において、 Ｒｏは好適にはＲＩＢ（ここでＲ１，は非対称性炭素原
子を含まないＣ８−、アルキルである）、より好適には
Ｒ’、、（ここでＲ′８．は非対称性炭素原子を含まな
いＣＩ−４アルキルである）、さらに好適にはＲ１７，
、（ここでＲＩＩ□、はＣ８−、アルキルである）、そ
して最も好適にはｉ−プロピルであり、モしてＲ２は好
適にはＲｚ−（ここでＲｏは非対称性炭素原子を含まな
いＣ１−、アルキルである）、より好適にはＲ’、、（
ここでＲ′、は非対称性炭素原子を含まないＣ１−、ア
ルキルである）、さらに好適にはＲｌｌ２ＡここでＲ″
、はＣ１−３アルキルである）、そして最も好適にはｉ
−プロピルである。 各群において、 Ｒ３は好適にはＲ′３（ここでＲＩ、は非対称性炭素原
子ヲ含まないＣ１−４アルキルまたは環Ｃであり、そこ
でＲ１１はＲ′、１であり、Ｒ１□はＲ′３．であり、
モしてＲ１３はＲ′、３である）、より好適にはＲ″。 （ここでＲ″、はＣ１−、アルキルまたは環Ｃであり、
そこでＲＩＩはＲ／　＃　、、であり、Ｒ１２はＲ′１
□であり、そしてＲ１３はＲＩ　Ｉ　、、である）、さ
らに好適にはＲ／／／、（ここでＲ／　Ｉ　／、はＣｌ
−２アルキルである）、そして最も好適にはメチル、で
ある。 Ｒ４は好適にはＲ′、（ここでＲＩ４は非対称性炭素原
子を含まないＣ３□アルキルである）、より好適にはＲ
”４（ここでＲ″、はＣ１−、アルキルである）、さら
に好適にはＲ１１１，（ここでＲＩＩｌ、はＣｌ−１ア
ルキルである）、そして最も好適にはメチル、である。 Ｒ，、ＲいＲ１１およびＲ１，のそれぞれは好適にはＲ
１６、Ｒ′８、Ｒ’ＩＩおよびＲ’１４（ここでＲ′い
Ｒ′いＲ′、１およびＲ′１４のそれぞれは独立して水
素、Ｃ＋−３アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、トリフル
オロメチル、フルオロまたはクロロである）であり、そ
してより好適にはＲ′６、ＲＩＩいＲＩ　Ｉ　、ｌおよ
びＲ／／、、（ここでＲ′３、Ｒ′８、Ｒ／　／　、、
およびＲ／／、、のそれぞれは独立して水素、メチルま
たはフルオロである）である。Ｒ″、およびＲ″、は最
も好適に（ｌフルオロ、特に４−フルオロであり、そし
てＲ／　／　、１およびＲ／　Ｉ　、４は最も好適には
水素である。 Ｒ６、Ｒ１、Ｒ１ｆｆおよびＲ１１のそれぞれは好適に
はＲ′いＲＩ９、Ｒ′、２およびＲ’＋ｓ（ここでＲＩ
１、Ｒ’ｌ、Ｒ’ｌ□およびＲ′１．のそれぞれは独立
して水素、Ｃｌ−１アルキル、フルオロまたはクロロで
ある）であり、そしてより好適にはＲＩＩ、、Ｒ１１１
、Ｒ／　／　、、およびＲ／／、、（ここでＲ″６、Ｒ
′９、Ｒｔｐ□８およびＲ′１．のそれぞれは独立して
水素またはメチルである）、そして最も好適には水素、
である。 Ｒ７、Ｒ１゜、Ｒ１３およびＲ１１のそれぞれは好適に
はＲＩ２、Ｒ′、。、Ｒ′１．およびＲ’＋ｓ（ここで
ＲＩ７、ＲＩ、。、Ｒ′１．およびＲ′１．のそれぞれ
は独立して水素またはメチルである）、そして最も好適
にはメチル、である。 好適には、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれは独立して
、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フェノ
キシおよびベンジルオキシからなる群から選択される最
大１個の置換基を有する。より好適には、環Ａ１環Ｂ１
環Ｃおよび環り上の置換基のうちの２個もしくは３個全
部（環Ａ　［Ｒ，。 （Ｒ′、など）、Ｒ６（Ｒ′、など）およびＲ１（Ｒ’
７など）］、環Ｂ　　［Ｒｓ（Ｒ’ｉなど）、Ｒｓ（Ｒ
’ｓなど）およびＲ１，（Ｒ′ｌ１１など）１、環Ｃ［
Ｒ＋＋（Ｒ’ｔ□など）、Ｒ＋＊（Ｒ’ｒ□など）およ
びＲ１３（Ｒ’１３など）］並びに環Ｄ　［Ｒ１４（Ｒ
’１４など）、Ｒ＋ｉ（Ｒ’＋ｓなど）およびＲ＋ｉ（
Ｒ’ｒｓなど）〕）が独立して互いにオルトである時に
は′、互いにオルトである６対の少なくとも一員は水素
、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群
の一員である。より好適には、環へ％Ｂ、ＣおよびＤの
それぞれのオルト位置の少なくとも１個は独立して水素
、フルオロおよびメチルからなる群の一員を有する。 環へおよびＢのそれぞれは独立して、好適にはフェニル
、４−フルオロフェニルまたは３．５−ジメチルフェニ
ルであり、そして最も好適には４−フルオロフェニルで
ある。 環ＣおよびＤのそれぞれは好適にはフェニルである。 Ｒ１７は好適にはＲ’＋ｙ（ここでＲＩ１アは水素また
はメチルである）、そして最も好適には水素、である。 Ｒｌｍは好適にはＲ’＋ａ（ここでＲ′１．は水素、Ｒ
′０．またはＭである）、より好適にはＲ”＋ｓ（ここ
でＲ／　／　、、は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＭで
ある）、さらに好適にはＲ／／／、、（ここでＲＩ　Ｉ
　Ｉ　、、は水素、Ｃ，、アルキルまたはＭである）、
そして最も好適にはＭｌ特にＭ′、そして特別にはナト
リウム、である。 Ｒ１１は好適には生理学的に許容可能でありしかも加水
分解可能なエステル基、より好適にはＲ’＋＊（ここで
Ｒ′１．はＣ，−、アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル
、ｔ−ブチルまたはベンジルである）、さらに好適には
Ｒ／／、、（ここでＲＩＩ、、はＣｌ−３アルキルであ
る）、そして最も好適にはＲ１１Ｎ、（ここでＲ／　Ｉ
　Ｉ　、、はＣ、−、アルキルである）、特にエチル、
である。 Ｘとしての−ＣＨ−ＣＨ−１ −ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ，−または −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−は好適にはトランスすなわち（
Ｅ）である。 Ｘは好適にはＸ′（ここでｘ′は−ＣＨ，ＣＨ，−また
は−ＣＨ−ＣＨ−１そして最も好適には（Ｅ）−ＣＨ−
ＣＨ−１である）である。 Ｚは好適には式ａもしくはＣの基［そこでＲＩ７はＲ’
＋７（特に水素）でありそしてＲｌａはＲ′８．である
］または式すの基［そこでＲ１７はＲ’＋ｒ（特に水素
）である１であり、より好適には式ａの基［そこでＲｌ
Ｆは水素でありそしてＲ１，はＲＩ　／　、、である］
または式すの基［そこでＲｌＦは水素である］であり、
さらに好適には式ａの基［そこでＲ，アは水素でありそ
してＲｌａはＲＩＩＩ、、である］または式すの基［そ
こでＲ１７は水素である］であり、そして最も好適には
式ａの基

【そこでＲｌＦは水素でありそしてＲ１８はＭ
１好適にはＭ′、そして特にナトリウム、である１であ
る。 ｍは好適にはｍ’（ここでｍ′は１または２、そして最
も好適にはｌである）である。 ｎは好適にはｎ′（ここでｎ′は２または３、そして最
も好適には２である）である。 Ｍは好適には非対称中心を有しておらず、そしてより好
適にはＭ　／、すなわちナトリウム、カリウムまたはア
ンモニウム、そして最も好適にはナトリウム、である。 簡単にするために、Ｍが存在している各式はＭが１価で
あるかのように記載されており、そして、それが好適で
ある。しかしながら、それは２価または３価であっても
よく、そしてその時にはそれぞれ２もしくは３個のカル
ボキシ基の電荷が補充されている。従って、Ｍを含有し
ている式■および他の式はＭが２価または３価である化
合物類、すなわち１個のカチオンＭ当たり２もしくは３
（！１のカルボキシレート−含有アニオンを含んでいる
化合物類、も包括している。 その他の点では同一である式Ｉの化合物類の中では、Ｚ
が式ａの基であるものの方が式すまたはＣの基であるも
のより一般的に好適であり、Ｚが式すの基であるものの
方が弐〇の基であるものより好適である。 式ＩＡａ、ＩＢａおよびＩＣａの化合物類並びにそれら
の副群のそれぞれに関する限り、エリメロ異性体類の方
がスレオ異性体類より好適であり、ここでエリスロおよ
びスレオとは式ａの基の３−および５−位置にあるヒド
ロキシ基の相対的位置を示している。 式ＩＡｂＳ　ＩＢｂおよびＩＣｂの化合物類並びにそれ
らの副群のそれぞれに関する限り、トランスラクトン類
の方がシスラクトン類より一般的に好適であり、ここで
シスおよびトランスとは式すの基の６−位置にあるＲ１
？および水素原子の相対的位置を示している。 Ｘが−ＣＨ−ＣＨ−または −ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ−でありモしてＺが式ａの基であ
りしかも２個だけの非対称中心を有する式Ｉの化合物類
の好適な立体異性体類は、３Ｒ１５Ｓ異性体類およびそ
れらが構成要素となっているラセミ体類、すなわち３Ｒ
，５Ｒ−３３，５３（エリスロ）ラセミ体類、特に３Ｒ
，５Ｒ異性体類、である。 前記の二車で好適であるとして示されているものは２個
より多い非対称中心を有する群ＩＡａ。 ＩＢａおよびＩＣａの化合物類にも適用され、そして指
示されている位置の好適な配置を表わしている。 Ｘが−ＣＨ寓ＣＨ−または −ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ−でありそしてＺが式すの基であ
る式Ｉの化合物類の好適な立体異性体類は、４Ｒ，６Ｓ
異性体類およびそれらが構成要素となっているラセミ体
類、すなわち４Ｒ，６Ｓ−４Ｓ、６Ｒ（１−ランスラク
トン）ラセミ体類、特に４Ｒ。 ６Ｓ異性体類、である。 Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−または−〇Ｈ−ＣＨ−ＣＨ。 −でありそしてＺが式すの基である式Ｉの化合物類の好
適な立体異性体類は、４Ｒ，６Ｒ異性体類およびそれら
が構成要素となっているラセミ体類、すなわち４Ｒ，６
Ｒ−４Ｓ、６Ｓ　（トランスラクトン）ラセミ体類、特
に４Ｒ，６Ｒ異性体類、である。 Ｚが弐〇の基でありしかも１個だけの非対称中心を有す
る式Ｉの化合物類の好適な立体異性体類は、３Ｒ異性体
類である。この好適事項は１個より多い非対称中心を有
する群ＩＡｃ、ＩＢｃおよびＩＣｃの化合物類にも適用
され、そして指示されている位置の好適な配置を表わし
ている。 特に断らない限り、上記の好適事項のそれぞれは式Ｉの
化合物類だけでなく、群ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物
類並びに群ＩＡａ、ＩＡｂ、ＩＡｃ、ＩＢａ％ＩＢｂ、
ＩＢｃ、ＩＣａ、ＩＣｂおよびＩｃｅ並びに明細書中に
示されているそれらの全ての他の副群にも適用される。 好適事項または基が変数を含んでいる時には、その変数
の好適な意味は特に断らない限り当該好適事項または基
に適用される。 群ＩＡａ、ＩＡｂ、ＩＡｃ、ＩＢａ、ＩＢｂ。 Ｉ　Ｂ　０％　　Ｉ　Ｃａ、　　Ｉ　ＣｂおよびＩＣｃ
の化合物類の好適な群には、かっこ内の小文字のローマ
数字により同定されている下記の群の化合物類が包含さ
れる： （ｉ）群ＩＡａの中で、Ｒ１がＲＩＡであり、Ｒ２がＲ
２Ａであケ、Ｒ３がＲ’３であり、Ｒ１がＲ′、であり
、Ｒ１７がＲ’１７であり、Ｒ４がＲ′１．であり、そ
してＸがＸ′であるもの。 （ｉｉ）（ｉ）の中で、Ｒ１がＲ’ＩＡであり、Ｒ２が
Ｒ’、Ａであり、Ｒ１がＲ″、であり、Ｒ１がＲ″、で
あり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ１８がＲｐｔ、、であり
、そしてＸが（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−であるもの。 （ｉｉｉ）（ｉｊ）の中で、Ｒ３がＲ”ＩＡであり、そ
してＲｌｍがＲ／　／　／１い特にＭ、であるもの。 （ｉＶ）（ｉｉ）の中で、Ｒ２がＲｌｒ、Ａであり、Ｒ
１がＲＩ　／　／、であり、そしてＲ４がＲ／　／　／
、であるもの。 （ｖ）（ｉｖ）の中で、Ｒ１，がＭｌ特にＭ′、そして
特別にナトリウム、であるもの。 （ｖｉ）群ＩＡｂの中で、Ｒ１がＲＩＡであり、Ｒ７が
Ｒ２Ａであり、Ｒ１がＲ／、であり、Ｒ４がＲ′、であ
り、Ｒ１７がＲ′１７であり、Ｒ１４がＲ′、、であり
、モしてＸがＸ′であるもの。 （ｖｉｉ）（ｖｉ）の中で、Ｒ，がＲ′、であり、Ｒ２
がＲ’ｊＡであり、Ｒ５がＲ″、であり、Ｒ４がＲ″、
であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ１，がＲＩＩ、、であ
り、モしてＸが（Ｅ　）−ＣＨ−ＣＨ−であるもの。 （ｖｉ）　（ｖｉ）の中で、Ｒ，がＲ″、であるもの。 （ｉｘ）（ｖＩｉ）の中で、Ｒ２がＲ′１てあり、Ｒ３
がＲ／／７．であり、そしてＲ１がＲＩ　／　１．であ
るもの。 （ｘ）−（ｘｉｖ）群ＩＡｃの中で、群（ｉ）−（ｖ）
に対応するものすなわち変数が同群中で定義されている
如きもの。 （ｘｖ）式ＩＢａの中で、Ｒ１がＲｌｍであり、Ｒ８が
８２ｍであり、Ｒ１がＲ１，であり、Ｒ４がＲ’４であ
り、ＲｌｒがＲ’ｉであり、Ｒ１４がＲ’＋４であり、
モしてＸがＸ′であるもの。 （ｘｖｉ）（ｘｖ）の中で、Ｒ１がＲ’１Ｍであり、Ｒ
８がＲ′２１であり、Ｒ１がＲ″、であり、Ｒ，がＲ″
うであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ１８がＲＩＩ、、で
あり、そしてＸが（Ｅ　）−ＣＨ−ＣＨ−であるもの。 （ｘｖｉｉ）（ｘｖｉ）の中で、Ｒ２がＲ／　／　、、
であり、そしてＲ１，がＢ　ＩＩＩ、、、特にＭｌであ
るもの。 （ｘｖｉ）（ｘｖｉ）の中で、Ｒ８がＲ／　／　、、で
あり、Ｒ１がＲ／　／　／、であり、そしてＲ，がＲ／
　Ｉ　／、であるもの。 （ｘｉｘ）（ｘｖｉ）の中で、Ｒ１，がＭｌ特にＭ′、
そして特別にナトリウム、であるもの。 （ｘｘ）式ＩＢｂの中で、Ｒ１がＲＩＭであり、Ｒ２が
Ｒ１１１であり、Ｒ３がＲ’３であり、Ｒ６がＲ′、で
あり、Ｒ１７がＲ′よ、であり、Ｒ１，がＲ′３．であ
り、そしてＸがＸ′であるもの。 （ｘ　ｘ　ｉ）　（ｘ　ｘ）の中で、Ｒ４がＲ′１３で
あり、Ｒ２がＲ’２ｍであり、Ｒ３がＲ″、であり、Ｒ
４がＲ″。 であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒｏ、がＲＩ　Ｉ　、、
であり、モしてＸが（Ｅ　）−ＣＨ−ＣＨ−であるもの
。 （ｘｘｉｉ）（ｘｘｉ）の中で、Ｒ２がＲ″、であるも
の。 （ｘ　ｘｕｉ）　（ｘ　ｘ　ｉｉ）の中で、Ｒ，がＲ／
　／　、、であり、Ｒ１がＲＩＩＩ、であり、そしてＲ
４がＲＪ／／、であるもの。 （ｘ　ｘ　１ｖ）−（ｘ　ｘｖｉ）群ＩＢｃの中で、詳
（ｘｖ）−（ｘｉｘ）に対応するものすなわち変数が同
群中で定義されている如きもの。 （ｘｘｉｘ）式ＩＣａの中で、Ｒ１がＲＩＣであり、Ｒ
２がＲ２Ｏであり、Ｒ３がＲ／、であり、Ｒ４がＲ／。 であり、Ｒ１アがＲ′１７であり、ＲＩＭがＲ’１１で
あり、モしてＸがＸ′であるもの。 （ｘ　ｘ　ｘ）　（ｘ　ｘ　ｉｘ）の中で、Ｒ３がＲ’
ｌＣであり、Ｒ２がＲ′よ、であり、Ｒ１がＲ″、であ
り、Ｒ６がＲ″、であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒｌａ
がＲ／／、。 であり、モしてＸが（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−であるもの。 （ｘｘｘ　１）（ｘｘｘ）の中で、Ｒ１がＲ＃／、ｃで
あり、Ｒ１がＲ”２Ｇであり、そしてＲＩＭがＲｌｌｌ
１１特にＭｌであるもの。 （ｘ　ｘ　ｘ　ｉｉ）　（ｘ　ｘ’ｘ　ｉ）の中で、Ｒ
３がＲ／　／　Ｉ、であり、そしてＲ１がＲ／　／　／
、であるもの。 （ｘｘｘｉｉ）（ｘｘｘｉｉ）の中で、Ｒ□、がＭｌ特
にＭ　／、そして特別にナトリウム、であるもの。 （ｘｘｘｊｙ）式ＩＣｂの中で、Ｒ，がＲＩＣであり、
Ｒ１がＲ２Ｏであり、Ｒ１がＲ／、であり、Ｒ４がＲ／
。 であり、Ｒ１７がＲ′、アであり、Ｒ１１がＲ′１．で
あり、モしてＸがＸ′であるもの。 （ｘｘｘｖ）（ｘｘｘｉｖ）の中で、Ｒ，がＲ’ＩＣで
あり、Ｒ２がＲ’２Ｃであり、Ｒ１がＲ″、であり、Ｒ
。 がＲ″、であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ１１がＨ／　
／　、、でおり、モしてＸが（Ｅ　）−ＣＨ−ＣＨ−で
あるもの。 （ｘ　ｘ　ｘｖｉ）　（ｘ　ｘ　ｘ　ｖ）の中で、Ｒ４
がＲ″ｌｃであり、およびＲ２がＲ／　Ｉ　、ｃである
もの。 （ｘ　ｘ　ｘｖｉ）　（ｘ　ｘ　ｘ　ｖｉ）の中で、Ｒ
１がＲ／　／　／、であり、モしてＲ４がＲＩＩｌ、で
あるもの。 （ｘ　ｘ　ｘｖｊ）−（ｘ　］　ｉｉ）群ＩＣｃの中で
、群（ｘｘｉｘ）　　（ｘｘｘｉｉｉ）に対応するもの
すなわち変数が同群中で定義されている如きもの。 （ｘ　ｌ　１ｉｉ）−（ｌｖｉｉ）　（ｉ）　　（ｖ）
、（ｘｖ）−（ｘｉｘ）および（ｘｘｉｘ）（ｘｘｘｉ
ｉｉ）の中で、式ａの基の３−および５−位置のヒドロ
キシ基がエリスロ配置を有するもの。並びに、 （Ｉｖｉ）−（１ｘｉｘ）　（ｖｉ）−（ｉｘ）、（ｘ
ｘ）（ｘｘｉｉｉ）および（ｘ　ｘ　ｘ　１ｖ）−（ｘ
　ｘ　ｘｖｉ）の中で、Ｒ１７および式すの基の６−位
置の水素原子が互いにトランスであるもの、すなわちト
ランスラクトン類。 群（ｉ）（ｘｌｉｉ）は可能な立体異性体類、ラセミ体
類、およびジアステレオマー類の混合物のそれぞれを包
括している。詳（ｘ　ｌ　１ｉ）−（ｌ　ｖｉ）はＸが
−ＯＨ藁ＣＨ−である化合物類の３Ｒ，５３および３Ｓ
、５Ｒ異性体類並びに３Ｒ，５Ｓ−３３゜５Ｒラセミ体
類を包括しており、そして群（ｘｌｉｉ）、（ｘｌｖｉ
）および−（１山）はＸか−ＣＨＩＣＨ，−である化合
物類の３Ｒ，５Ｒおよび３３．５３異性体類並びに３Ｒ
，５Ｒ−３３，５Ｓラセミ体類を包括している。群（ｌ
ｖｉ）　＝（ｌｘｉｖ）はＸが−ＣＨ−ＣＨ−である化
合物類の４Ｒ。 ６Ｓおよび４Ｓ、６Ｒ異性体類並びに４Ｒ，６Ｓ−４Ｓ
、６Ｒラセミ体類を包括しており、そして群（ｌｖｉ）
、（ｌｘｉｉ）および−（ｌｘｖｉ）はＸが−ＣＨ，Ｃ
Ｈ，−である化合物類の４Ｒ，６Ｒおよび４Ｓ、６Ｓ異
性体類並びに４Ｒ，６Ｒ−４５，６Ｓラセミ体類を包括
している。 本発明の化合物類の特に好適な群は、式１ｓ［式中、 Ｒ８，は非対称性炭素原子を含まないＣ８−、アルキル
であり、 Ｒ１は非対称性炭素原子を含まないＣ１−、アルキル、
ｃＩ−７シクロアルキル、または任意にフルオロもしく
はクロロによりモノ置換されていてもよいフェニルであ
り、 Ｒ３ｍは非対称性炭素原子を含まないＣ＋−ａアルキル
、または任意にフルオロもしくはクロロによりモノ置換
されていてもよいフェニルであり、 Ｒ４，は非対称性炭素原子を含まないＣ１−、アルキル
であり、そして Ｚ　、バー　ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨｓ　ＣＨ（ＯＨ）　Ｃ
Ｈｘ　ＣＯＯＲ、ｓ　。 （ここでＲ１，、は水素、Ｒ′１．またはＭ′であり、
Ｒ’１３およびＭ′は上記で定義されている如くである
）であるか、または式 ％式％］ の化合物類である。 Ｒ１１は好適にはメチルまたはイソプロピルである。Ｒ
よ、は−殻内にはシクロヘキシルであるか、または好適
には４−フルオロフェニルである。 Ｒ１は好適にはメチルまたはフェニルである。 Ｒ４ｍは好適にはメチルである。Ｚ、は好適には−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨＩＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，Ｃ０ＯＲ，、。 である。該基は好適にはエリスロ配置を有する。 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＊Ｃ００Ｒｔａ
−部分中のヒドロキシ基を有する炭素原子は好適には非
対称的に置換されており、それらは好適にはカルボキシ
ル基に最も近いヒドロキシ−担持炭素原子に関してはＲ
配置をそしてカルボキシル基から最も離れたヒドロキシ
−担持炭素原子に関してはＳ配置を有する。ラクトン基
２．の配置は好適にはトランス、より好適には４Ｒ，６
５，である。 Ｒ１，、は好適にはＭ′である。式Ｉ、中のビニレン部
分は好適には（Ｅ　）−ＣＨ−ＣＨ−である。 本発明の化合物は、 ａ）Ｘが−ＣＨ２ＣＨｚ　−、ＣＨｘ　ＣＨｘ　ＣＨｘ
−１−ＣＨ−Ｃ’Ｈ−１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ，−１または
−ＣＨ２ＣＨ−Ｃ）Ｌ−である時には、式ＰａＰＰ−Ｘ
ａａ−ＣＨ（ＯＰｒｏ）−ＣＨｚ−Ｃ（Ｒ＋ｙＸＯＰｒ
ｏ）−ＣＩ、−ＣＯＯＲａａ　　（Ｐａ）［式中、 ＰＦ’は式 の基であり、ここでＲ，−Ｒ，は上記で定義されている
如くであり、 Ｘ、、ハＣＨ２ＣＨｉ、−ＣＨｚＣＨＩＣＨｉ−１−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−１−ＣＨ謡ＣＨＣＨ，−１または−ＣＨ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ−であり、 Ｒ１７は上記で定義されている如くであり、Ｐｒｏは保
護基であり、そして Ｒ１，はエステル生成基である］ の化合物の保護基を途去するか、 ｂ　）Ｒ１ｇが水素またはＭである時には、エステルま
たはラクトン形の式Ｉの化合物を加水分解するか、 ｃ）Ｘが−（ｃＨｔ）ｎ−または（Ｅ　）−ＣＨ−ＣＨ
−であり、そして２が式ａの基であり、そこでＲ１７が
水素である時には、式Ｐｃ ＰＰ−Ｘ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ
ｓ−ＣＯＯＲａａ　　（Ｐｃ）１式中、 ＰＰおよびＲａａは上記で定義されている如くであり、
そして Ｘ、は−（ＣＨｚ）ｎ−または（Ｅ　）−ＣＨ−Ｃ）（
−である］ の化合物を還元するか、 ｄ）Ｘが−（ＣＨりｎ−または（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−で
あり、そして２が式ａの基であり、そこでＲ１７が Ｃ３−、アルキルである時には、式ＰｄＰＰ−Ｘｔ−Ｃ
Ｈ（ＯＣＯＲ，）−ＣＩ、−Ｃ（Ｒ，ｙａＸＯ）ｌ）−
ＣＨｔ−ＣＯＯＲａａ　　（ｐ、：ｔ：）を式中、 ＰＰ、ＸｉおよびＲａ　ａは上記で定義されている如く
であり、そして Ｒ１２，はＣ１−３アルキルであり、そしてＲ１゜はエ
ステル生成基の一部である〕の化合物を加水分解するか
、 ｅ）Ｚが式Ｃの基である時には、Ｚが式ａの基である対
応する式Ｉの化合物を酸化するか、或いはｆ）遊離酸形
の式Ｉの化合物をエステル化またはラクトン化し、そし
て 遊離カルボキシル基が存在している時には、遊離酸形ま
たは塩形で得られた化合物を回収することからなる方法
により得られる。 上記の変法は例えばヨーロッパ特許２００７３６、ヨー
ロッパ特許２１６７８５オＪ：ヒヨーロッパ特許２３５
１６４中に記されている如き一般的な方法で実施できる
。 断らない限り、それらの反応は該反応の塁に対して普遍
的な方法で実施される。モル比および反応時間は原則的
には慣例的なものであり従って臨界的なものではなく、
そして使用する反応および条件に基づいて当技術で制定
されている原則に従い選択される。 当該反応中に不活性でありしかも液体である単独または
混合物状の溶媒類が一般的に選択される。 不活性雰囲気の例は一般的には窒素または希ガスであり
、乾燥窒素およびアルゴンが好適である。 はとんどの反応は簡便にはそのような雰囲気の下で実施
される。 変法ａ）はエステル形の化合物用に特に適している。変
法Ｃ）はＸが−（ＣＨ，）ｎ−または（Ｅ　）−ＣＨ−
ＣＨ−であるエステル形の化合物用に特に適している。 変法ｄ）はＸが−（ＣＨｚ）ｎ−または（Ｅ）−ＣＨ−
ＣＨ−である塩形の化合物用に特に適している。 Ｒａｔは好適にはＣ１−、アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｔ−ブチルまたはベンジル、より好適にはＣ３
−、アルキル、そして特にＣ８−、アルキル、である。 Ｒ１，は好適にはＣＩ、アルキル、より好適にはｎ　−
Ｃ＋−３アルキル、特にＣｔ−ｘアルキル、である。 変法ａ）に従う保護基除去は一般的な方法で、例えばジ
フェニル−ｔ−ブチルシリル基の除去に関しては約２０
〜約６５℃、特に２０〜２５℃、の温度に社いて氷酢酸
を含有している無水不活性有機媒体、好適にはテトラヒ
ドロフラン、中で例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオライドの如き弗化物試薬を使用して穏やかな条
件下で分解することにより、実施される。好適には、１
モルの保護基当たり１−６モルの弗化物が使用され、１
モルの弗化物光たり０．８−２モルの、好適にはｌ−１
，５モルの、氷酢酸が使用される。 保護基Ｐｒｏの例はトリーイソプロピルシリルまたはジ
メチル−ｔ−ブチルシリルである。特に好適なものは、
トリ置換されたシリル基、特にジフェニル−ヒープチル
シリル（Ｐｒｏ’）、である。 変法ｂ）およびｄ）に従う加水分解は該反応用に一般的
な方法で、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨの如き無機水酸
化物を使用してそして希望により遊離酸形を与えるため
にその後酸性化することにより、実施される。適当な溶
媒は、水と水混和性溶媒類例えばメタノールまたはエタ
ノールの如き低級アルカノールとの混合物であり、そし
て反応は約り℃〜還流温度、好適には０〜７５°Ｃ１例
えば２０〜７０°Ｃ１の温度において簡便に行われる。 使用する水酸化物のカチオンに対応する塩形の化合物の
回収を希望する場合には、当量よりわずかに少ない水酸
化物を使用できる。変法ｄ）において、Ｒａａは簡便に
はＲ２゜と同じであり、例えば０１−３アルキル、より
好適にはｎ−Ｃ，−（，１−アルキル、特にＣＩ−２ア
ルキルであるが、Ｒ，、およびＲ２゜は異なっていても
よい。 変法Ｃ）に従う還元は好適には、例えばホウ水素化ナト
リウムまたは（−ブチルアミンとボランの錯体の如き穏
やかな還元剤を使用して不活性溶媒、例えば低級アルカ
ノール、好適にはエタノール、中で簡便には約−１０〜
約３０°Ｃの温度において不活性雰囲気下で実施される
。 光学的に純粋な出発物質を使用すると、生成する最終生
成物は２種だけの光学的異性体類（ジアステレオマー類
）を生成する。しかしながら、立体特異性を希望する場
合には、好適な立体異性体（上記）が成分であるエリス
ロ立体異性体（ラセミ体）の混合物の製造を最大にする
ために立体選択的還元を１利用することが好適である。 立体選択的還元は好適には三段階で実施される。例えば
、第一段階で式Ｐｃのケトエステルをトリ（第一級また
は第二級Ｃ２□アルキル）ボラン、好適にはトリエチル
ポランまたはトリーｎ−ブチルポラン、および任意に空
気で処理して錯体を生成する。反応温度は適切には約０
〜約５０℃、好適には０〜２５℃、である。第一段階は
無水不活性有機溶媒、好適には例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ｌ、２−ジメトキシエタンまた
は１．２−ジェトキシエタンの如きエーテル溶媒、中で
実施され、ここでテトラヒドロフランが最も好適な溶媒
であり、特にエリスロ生成物を希望する時にはメタノー
ルとの３−４　：　１混金物が好適である。 第二段階では、錯体を好適には第一段階で用いたものと
同じ溶媒中で約−１００〜約−４０°Ｃにおいて、好適
には−９０〜−７０°Ｃにおいて、ホウ水素化ナトリウ
ムを用いて還元する。第三段階では、第二段階の生成物
を例えば約２０〜約６０℃において、好適には２０〜２
５°Ｃにおいて、好適には無水メタノールで処理する。 メタノールの量は厳密ではない。しかしながら、１モル
のケトエステル当たり例えば５０−１００モルの如き大
過剰量が典型的に使用される。 変法ｅ）に従う酸化は一般的な方法で、例えばＸが−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−または−ＣＨ，ＣＨ−ＣＨ−である時には約
２０〜約８０℃において、好適には４０〜８０℃におい
て、不活性有機溶媒、例えば（ｃ　ＩＨｓ）ｏ、１，２
−ジェトキシエタン、１．２−ジメトキシエタン、テト
ラヒドロフランおよびそれらの混合物の如きエーテル溶
媒、中で活性化されたＭｎＯ□を使用して、或いは例え
ばＸが−（ＣＨｚ）ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，−
である時には例えばＣＨ２ＣＱ２中で約−６０℃〜約−
４０℃の、好適には一５０℃の、温度においてスワーン
ズ試薬（塩化オキサリル＋ジメチルスルホキシド）をト
リエチルアミンと共に使用して、実施できる。 変法ｆ）に従うエステル化も一般的な方法であり、例え
ば大過剰量の化合物Ｒ，，ＯＨ（ここでＲ１１は上記で
定義されている如くである）を例えば約２０〜約４０′
Ｃにおいて触媒量の例えばｐ　−トルエンスルホン酸の
如き酸の存在下で使用する。 Ｚが弐〇の基である時には、直接的エステル化が特に適
している。しかしながら、好適には、最初に対応するラ
クトンを生成しそしてこれを約Ｏ〜約７０°Ｃ１好適に
は２０〜２５℃、において不活性有機溶媒例えばテトラ
ヒドロフランの如キエーテルまたは液体であるなら式Ｒ
ｒ＊ＯＨのアルコール中でＭ！”　−ＯＲ１３（Ｍｚ”
　＝　Ｎ　ａ＋またはに＋）と反応させることによりエ
ステル化が行われる。 変法ｆ）に従うラクトン化も一般的な方法で、例えば対
応する酸を無水不活性有機溶媒、例えばベンゼン、トル
エンもしくはキシレンの如き炭化水素またはそれの混合
物、中で好適には約７５°Ｃ〜還流温度の間であるがで
きれば１５０°Ｃを越えないような温度に加熱すること
によっても、実施される。しかしながら、好適にはラク
トン化剤、例えばカルボジイミド、好適には例えばｌ−
シクロへキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボ
ジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート水溶性カルボ
ジイミド、が例えばハロゲン化低級アルカン、好適には
塩化メチレン、の如き無水の不活性有機溶媒中で使用さ
れる。反応温度は典型的には約ｌＯ〜約３５℃、特に２
０〜２５℃、である。 当接術で証明されている如く、ラセミ体スレ第３、５−
ジヒドロキシカルボン酸はラセミ体？７。 ラクトン（２種の立体異性体類）を生成し、そしてラセ
ミ体エリスロ３．５ージヒドロキシカルボン酸はラセミ
体トランスラクトン（２種の立体異性体類）を生成する
。同様に、３．５−ジヒドロキシカルボン酸の１種類の
エナンチオマーを使用する場合には、ラクトンの１種類
のエナンチオマーが得られる。例えば、３Ｒ，５Ｓエリ
スロジヒドロキシカルポン酸のラクトン化では４Ｒ，６
Ｓラクトンが生成する。 上記の変法ｂ）およびｆ）に示されている如く、式１の
化合物の種々の形は相互に転化させることができ、それ
によりＺが式ａの基である時にはラクトン化だけを起こ
せることは容易に理解できよう。 同じ方法で、上記の変法ａ）およびＣ）〜ｆ）に従う化
合物を加水分解して遊離酸形にすることもでき、そして
遊離酸形をエステル化またはラクトン化して希望する最
終生成物を生成することもできる。本発明は従って、エ
ステルもしくはラクトン形の式Ｉの化合物を加水分解す
るか、或いは遊離酸形の式■の化合物をエステル化また
はラクトン化し、そして遊離カルボキシル基が存在して
いる時には遊離際形もしくは塩形で得られた化合物を回
収することからなる式Ｉの化合物の製造方法も含んでい
る。 下記の反応式において上記の変法をさらに説明する。必
要な出発物質は例えば下記の反応式中または以下の実施
例中に説明されている如くして製造できる。他の適切な
反応条件は例えばヨーロッパ特許２００７３６、ヨーロ
ッパ特許２１６７８５およびヨーロッパ特許２３５１６
４　（それらの実施例も含む）中に開示されている。 すなわち、変法ａ）（保護基除去）は反応式■において
化合物類ＸＸ■およびＸＸ■を生成する反応ＨおよびＪ
として示されており、そこには化合物類ｘｘｎおよびＸ
ＸＩＶである式Ｐａの対応する出発物質の製造も一緒に
示されている。 変法ｂ）（加水分解）は反応式■において化合物類ＸＸ
Ｘ■およびＸＸＸ■を生成する反応に１ＰおよびＯとし
て並び反応式■中において化合物ＬＸＩＩを生成する反
応Ｓとして示されている。 変法ｃ）（還元）は反応式■において化合物類■を生成
する反応Ｂとして示されており、そこには化合物類■で
ある式Ｐｃの対応する出発物質の製造も一緒に示されて
いる。 変法ｄ）（加水分解）は反応式■において化合物類Ｘ■
を生成する反応Ｆとして示されており、そこには化合物
類ＸＶＩである式Ｐｄの対応する出発物質の製造も一緒
に示されている。 変法ｅ）（酸化）は反応式■において化合物ＬＸ■を生
成する反応Ｒとして示されている。 変法ｆ）（エステル化またはラクトン化）は反応式■に
ｂｌいてそれぞれ化合物類ＸＸＸ■およびＸＸＸＶＩを
生成する反応Ｑ（エステル化）およびＮ（ラクトン化）
として示されており、そして反応式■において化合物類
ＬＸＸ］Ｉを生成する反応Ｖ（エステル化）として示さ
れている。 遊離酸または塩形の回収は反応式Ｉ（反応Ｆ）、■（反
応りおよびＭ）並びに■（反応ＴおよびＵ）において種
々に示されている。 反応式■ Ｘが−（ＣＨ，）ｎ−または（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−であ
り、モして２が式ａの基であり、そこでＲｌｔが水素で
ありモしてＲｌａがＲ′８．であるかまたはＲ１７がＲ
１７ｍでありモしてＲ１１がＭ！＋である式！の化合物
は下記の一連の反応により合成できる。 反応式■ Ｘが−ＣＨＩＣＨ，−１−ＣＨ，ＣＨＩＣＨ！−１−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−１−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ！−
ＣＨ−ＣＨ−であり、モしてＺが式ａの基であり、そこ
でＲＩＡがＲ′１．である式Ｉの化合物は下記の一連の
反応により合成できる。 反応式■ ２が式ａの基であり、そこでＲ１１がＲ′１．である式
Ｉの化合物を、２が式ａまたはｂの異なる意味を有する
式Ｉの対応する化合物類に下記の一連の反応により転化
させることができる。 ×　　　　　　　　　　　　　　　　　×ユ　　　　　
　　　　　　　　１ 糸 ／に ／　Ａ □ 反応式■ ２が弐Ｃの基である式Ｉの対応する化合物類は下記の一
連の反応により合成できる。 反応式Ｖ 式■の化合物類は下記の一連の反応により合成できる。 反応式■ 式Ｘｌｌ５ＸＸおよびＸＬＩの化合物類は下記の一連の
反応により合成できる。 前記の反応式において、 ｐｐは上記で定義されている基ＰＰであり、Ｒ１７，は
Ｃ１−、アルキルであり、 各Ｒ１゜は独立して、Ｃ１−３アルキル、好適にはｎ　
−Ｃ，３アルキル、そして最も好適にはＣＩ−２アルキ
ル、であり、 各Ｒ１１は独立してＣ１，アルキルであり、ここで２個
のＣＩ−１アルキル基は好適には同一であり、Ｘｌは−
（ＣＨ，）ｎ−または（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨｌ特に（Ｅ）
−ＣＨ−ＣＨ，であり、ここでｎは１．２または３であ
り、 Ｘ、は−ＣＨ，−または−ＣＨ２ＣＨ！−であり、Ｘ、
は直接結合または−ＣＨ，−であり、Ｘ、は−ＣＨ−Ｃ
Ｈ−５−ＣＨ籾ＣＨ−ＣＨ□−または−ＣＨ，−ＣＨ−
ＣＨ−１好適には（Ｅ）−〇Ｈ＝ＣＨ−１（Ｅ）ＣＨ−
ＣＨＣＨｌ−または（Ｅ）−ＣＨｌ−ＣＨ−ＣＨ−１そ
して特に（Ｅ　）−ＣＨ−ＣＨ−１であり、 Ｘ　ｈ　ハＣ、Ｈｚ　ＣＨ！＝または−ＣＨｚ　ＣＨ２
ＣＨ１−１特に−ＣＨＩＣＨ，−１であ一す、 Ｘ、は、Ｒ１７がＣ１−３アルキルである時には−（Ｃ
Ｈ，）ｎ−１−ＣＨ−ＣＨ−１ −ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ−または −ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ，−であり、そしてＲＩＦが水素で
ある時には−ＣＨ−ＣＨ−または−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ
−であり、ここでｎは１．２、または３であり、 Ｙはクロロまたはブロモであり、 Ｙ−はクロライドまたはブロマイドであり、Ｍ！＋はナ
トリウムまたはカリウムであり、そして 他の変数のそれぞれは上記で定義されている如くである
。 当技術の専門家には自明の如く、Ｚが式Ｃの基（式ＬＸ
■−ＬＸＸＩＩの基も含む）、■、■およびＬＸＶであ
る化合物類のそれぞれは１個の非対称性中心を有してお
り従って２種の光学的に活性な異性体類に分割できる。 式■またはＸＩＶの化合物をそれぞれ式■またはＸＶＩ
の化合物に転化させる時には、別の非対称性中心が発生
する。従って、式■またはＸＩＶのラセミ化合物を使用
する時には生成する式■またはＸＶＩの化合物の４種の
立体異性体類（２対のジアステレオマー類）が生成する
のに対して、式■またはＸＩＶの純粋化合物を使用する
時には式■またはＸＶＩの化合物の２種のジアステレオ
マー類が生成する。 Ｚが式ａまたはｂの基（式■、Ｘ■、ｘｘｍ、ＸＸｖな
どの基も含む）、ＸＶＩ、ｘｘｒ、ｘｘｎおよびＸＸＩ
Ｖである化合物類は２個の非対称性中心を有しており従
って４種の立体異性体形で存在できる。すでに２個の偏
光炭素原子を有する光学的に純粋な先駆体から化合物を
生成する場合または反応において光学的に純粋な生成物
を与えるような立体特異性試薬を使用する場合を除いて
、化合物は２種（１個の非対称性中心を有する光学的に
純粋な化合物から生成した場合）または４種（１個の非
対称性中心を有するラセミ化合物から生成した場合）の
立体異性体類の混合物状で得られる。 式ＬＸＶの各化合物のＩＰ一対称性中心は、それが下記
の反応（反応ＢＨ）中でなくなってしまうため、無視す
ることができる。 得られた立体異性体類の混合物は一般的な方法により分
離できる。例えば、ジアステレオマー類は分別結晶化、
カラムクロマトグラフィー、調整薄層クロマトグラフィ
ーおよびＨＰＬＣにより分離できる。式ＸＸＸＶＩの化
合物の４種の立体異性体類のそれぞれの混合物は例えば
ＨＰＬＣによりそれのシスおよびトランス（ラクトン）
成分類に分離でき、それらのそれぞれはラセミ体であり
、それは２種の光学的に活性なエナンチオマー類に分割
できる。 ラセミ体をそれの２種の光学的に活性なエナンチオマー
類に分割するための技術は公知である。 例えば、カルボン酸基を有するラセミ化合物を少なくと
も１個の非対称性中心を有する光学的に純粋な有機塩基
と反応させてジアステレオ異性体塩類の混合物を生成し
、それを分別結晶化、カラムクロマトグラフィーなどに
より分離することができ、或いはそれを少なくとも１個
の非対称性中心を有する光学的に純粋なアルコールと反
応させてジアステレオ異性体エステル類の混合物を生成
し、それを例えば上記もしくは下記の技術の如き技術に
より分離することもできる。同様に、カルボン酸、アシ
ルハライド、エステルまたはラクトン基を有するラセミ
化合物を光学的に純粋な有機塩基すなわちアミンと反応
させてジアステレオ異性体アミド類の混合物を生成し、
それを例えば分別結晶化、カラムクロマトグラフィーお
よび／またはＨＰＬＣの如き一般的な手段により分離す
ることもできる。例えば式ＸＸＸＶＩのラセミ体ラクト
ンを過剰のＲ−（＋）−σ−メチルベンジルアミン（ま
たは対応する５−（−）化合物）と反応させて２種のジ
アステレオ異性体σ−メチルベンジルアミド類を生成し
、それを例えばシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ
ィーによりおよび／またはパルチシル力ラムを使用する
ＨＰＬＣにより分離することができる。しばしば、両方
の技術すなわちカラムクロマトグラフィーによりジアス
テレオ異性体類を部分的に分離する技−術および各留分
をＨＰＬＣにより精製する技術を使用することが望まし
い。典型的には、ラセミ体ラクトンを大モル過剰量のア
ミンと２０−２５℃において１６−２４時間にわたり反
応させることによりα−メチルベンジルアミド類を合成
する。反応は、溶媒として作用する過剰のアミンを用い
て、そのまま行われる。 反応後に、過剰のアミンを２５−３５℃における真空蒸
留により除去する。分離後に、各偏光アミドを例えば水
およびエタノールの混合物中で１゜５−３、好適には２
’−２，２、当量の例えば水酸化ナトリウムの如き塩基
と共に５−２５時間にわたり還流させることにより加水
分解して対応する例えばナトリウム塩などにすることが
できる。精製した塩を例えば反応式■に示されている反
応の如き一般的な方法により対応する遊離酸類、エステ
ル類、ラクトン類および他の塩類に転化させることもで
きる。一方、１個のヒドロキシ基を有するラセミ体化合
物を少なくとも１個の非対称性中心を有する光学的に純
粋なカルボン酸を用いてエステル化しジアステレオ異性
体エステル類の混合物を生成することもでき、或いはそ
れを光学的に純粋なトリ置換されたシリルハライド、例
えば（−）−α−ナフチルフェニルメチルクロロシラン
（ツマ−（Ｓｏｍｍｅｒ）他、ザ・ジャーナル・オブ・
ザΦアメリカン・ケミ力Ｊし・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａ
ｍｅｒ。 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、■、３２７１　［１９５８］
）と反応させて２種のジアステレオ異性体シリルオキシ
化合物類の混合物を生成し、該混合物を一般的な技術に
より分離することもできる。例えば、式ＩまたはＸＸＸ
ＶＩのラクトン型最終生成物のシアｘ　テＬ／　オ異性
体（−）　　ａ−ナフチルフェニルメチルシリル誘導体
類は共有結合されたＬ−７エニルーグリシンを有するシ
リカカラム上で分離することができる。分離後に、光学
的に純粋な塩類、アミド類、エステル類またはシリルオ
キシ化合物類を光学的な純粋性を保有している対応する
カルボキシ基−またはヒドロキシ基−合釘化合物類に再
転化させる。例えば、反応ＨおよびＪに関して開示され
ている工程条件を使用して、（−）−ａ−ナフチルフェ
ニルメチルシＩＪ−ルおよび他のシリル基に分解させる
ことができる。 上記の条件はそのような反応用に大体普遍的なものであ
り、そして特定の中間生成物／最終生成物に従い簡便な
方法に変えることができる。このことは例えば、反応物
および使用する条件に基づいて当接術で確定されている
原則に従い選択されるモル比、温度、反応時間などに適
用される。 製造に関しては以上で記されていない中間生成物類は公
知であるか、或いはヨーロッパ特許２００７３６、ヨー
ロッパ特許２１６７８５およびヨーロッパ特許２３５［
３（それらの実施例も含む）中に記されている如き公知
の方法に従いまたはそれと同様にして製造できる。 中間生成物および最終生成物の両方の反応生成物を（例
えば化合物混合物または反応混合物から）単離しそして
一般的な方法で精製することができ、それにより適宜、
中間生成物を直接法に反応で使用することができる。 異性体類（２２，トランスおよび光学的）の混合物は適
宜合成段階で一般的な方法により分離できる。そのよう
な方法には、再結晶化、クロマトグラフィー、光学的に
純粋なａｍおよびアルコール類またはアミド類および塩
、類を用いてエステル類を生成しそしてその合成の光学
的な純度を保有させながら再転化させる方法が包含され
る。 塩類は一般的な方法で遊離酸類、ラクトン類およびエス
テル類から分離でき、そしてその逆も可能である。ある
場合には、塩の生成用にイオン−交換を使用することも
できる。全ての塩類が本発明により包括されるが、薬学
的に許容可能な塩類、特にナトリウム、カリウムおよび
アンモニウム塩類、特別にはナトリウム塩類が好適であ
る。 式Ｉの化合物類の種々の形態は、それらの相互転化性の
ため、下記の用途の他にも中間生成物として有用である
。 式■、Ｘ１１　Ｘｆｌ／、ｘＩＩ、ｘｘ、ｘｘｎ、ＸＸ
ＩＶ、ＸＬＩ−ＸＬＤＩ、ＸＬＶ−ＸＬＶＩ、Ｌ−ＬＩ
Ｉ、Ｌ■、ＬＸＩおよびＬＸＩ［の中間生成物類も本発
明の範囲内である。 以下では「該化合物類」−と称されている遊離酸形また
は生理学的に許容可能なエステル類もしくはδ−ラクト
ンの形状または生理学的に許容可能な塩形の式■の化合
物類は薬学的活性を示し、従って薬品としての使用が指
示される。 特に、該化合物類はコレステロール生合成中の速度制限
酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリール補
酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の競合抑制剤であり
、従ってそれらはコレステロール生合成の抑制剤である
。 該化合物の生物学的活性を下記の２種の試験で示すこと
ができる。 試験Ａ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制の試験管内顆粒効
力検定： この試験はＷＯａ　４／２１３１の３０頁に詳細に記さ
れている如くして実施される。効力検定システム中の試
験物質の濃度は０．００１−２．０００μモルである。 得られるＩＣ，、は効力検定システム中でＨＭ　Ｇ　−
Ｃｏ　Ａ還元酵素活性の５０％抑制が生じることが観察
または計算される試験物質の濃度である。 試験Ｂ１生体内コレステロール生合成抑制試験： この試験はＷＯ３４／２１３１の３３頁に詳細に記され
ている如くして実施される。この試験では鼠に試験物質
を０．１−２００ｍｇ／ｋｇの体重の投与量で経口的に
投与する。得られるＥＤＩ。 は３β−ヒドロキシステロール合成の５０％抑制が生じ
ることが観察または計算される試験物質の投与量である
。 従って、該化合物類は血液のコレステロール水準を低下
させるｔ；めの用途並びにその結果として過脂肪蛋白質
症剤および抗アテローム性動脈硬化症剤としての用途が
指定される。 該化合物類は一般的な方法により、特に例えば錠剤もし
くはカプセル形で経腸的に、好適には経口的に、まｔ；
は例えば殺菌性注射溶液もしくは懸濁液の形状で非経口
的に投与できる。 過脂肪蛋白質症およびアテローム性動脈硬化症の治療で
使用するために指定されている適切な一日の投与量は約
２．５　ｍ　ｇり約２ｇであり、それらは適切には一日
当たり１〜４回に分けてまたは放出調節形で投与される
。経口的投与用の典型的な投与量単位は約０．２５ｍｇ
〜約１ｇ、特に約０．６　ｍ　ｇ〜約５００ｍｇを含有
している。 該化合物類はそのような指定使用が示唆されている公知
の化合物類、例えばコンパクチンまたはメヴイノリン、
と同様な方法で投与できる。特定の化合物に関する適当
な一日の投与量は、例えば活性の相対的保有性の如き多
数の因子に依存している。 実施例２の化合物が好適な化合物である。試験Ａではコ
ンパクチンに対する１、０１μモルのＩＣ１゜およびメ
ヴイノリンに対する０、１４μモルのＩＣ，。と比べて
この化合物は０．０１μモルのＩＣ，、を有しておりそ
して試験Ｂではコンパクチンに対する３、５ｍｇ／ｋｇ
のＥＤ、、およびメヴイノリンに対する０、３８ｍｇ／
ｋｇのＥＤ、、と比べてこの化合物は０．０５ｍｇ／ｋ
ｇのＥＤ、、を有していることが例えば測定されている
。 従って、該化合物類はコンパクチンおよびメヴイノリン
の場合に一般的に使用されている投与量（例えば経口的
に２０−８０ｍｇ／日のメヴイノリン）より実質的に低
い投与量で投与できる。 本発明は従って、遊離酸形または生理学的に許容可能な
エステルもしくはδ−ラクトンの形状または薬学的に許
容可能な塩形の式Ｉの化合物の投与による過脂肪蛋白質
症およびアテローム性動脈硬化症の治療方法、並びに例
えば過脂肪蛋白質症剤および抗アテローム性動脈硬化症
剤の如き薬品として使用するための該化合物類にも関す
るものである。 該化合物類は単独でまたは薬学的に許容可能な希釈剤も
しくは担体および任意に他の賦形薬と混合して投与する
ことができ、そして例えば錠剤もしくはカプセルの如き
形状で経口的にまたは例えば注射溶液もしくは懸濁液の
如き形状で非経口的に投与することもできる。 製造および投与の容易さの観点から好ましい薬学的組成
物は固体組成物、特に錠剤および硬質充填または液体充
填カプセル−である。 そのような組成物も本発明の一部である。それらは−殻
内な方法で薬学的に許容可能な担体または希釈剤と混合
することにより製造できる。 下記の実施例は本発明を説明するものである。 実施例１ １．１−ジメチルエチル（３Ｒ，５５）−（Ｅ）−３。 ５−ジヒドロキシ−７−［１’、３’−ジメチル−４’
−（４”−フルオロフェニル）−６’−（１”−メチル
エチル）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ビリジ−５
′−ル］ヘプテ−６−ノエート【保護基除去；変法ａ）
：反応Ｈ］ ３２．７ｇの１．１−ジメチルエチル（３Ｒ，５５）−
（Ｅ）−７−［１’、３’−ジメチル−４’−（４”−
フルオロフェニル）−６’−（１”−メチルエチル）−
１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂｌ　　ピリジ−５′−ル
］−３．５−ジー［（１’、ｌ’ジメチルエチル）ジフ
ェニルシリルオキシ］ヘプテ−６−フェート（［下記の
］段階９の生成物）の２００ｍ！２のアセトニトリル中
溶液を、４５−５０℃において撹拌されている１０７ｇ
のテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムフルオライド三水
塩、５００ｍｇのアセトニトリルおよび２０．４ｇの氷
酢酸の混合物に滴々添加し、そして反応混合物を６０−
６５℃において４８時間撹拌し、ここでその間中は反応
混合物はアルゴン下で撹拌されていた。反応混合物を１
５０ｍ（２の飽和塩化ナトリウム溶液、２００ｍＱの飽
和炭酸ナトリウム溶液および１．３５リツトルの水の混
合物中に注ぎ（混合物のｐＨは添加後に〜７．５−８．
５でなければならない）、そして混合物をジエチルエー
テルで３回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒に
し、５００ｍｆｆずつの水で３回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させ
て、橙色の油とした。得られた油を２３０−４００メツ
シュＡＳＴＭシリカゲル上で溶離剤として７：３で混合
されているヘキサン類／酢酸エチルを使用するフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有している
留分（薄層クロマトグラフィーにより示される）を−緒
にし、そして減圧下で蒸発させて、生成物を樹脂状で得
た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＬ）：　　１．３３−１．３７（
ｄ　、６Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．９７（ｓ　
、３　Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ、２　Ｈ）、３．
３９−３．５３（ｍ、ＬＨ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、
４．３１−４．４５（ｍ、ＩＨ）、５．２６−５．３８
（ｄ　ｄ　、Ｉ　Ｈ）、６−５０−６．５９（ｄ、ｌＨ
）、７．０８−７．３１（ｍ、４Ｈ）。 出発物質は下記の如くして得られた。 段階１ ５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール２５０ｇの３
−アミノクロト−ニトリル、１５２．５ｇのメチルヒド
ラジンおよび１リツトルの無水エタノールの混合物を８
時間にわたり（アンモニアの発生が終了するまで）還流
させ、そして２０−２０℃に冷却した。エタノールを減
圧下で蒸発させ、そして残存している油を２３００ｍｆ
ｆのベンゼンと共に粉砕した。生成した黄澄色の生成物
を濾過により集め、そして４５℃において真空乾燥して
、生成物（融点７４−７６℃）を得た。 段階−λ エチル（Ｚ）−２−［（４’−フルオロフェニル）メチ
レン〕−４−メチルー３−オキソペンタノエート ９８１ｇのエチル４−−メチル−３−オキソペンタノエ
ート、６５５ｇの４−フルオロ−ベンズアルデヒド、８
０ｍ１２の氷酢酸、８０ｍａの乾燥ピペリジンおよび２
リツトルのベンゼンの混合物を７−８時間にわたり還流
させて１０５ｍ１２の水を集め、２０−２５℃に冷却し
、そして４リツトルの冷水中に注いだ。９５０ｍΩのジ
エチルエーテルを加え、混合物を５分間撹拌し、有機層
を分離し、水層を９５０ａ＋２のジエチルエーテルで抽
出し、有機相を一緒にし、１リツトルの２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液、１リツトルの飽和亜硫酸水素ナトリウム水
溶液および次に水でｐＨ紙が中性となるまで連続して洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして
減圧下で蒸発させて、橙黄色の油を得て、それを分別真
空蒸留して、生成物を油状で得た（沸点１３５−１４５
℃１０．７−１．４ｍｍＨｇ；１３３−１３８℃１０−
．３−０．４ｍｍＨｇ）。 段階３ エチル３−（５’−アミノ−１’、３’−ジメチル−１
Ｈ−ピラゾール−４′−イル）−３−（４’−フルオロ
フェニル）−２−（２’−メチルー１′−オキソプロピ
ル）プロパノエートおよび エチル４．７−シヒドロー１．３−ジメチル−４−（４
′−フルオロフェニル）−６−（１’−メチルエチル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂｌ　　ピリジン−５−カ
ルボキシレート １９７ｇの段階ｌの生成物、４９７ｇの段階２の生成物
および２．２４リツトルの無水エタノールの混合物を７
２時間にわたり還流させ、自然に冷却し、そしてエタノ
ールを減圧下で蒸発させて、黄橙色の油を得た。得られ
た黄橙色の油を大体二等分し、そしてそれぞれの半量を
最少量の７：３メチルｔ−ブチルエーテル／酢酸エチル
中に溶解させ、そして１ｋｇの７０−２３０メツシュＡ
ＳＴＭシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。 少なくとも実質的に純粋なこの段階の第一の生成物また
は二の段階の両方の生成物の混合物を含有している両方
のクロマトグラフィーからの留分（薄層クロマトグラフ
ィーにより示される）を−緒にし、そして減圧下で蒸発
させて、この段階の両方の生成物の混合物を得た。次に
少なくとも実質的に純粋なこの段階の第二の生成物を含
有している両方のクロマトグラフィーからの留分を一緒
にし、そして減圧下で蒸発させて化合物を得た。 段階４ エチル４．７−シヒドロー１．３−ジメチル−４−（４
′−フルオロフェニル）−６−（１’−メチルエチル）
−１８−ピラゾロ［３，４−ｂｌ　ピリジン−５−カル
ボキシレート ８Ｂ、４ｒａＱＯ）濃硫酸を、５４９．５ｇ（７）段階
３の両方の生成物の混合物の３．５リツトルの無水エタ
ノール中溶液に加え、そして反応混合物を４４時間にわ
たり還流させ、自然に２０−２５℃に冷却し、そして９
リツトルの水中に注いだ。混合物を注意深く炭酸ナトリ
ウムで中和し、そして１．９リツトルずつのジエチルエ
ーテルで３回抽出した。 ジエチルエーテル抽出物を一一緒にし、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて
、油とした。得られた油を最少量のｌ：ｌ酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン中に溶解させ、そして２ｋｇの７０−２３
０メツシュＡＳＴＭシリカゲル上で溶離剤として１：ｌ
酢酸エチル／ｎ−へキサンを使用するクロマトグラフィ
ーにかけた。少なくとも実質的に純粋な生成物を含有し
ている留分（薄層クロマトグラフィーにより示される）
を−緒にし、そして減圧下で蒸発させて粗製生成物を油
状で得た。未反応の出発物質を他の留分から単離しそし
て再循環させることもできた。 段階５（反応ＢＨ） エチルｌ、３−ジメチル−４−（４’−フルオロフェニ
ル）−６−（１’−メチルエチル）−１８−ピラゾロ［
３，４−ｂｌ　ピリジン−５−カルボキシレート ２３９ｇの２．３−ジクロロ−５，６−ジシアツペンゾ
キノンを１５−３０分間の期間にわたり６３．５ｇの段
階３の第二の生成物および３０８．５ｇの段階４の粗製
生成物の３リツトルのジオキサン中溶液に加え、その間
に内部温度は２０−２５℃から４０℃に上昇し、そして
反応混合物を２０−２５°Ｃにおいて１．５−２時間に
わたり撹拌し、１．９リツトルのジエチルエーテルで１
回そして１．４リツトルずつのジエチルエーテルで２回
抽出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で一
緒にして、暗赤色の油を得た。得られた暗赤色の油を１
．５ｋｇの７０−２３０メツシュＡＳＴＭシリカゲル上
で溶離剤としてメチルｔ−ブチルエーテルを使用するク
ロマトグラフィーにかけた。実質的な量の生成物を含有
している留分（薄層クロマトグラフィーにより示される
）を−緒にし、そして減圧下で蒸発させて、桜赤色の油
を得た。油を８００ｍ＋２の混合ヘキサン中に溶解させ
、溶液を０℃で１６時間そして一２０°Ｃで３０分間保
った。沈澱を濾過により集め、４００ｒａＱの冷ｔ；い
（０−５℃）ｎ−ヘキサンで洗浄し、モして１０−３１
０−３Ｏおよび２０−２５℃において一定重量となるま
で乾燥し−て生成物（融点６８−７１’Ｏ）を得た。 段階６（反応ＡＡ） １．３−ジメチル−４−（４’−フルオロフェニル）−
６−（１’−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂｌ　ピリジン−５−メタノール１．８リツトルのＩ
Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ｎ−ヘキサンを１
時間の期間にわたり０℃において撹拌されている９０ｇ
の段階５の生成物の１．４５リツトルの乾燥テトラヒド
ロフラン中溶液に温度を一５９Ｃ〜５℃に保ちなから滴
々添加し、そして反応混合物を２０−２５°Ｃに暖め、
この温度において４８時間撹拌し、５℃に冷却し、ここ
でその間中は反応混合物は窒素下で撹拌されていた。１
．８リツトルの飽和塩化アンモニウム溶液を５℃におい
て撹拌しながら注意深く加え、９５０＋＊Ｑのジエチル
エーテルを加え、混合物をある種のセライト１フイルタ
ー助剤を使用して濾過し、有機層を分離し、そして水層
を９５０１ずつのジエチルエーテルで２回抽出した。ジ
エチルエーテル抽出物を前の有機層と一緒にし、−緒に
した有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
しそして減圧下で蒸発させて、黄色がかった白色の固体
を得た。得られた固体を３９０ｍｇの熱いメチルｔ−ブ
チルエーテル中に溶解させ、綿栓を通して濾過し、０°
Ｃに冷却し、そして最後に一２０℃に冷却した。生成し
た固体を濾過により集め、少量の冷ｔ；いメチルｔ−ブ
チルエーテルで洗浄し、そして５０°Ｃにおいて真空乾
燥して、生成物（融点１６６−１６８℃）を得た。 段階７（反応ＢＡ） ５−クロロメチル−１，３−ジメチル−４−（４’−フ
ルオロフェニル）−６−（１’−メチルエチル）−ＩＨ
−ピラゾロ［３，４−ｂｌ　　ピリジン！０．０ｇの段
階６の生成物および１２．０ｇの塩化チオニルの２５０
ｍ１２の塩化メチレン中溶液を４時間還流させ、２０−
２５℃に冷却し、そして過剰の塩化チオニルおよび塩化
メチレンを減圧下で蒸発させた。１００ｍ（！のトルエ
ンを残渣に加え、トルエンを減圧下で蒸発させ、そして
これらの二段階を二回繰り返して、粗毒生成物を橙褐色
の油状で得た。 段階８（反応ＢＣ） ジメチル［［１，３−ジメチル−４−（４，’−フルオ
ロフェニル）−６−（１’−メチルエチル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｂｌ　　ビリジ−５−ル］メチル］ホ
スホネート ６ＯＮＩＱの亜燐酸トリメチルを２０℃において撹拌さ
れているこの実施例の段階７の粗製生成物に注意深く加
え、反応混合物を１８時間にわたり還流させ、冷却し、
そして過剰の亜燐酸トリメチルを減圧下で蒸発させて檀
色の油を得て、それは放置すると固化した。固体を混合
ヘキサン類と共に粉砕し、濾過により集め、そして真空
乾燥して、生成物を得た。メチルｔ−ブチルエーテルか
らの再結晶化により分析試料を得た（融点１５３−１５
４℃）。 段階９（反応Ｇ） １．１−ジメチルエチル（３Ｒ，５５）−（Ｅ）−７−
［１’、３’−ジメチル−４’−（４”−フルオロフェ
ニル）−６’−（１”−メチルエチル）−１Ｈ−ビラゾ
ロ［３，４−ｂ］　ピリジ−５′−ル］　−３，５−ジ
ー［（１’、ｌ’−ジメチルエチル）ジフェニルシリル
オキシ］ヘプテ−６−フェート １６１１１１２の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサ
ンを一７８°Ｃにおいて撹拌されているｌＯｇの段階８
の生成物の１００＋＋ｆｆの乾燥テトラヒドロフラン中
溶液に急速に滴々添加し、生成した橙色溶液を一７８℃
において１０分間撹拌し、１８ｇのｌ。 ｌ−ジメチルエチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジー［（
１’、ｌ’−’；メチルエチル）ジフェニルシリルオキ
シ］−６−オキソヘキサノエート（下記の段階８′の生
成物）の２６５−の乾燥テトラヒドロフラン中溶液を一
７８℃で撹拌しながら急いで滴々添加し、２０ＩＩ１１
２の１．５Ｍリチウムジイソプロピル−アミドビス（テ
トラヒドロフラン）錯体／シクロヘキサンを一７８℃で
撹拌しながら注射器により加え、反応混合物を撹拌しな
がら自然に２０−２５℃に暖め、そして２０−２５℃で
３０分間撹拌し、ここでその間中は反応混合物はアルゴ
ン下で撹拌されていた。反応混合物を８００ｍ＋ｌの水
および１５０ＩＩＩｆｆの飽和塩化アンモニウム溶液の
混合物中に注ぎ、そして混合物をジエチルエーテルで３
回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
蒸発させて、橙色の油を得た。 得られた油を２３０−４００メツシュＡＳＴＭシリカゲ
ル上で溶離剤として４：１混合ヘキサン類／メチルｔ−
ブチルエーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、生成物を含有している留分（薄層クロマトグ
ラフィーにより示される）を−緒にし、そして減圧下で
一緒にして、生成物を黄橙色の樹脂状で得た。 上記の段階９で使用された化合物すなわちｌ。 ｌ−ジメチルエチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジー［（
１’、ｌ’−ジメチルエチル）ジフェニルシリルオキシ
】−６−オキソヘキサノエートは下記の如くして得られ
た。 段階ビ ジメチル（Ｓ）−ヒドロキシブタンジオエート（ａ）７
５０　ｇの塩化アセチルを３０分間の期間にわたり一５
〜０℃において撹拌されている１３゜５リツトルのメタ
ノールに、０〜２℃の内部温度を保ちながら（添加は非
常に発熱的であった）加え、反応混合物を０°Ｃにおい
て１時間撹拌し、１゜７６ｋｇの（Ｓ）−ヒドロキシブ
タンジオン酸を０〜２℃の内部温度を保ちながら（添加
は非常に発熱的であった）３０分間の期間にわたり添加
し、反応混合物を０〜２℃において２時間そして２〇−
２５℃において１６時間撹拌し、ここでその間中は反応
混合物は窒素下で撹拌されていた。０〜２°Ｃの内部温
度を保ちながら（添加はわずかに発熱的であった）８９
８ｇの無水炭酸ナトリウムを１５分間にわたり加えてｐ
Ｈを７−８に調節し、反応混合物を２０−２５℃におい
て３０分間撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキ
を５００ｍＱずつのメタノールで２回洗浄し、濾液およ
び洗浄液を一緒にし、３５−４０℃の内部温度を保ちな
がら溶液を２５−３０２５−３Ｏにおいて蒸発させて約
２０．５リツトルの容量とし、そして濾過した。フィル
ターケーキを５−ＱＣ）１２のメタノールで洗浄し、濾
液および洗浄液を蒸発させ、そして溶媒を２５−３５ｍ
ｍＨｇおよび４０℃の内部温度において蒸留して、粗製
生成物を得た。 （ｂ）３００　ｇのこの段階の（ａ）部分からの粗製生
成物の３００禽Ｑの塩化メチレン中溶液を３００ｇの７
０−２３０メツシュＡＳＴＭシリカゲルの１゜４リツト
ルの塩化メチレン中スラリーに加え、そして生成物を７
−８リツトルの塩化メチレンで溶離した。塩化メチレン
を３０−４３０−４Ｏおよび５０℃の外部温度において
蒸留して、部分的に精製された生成物を得て、それを０
．６ｍｍＨｇおよび９６−９８℃の内部温度において蒸
留して、生成物を得１−（沸点９０−９２°Ｏ／１．５
−２ｍｍＨｇ；７８−８０℃１０．６ｍｍＨｇ）。 （ｃ）粗製生成物の残部も同様にして精製された。 段階２′ メチル（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタノエート７．
５ｇのホウ水素化ナトリウムを一部分ずつ２０−２５℃
において撹拌されている５２３ＩＩＩＱのｌＯＭボラン
ジメチＪレスルフイド錯体およびｌ。 ８リツトルの乾燥テトラヒドロ７ランの混合物に加え、
反応混合物を２０−２５°Ｃにおいて１時間撹拌し、そ
して２５℃に冷却し、ここでその間中は反応混合物は窒
素下で撹拌されていた。２０−２５℃の内部温度を保ち
ながら、１．８リツトルのメタノールをゆっくり加えた
（添加の最初の１／３は非常に発熱的でありしかも発泡
した）。２０−２５℃の内部温度を保ちながら反応混合
物を３０分間撹拌し、溶媒を２０−３０　ｍ　ｍ　Ｈｇ
および４０−４５°Ｃの外部温度において蒸留し、５０
０＋＋Ｉａのトルエンを加え、溶媒を２０−３０　ｍ　
ｍ　Ｈｇおよび４０−４５℃の外部温度において蒸留し
、さらに５００ｉ１２のトルエンを加え、そして溶媒を
２０　３０ｍｍＨｇおよび４０−４５°Ｃの外部温度に
おいて蒸留して、生成物を非常に濃厚な撹拌可能な油状
で得た。逃げるジメチルスルフィドを捕獲するために、
全反応物および溶媒蒸留物は漂白剤を通して排出しなけ
ればならなかっｔ；。 段階３′。 メチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−０リフエニルメト
キシ）ブタノエート （ａ）１．８２　ｋ　ｇのトリフェニルメチルクロライ
ドの２．５リツトルの塩化メチレン中溶液を１５℃にお
いて撹拌されている７１６ｇの段階２′の生成物、８８
０ｇのトリエチルアミンおよび４゜９リツトルの塩化メ
チレンの混合物に１２分間ニわたり１５−２０℃の内部
温度を保ちながら（添加は発熱的であった）加え、そし
て反応混合物を２３℃において１６時間撹拌し、３８−
４０℃の内部温度において１５分間撹拌しくこの間に気
体が発生した）、モして２５°Ｃに冷却し、ここでその
間中は反応混合物は窒素下に保たれていた。７゜４リツ
トルの水を加え、底部の有機層を分離し、水層を５００
Ｉの塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン抽出物を底部
の有機層と一緒にし、−緒にした有機層を７．４リツト
ルの水、７．４リツトルの飽和炭酸水素ナトリウム溶液
および３．７リツトルの水で連続的に洗浄し、そして濾
過して、不溶性物質を除去した。溶媒を２０　３０ｍｍ
Ｈｇおよび５０−６０℃の最高内部温度において蒸留し
て、濃厚な暗色の撹拌可能な油を得た。２．５リツトル
のメタノールを５０℃において撹拌しながら加え、混合
物を５０℃において５分間撹拌し、２０°Ｃに冷却し、
そして濾過した。フィルターケーキを１リツトルのメタ
ノールで洗浄し、濾液および洗浄液を一緒にし、そして
溶媒を２０−３２０−３Ｏおよび約５０℃の外部温度に
おいて蒸留して、粗製生成物を濃厚な撹拌可能な褐色の
油状で得た。 （ｂ）９０ｃｍＸ１３ｃｍのクロマトグラフィーカラム
に７．２リツトルの１＝２酢酸工チル／混合ヘキサン類
を充填し、４５０ｇの海砂を加え、４ｋｇの７０−２３
０メツシュＡＳＴＭシリカゲルの１２リツトルのｌ：２
酢酸工チル／混合ヘキサン類中スラリーを加え、その間
に溶媒の一部をカラムの底部から排出し、液体水準を低
下させるのに充分な溶媒をカラムから排出し、１．ｏｋ
ｇのこの段階の（ａ）部分の粗製生成物の１．０リツト
ルの塩化メチレン中溶液を加え、液体水準をシリカゲル
の上部まで低下させ−るのに充分な溶媒を排出し、カラ
ムを１８リツトルのｌ：２酢酸工チル／混合ヘキサン類
で溶離して６留分を得て、そしてカラムを１２リツトル
の１：ｌ酢酸エチル／混合ヘキサン類を用いて溶離して
比較的純粋な生成物を含有している８留分を得た。これ
らの８留分を一緒にし、溶媒を２０−３２０−３Ｏおよ
び６０°０において蒸留して濃厚な撹拌可能な油を得て
、１リツトルのイソプロパツールを加え、溶媒を２０　
３０ｍｍＨｇおよび６０°Ｃの最高内部温度において蒸
留し、さらに１リツトルのインプロパツールを加え、溶
媒を２０　３０ｍｍＨｇおよび６０℃の最高内部温度に
おいて蒸留し、モして残渣を２リツトルのイソプロパツ
ールに加えた。生成した溶液を０〜５℃に冷却し、そし
てこの温度に３−４時間保った。固体を濾過により集め
、２５０ｒａＱずつの冷たい（０−５°Ｃ）イソプロパ
ツールで２回洗浄し、そして５０−６０°Ｃにおいて一
定重量となるまで真空乾燥して、生成物を得た

【融点８
０−８２°Ｏ；　　［α］　”５ａｓ−５，５２°（ｃ
−１，５５８０、ＣＨ，Ｃら）］。 全てのクロマトグラフィー留分および不純生成物を含有
している母液を一緒にしそして再びクロマトグラフィー
などにかけて、追加の生成物を得ｊこ　。 （ｃ）粗製生成物の残りも同様にして精製した。 段階４′ １．１−ジメチルエチル（Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−
オキソ−６−（トリフェニルメトキシ）−ヘキサノエー
ト １．９８リツトルの１　、６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム
／ヘキサンを−５０〜−４０℃において撹拌されている
３２１ｇのジイソプロピルアミンおよび１゜５リツトル
の乾燥テトラヒドロフランの混合物に３０分間の期間に
わたり加え、ここでその間中に内部温度は一５〜０°Ｃ
に上昇し、次に薄黄色の溶液を一５〜θ℃において３０
分間撹拌し、−６６５°Ｃに冷却し、３６７ｇの酢酸ｔ
−ブチルを４０分間の期間にわｔ；リ−６３〜−６０°
Ｃの内部温度を保ちながら（添加は発熱的である）加え
、反応混合物を−６２〜−６０℃に枕いて４０分間撹拌
し、３００ｇの段階３′の生成物の１．３５リツトルの
乾燥テトラヒドロフラン中溶液を２５分間の期間にわた
り−６２〜−５８℃の内部温度を保ちながら（添加は発
熱的である）加え、反応混合物を−６２〜−５８℃にお
いて１時間撹拌し、−５〜０℃において３０分間撹拌し
、ここでその間中反応混合物は窒素下で撹拌されていた
。１．８リツトルの飽和塩化アンモニウム溶液を３分間
にわたり１５℃以下の内部温度を保ちながら（添加は発
熱的であった）加え、混合物を１０−１５℃において１
０分間撹拌し、２．１リツトルのトルエンを加え、上部
の有機層を分離し、１．５リツトルずつの水で３回洗浄
し、そして不溶性物質が存在しているなら濾過した。溶
媒を２０　３０ｍｍＨｇおよび５０−６０°Ｃの内部温
度において蒸留して、粗製生成物を非常に濃厚な黄色の
油状で得て、それは５０℃において撹拌可能であった。 段階５′ １．１−ジメチルエチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−（トリフェニルメトキシ）へキサノエー
ト ７１５ｍ１２の１Ｍトリエチルポラン／テトラヒドロフ
ラン、４．７６リツトルの乾燥テトラヒドロフランおよ
び１．４４リツトルのメタノールの混合物を１８−２２
℃において４５分間撹拌し、−７５℃に冷却し、２５４
．４ｇの段階４′の粗製生成物の９６０１１１２の乾燥
テトラヒドロフラン中溶液を１５分間にわたり−７５〜
−７２℃の内部温度を保ちながら加え、反応混合物を−
７６〜−７５℃においてｌ°時間撹拌し、２４．９６ｇ
のホウ水素化ナトリウムを一部分ずつ１５分間にわたり
−７６〜−７２°Ｃの内部温度を保ちながら加え、そし
て反応混合物を−７７〜−７６°Ｃにおいて４゜５時間
撹拌し、ここでその間中は反応混合物は窒素下で撹拌さ
れていた。７５６ｍＱの飽和塩化アンモニウム溶液を２
５分間にわたり−７６〜−６７℃の内部温度を保ちなが
ら（添加は発熱的であり、そして幾らかの発泡が生じる
）ゆっくり加え、混合物を−６８〜−６７℃において３
０分間撹拌し、そして３０分間の期間にれたり１０−１
５°Ｃに暖め、３６０ｍ（２の水を加え、混合物を３．
６リツトルの酢酸エチルで抽出し、上部の有機層を分離
し、７５０ｍ（ｌの水および飽和塩化ナトリウム溶液の
１：ｌ！合物並びに７５０ｍ４の飽和塩化ナトリウム溶
液で連続的に洗浄し、そして溶媒を２０−３２０−３Ｏ
および５０℃の最高外部温度において蒸留した。１８０
ｍＱの酢酸エチルを加え、溶媒を２０　３０ｍｍＨｇお
よび５０°Ｃの最高外部温度において蒸留し、そしてこ
れらの二段階を一回繰り返した。得られた濃厚な油（環
式ポロネート）に２．９１リツトルの酢酸エチルを加え
、２９０ｍＱの３０％過酸化水素溶液を２０−３０分間
にわたり２０−２５°Ｃの内部温度を保ちながら（添加
は最初は発熱的である）ゆっくり加え、反応混合物を２
０−２５°Ｃにおいて２．５時間撹拌し、そして３６０
肩１２の水に加えた。上部の有機層を分離し、２５℃の
内部温度を保ちながら４８０＋＋ＩＱずつの冷たい（０
−５℃）の１０％亜硫酸ナトリウム溶液で（有機層が過
酸化物を含まなくなるまで）３回洗浄しく各回毎に１０
−１５分間）、そして４３Ｑ＋ｎＱの飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、４８０ｍ１２の水（生成した乳化液は約１
時間以内番こ分離するであろう）および４８０ｍＱの飽
和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。上部の有機
層を分離し、そして溶媒を２０　３０ｍｍＨｇおよび５
０−６０°Ｃの最高外部温度において蒸留した。３２６
ｍαのメタノールを加え、溶媒を２０−２５ｍｍＨｇお
よび５０−６０°Ｃの内部温度におｌ、％て蒸留し、そ
してこれらの二段階をさらに四回繰り返した。 １００ｍ１２のトルエンを加え、溶媒を２０−２５ｍｍ
Ｈｇおよび６０℃の内部温度において蒸留し、そしてこ
れらの二段階をさらに三日繰り返しｔこ。得られた油を
さらに３−４時間にわたり２０−２５ｍ　ｍ　Ｈｇおよ
び５０−６０°Ｃに加熱して、生成物を得た（３　Ｒ，
５Ｓ異性体対３Ｓ、５Ｓ異性体の比は約６９：ｌであっ
たが、他の／（ツチではそれ１ま約２３：ｌ程度の低さ
であった）。 段階６′ １．１−ジメチルホルムシ　Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジ［
（１’、ｌ’−ジメチルエチル）−ジフェニルシリルオ
キシ］−６−（トリフェニルメトキシ）ヘキサノエート １３２．５ｇのイミダゾールを２６７ｇの段階５′の生
成物および９０Ｃ１＋ＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドの混合物に２３−２５℃の内部温度を保ちながら加え
、混合物を７０−７２℃に加熱し、２３５．８ｇのｔ−
７’チルジフエニルクロロシランを２分間の期間にわた
り加え、反応混合物を７０−７２℃において１８時間撹
拌し、そして１０℃に冷却し、ここでその間中は反応混
合物は窒素下で撹拌されていた。反応混合物を２．５リ
ツトルのヘキサンおよび１．１リツトルの水の混合物に
加え、混合物を５分間撹拌し、上部の有機層を分離し、
１．１リツトルずつの水で２回洗浄し、そして溶媒を２
０　３０ｍｍＨｇおよび４０−６０°Ｃの外部温度にお
いて蒸留して、生成物を得た。 段階７′ １．１−ジメチルエチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジー
　［（１’、１’−ジメチルエチル）−ジフェニルシリ
ルオキシ１−６−ヒドロキシヘキサノエート（ａ）９６
０ｇの水、６００ｇの氷および７４０ｇのトリフルオロ
酢酸から製造された冷たい溶液を２分間にわたり４３２
ｇの段階６′の生成物の３゜４リツトルの塩化メチレン
中溶液に２５℃の最高内部温度を保ちながら加え、そし
て反応混合物を２２−２６°Ｃにおいて２．５時間撹拌
し、ここでその間中は反応混合物は窒素下で撹拌されて
いた。 底部の有機層を分離し、１．１リツトルの飽和炭酸水素
ナトリウム溶液および１．０リツトルの水で連続的に洗
浄し、そして溶媒を２０−３２０−３Ｏおよび６０℃の
最高外部温度において蒸留した。１０（１＋Ｑの混合ヘ
キサン類を残渣に加え、溶媒を２０　３０ｍｍＨｇＢよ
び６０℃の最高外部温度において蒸留し、そしてこれら
の二段階を一回繰り返し、蒸留は溶媒がもはや蒸留され
なくなくまで続けられた。得られた濃厚な半固体にｌ。 １リツトルの混合ヘキサン類を加え、混合物を４０−４
５℃にｔｏ−１５分間にわたり加熱し、〇−５℃に冷却
し、０−５°Ｃに１０分間保ち、固体を濾過により集め
、そして−１００ｍｆ２ずつの冷たい（１０℃）混合ヘ
キサン類で洗浄した。濾液およびヘキサン洗浄液を一緒
にし、そして溶媒を２０−３０　ｍ　ｍ　Ｈｇおよび４
０−６０℃の外部温度において蒸留して、粗製生成物を
油状で得ｔ；。 （ｂＸａ）！分の粗製生成物をＨＰＬＣにより逆転相キ
ロプレプ２５０Ｃｔｓカートリッジ（８０ミクロン）お
よび２００ｎｍ検出器の付いたキロブレブ２５０ミリポ
ア・プロセスＨＰＬＣシステムを使用して精製した。カ
ラムに塩化メチレンを不純物が除去されるまで（紫外線
検出器により示される）流し入れそしてメタノールを約
１０分間、次に９：ｌメタノール／水を約６分間にわた
り０゜５リットル／分の流速において流し入れた。この
段階の（ａ）部分の粗製生成物の３９３罰のメタノール
および２２ＩＩｆ２の水の混合物中溶液をカラム上に置
き、そしてカラムを９：ｌメタノール／水で約２２分間
、１１分間および３分間にわたり溶離して留分４および
５を得て、ここで流速は０．５リットル／分であった。 留分４および５を一緒にし、溶媒を２０−４２０−４Ｏ
および４０℃の最高内部温度において蒸留し、２５０ｍ
１２の塩化メチレンを残渣に加え、混合物を３０℃にお
いて５分間撹拌し、底部の有機層を分離し、そして溶媒
を２０　３０ｍｍＨｇおよび４０−４５°Ｃの最高内部
温度において蒸留した。１００＋＊ｆｆのｎ−へブタン
を加え、溶媒を２０　３０ｍｍＨｇおよび４０−４５℃
の最高内部温度において蒸留し、そしてこれらの二段階
を一回繰′り返した。４６０１のｎ−へブタンを残渣に
加え、混合物を８０−９０℃に加熱して油を溶解させ、
撹拌しながら固体が生成するまで自然に２０−２５℃に
冷却し、そして１０℃に２−３時間保った。生成した白
色の固体を濾過により集め、５０ｍＱずつの冷たい（１
０℃）ｎ−へブタンで二回洗浄し、そして５０℃におい
て１５時間にわたり一定重量となるまで真空乾燥して、
生成物を白色の固体状で得た［融点７９−８０℃；　［
α］　”、、、−＋　８．３５°（ｃ　−５，０、ｃＨ
，ＣＱｚ）］　　（３Ｒ，５Ｓ異性体対３Ｓ、５Ｓ異性
体の比はＦＩ７６：ｌである）。 段階８′ １．１−ジメチルエチル（３Ｒ，５５）−３，５−ジー
［（１’、ｌ’−ジメチルエチル）−ジフェニルシリル
オキシ］−６−オキソヘキサノエート１５０ｇのクロロ
クロム酸ピリジニウムを３分間にわたり２０℃に冷却さ
れている２００ｇの段階７′の生成物、２リツトルの塩
化メチレンおよび４００ｇの４人粉末状分子ふるいの混
合物に２０−２２℃の内部温度を保ちながら（添加はわ
ずかに発熱的である）加え、そして反応混合物を２２−
２５°Ｃにおいて１時間激しく撹拌し、ここでその間中
は反応混合物は窒素下で撹拌されていｌ：。 ３．３２リツトルのｎ−へブタンを加え、混合物を２３
°Ｃで５分間撹拌し、そして２５０ｇの予じめｎ−へブ
タンで湿らされているセライト８フイルター助剤を通し
て濾過した。フィルターケーキヲ２００＋ｎ１２ずつの
ｎ−へブタンで二回洗浄し、濾液およびｎ−へブタン洗
浄液を一緒にし、そして溶媒を２０−３０　ｍ　ｍ　Ｈ
ｇおよび４５−５０°Ｃの最高外部温度において蒸留し
た。１ＯＯＩＩＩ＋２のｎ　−へブタンを加え、溶媒を
２０−３２０−３Ｏおよび４５−５０℃の最高外部温度
において蒸留し、そしてこれを−回繰り返した。生成し
た油を４００１の１：１２酢酸工チル／混合ヘキサン類
中に溶解させ、そして約２．５ｃｍの海砂が上部を覆っ
ている４２０ｇの７０−２３０メツシュＡＳＴＭシリカ
ゲル上で７ｃｍの内径を有するカラムを使用しそして４
リツトルの１：１２酢酸工チル／混合ヘキサン類を溶離
剤として使用してクロマトグラフィーにかけｔ；。溶媒
を２０−３２０−３Ｏおよび５ｏ−ｓ５ｓの最高外部温
度において蒸留し、これを−回繰り返し、モして残渣を
この圧力および温度に２時間保った。３３５ｍ＋２の混
合ヘキサン類を４０−５０℃において得られた濃厚な油
に加え、混合物を−３５〜−３０°Ｃに冷却し、種結晶
をいれ、そして−３５〜−３０°Ｃに１時間保った。 生成した白色固体を濾過により集め、５０ｍ（２ずつの
冷たい（−２５〜−２０℃）混合ヘキサン類で二回洗浄
し、そして２０　３０ｍｍＨｇおよび４５−５０℃にお
いて２４時間にわたり一定重量となるまで乾燥して、生
成物を一得た［融点８１−８２°Ｃ；　［σ］　”５ａ
ｓ＝　＋５−２１°（ｃ　−５，０、ＣＨｚＣ（ｌｘ）
］　　（３Ｒ，５Ｓ異性体対３Ｓ、５Ｓ異性体の比は約
９９：１である）。 実施例２ ナトリウム（３Ｒ，５５）−（Ｅ）−３，５−ジヒドロ
キシ−７−［１’、３’−ジメチル−４’−（４”−フ
ルオロフェニル）−６’−（１”−メチルエチル）−Ｉ
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂｌ　ピリジ−５′−ル］ヘプ
テ−６−ノエート ［加水分解；変法ｂ）；反応Ｋ］ ８．３ｇの実施例１の標記生成物、１６．５ｍ（２のＩ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液および１５３ｍ（２のエタノー
ルの混合物を２０−２５℃Ｊこおいて窒素下で３．５時
間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて褐色の泡状樹脂を
得て、約７５ｍ１２のジエチルエーテルを加え、反応フ
ラスコの内壁を約１５ｍＱのクロロホルムですすいで泡
状樹脂を粉砕し、生成した黄色がかった淡褐色の粉末を
濾過により集めそして２４時間にわたり真空乾燥して生
成物を得た［融点１９９−２０３℃（分解）］。 Ｎ　、　Ｍ　−Ｒ−（ＣＤ　ｓ　ＯＤ　）　：　ｌ　−
１６１−４０（ｒｎ　、ＬＨ）、１．３−１．３４（ｄ
、６Ｈ）、１．４２−１．６１（ｍ、ｌＨ）、１．９０
　（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．３２（ｍ、２Ｈ）、３
．４８−３．５３（ｍ、ｌ　Ｈ）、３．６３　３．７８
（ｍ、ＬＨ）、４．０２（（ｓ、３Ｈ）、４．１９−４
．２９（ｍ、ｌ　Ｈ）、５．３３−５．４４（ｄｄ、ｌ
Ｈ）、６．４７−６．５６（ｄ　、Ｉ　Ｈ）、７．１１
−７．３８（ｍ、４　Ｈ）。 実施例３ エチル（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−［１’、６’−ジメチル−４’−（４”−フル
オロフェニル）−３’−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｂｌ　ピリジ−５′−ル］ヘプテ−６−ノエート ［還元；変法ｃ）；反応Ｂ］ （ａ）１．７ｍ１２の１．０Ｍトリエチルボラン／テト
ラヒドロフランを２０−２５℃において撹拌されている
０、７ｇのエチル（±）−（Ｅ）−７−［１’、６　’
−ジメチルー４’−（４”−フルオロフェニル）−３′
−フェニル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂｌ　ビリジ−
５′−ル１−５−ヒドロキシー３−オキソヘプテ−６−
フェート（下記の段階ｌＯの生成物）の５＋ｍ４の４：
ｌテトラヒドロフラン／メタノール中溶液に急速に滴々
添加し、反応混合物を２０−２５℃において１時間撹拌
し、−７０℃に冷却し、０．０６ｇのホウ水素化ナトリ
ウムを一部分ずつ加え、反応混合物を一７０’Ｏにおい
て３時間撹拌し、ここでその間中は反応混合物は窒素下
で撹拌されていた。反応混合物を４１１Ｉ２の飽和塩化
アンモニウム溶液で急冷し、そして自然に２０−２５℃
に暖め、全ての固体を溶解させるのに充分な水を加え、
そして混合物をジエチルエーテルで２回洗浄した。ジエ
チルエーテル抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、環式
ホウ素エステルを得た。 （ｂ）この段階の（ａ）部分の生成物の５肩ａのメタノ
ール中溶液を２０−２５℃において１６時間撹拌し、減
圧下で蒸発させ、そして残渣をジエチルエーテル中に溶
解させた。ジエチルエーテル溶液全飽和塩化ナトリウム
溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、減圧下で蒸発さえ、モして残渣を２３０−４０
０メツシュＡＳＴＭシリカゲル上で溶離剤として３：２
：１酢酸エチル／メチルｔ−ブチルエーテル／混合ヘキ
サン類を使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物
を含有している留分（薄層クロマトグラフィーにより示
されている）を−緒にしそして減圧下で蒸発させて生成
物を得た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ、ＯＤ）：　１．２６−１．３２（
ｔ　、３　Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２
．７２（ｓ　、３　Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、４．
２８−４゜４３（ｍ、ｌＨ）、５．２７−５．３８（ｄ
　ｄ、ｌ　Ｈ）、６．４６−．６．５４（ｄ　、ｌ　Ｈ
）、６．６８−６．８３生成物は少なくとも９５％純度
のエリスロラセミ体であり、その中に存在しているスレ
オラセミ体はそこから一般的な方法により分離できる。 エリスロラセミ体は２種の光学的に純粋なエナンチオマ
ー類すなわち３Ｒ，５Ｓおよび３Ｓ、５Ｒエナンチオマ
ー類に分割でき、その中では前者が好ましい。スレオラ
セミ体を分割させて３Ｒ，５Ｒおよび３Ｓ、５Ｓエナン
チオマー類を得ることができる。非−立体選択的還元を
使用すると、エリス三立体異性体対スレオ立体異性体の
非が３：２〜２：３の範囲である４種全ての立体異性体
類の混合物を与える。 出発物質は下記の如くして得られた。 段階１ ５−アミノ−１−メチル−３−フェニルピラゾール １１．０ｇのベンゾイルアセトニトリル、３．５ｇのメ
チルヒドラジンおよび２５肩ａのイソプロパツールの混
合物を窒素下で２４時間還流させ、自させた。残存して
いる油をトルエンと共に粉砕し、得られた固体を濾過に
より集め、そして真空乾燥して、生成物を黄色の粉末状
で得た（融点１２４−１２８℃）。 段階２ メチル（Ｚ）−２−［（４’−フルオロフェニル）メチ
レン］−３−オキソブタノエート １００．０ｇの４−フルオロベンズアルデヒド、９３．
６ｇのアセト酢酸メチル、７屑Ωの氷酢酸、７．０ｇの
とベリジンおよび９００ｍ（＋のトルエンの混合物を１
６時間にわたり還流させて生成した水を除去し、自然に
２０−２５℃に冷却し、１２５ｖａＱずつの５％水酸化
ナトリウム溶液で４回、１２５ｍ１２ずつの１０％亜硫
酸水素ナトリウム溶液で４回、そして２５０ｍｆｆずつ
の水で４＠連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、そして減圧かで蒸発させた。残渣を２
３０−４００メツシュＡＳＴＭシリカゲル上で溶離剤と
してｌ：１酢酸工チル／混合ヘキサン類を使用してりａ
マドグラフィーにかけたー。生成物を含有している留分
（薄層クロマトグラフィーにより示される）を−緒にし
、減圧下で蒸発させ、そして０．１８ｍｍＨＨにおいて
真空蒸留して、粗製生成物を濃厚な黄色の油状で得た（
沸点１１４−１１５℃１０．１８ｍｍＨｇ）（得られた
粗製生成物は薄層クロマトグラフィーによると二成分を
含有しており、第二のものは多分対応する（Ｅ）化合物
である）。 段階３ メチル４．７−シヒドロー１．６−シメチルー４−（４
’−フルオロフェニル）−３−フェニル−ＩＨ−ピラゾ
ロ［３，４−ｂｌ　ピリジン−５−カルボキシレート ５．３ｇの段階ｌの生成物、６．２ｇの段階２の生成物
および２５ｍＱのＨＰＬＣ等級メタノールの混合物を窒
素下で１６時間にわたり還流させ、そして２０−２５°
Ｃにおいて６４時間撹拌した。固化した混合物を２０峠
のＨＰＬＣ等級メタノール中に溶解させ、そして窒素下
で７２時間還流し、自然に２０−２５℃に冷却し、そし
て減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に
粉砕し、得られた固体を濾過により集め、そして真空乾
燥して、生成物を得た。濾液を減圧下で蒸発させ、モし
て残渣を２３０−４００メツシュＡＳＴＭシリカゲル上
で塩化メチレンを使用するフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけて二種の不純物および酢酸エチルを溶離させて
生成物を溶離させた。生成物を含有している留分（７１
層クロマトグラフィーにより示されている）を−緒にし
、減圧下で蒸発させ、モして残渣をジエチルエーテルと
共に粉砕して、追加生成物を得た（融点１８１−１８３
℃）。 段階４（反応ＢＨ） メチル１．６−シメチルー４−（４’−フルオロ７エ二
ル）−３−７エニルーＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ１ピ
リジン−５−カルボキシレート ６．６ｇの段階３の生成物、４．０ｇの２．３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンおよび２
−ＯｍＱの乾燥テトラヒドロフランの混合物を２０−２
５°Ｃにおいて１時間撹拌し、さらに０．４ｇの２．３
−ジクロロ−５，６−ジシアツー１．４−ベンゾキノン
を加え、そして反応混合物を２０−２５℃において１時
間撹拌し、ここでその間中は反応混合物は窒素下で撹拌
されていた。 溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を２３０−４００
メツシュＡＳＴＭシリカゲル上で溶離剤としてｌ：ｌメ
チルｔ−ブチルエーテル／混合ヘキサン類を使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物を
含有している留分（薄層クロマトグラフィーにより測定
される）を−緒にし、減圧下で蒸発させ、そして残渣を
混合ヘキサン類と共に粉砕した。得られた油を濾過によ
り集め、そして真空乾燥して、生成物を得た（融点１４
２−１４４℃）。 段階５（反応ＡＡ） １．６−シメチルー４−（４’−フルオロフェニル）−
３−フェニル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
−５−メタノール ４Ｂ、ＯｍＱの水素化ジイソブチルアルミニウムを０℃
において撹拌されている４、５ｇの段階４の生成物の３
５１の乾燥テトラヒドロフラン中溶液に急速に嫡々添加
し、反応混合物を自然に２０−２５℃に暖め、２０−２
５℃において４時間撹拌し、モして０℃に冷却し、ここ
でその間中は反応混合物は窒素下で撹拌されていた。反
応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、２Ｎ塩
酸を用いて約ｐＨ６まで酸性化し、そしてメチルｔ−ブ
チルエーテルを用いて３回抽出した。メチルｔ−ブチル
エーテル抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を混
合ヘキサン類と共に粉砕して、黄色の結晶性の粗製生成
物を得た。メチルｔ−ブチルエーテル抽出からの水層を
塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン抽出物を減圧下で
蒸発させ、そして残渣を混合ヘキサン類と共に粉砕して
、追加生成物を白色の結晶状で得た（融点２３１−２３
６℃）。 段階６（反応ＡＢ） １．６−ジ、メチル−４−（４’−フルオロフェニル）
−３−フェニル−ＩＨ−巴うゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシアルデヒド ２．４ｇの段階５の生成物、ｌｏ、ｏｇの活性化された
二酸化マンガンおよび２５ｍＩ２のトルエンの混合物を
１６時間にわたり還流させ、自然に２０−２５℃に冷却
し、そしてセライト３フイルター助剤を通して濾過した
。セライト１をジエチルエーテルですすぎ、ジエチルエ
ーテルすすぎ液をトルエン濾液と一緒にし、残渣を混合
ヘキサン類と共に粉砕し、固体を濾過により集め、そし
て真空乾燥して、生成物を得た。 段階７（反応ＡＰ） エチル（Ｅ）−３−［１’、６’−ジメチル−４′−（
４１１フルオロフェニル）−３′−フェニル−ＩＨ−ピ
ラゾロ［３，４−ｂｌ　　ピリジ−５′−ル］プロペノ
エート ０．３ｇの６０％水素化ナトリウム／絋油鉱混合ヘキサ
ン類で洗浄し、３＊Ｑの乾燥テトラヒドロフラン中に懸
濁させ、懸濁液を０℃に冷却し、１゜５ｍ４のホスホノ
酢酸トリエチルの５鱈の乾燥テトラヒドロ７ラン中溶液
を急速に滴々添加し、混合物を０°Ｃにおいて１時間撹
拌し、１．７ｇの段階６の生成物の１７ｍＱの乾燥テト
ラヒドロ７ラン中溶液を急速に嫡々添加し、反応混合物
を自然に２０−２５°Ｃに暖め、そしてこの温度におい
て１６時間撹拌し、ここでその間中は反応混合物は窒素
下で撹拌されていた。反応混合物を水中に注ぎ、そして
混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。 ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。 残渣を冷たい混合ヘキサン類と共に粉砕し、生成した固
体を濾過により集め、そして真空乾燥して、粗製生成物
を得た。 段階８（反応ＡＧ） （Ｅ）−３−Ｎ’、６’−ジメチル−４’−（４”−フ
ル、オロフェニル）−３’−フェニル−ＩＨ−ピラゾロ
［３，４−ｂｌ　ピリジ−５′−ル］プロペー２−ンー
ｌ−オール １４．４ｍ１２の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム
／テトラヒドロフランをＯ−５℃において撹拌されてい
る１、５ｇの段階７の生成物のｌＯｍＱの乾燥テトラヒ
ドロフラン中溶液に急速に滴々添加し、そして反応混合
物を自然に２０−２５℃に暖め、そして２０−２５°Ｃ
において１６時間撹拌し、ここでその間中は反応混合物
は窒素下で撹拌されていた。反応混合物を飽和塩化アン
モニウム溶液で急冷し、２Ｎ塩酸を用いて約ｐＨ６まで
酸性化し、そしてジエチルエーテルで３回抽出した。 ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、
粗製生成物を白色の粉末状で得た。 段階９（反応ＡＨ） （Ｅ）−３−［１’、６’−ジメチル−４’−（４”−
フルオロフェニル）−３’−フェニル−ＩＨ−ピラゾロ
［３，４−ｂｌ　ピリジ−５′−ル１プロペー２−ンー
ｌ−アール １．２ｇの段階８の生成物、４．８ｇの活性化された二
酸化マンガンおよび４０＋ｌ（２のトルエンの混合物を
１６時間にわたり還流し、そして熱時にセライト１フイ
ルター助剤を通して濾過した。セライト“を１：ｌジエ
チルエーテル／塩化メチレンで洗浄し、洗浄液を前の濾
液と一緒にした。−緒にした有機溶液を減圧下で蒸発さ
せ、そして残渣を混合ヘキサン類と共に粉砕した。生成
した固体を濾過により集め、そして真空乾燥して、粗製
生成物を得た。母液から追加の粗製生成物が得られた。 段階１０（反応Ａ） エチル（±）−（Ｅ）−７−［１’、６’−ジメチル−
４’−（４”−フルオロフェニル）−３′−フェニル−
ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂｌ　ピリジ−５′−ル］−
５−ヒドロキシー３−オキソヘプテ−６−ノ二−ト （ａ）０．６ｇの水素化ナトリウム／鉱油をヘキサンで
洗浄し、１ＯＩＩＩＱの乾燥テトラヒドロフラン中に懸
濁させ、１．９＋＋＋Ｑのアセト酢酸エチルの５ｍｆｆ
の乾燥テトラヒドロフラン中溶液１−０℃において撹拌
しながら満々添加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌
し、９．６ｍｆｆの１．５５Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘ
キサンを０℃において撹拌しなから満々添加し、反応混
合物を伊℃で２０分間撹拌し、そして−２０℃に冷却し
、ここでその間中は反応混合物は窒素下で撹拌されてい
た。 （ｂ）約６０％のこの段階の（ａ）部分のジアニオン溶
液を注射器により一２０℃において撹拌されている１、
１ｇの段階９の粗製生成物の１５ｍ１２の乾燥テトラヒ
ドロフラン中溶液に加え、ここでその間中は反応混合物
は窒素下で撹拌されていた。反応混合物を５０ｔａＱの
飽和塩化アンモニウム溶液および５０ｍｌｆｆの水の混
合物中に注ぎ、そして混合物をジエチルエーテルで３回
抽出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸
発させた。 残渣を２３０−４００メツシュＡＳＴＭシリカゲル上で
溶離剤としてｌ：１メチルｔ−ブチルエーテル／混合ヘ
キサン類を使用するフラッシュクロマトグラフィーにか
け、生成物を含有している留分（薄層クロマトグラフィ
ーにより示されている）を−緒にし、そして減圧下で蒸
発させて、生成物を黄色の固体状で得た。 実施例４ ナトリウム（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒド
ロキシ−７−［１’、６’−ジメチル−４′−（４１１
−ｙルオロフェニル）−３′−７エニルーｌＨ−ピラゾ
ロ［３，４−ｂｌ　ピリジ−５′−ル］ヘプテ−６−ノ
エート ｒ加水分解：変法ｂ）；反応Ｋ】 実施例３の標記生成物から出発して、生成物［融点２１
０−２２５℃（分解）］が実施例２と同様な方法で得ら
れた。 Ｎ、Ｍ、Ｒｏ（ＣＤ３０Ｄ）：　１．２５−１．４１（
ｍ。 ＩＨ）、１．４９−１．６６（ｍ、ｌＨ）、２．１１２
−２−３３（，２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７
１−３．８８（ｍ、ＩＨ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、５
．３４−５．４８（ｄｄ、ＩＨ）、６．４２−６．５２
（ａ　。 １）１）、６．７２−６．５２（ｍ、９　Ｈ）。 生成物は少なくとも９５％純度のエリスロラセミ体であ
り、そしてその中に存在しているスレオラセミ体はそこ
から一般的な方法により分離できる。エリスロラセミ体
は二種の光学的に純粋なエナンチオマー類すなわち３−
Ｒ，５Ｓおよび３Ｓ、５Ｒエナンチオマー類に分割でき
、その中では前者が好ましい。スレオラセミ体を分割さ
せて３Ｒ。 ５Ｒおよび３Ｓ、５Ｓエナンチオマー類を得ることがで
きる。実施例３における非−立体選択的還元を使用する
ことにより合成された出発物質を使用すると、エリスロ
立体異性体対スレオ立体異性体の比は３：２〜２：３で
あった。 Ｎ　、Ｍ、Ｒ、データ 実施例５　（ＣＤＣＩ２．）：　ｌ　、２６−１．３４
（ｔ　、３Ｈ）、１．９３（ｓ　、３　Ｈ）、２．４１
−２．４６（ｍ。 ２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、４．１３−４．２３（
ｑ。 ２Ｈ）、４．２８−４．４１（ｍ、ｌＨ）、５．３０−
５．４０（ｄ　ｄ　、Ｉ　Ｈ）、６．３６−６．４６　
　（ｄ、ＩＨ）、７．０４−７．２７（ｍ、４　Ｈ）。 実施例６（ＣＤ３０Ｄ）：　ｌ　、２８−１−３７（ｍ
、ＬＨ）、１．４６−１．６４（ｍ、ＩＨ）、１．８８
（ｓ。 ３Ｈ）、２．１　１−２．３２（ｍ、２　Ｈ）、２．６
９（ｓ。 ３Ｈ）、４．Ｏｌ（ｓ、３Ｈ）、４．１　５−４．３０
（ｍ。 ＩＨ）、５．３７−５．４８（ａ　ｄ、ｉＨ）、６．３
６−６．４７（ｄ、ｌＨ）、７．１２−７．４７　　（
ｍ、４Ｈ）。 実施例７（ＣＤＣＣｓ）：　ｌ　、９２（ｓ　、３　Ｈ
）、２．８３−２．４６（ｍ、２　Ｈ）、４．０６（ｓ
、３Ｈ）、　４゜１３−４．２５（ｑ、２Ｈ）、４．２
３−４．４　１（ｍ。 ＩＨ）、５．２２−５．３３（ｄａ、ＩＨ）、６．４６
−６．５３（ｄ、ｌＨ）、７．００−７．０３　　（ｍ
、４Ｈ）。 実施例８　（ＣＤ　ＣＱｓ　＋　ＣＤ　ｓ　ＯＤ　）　
：　１．２９　１−３３（ｄ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、
３Ｈ）、２．１２−２．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３７−
３．５４（ｍ、ＩＨ）、３．８１−３．９６（ｍ、ｌＨ
）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、５．２６−５．３７（ａ　
ｄ、Ｉ　Ｈ）、６．４２−６．５１（ｄ、ｌＨ）、７．
０４−７．２８（ｍ、４Ｈ）。 実施例９（ＣＤＣＱｓ）：　ｌ　−１５１−４（ｍ、９
　Ｈ）、１．５８−２．１　０　　（ｍ、１ＯＨ）　、
２．７３　　（ｓ。 ３Ｈ）、３．２２−３．４５（ｍ、ＩＨ）、４．０１（
ｓ。 ３Ｈ）、４．１０−４．２７（ｑ、２Ｈ）、４．３３２
−４−４７（、ＩＨ）、５．６４−５．７８（ｍ、ｌＨ
）、６．８０−６．８９（ｄ　、ｌ　　Ｈ）。 実施例１０（ＣＤＣＱｓ）：　１−９３（ｓ　、３　Ｈ
）、２．５０−２．７８（ｍ、２　Ｈ）、２．６８（ｓ
、３Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、４．１８−４．２９
（ｍ、ｌ　Ｈ）、５．０４−５．１７（ｍ、ｌＨ）、５
．３２−５．４３（ｄｄ、ＩＨ）、６．４６−６．５４
（ｄ、ｌＨ）、７．０６−７．２８（ｍ、４Ｈ）。 実施例５−９中に存在しているスレオラセミ体をそこか
ら単離しそして分割して３Ｒ，５Ｒおよび３Ｓ、５Ｓエ
ナンチオマー類を得ることができ、そして各エリスロラ
セミ体を分割して３Ｒ，５ＳオヨｒＪ３　Ｓ、５　Ｒエ
ナンチオマー類を得ることもでき、この中では各場合と
も前者が好適である。 実施例１０中に存在している’ｙＺセミ体をそこから単
離しそして分割して４Ｒ，６Ｒおよび４Ｓ。 ６Ｓエナンチオマー類を得ることができ、そしてトラン
スラセミ体を分割して４Ｒ，６Ｓおよび４Ｓ、６Ｒエナ
ンチオマー類を得ることもでき、各場合とも前者が好適
である。 Ｚが式ａの基でありそこでＲ１８がカチオンである実施
例の各化合物は、反応式ｍ中に示されている方法により
、Ｒ１，が水素または別のカチオンＭ１特に後者、特別
にはＭ′、である対応する化合物に転化させることがで
きる。 実施例１−１Ｏのそれぞれ（各実施例の可能な光学的異
性体類のそれぞれを含む）はコレステロール生合成を抑
制しそれにより血液コレステロール水準を低下させるた
め例えば過脂肪蛋白質症およびアテローム性動脈硬化（
の治療用に投与できる。投与量は上記のものである。 明細書全体にわたり、「減圧」という語は吸引圧力を示
している。溶液に関して溶媒が特定されていない場合に
は溶媒は水であり、そして全ての溶媒混合物は容量単位
である。反応を窒素下で実施する時には、乾燥窒素まｔ
；はアルゴンを場合に応じて使用して無水条件を保つこ
とができる（反応媒体が水を含有している場合以外）。 核磁気共鳴スペクトルの全ては周囲温度において２００
ＭＨｚ光学計で読みとられた。全ての化学シフトはテト
ラメチルシランに関するｐ、ｐ、ｍ−（δ）で示されて
おり、そして１個のδ値が鋭い一重線以外で示されてい
る場合にはそれは中心点である。Ｎ　、Ｍ、Ｒ、データ
において、ｄ　−二重線 ｄｄ−二重線の二重線 ｍ　−多重線 ｑ　−四重線 Ｓ　−一重線 七　−三重線 である。 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。 ■、遊離酸形、またはδ−ラクトンもしくはエステル形
、または適当な塩形の、式■ ｐ。 Ｒ１ １式中、 Ｒ４は非対称性炭素原子を含まないＣｔ−ａアルキル、
ｃｓ−７シクロアルキル、（ＣＩ−７シクロアルキル）
メチル、フェニル−（ｃ　Ｈ２）、−、ピリジルー２、
ピリジルー３、ピリジル−４、チエニル−２、チエニル
−３、または環へであり、 Ｒ１は非対称性炭素原子を含まないＣ＋−ｓアルキル、
Ｃ，−、シクロアルキル、（Ｃａ−ｙシクロアルキル）
メチル、フェニル−（ＣＨり、−、ピリジルー２、ピリ
ジル−３、ピリジル−４、チエニル−２、チエニル−３
、または環Ｂであり、 但し条件として、Ｒ１およびＲ２の１個以下がピリジル
−２、ピリジル−３、ピリジルー４、チエニル−２、チ
エニル−３、環Ａおよヒ環Ｂからなる群の一員であり、 Ｒ１は非対称性炭素原子を含まないＣ＋−ａアルキル、
Ｃ，、シクロアルキル、または環Ｃ゛士 であり、 Ｒ４は非対称性炭素原子を含まないＣ，−、アルキル、
Ｃａ−ｔシクロアルキル、または環り壱１゜ であり、 Ｘは−（ＣＨｚ）−１−ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨ，−ＣＨ
−ＣＨ−または −ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ，−であり、ここでｎは１．２また
は３であり、そして であり、ここで Ｒ１７は水素またはＣ３−３アルキルであり、そして Ｒ４は水素、Ｒ，、またはＭであり、ここでＲ１１はエ
ステル基であり、モしてＭはカチオンであり、 但し条件として、 （ｉ）Ｘが一〇Ｈ−ＣＨ−または −ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ−であるか、および／または （ｉｉ）Ｒ，がＣＩ−Ｊアルキルである時だけ、２は式
Ｃの基であることができ、ここで Ｒ６、Ｒ，、Ｒ１１およびＲ１４のそれぞれは独立して
、水素、Ｃｌ−３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
（−ブチル、Ｃ、、アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブ
トキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェ
ニル、）エノキシまたはベンジルオキシであり、 Ｒ６、Ｒ１、ＲｌｊおよびＲ１１のそれぞれは独立して
、水素％Ｃ１−３アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、トリ
フルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまｔ；
はベンジルオキシであり、そして Ｒ２、Ｒ１゜、Ｒ１３およびＲｌｉのそれぞれは独立し
て、水素、Ｃ，−、アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、フ
ルオロまたはクロロであり、 但し条件として、多環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの上の１個以
下の置換基が独立してトリフルオロメチルであり、多環
Ａ１ＢＳＣおよびＤの上の１個以下の置換基が独立して
フェノキシであり、そして多環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの上
の１個以下の置換基が独立してベンジルオキシであり、
そして 各ｍは独立してｌ、２または３である］の化合物。 ２、遊離酸形、またはそれのエステル形、または適当な
塩形の、！：３　Ｒ，５′＞）−（Ｅ）　−３，５−ジ
ヒドロキシ−７−Ｎ’、３’−ジメチル−４′−（４”
−フルオロフェニル）−６’−（１”−メチルエチル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂｌ　ビリジ−５′−イル
］ヘプテー６−ノン酸である、上記ｌに記載の化合物。 ３、ナトリウム塩形の、上記ｌまたは２に記載の化合物
。 ４、適宜に遊離酸形、または生理学的に加水分解可能で
ありそして許容可能なエステル形もしくはδ−ラクトン
、または薬学的に許容可能な塩形の上記ｌに記載の化合
物を、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に含
有している、薬学的組成物。 ５、エステルもしくはδ−ラクトン形の式Ｉの化合物を
加水分解するか、または遊離酸形の式Ｉの化合物を工゛
ステル化もしくはラクトン化し、そして遊離カルボキシ
ル基が存在している時には遊離酸形または塩形で得られ
た化合物を回収することからなる、上記ｌに記載の化合
物の製造方法。 ６、ａ）Ｘが−ＣＨ，ＣＨ，−１−ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ，
−１−ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨ−ＣＨＣＨ，−１または−
ＣＨ，ＣＨ−ＣＨ−である時には、式ＰａＰＰ−Ｘａａ
−ＣＨ（ＯＰｒｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＲｔｙＸＯＰｒｏ）
−ＣＨ，−ＣＯＯＲａａ　　（Ｐａ）１式中、 ＰＰは式 の基であり、ここでＲ１−Ｒ４は上記ｌで定義されてい
る如くであり、 Ｘ、は−ＣＨ，ＣＨ，、−ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，−１−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−１−ＣＨ−ＣＨＣＨ，−１または一〇Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ−であり、 Ｒ１７は上記１で定義されている如くであり、Ｐｒｏは
保護基であり、そして Ｒ１，はエステル生成基である］ の化合物の保護基を除去するか、 ｂ　）Ｒｓａが水素またはＭである時には、エステルま
たはラクトン形の式■の化合物を加水分解するか、 ｃ）Ｘが−（ＣＨ，）ｎ−または（Ｅ　）−ＣＨ−ＣＨ
−であり、モしてＺが式ａの基であり、そこでＲ１７が
水素である時には、式Ｐｃ ＰＰ−Ｘｌ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ
ｌ−ＣＯＯＲａａ　　（Ｐｃ）［式中、 ＰＰおよびＲ８ｍは上記で定義されている如くであり、
そして Ｘ、は−（ＣＨｚ）ｎ−または（Ｅ　）−ＣＨ−ＣＨ−
である］ の化合物を還元するか、 ｄ）Ｘが−（ＣＨ，）ｎ−または（Ｅ　）−ＣＨ−ＣＨ
−であり、モしてＺが式ａの基であり、そこでＲ１７が Ｃ４−、アルキルである時には、式ＰｄＰＰ−Ｘ＋−Ｃ
Ｈ（ＯＣＯＲｉ＊）−ＣＨｚ−Ｃ（Ｒ＋ｙａＸＯＨ）−
ＣＨｚ−ＣＯＯＲａａ　　（Ｐｄ）［式中、 ｐｐ、ｘ、およびＲａａは上記で定義されている如くで
あり、そして Ｒ１２，はＣ１−３アルキルであり、そしてＲ１゜はエ
ステル生成基の一部である］の化合物を加水分解するか
、 ｅ）Ｚが式Ｃの基である時には、Ｚが式ａの基である対
応する式Ｉの化合物を酸化するか、或いはｆ）遊離酸形
の式Ｉの化合物をエステル化またはラクトン化し、そし
て 遊離カルボキシル基が存在している時には、遊離酸形ま
たは塩形で得られた化合物を回収することからなる、上
記ｌに記載の化合物の製造方法。 ７、式■、ＸＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、Ｘｌ１１　ＸＸ１Ｘ
Ｘ■、ＸＸ■、ＸＬ　Ｉ−ＸＬＩ［＋、ＸＬＶ−ＸＬ■
、Ｌ−Ｌ　ｎ、ＬＶＩ［、ＬＸＩおよびＬＸＩ［の化合
物。 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、遊離酸形、またはδ−ラクトンもしくはエステル形
   、または適当な塩形の、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１は非対称性炭素原子を含まないＣ＿１＿−＿６ア
   ルキル；Ｃ＿５＿−＿７シクロアルキル、（Ｃ＿５＿−
   ＿７シクロアルキル）メチル、フェニル−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ＿−、ピリジル−２、ピリジル−３、ピリジル−４
   、チエニル−２、チエニル−３、または環Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿２は非対称性炭素原子を含まないＣ＿１＿−＿６ア
   ルキル；Ｃ＿５＿−＿７シクロアルキル、（Ｃ＿５＿−
   ＿７シクロアルキル）メチル、フェニル−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ＿−、ピリジル−２、ピリジル−３、ピリジル−４
   、チエニル−２、チエニル−３、または環Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 但し条件として、Ｒ＿１およびＲ＿２の１個以下がピリ
   ジル−２、ピリジル−３、ピリジル−４、チエニル−２
   、チエニル−３、環Ａおよび環Ｂからなる群の一員であ
   り、 Ｒ＿３は非対称性炭素原子を含まないＣ＿１＿−＿６ア
   ルキル；Ｃ＿５＿−＿７シクロアルキル、または環Ｃ▲
   数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿４は非対称性炭素原子を含まないＣ＿１＿−＿６ア
   ルキル；Ｃ＿５＿−＿７シクロアルキル、または環Ｄ▲
   数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｘは−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−であり、ここでｎは１、２ま
   たは３であり、そして Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） であり、ここで Ｒ＿１＿７は水素またはＣ＿１＿−＿３アルキルであり
   、そして Ｒ＿１＿８は水素、Ｒ＿１＿９またはＭであり、ここで
   Ｒ＿１＿９はエステル基であり、そしてＭはカチオンで
   あり、 但し条件として、 （ｉ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、および／または （ｉｉ）Ｒ＿１＿７がＣ＿１＿−＿３アルキルである時
   だけ、Ｚは式ｃの基であることができ、ここで Ｒ＿５、Ｒ＿８、Ｒ＿１＿１およびＲ＿１＿４のそれぞ
   れは独立して、水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、ｎ−ブ
   チル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ＿１＿−＿３アルコ
   キシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチ
   ル、フルオロ、クロロ、フェニル、フェノキシまたはベ
   ンジルオキシであり、 Ｒ＿６、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿２およびＲ＿１＿５のそれぞ
   れは独立して、水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿１
   ＿−＿３アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、
   クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、そし
   て Ｒ＿７、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿６のそ
   れぞれは独立して、水素、Ｃ＿１＿−＿２アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿２アルコキシ、フルオロまたはクロロであり
   、 但し条件として、各環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの上の１個以
   下の置換基が独立してトリフルオロメチルであり、各環
   Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの上の１個以下の置換基が独立して
   フェノキシであり、そして各環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの上
   の１個以下の置換基が独立してベンジルオキシであり、
   そして 各ｍは独立して１、２または３である］ の化合物。 ２、適宜に遊離酸形、または生理学的に加水分解可能で
   ありそして許容可能なエステル形もしくはδ−ラクトン
   、または薬学的に許容可能な塩形の特許請求の範囲第１
   項記載の化合物を、薬学的に許容可能な担体または希釈
   剤と一緒に含有している、薬学的組成物。 ３、エステルもしくはδ−ラクトン形の式 I の化合物
   を加水分解するか、または遊離酸形の式 I の化合物を
   エステル化もしくはラクトン化し、そして遊離カルボキ
   シル基が存在している時には遊離酸形または塩形で得ら
   れた化合物を回収することからなる、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物の製造方法。 ４、ａ）Ｘが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
   −、または−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ−である時には、式Ｐ
   ａＰＰ−Ｘａａ−ＣＨ（ＯＰｒｏ）−ＣＨ＿２−Ｃ（Ｒ
   ＿１＿７）（ＯＰｒｏ）−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲａａ（Ｐ
   ａ）［式中、 ＰＰは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、ここでＲ＿１〜Ｒ＿４は特許請求の範囲第
   １項で定義されている如くであり、 Ｘａａは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２−、ま
   たは−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｒ＿１＿７は特許請求の範囲第１項で定義されている如
   くであり、 Ｐｒｏは保護基であり、そして Ｒａａはエステル生成基である］ の化合物の保護基を除去するか、 ｂ）Ｒ＿１＿８が水素またはＭである時には、エステル
   またはラクトン形の式 I の化合物を加水分解するか、 ｃ）Ｘが−（ＣＨ＿２）ｎ−または（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ
   −であり、そしてＺが式ａの基であり、そこでＲ＿１＿
   ７が水素である時には、式Ｐｃ ＰＰ−Ｘ＿１−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−Ｃ（＝Ｏ）−
   ＣＨ＿２ＣＯＯＲａａ（Ｐｃ）［式中、 ＰＰおよびＲａａは上記で定義されている如くであり、
   そして Ｘ＿１は−（ＣＨ＿２）ｎ−または（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ
   −である］ の化合物を還元するか、 ｄ）Ｘが−（ＣＨ＿２）ｎ−または（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ
   −であり、そしてＺが式ａの基であり、そこでＲ＿１＿
   ７が Ｃ＿１＿−＿３アルキルである時には、式ＰｄＰＰ−Ｘ
   ＿１−ＣＨ（ＯＣＯＲ＿２＿０）−ＣＨ＿２−Ｃ（Ｒ＿
   １＿７ａ）（ＯＨ）−ＣＨ＿２ＣＯＯＲａａ（Ｐｄ）［
   式中、 ＰＰ、Ｘ＿１およびＲａａは上記で定義されている如く
   であり、そして Ｒ＿１＿７ａはＣ＿１＿−＿３アルキルであり、そして
   Ｒ＿２＿０はエステル生成基の一部である］の化合物を
   加水分解するか、 ｅ）Ｚが式ｃの基である時には、Ｚが式ａの基である対
   応する式 I の化合物を酸化するか、或いはｆ）遊離酸
   形の式 I の化合物をエステル化またはラクトン化し、
   そして 遊離カルボキシル基が存在している時には、遊離酸形ま
   たは塩形で得られた化合物を回収することからなる、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。