JPS6137754A - メバロノラクトン及びその誘導体のナフチル類似体、その製造方法及びその使用 - Google Patents
メバロノラクトン及びその誘導体のナフチル類似体、その製造方法及びその使用Info
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- JPS6137754A JPS6137754A JP16278685A JP16278685A JPS6137754A JP S6137754 A JPS6137754 A JP S6137754A JP 16278685 A JP16278685 A JP 16278685A JP 16278685 A JP16278685 A JP 16278685A JP S6137754 A JPS6137754 A JP S6137754A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
- C07C57/40—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic containing condensed ring systems
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- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
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- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式Ｉ
〔式中Ｒ１はＣ，＝アルキルであり、そして（式中Ｒ？
は水素、Ｒ６又はｙであシ、ここでＲ，は生理学的に許
容し得る且つ加水分解可能なエステル形成性基でアシ、
そして Ｍはカチオンである）である〕 の化合物、その合成方法、その合成における中間体、式
１の化合物を含有して成る製薬学的組成物、及びコレス
テロール生合成を抑制しそして血中コレステ日−ルレベ
ルを降下させるための、従って高リポタン／ぐり血症（
ｈｙｐａデｔ １ｐｏｐｒｏ ｔ ａ ｆｅ＝α）及び
アテロシーム性動脈硬化症（αｔｈｅｒｏａｃｌｅｒｏ
−８イ８）の処置における式！の化合物の使用に関する
。
は水素、Ｒ６又はｙであシ、ここでＲ，は生理学的に許
容し得る且つ加水分解可能なエステル形成性基でアシ、
そして Ｍはカチオンである）である〕 の化合物、その合成方法、その合成における中間体、式
１の化合物を含有して成る製薬学的組成物、及びコレス
テロール生合成を抑制しそして血中コレステ日−ルレベ
ルを降下させるための、従って高リポタン／ぐり血症（
ｈｙｐａデｔ １ｐｏｐｒｏ ｔ ａ ｆｅ＝α）及び
アテロシーム性動脈硬化症（αｔｈｅｒｏａｃｌｅｒｏ
−８イ８）の処置における式！の化合物の使用に関する
。
ヨーロッパ公告特許出願第０１１７２２１４１号（以後
Ｅ？１１７２２８号と呼ぶ）は、低リポタン／Ｊり血症
剤（ｈｙｐｏｌイｐｏｐｒｏｔｇｔｓａｍｉｅ ａｇｅ
ｎｔ）及び抗アテローム性動脈硬化症剤（αｎｔｔ−α
ｔｈｅ−デｏｓｅＬｍｒｏｔｔｃ ａｇｅｎｔ ）とし
てメバロノラクトンの広範なナフチル類似体を記載して
いるが本発明のタイプの化合物を記載していない。
Ｅ？１１７２２８号と呼ぶ）は、低リポタン／Ｊり血症
剤（ｈｙｐｏｌイｐｏｐｒｏｔｇｔｓａｍｉｅ ａｇｅ
ｎｔ）及び抗アテローム性動脈硬化症剤（αｎｔｔ−α
ｔｈｅ−デｏｓｅＬｍｒｏｔｔｃ ａｇｅｎｔ ）とし
てメバロノラクトンの広範なナフチル類似体を記載して
いるが本発明のタイプの化合物を記載していない。
用語“生理学的に許容し得る且つ加水分解可能なエステ
ル形成性基１とは、それが結合している一ＣＯＯ−基と
一緒になって、生理学的条件下に生理学的に許容され且
つ加水分解可能なエステル基を形成して、それ自体生理
学的に許容し得る、即ち、所望の投与量レベルで無毒性
であるＲ７が水素である式ｌの化合物及びアルコールを
形成する基である。
ル形成性基１とは、それが結合している一ＣＯＯ−基と
一緒になって、生理学的条件下に生理学的に許容され且
つ加水分解可能なエステル基を形成して、それ自体生理
学的に許容し得る、即ち、所望の投与量レベルで無毒性
であるＲ７が水素である式ｌの化合物及びアルコールを
形成する基である。
当業界の人々には明らかな通シ、式ｌの各化合物（及び
そのすべての下位範囲及び種）は、２つの不整（α５ｙ
ａｖｎｅｔｒｙ ）の中心（弐αの基においてはヒドロ
キシ基を有する２個の炭素原子及び式ｂ）の基において
はヒドロキシ基を有する炭素原子及び遊離原子価を有す
る炭素原子）を有し、従って、各化合物〔ラセメイト（
ｒａｃｅｍａｔｅ ） ）の２つの立体異性形態（エナ
ンチオマー）が存在する。Ｚが式αの基である化合物の
２つの立体異性体は３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、ＳＲ異性体で
あシ、そしてＺが式すの基である化合物の２つの立体異
性体は４Ｒ，６５及び４５，６Ｒ異性体であシ、個々の
立体異性体及びラセメイトの両方共本発明の範囲内にあ
る。Ｒ，が１つ又はそれよシ多くの不整の中心を含んで
いるならば、４つ又はそれよシ多くの立体異性体がある
。Ｒ１が不整の中心を含まないことが好ましいので及び
簡単にするために、Ｒマは不整の中心を含まないと仮定
して、Ｒ？における１つ又はそれよシ多くの不整の中心
の存在から生じる追加の立体異性体は無視することにす
る。
そのすべての下位範囲及び種）は、２つの不整（α５ｙ
ａｖｎｅｔｒｙ ）の中心（弐αの基においてはヒドロ
キシ基を有する２個の炭素原子及び式ｂ）の基において
はヒドロキシ基を有する炭素原子及び遊離原子価を有す
る炭素原子）を有し、従って、各化合物〔ラセメイト（
ｒａｃｅｍａｔｅ ） ）の２つの立体異性形態（エナ
ンチオマー）が存在する。Ｚが式αの基である化合物の
２つの立体異性体は３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、ＳＲ異性体で
あシ、そしてＺが式すの基である化合物の２つの立体異
性体は４Ｒ，６５及び４５，６Ｒ異性体であシ、個々の
立体異性体及びラセメイトの両方共本発明の範囲内にあ
る。Ｒ，が１つ又はそれよシ多くの不整の中心を含んで
いるならば、４つ又はそれよシ多くの立体異性体がある
。Ｒ１が不整の中心を含まないことが好ましいので及び
簡単にするために、Ｒマは不整の中心を含まないと仮定
して、Ｒ？における１つ又はそれよシ多くの不整の中心
の存在から生じる追加の立体異性体は無視することにす
る。
Ｚが式αの基である各化合物の好ましい立体異性体はｓ
Ｒ，ｓｓ異性体であシ、そしてＺが式すの基である各化
合物の好ましい立体異性体は４Ｒ。
Ｒ，ｓｓ異性体であシ、そしてＺが式すの基である各化
合物の好ましい立体異性体は４Ｒ。
６Ｓ異性体である。これらの優先は、２つよシ多くの不
整の中心を有する式Ｉの化合物にもあてはまシ、そして
指示された位置の好ましい配置（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ
ｃｏ％ｆｔｇｕｒａｔｔｏｎａ ）を表わす。
整の中心を有する式Ｉの化合物にもあてはまシ、そして
指示された位置の好ましい配置（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ
ｃｏ％ｆｔｇｕｒａｔｔｏｎａ ）を表わす。
Ｒ１は好ましくはメチル又はイソプロピルである。
Ｒ１は好ましくはＲ（、ここにＲ（は水素、Ｃ１−８−
アルキル又はＭであシ、更に好ましくはＲｇであシ、Ｒ
ｑは水素、’ｌ−！ −アルキル又はＩでアシ、最も好
ましくはＭｌ特にナトリウムである。Ｍは好ましくはＭ
′、最も好ましくはナトリウムである。
アルキル又はＭであシ、更に好ましくはＲｇであシ、Ｒ
ｑは水素、’ｌ−！ −アルキル又はＩでアシ、最も好
ましくはＭｌ特にナトリウムである。Ｍは好ましくはＭ
′、最も好ましくはナトリウムである。
Ｒ，は特にＲにの如く不整の中心を含まないことが好ま
しく、ここにＲ≦はｃ＊”−ｓアルキル、ニーブチル、
ｊ−ブチル、ニーブチル又はベンジル、よシ好ましくは
Ｃ１−、アルキルであシ、最も好ましくはＣ１−、アル
キルである。
しく、ここにＲ≦はｃ＊”−ｓアルキル、ニーブチル、
ｊ−ブチル、ニーブチル又はベンジル、よシ好ましくは
Ｃ１−、アルキルであシ、最も好ましくはＣ１−、アル
キルである。
Ｍは好ましくは製薬学的に許容し得るカチオンであシ、
且つ更に不整の中心を含まず、そして更に好ましくはＭ
′、即ちナトリウム、カリウム又はアンモニウム、最も
好ましくはナトリウムである。簡単化のため、Ｍが現わ
れる（明細書において）式の各々はＭが一価であるかの
ように書かれているが、Ｍは一価であることが好ましい
。しかしながら、それは二価又は三価であることができ
、そしてこのような場合には、それはそれぞれ２個又は
３個のカルボキシ基の電荷にバランスする。
且つ更に不整の中心を含まず、そして更に好ましくはＭ
′、即ちナトリウム、カリウム又はアンモニウム、最も
好ましくはナトリウムである。簡単化のため、Ｍが現わ
れる（明細書において）式の各々はＭが一価であるかの
ように書かれているが、Ｍは一価であることが好ましい
。しかしながら、それは二価又は三価であることができ
、そしてこのような場合には、それはそれぞれ２個又は
３個のカルボキシ基の電荷にバランスする。
Ｚが式αの基である式！の好ましい化合物は化金物、Ｒ
γはＲ１である化合物（１）−１Ｒ１がＲぐで委る（１
）の化合物、（１１）、８丁がＭである（１１）の化合
物、（ｉｉｉ）、Ｒ，カＭ／テアル（Ｉｌｌ）ノ化合物
％ ＧＶ））Ｒ１がナトリウムである（ｉＶ）の化合物
、（Ｖ）、Ｒ１がメチル又はイソプロピルである（ｉ）
−（ｖ）の化合物、（ｖｉ）−伐） である。
γはＲ１である化合物（１）−１Ｒ１がＲぐで委る（１
）の化合物、（１１）、８丁がＭである（１１）の化合
物、（ｉｉｉ）、Ｒ，カＭ／テアル（Ｉｌｌ）ノ化合物
％ ＧＶ））Ｒ１がナトリウムである（ｉＶ）の化合物
、（Ｖ）、Ｒ１がメチル又はイソプロピルである（ｉ）
−（ｖ）の化合物、（ｖｉ）−伐） である。
群（１）−へ）は３Ｒ，５５−３５，５Ｒラセメイト並
びに３Ｒ９５Ｓ及び３５，５Ｒエナンチオマーを包含し
、その内ラセメイト及び３Ｒ，５５エナンチオマーが好
ましい。
びに３Ｒ９５Ｓ及び３５，５Ｒエナンチオマーを包含し
、その内ラセメイト及び３Ｒ，５５エナンチオマーが好
ましい。
Ｚが式すの基である弐！の好ましい化合物は、Ｒ１がメ
チル又はイソプロピルである化合物である。この群は４
Ｒ，６５−，４５，６Ｒラセメイト並びに４Ｒ，６Ｓ及
び４Ｓ 、ｅＲエナンチオマーを包含し、その内のラセ
メイト及び４Ｒ，６５エナンチオマーが好ましい。
チル又はイソプロピルである化合物である。この群は４
Ｒ，６５−，４５，６Ｒラセメイト並びに４Ｒ，６Ｓ及
び４Ｓ 、ｅＲエナンチオマーを包含し、その内のラセ
メイト及び４Ｒ，６５エナンチオマーが好ましい。
式Ｉの化合物は、たとえば
α） ＺがＺ′であシ、Ｚ′は
ここにＲ９は生理学的に加水分解可能であシ且つ生理学
的に許容し得るエステルを形成する基である、 式ｌの化合物を立体選択的に還元すること、ｂ） 生理
学的に加水分解可能なエステル又はラクトンの形態にあ
る弐！の化合物を加水分解するとと又は Ｃ） 遊離酸形態にある式ｌの化合物をエステル化する
こと又はラクトン化すること、及び遊離カルボキシル基
が存在する場合には、遊離酸形態又は塩の形態で得られ
た化合物を回収すること によシ製造することができる。方法α）においては、Ｒ
９は好ましくはＣ１−、アルキル、ニーブチル、ｊ−ブ
チル、ｌ−ブチル又はベンジル、更に好ましくはＣＩ−
ｊアルキル、最も好ましくはＣｔ−＊アルキルである。
的に許容し得るエステルを形成する基である、 式ｌの化合物を立体選択的に還元すること、ｂ） 生理
学的に加水分解可能なエステル又はラクトンの形態にあ
る弐！の化合物を加水分解するとと又は Ｃ） 遊離酸形態にある式ｌの化合物をエステル化する
こと又はラクトン化すること、及び遊離カルボキシル基
が存在する場合には、遊離酸形態又は塩の形態で得られ
た化合物を回収すること によシ製造することができる。方法α）においては、Ｒ
９は好ましくはＣ１−、アルキル、ニーブチル、ｊ−ブ
チル、ｌ−ブチル又はベンジル、更に好ましくはＣＩ−
ｊアルキル、最も好ましくはＣｔ−＊アルキルである。
式Ｉの化合物の種々の形態は上記ｂ）及びＣ）に示され
た如く相互転換できることが容易に認められよう。
た如く相互転換できることが容易に認められよう。
同じようにして、α）に従って得られた化合物は遊離酸
形態に加水分解することができ、そして遊離酸形態はエ
ステル化又はラクトン化して所望の最終生成物を製造す
ることができる。かくして、本発明はエステル又はラク
トン形態にある式ｌの化合物を加水分解すること又は遊
離酸形態にある式！の化合物をエステル化すること又は
ラクトン化すること及び遊離カルボキシル基が存在する
場合には遊離酸形態又は塩の形態で得られた化合物を回
収することを含む式２の化合物を製造する方法も提供す
る。
形態に加水分解することができ、そして遊離酸形態はエ
ステル化又はラクトン化して所望の最終生成物を製造す
ることができる。かくして、本発明はエステル又はラク
トン形態にある式ｌの化合物を加水分解すること又は遊
離酸形態にある式！の化合物をエステル化すること又は
ラクトン化すること及び遊離カルボキシル基が存在する
場合には遊離酸形態又は塩の形態で得られた化合物を回
収することを含む式２の化合物を製造する方法も提供す
る。
上記の方法は慣用の方法で行なうことができる。
最終生成物はラセメイトとして得られ、核うセメイトは
慣用の方法で分割することができる。
慣用の方法で分割することができる。
出発物質の製造が説明されていない限シは、それらは公
知であるか又は本明細書に記載の方法もしくは公知の方
法と類似した方法で得ることができる。
知であるか又は本明細書に記載の方法もしくは公知の方
法と類似した方法で得ることができる。
中間及び最終の両方の反応生成物は慣用の方法で単離及
び精製することができる。
び精製することができる。
上記した如く、最終生成物及び中間体を製造する方法、
異性体を分離する方法、単離及び精製方法並びに塩の形
成方法はたとえば以後の実施に記載された又は以後の実
施例に類似した又はたとえばＥ？１１７２２８号又は１
１４０２７号の記載に類似した慣用の方法で行なわれる
′。１２１１７２２８号及び１１４０２７号は中間体及
び最終生成物の製造に適当な更に別の方法も記載してい
る。
異性体を分離する方法、単離及び精製方法並びに塩の形
成方法はたとえば以後の実施に記載された又は以後の実
施例に類似した又はたとえばＥ？１１７２２８号又は１
１４０２７号の記載に類似した慣用の方法で行なわれる
′。１２１１７２２８号及び１１４０２７号は中間体及
び最終生成物の製造に適当な更に別の方法も記載してい
る。
実施例１工程１乃至６（化合物１）乃至ｖｌ ）の中間
体及び３′−メチル基をａ’−（ｃ、、）アルキル基で
代替された実施例１工程２乃至６に対応する化合物、た
とえば、化合物ｖｉ ）及びｖｉｉｉ）も又本発明の範
囲内にある。
体及び３′−メチル基をａ’−（ｃ、、）アルキル基で
代替された実施例１工程２乃至６に対応する化合物、た
とえば、化合物ｖｉ ）及びｖｉｉｉ）も又本発明の範
囲内にある。
式ｌの化合物は特に３−ヒドロキシ−３−メチルーダル
タリルーコエンザイムＡ（ＨＭＧ−Ｃ。
タリルーコエンザイムＡ（ＨＭＧ−Ｃ。
Ａ）リダクターゼの拮抗阻害剤（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖ
ｅｉｎｈｔｂｔｔｏｒｓ ）として薬理学的活性を有し
、従って下記試験で証明された如きコレステロール生合
成の抑制剤である： 試験、４：１２１１４０２７号又は１１７２２８号に記
載の如％、ＨＭＧ −Ｃｏ Ａリダクターゼ阻害の生体
外マイクロソーマルアツセイ（Ｉｎ ＶｉｔデＯＭ４ｃ
ｒｏｓｏｍａｌ Ａｓ５ａｙ ｏｆ ＨＭＯ−ＣｏＡ
ＲｅｄｕｃｔａａｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ）。
ｅｉｎｈｔｂｔｔｏｒｓ ）として薬理学的活性を有し
、従って下記試験で証明された如きコレステロール生合
成の抑制剤である： 試験、４：１２１１４０２７号又は１１７２２８号に記
載の如％、ＨＭＧ −Ｃｏ Ａリダクターゼ阻害の生体
外マイクロソーマルアツセイ（Ｉｎ ＶｉｔデＯＭ４ｃ
ｒｏｓｏｍａｌ Ａｓ５ａｙ ｏｆ ＨＭＯ−ＣｏＡ
ＲｅｄｕｃｔａａｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ）。
試験Ｅ：ＢＰ１１４０２７号又は１１７２２８号に記載
の如き、生体外細胞培養コレステロール生合成スクリー
ン（Ｉｎ Ｖｔｔｒｏ Ｃｅ１ｌ （ｓｂｌｔｍｒｅＣ
ｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｔｓ Ｓ
ａｒｇｏｎ ）。
の如き、生体外細胞培養コレステロール生合成スクリー
ン（Ｉｎ Ｖｔｔｒｏ Ｃｅ１ｌ （ｓｂｌｔｍｒｅＣ
ｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｔｓ Ｓ
ａｒｇｏｎ ）。
試験Ｃ”、ＥＰ１１４０２’ｌ又は１１７２２８号に記
載の如き生体内コレステロール生合成抑制（ＩｎＶｔｖ
ｏ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｂｉｏａｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ Ｉｎ五ｔｂｔ−６４０％）。
載の如き生体内コレステロール生合成抑制（ＩｎＶｔｖ
ｏ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｂｉｏａｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ Ｉｎ五ｔｂｔ−６４０％）。
かくして本発明の化合物は低リポタンツク血症剤（ｈｙ
ｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｔｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ
）及び抗アテローム性動脈硬化症剤（ａｎｔｔ−ａｔ
ｈｔｒｒｏａｅｌｅ−デｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ ）とし
ての使用に対して指示された。
ｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｔｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ
）及び抗アテローム性動脈硬化症剤（ａｎｔｔ−ａｔ
ｈｔｒｒｏａｅｌｅ−デｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ ）とし
ての使用に対して指示された。
低リポタンパク血症及びアテローム性動脈硬化症の処置
における使用に対して指示された適当な１日の投与量は
約１〜１００Ｇ＋１９．好適には１〜１５０■であシ、
好適には１日に１回乃至４回の分割された投与量で又は
途方性形態（５ｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅα５ｅｆｏｒ
ｒｎ）に投与される。経口投与に対する典型的な投与単
位はｏ、５ｗ１Ｉ乃至５００町を含有することができる
。
における使用に対して指示された適当な１日の投与量は
約１〜１００Ｇ＋１９．好適には１〜１５０■であシ、
好適には１日に１回乃至４回の分割された投与量で又は
途方性形態（５ｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅα５ｅｆｏｒ
ｒｎ）に投与される。経口投与に対する典型的な投与単
位はｏ、５ｗ１Ｉ乃至５００町を含有することができる
。
それらは遊離形態で又は生理学的に加水分解可能な且つ
生理学的に許容し得るエステル又はそのラクトンの形態
で又は製薬学的に許容し得る塩形態で投与することがで
きる。
生理学的に許容し得るエステル又はそのラクトンの形態
で又は製薬学的に許容し得る塩形態で投与することがで
きる。
式！の化合物は、かかる指示における使用に対して示唆
された公知のコンパウンド、たとえばコンパクチン （
Ｃｏｍｐａｃｔｉｎ ）又はメビノリン（Ｍａｖｉｎｏ
ｌｔｎ ）と同様な方法で投与することができる。％定
のコンノぐランドに対する好適な一日の投与量は活性の
その相対的薬効（ｒｅｌａｔｉｖｅｐｏｔｅｓｃｙ ｏ
ｆ ａｃｔｉｔｔｔｔｙ ） Ｏ如き多数の７７クター
に依存する。たとえば、好ましい化合物（実施例２）は
コンパクチンに対する１５ｗ１／に９及びメピノリンに
対する０、 ４ ｉ ｑ／ｋｌｌと比較して試験Ｃにお
けるα３キ／ゆのＥＤ、ｏを得ることが証明された。故
に、本発明の化合物はコン／４′クチン又はメビノリン
に対して慣用的に提唱されたよシも低い又は同様な投与
量で投与され得ることが示される。
された公知のコンパウンド、たとえばコンパクチン （
Ｃｏｍｐａｃｔｉｎ ）又はメビノリン（Ｍａｖｉｎｏ
ｌｔｎ ）と同様な方法で投与することができる。％定
のコンノぐランドに対する好適な一日の投与量は活性の
その相対的薬効（ｒｅｌａｔｉｖｅｐｏｔｅｓｃｙ ｏ
ｆ ａｃｔｉｔｔｔｔｙ ） Ｏ如き多数の７７クター
に依存する。たとえば、好ましい化合物（実施例２）は
コンパクチンに対する１５ｗ１／に９及びメピノリンに
対する０、 ４ ｉ ｑ／ｋｌｌと比較して試験Ｃにお
けるα３キ／ゆのＥＤ、ｏを得ることが証明された。故
に、本発明の化合物はコン／４′クチン又はメビノリン
に対して慣用的に提唱されたよシも低い又は同様な投与
量で投与され得ることが示される。
故に、本発明は遊離酸形態又は生理学的に加水分解可能
な且つ生理学的に許容し得るエステル又はそのラクトン
の形態又は製薬学的に許容し得る塩形態における式■の
化合物の投与によって高すポタンノクク血症及びアテロ
ーム性動脈硬化症を処置する方法及び薬剤、たとえば、
低リポタンパク血症剤及び抗アテローム性動脈硬化症剤
として使用するためのかかる化合物にも関する。
な且つ生理学的に許容し得るエステル又はそのラクトン
の形態又は製薬学的に許容し得る塩形態における式■の
化合物の投与によって高すポタンノクク血症及びアテロ
ーム性動脈硬化症を処置する方法及び薬剤、たとえば、
低リポタンパク血症剤及び抗アテローム性動脈硬化症剤
として使用するためのかかる化合物にも関する。
本発明の化合物は単独で、又は製薬学的に許容し得る希
釈剤又は担体及び場合によシ他の賦形剤との混合物とし
て投与することができそして、錠剤、エリキシル剤、カ
プセル剤又は懸濁液剤の如き形態で経口的に又は注射可
能な溶液又は懸濁液の如き形態で非経口的に投与するこ
とができる。
釈剤又は担体及び場合によシ他の賦形剤との混合物とし
て投与することができそして、錠剤、エリキシル剤、カ
プセル剤又は懸濁液剤の如き形態で経口的に又は注射可
能な溶液又は懸濁液の如き形態で非経口的に投与するこ
とができる。
調製及び投与の容易さの観点からの好ましい製薬学的組
成物は固体組成物、特に、錠剤、及び硬質充填カプセル
（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ ｃａｐｓｕｌｅｓ ）又は
液体充填カプセル（Ｌｉｑｕｉｄ−ｆｉｌｌｅｄ ｃａ
ｐｓｘｌｅｓ）である。
成物は固体組成物、特に、錠剤、及び硬質充填カプセル
（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ ｃａｐｓｕｌｅｓ ）又は
液体充填カプセル（Ｌｉｑｕｉｄ−ｆｉｌｌｅｄ ｃａ
ｐｓｘｌｅｓ）である。
かかる組成物も又本発明の一部を形成する。下記実施例
によシ本発明を説明する。すべての温度は℃である。
によシ本発明を説明する。すべての温度は℃である。
実施例１
エチルエリスロー（Ｅ）−ａ、Ｓ−ジヒドロキシ−７−
［：１’−（３“、５“−ジメチルフェニル）−３／−
メチルナフト−２′−イル〕ヘプトー６−二／−１−イ
） （Ｅｔｈｙｌ ｅｒｙｔｈｒｏ−（Ｅ）−３，５
−ｄｉｈｙｄｒｏｚｙ−７−（１’ −（ａ“、５“−
ｄｔｍｅｔｈｙｌｐｈａｎｙＬ）−３’ −ｍｅｔｈｙ
ｌｎａｐｈｔｈ−２’ −ｙｌ ：］］五ａｐｔ−６−
ｅｎｏａｔｅ） （化合物番号１、Ｒ１＝ＣＨ，、Ｚ＝
α） 、Ｒ，＝’ｌ’＊Ｈｓ） 工程１ ４．４′−ジメチル−２＋ ｃ １ ／ −（３’／／
、 ５“−ジメチルフェニル）す７）−２’ −イル
ツー２−オキサゾリン（化合物（１）） （α）グリニヤール試薬の調製：１−ブロモ−亀５−ジ
メチルベンゼン８（１（０，４３２モル）を窒素下に攪
拌された乾燥テトラヒドロフラン（ナトリウム上で蒸留
した）５４５−中のマグネシウム削９屑ｘｏ、ｓＩ（α
４４モル）及び痕跡量のヨウ素に加え、添加は反応混合
物が穏やかに還流するような速度で行なわれ、反応混合
物は４０−４５℃に加熱されて反応を開始する。反応後
、反応混合物を窒素下に２時間還流しそして２０°−２
５℃に冷却する。
［：１’−（３“、５“−ジメチルフェニル）−３／−
メチルナフト−２′−イル〕ヘプトー６−二／−１−イ
） （Ｅｔｈｙｌ ｅｒｙｔｈｒｏ−（Ｅ）−３，５
−ｄｉｈｙｄｒｏｚｙ−７−（１’ −（ａ“、５“−
ｄｔｍｅｔｈｙｌｐｈａｎｙＬ）−３’ −ｍｅｔｈｙ
ｌｎａｐｈｔｈ−２’ −ｙｌ ：］］五ａｐｔ−６−
ｅｎｏａｔｅ） （化合物番号１、Ｒ１＝ＣＨ，、Ｚ＝
α） 、Ｒ，＝’ｌ’＊Ｈｓ） 工程１ ４．４′−ジメチル−２＋ ｃ １ ／ −（３’／／
、 ５“−ジメチルフェニル）す７）−２’ −イル
ツー２−オキサゾリン（化合物（１）） （α）グリニヤール試薬の調製：１−ブロモ−亀５−ジ
メチルベンゼン８（１（０，４３２モル）を窒素下に攪
拌された乾燥テトラヒドロフラン（ナトリウム上で蒸留
した）５４５−中のマグネシウム削９屑ｘｏ、ｓＩ（α
４４モル）及び痕跡量のヨウ素に加え、添加は反応混合
物が穏やかに還流するような速度で行なわれ、反応混合
物は４０−４５℃に加熱されて反応を開始する。反応後
、反応混合物を窒素下に２時間還流しそして２０°−２
５℃に冷却する。
（ｂ） この工程の部分（α）からのグリニヤール試
薬溶液を乾燥テトラヒドロフラン５０〇−中の４５℃で
攪拌された４、４−ジメチル−２−（１’−メトキシナ
フト−２７−イル）−２−オキサゾリン５ｔｏＩｉ（ｏ
、ａｚｓモル）に窒素下に冷却しながら（反応は発熱性
）４５分間ゆつくシと加える。
薬溶液を乾燥テトラヒドロフラン５０〇−中の４５℃で
攪拌された４、４−ジメチル−２−（１’−メトキシナ
フト−２７−イル）−２−オキサゾリン５ｔｏＩｉ（ｏ
、ａｚｓモル）に窒素下に冷却しながら（反応は発熱性
）４５分間ゆつくシと加える。
反応混合物を２０° −２５℃で窒素下に１６時間酢酸
エチル抽出物を無水硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、そ
して減圧で多容量になるように蒸発させる。
エチル抽出物を無水硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、そ
して減圧で多容量になるように蒸発させる。
混合物を冷却及び攪拌しながら１、ジエチルエーテルを
１．次いで石油エーテルを加える。得られる固体を濾過
によシ集め、そして４０℃で真空乾燥して白色結晶性生
成物、融点９７°−１００℃を得る。
１．次いで石油エーテルを加える。得られる固体を濾過
によシ集め、そして４０℃で真空乾燥して白色結晶性生
成物、融点９７°−１００℃を得る。
工里１
４．４−ジメチル−２−（１’−（３“ 、５“−ジメ
チルフェニル）−３７−メチルナフト−２７−イル〕−
２−オキサゾリン（化合物１１）２３６、１ ｔｎｔの
Ｌ６Ｍ、ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン（ｏ、 ａ
７７モル）を−５℃で攪拌された無水ジエチルエーテ
ル１．８１中の化合物１）１０８．９（０，３３モル）
に３０分間にわたって加え、反応混合物を一５℃で１時
間攪拌し、ヨウ化メチル８５．８９（０，６０モル）を
−５℃で攪拌しながら１５分間にわたり滴下によシ加え
、そして反応混合物を２０°−２５℃に加温させ、２０
°−２５℃で１６時間攪拌し、反応混合物をずっと窒素
下に保持する。反応混合物を注意深く飽和塩化ナトリウ
ム溶液及び氷の混合物に注ぎそして炉遇していくらかの
不溶性物質を除去する。ジエチルエーテル相を分離し、
水性相をジエチルエーテルでように蒸発させる。石油エ
ーテルを加え、結晶性生成物を集め、そして真空乾燥す
る。融点１５３゜＝１５６℃。
チルフェニル）−３７−メチルナフト−２７−イル〕−
２−オキサゾリン（化合物１１）２３６、１ ｔｎｔの
Ｌ６Ｍ、ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン（ｏ、 ａ
７７モル）を−５℃で攪拌された無水ジエチルエーテ
ル１．８１中の化合物１）１０８．９（０，３３モル）
に３０分間にわたって加え、反応混合物を一５℃で１時
間攪拌し、ヨウ化メチル８５．８９（０，６０モル）を
−５℃で攪拌しながら１５分間にわたり滴下によシ加え
、そして反応混合物を２０°−２５℃に加温させ、２０
°−２５℃で１６時間攪拌し、反応混合物をずっと窒素
下に保持する。反応混合物を注意深く飽和塩化ナトリウ
ム溶液及び氷の混合物に注ぎそして炉遇していくらかの
不溶性物質を除去する。ジエチルエーテル相を分離し、
水性相をジエチルエーテルでように蒸発させる。石油エ
ーテルを加え、結晶性生成物を集め、そして真空乾燥す
る。融点１５３゜＝１５６℃。
ユ１１
！−［１’−（３“、５“−ジメチルフェニル）−３７
−メチルナフト−２′−イル）−３＋４＋４−トリメチ
ル−２−オキサゾリニウムヨーダイト（化合物ｉ）。
−メチルナフト−２′−イル）−３＋４＋４−トリメチ
ル−２−オキサゾリニウムヨーダイト（化合物ｉ）。
ヨウ化メチル２２０ｍ（＆５３モル）をニトロメタン６
００ｄ中の化合物＋＋ ） ｔ ２９１ （α３７６モ
ル）に加え、反応混合物を窒素下に６０℃に加熱し、窒
素下に１時間６０℃で攪拌しそして３０℃に冷却し、そ
の期間中生成物は結晶化し始める。ジエチルエーテル１
ノを３０℃で加え、混合物を１５−２０分間攪拌し、そ
して固体を濾過によシ集め、ジエチルエーテルで洗浄し
、そして４５℃で真空乾燥して結晶性生成物、融点〉２
９０℃（分解）を得る。
００ｄ中の化合物＋＋ ） ｔ ２９１ （α３７６モ
ル）に加え、反応混合物を窒素下に６０℃に加熱し、窒
素下に１時間６０℃で攪拌しそして３０℃に冷却し、そ
の期間中生成物は結晶化し始める。ジエチルエーテル１
ノを３０℃で加え、混合物を１５−２０分間攪拌し、そ
して固体を濾過によシ集め、ジエチルエーテルで洗浄し
、そして４５℃で真空乾燥して結晶性生成物、融点〉２
９０℃（分解）を得る。
ｌ１１
ｌ−（３’、５’−ジメチルフェニル）−３−メチル−
２−ナフタルデヒド（化合物（Ｖ ）（α）水素化ホウ
素リチウム３７．９（Ｌ７モル）を、窒素下に一１５°
〜−５℃にて攪拌された無水エタノール（分子篩上で乾
燥された）７２０ｄ及び乾燥テトラヒドロフラン１８ノ
中化合物（ｉｌｌ＞ １５（１（０，３モル）に３時間
にわたって少しずつ加える。反応混合物を窒素下に一１
０℃で２時間攪拌し、そして氷と飽和塩化ナトリウム溶
液の混合物を加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て減圧で全容量になるように蒸発させ、そしてジエチル
エーテルの添加、それに続く石油エーテルの添加によシ
結品性のオキサゾリジン、融点１５１°−１５６℃が得
られる。
２−ナフタルデヒド（化合物（Ｖ ）（α）水素化ホウ
素リチウム３７．９（Ｌ７モル）を、窒素下に一１５°
〜−５℃にて攪拌された無水エタノール（分子篩上で乾
燥された）７２０ｄ及び乾燥テトラヒドロフラン１８ノ
中化合物（ｉｌｌ＞ １５（１（０，３モル）に３時間
にわたって少しずつ加える。反応混合物を窒素下に一１
０℃で２時間攪拌し、そして氷と飽和塩化ナトリウム溶
液の混合物を加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て減圧で全容量になるように蒸発させ、そしてジエチル
エーテルの添加、それに続く石油エーテルの添加によシ
結品性のオキサゾリジン、融点１５１°−１５６℃が得
られる。
（６）−２＃塩酸ｔｓｚ（ａモル）を１５℃で攪拌され
たテトラヒドロンラン６０〇−及びエタノ−＃ １．８
１中の上記（α）ノ生成物５ｏｌ（ａ、２７５モル）に
１５分間にわたシ滴下によシ加え、反応混合物を２０’
−２５℃で４時間攪拌する。水を加え、混合物をジエチ
ルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル抽出物を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧で蒸発乾固し、残
留物を石油エーテルで摩砕して（ｔｒｔｔｗｒａｔｅｄ
）生成物を得、これを真空下に２０°−２５℃で乾燥
する。生成物の融点１０５°−１０７℃。
たテトラヒドロンラン６０〇−及びエタノ−＃ １．８
１中の上記（α）ノ生成物５ｏｌ（ａ、２７５モル）に
１５分間にわたシ滴下によシ加え、反応混合物を２０’
−２５℃で４時間攪拌する。水を加え、混合物をジエチ
ルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル抽出物を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧で蒸発乾固し、残
留物を石油エーテルで摩砕して（ｔｒｔｔｗｒａｔｅｄ
）生成物を得、これを真空下に２０°−２５℃で乾燥
する。生成物の融点１０５°−１０７℃。
工１」−
（Ｅ）−ａ−（１’ −（３“ 、５“−ジメチルフェ
ニル）−ａ’−メチルナンド−２４−４ル〕プロポ−２
−エナール（（Ｅ）−ａ−１：ｘ’ −（ａ“。
ニル）−ａ’−メチルナンド−２４−４ル〕プロポ−２
−エナール（（Ｅ）−ａ−１：ｘ’ −（ａ“。
５“ −ＤｔｘｅｔｈｙＬｐｈｇｎｙｌ ） −３’
−ｔｎｅｔんｙｌｎａｐ五ｔｈ−２” ”Ｉｌｌ ）
Ｐｒｏｐ −２−ｅｎａｌ ） （化合物Ｖ）（α）シ
ス−１−エトキシ−２−トリーｎ−プチルースタニルエ
チ１／：／ （ｃｉｓ−１−ｅｔｈｏｚｙ−２−ｔｒｉ
−ｎ−ｂ％ｔｙｌ ５ｔａｎｎ３パｅｔｈｙｌｅｎｅ
） （Ｚ）製造：エトキシアセチレン７． ＯＮ （０
，１モル）を５０℃で窒素下に攪拌されたトリー外−プ
チルチンノ・イドライド（ｔｒｉ−ｎ−ｂｓｔｙｌｔｔ
ｎｈｙｄｒｔｄｅ ） ２ Ｎ １１（０，１モル）に
１時間にわたシ加え、反応混合物を５０６−５５”Ｃで
３時間及び６０°−７０℃で１時間窒素下に加熱する。
−ｔｎｅｔんｙｌｎａｐ五ｔｈ−２” ”Ｉｌｌ ）
Ｐｒｏｐ −２−ｅｎａｌ ） （化合物Ｖ）（α）シ
ス−１−エトキシ−２−トリーｎ−プチルースタニルエ
チ１／：／ （ｃｉｓ−１−ｅｔｈｏｚｙ−２−ｔｒｉ
−ｎ−ｂ％ｔｙｌ ５ｔａｎｎ３パｅｔｈｙｌｅｎｅ
） （Ｚ）製造：エトキシアセチレン７． ＯＮ （０
，１モル）を５０℃で窒素下に攪拌されたトリー外−プ
チルチンノ・イドライド（ｔｒｉ−ｎ−ｂｓｔｙｌｔｔ
ｎｈｙｄｒｔｄｅ ） ２ Ｎ １１（０，１モル）に
１時間にわたシ加え、反応混合物を５０６−５５”Ｃで
３時間及び６０°−７０℃で１時間窒素下に加熱する。
（６） シス−１−リチウム−２−エトキシエチレン
の製造： Ｌ６Ｊｆ、％−ブチルリチウム／−−ヘキサンｓｏ、１
ａ−（ｏ、ｏｓ２モル）を窒素下に一６０℃で攪拌され
た乾燥テトラヒドロンランフ００ｄ中のシス−１−エト
キシ−２−トリー悴−プチルスタニルエチレン２＆９１
１（α０８モル）ｌＣ１５分間にわたって滴下によシ加
え、反応混合物を一６０°で窒素下に１時間攪拌してシ
ス−１−ＩＪチウム−２−エトキシエチレンの溶液を得
る。
の製造： Ｌ６Ｊｆ、％−ブチルリチウム／−−ヘキサンｓｏ、１
ａ−（ｏ、ｏｓ２モル）を窒素下に一６０℃で攪拌され
た乾燥テトラヒドロンランフ００ｄ中のシス−１−エト
キシ−２−トリー悴−プチルスタニルエチレン２＆９１
１（α０８モル）ｌＣ１５分間にわたって滴下によシ加
え、反応混合物を一６０°で窒素下に１時間攪拌してシ
ス−１−ＩＪチウム−２−エトキシエチレンの溶液を得
る。
（Ｃ） 乾燥テトラヒドロフラン８〇−中の化合物ｉ
ｖ ） ２α０．９（０，０７１モル）を上記の部分（
６）Ｏ生成物に加え、反応混合物を一６０℃で窒素下に
２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で注意深くク
エンチングする。（温度は添加の期間中２０”−２５℃
に上昇する）。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧で
蒸発乾固する。残留物をアセトニトリルとｎ−ヘキサン
との間で分配し、アセトニトリル層をｎ−ヘキサンで再
抽出し、減圧で蒸発乾固して粗製のエノールエーテル中
間体を得る。
ｖ ） ２α０．９（０，０７１モル）を上記の部分（
６）Ｏ生成物に加え、反応混合物を一６０℃で窒素下に
２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で注意深くク
エンチングする。（温度は添加の期間中２０”−２５℃
に上昇する）。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧で
蒸発乾固する。残留物をアセトニトリルとｎ−ヘキサン
との間で分配し、アセトニトリル層をｎ−ヘキサンで再
抽出し、減圧で蒸発乾固して粗製のエノールエーテル中
間体を得る。
ｄ） テトラヒドロフラン４００−１水１００ｍ１及び
ｐ−トルエンスルホン酸Ｈ！０１ Ｎを上記の部分（Ｃ
）のエノールエーテル生成物１０．ＩｉＦに加え、反応
混合物を２０°−２５℃で１６時間攪拌する。
ｐ−トルエンスルホン酸Ｈ！０１ Ｎを上記の部分（Ｃ
）のエノールエーテル生成物１０．ＩｉＦに加え、反応
混合物を２０°−２５℃で１６時間攪拌する。
水Ｌ５ノを加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。
酢酸エチル抽出物を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液５０−６０−
で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして減圧で蒸発させる。残留物
を真空下に５時間４０℃で乾燥して黄色油として粗生成
物を得る。
で洗浄し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液５０−６０−
で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして減圧で蒸発させる。残留物
を真空下に５時間４０℃で乾燥して黄色油として粗生成
物を得る。
工皇エ
エチル（Ｅ）−７−（１’ −（３“、５“−ジメチル
フェニル）−３／ −メチルナフト−２′−イル〕−５
−ヒドロキシー３−オキソヘプト−６−エノエイ） （
Ｅｔｈｙｌ （Ｅ） −７−（１’ −（３“、５“−
ｄｉｍｅ ｔｈｙｌｐｈｔｔｎｙｌ ） −３’ −ｍ
ｅ ｔｈｙｌｎａｐ五ｔｈ−’２’ −ｙｌ ）−５−
ｈｙｄｒｏｚｙ−３−ｏｚｏｈｇｐｔ−６−ｇｎｏａｔ
ｅ ）（化合物ｖｉ ） （α）ｉ、６Ｍ、ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン８
Ｌ９ゴ（α１３３モル）を窒素下に一５℃で攪拌した乾
燥テトラヒドロンラン３６０ｄ中のジイソプロピルアミ
ン１＆４Ｎ（０，１３３モル）ニ滴下によシ加え、反応
混合物を同じ条件下に１５分間攪拌してリチウムジイソ
プロールアミドの溶液を得る。
フェニル）−３／ −メチルナフト−２′−イル〕−５
−ヒドロキシー３−オキソヘプト−６−エノエイ） （
Ｅｔｈｙｌ （Ｅ） −７−（１’ −（３“、５“−
ｄｉｍｅ ｔｈｙｌｐｈｔｔｎｙｌ ） −３’ −ｍ
ｅ ｔｈｙｌｎａｐ五ｔｈ−’２’ −ｙｌ ）−５−
ｈｙｄｒｏｚｙ−３−ｏｚｏｈｇｐｔ−６−ｇｎｏａｔ
ｅ ）（化合物ｖｉ ） （α）ｉ、６Ｍ、ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン８
Ｌ９ゴ（α１３３モル）を窒素下に一５℃で攪拌した乾
燥テトラヒドロンラン３６０ｄ中のジイソプロピルアミ
ン１＆４Ｎ（０，１３３モル）ニ滴下によシ加え、反応
混合物を同じ条件下に１５分間攪拌してリチウムジイソ
プロールアミドの溶液を得る。
＜ｂ＞ アセト酢酸エチル＆６１１（０，０６６モル
）を−５°−０℃で攪拌された上記の部分（α）の生成
物に滴下によシ加え、反応混合物を一５°−０８Ｃで１
時間攪拌し、−６０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラ
ン１００ゴ中の粗製の化合物ｖ）１２Ｉの溶液をゆつく
シと加え、反応混合物を一６０℃で２時間攪拌し、反応
混合物をずっと窒素下に保持する。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム溶液にゆつくシと加え、混合物を酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧で蒸発乾固して油として粗生成物を
得る。
）を−５°−０℃で攪拌された上記の部分（α）の生成
物に滴下によシ加え、反応混合物を一５°−０８Ｃで１
時間攪拌し、−６０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラ
ン１００ゴ中の粗製の化合物ｖ）１２Ｉの溶液をゆつく
シと加え、反応混合物を一６０℃で２時間攪拌し、反応
混合物をずっと窒素下に保持する。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム溶液にゆつくシと加え、混合物を酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧で蒸発乾固して油として粗生成物を
得る。
生成物は５Ｒ及び５Ｓエナンチオマーを得るために分割
することができるラセメイトである。
することができるラセメイトである。
工程７
エチルエリスロー（Ｅ）−３，ｓ−ジヒドロキシ−７−
１：１’−（３“、５“−ジメチルフェニル）−３／−
メチルナフト−２′−イル〕ヘプト−６−工） エイ
） （ＥｔｈｙＬ ｇｒｙｔｈｒｏ−（Ｅ）−３，
５−ｄｔｈｙｄｒｏｚｙ−７−〔１’ −（３” 、５
“−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｔｔｎｙｌ ）−３’ −ｍ
ａｔｈｙｌｎａｐｈｔｈ−２’−ｙｌ）ｈｇｐｔ−６−
ｅｎｏａｔｅ）（化合物番号１） （α） ＩＪ／、）ジエチルポラン／テトラヒドロン
ラン４２−（４２ミリモル）を窒素下に２０６−２５℃
で攪拌された乾燥テトラヒドロフラン（ナトリウム上で
蒸留した）５０〇−中の粗製化合物Ｖｉ）１１．６Ｎ（
２７ミリモル）に滴下によシ加え、２０’０１Ｒｔの空
気（７６０謳、ＨＱ及び２５Ｉア）を吹き込み、反応混
合物を２０°−２５℃で１時間攪拌し、そして−７８°
−一６９℃に冷却した。
１：１’−（３“、５“−ジメチルフェニル）−３／−
メチルナフト−２′−イル〕ヘプト−６−工） エイ
） （ＥｔｈｙＬ ｇｒｙｔｈｒｏ−（Ｅ）−３，
５−ｄｔｈｙｄｒｏｚｙ−７−〔１’ −（３” 、５
“−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｔｔｎｙｌ ）−３’ −ｍ
ａｔｈｙｌｎａｐｈｔｈ−２’−ｙｌ）ｈｇｐｔ−６−
ｅｎｏａｔｅ）（化合物番号１） （α） ＩＪ／、）ジエチルポラン／テトラヒドロン
ラン４２−（４２ミリモル）を窒素下に２０６−２５℃
で攪拌された乾燥テトラヒドロフラン（ナトリウム上で
蒸留した）５０〇−中の粗製化合物Ｖｉ）１１．６Ｎ（
２７ミリモル）に滴下によシ加え、２０’０１Ｒｔの空
気（７６０謳、ＨＱ及び２５Ｉア）を吹き込み、反応混
合物を２０°−２５℃で１時間攪拌し、そして−７８°
−一６９℃に冷却した。
水素化ホウ素ナトリウムｔｓｙ（ｊｏミリモル）を加え
、そして反応混合物を窒素下に１６時間−７８°−一６
９℃で攪拌する。反応混合物を一２０℃に加温し、２Ｎ
１塩酸１５０ｗｔを１５分間にわたって素速く攪拌しな
がら滴下によシ加える。水を加え、混合物をジエチルエ
ーテルで抽出する。ジエチルエーテル抽出物を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧で蒸発乾固しそしてインプ
ロパノール（試薬銘柄）５０−を加える。混合物を油浴
中で約１分間加熱しく浴温度１００’Ｃ）、冷却せしめ
、そして生成物（先のバッチからの）の１つの結晶で種
晶接種しくａｇ＃ｄ）、１６時間冷蔵庫中で冷却する。
、そして反応混合物を窒素下に１６時間−７８°−一６
９℃で攪拌する。反応混合物を一２０℃に加温し、２Ｎ
１塩酸１５０ｗｔを１５分間にわたって素速く攪拌しな
がら滴下によシ加える。水を加え、混合物をジエチルエ
ーテルで抽出する。ジエチルエーテル抽出物を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧で蒸発乾固しそしてインプ
ロパノール（試薬銘柄）５０−を加える。混合物を油浴
中で約１分間加熱しく浴温度１００’Ｃ）、冷却せしめ
、そして生成物（先のバッチからの）の１つの結晶で種
晶接種しくａｇ＃ｄ）、１６時間冷蔵庫中で冷却する。
沈殿をν過にょシ集め、冷イングロｔ４ノールで洗浄し
、高真空下に乾燥して環状エチルボロンエステ＃ （ｃ
ｙｃｌｉｃ ｅｔｈｙｌｂｏｒｏ％ｅｎｔｅｒ ）、融
点８０°−８１’Ｃを得る。
、高真空下に乾燥して環状エチルボロンエステ＃ （ｃ
ｙｃｌｉｃ ｅｔｈｙｌｂｏｒｏ％ｅｎｔｅｒ ）、融
点８０°−８１’Ｃを得る。
（６） 上記の部分（α）の環状エチルボロンエステ
ル生成物４．４９ Ｎ （９，５ミリモル）をメタノー
ル（試薬銘柄）２５０−中で２０°−２５℃で５時間攪
拌する。反応混合物を減圧で蒸発乾固し、残留物をジエ
チルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル溶液を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧で蒸発させて淡黄色の油として生成物（化
合物番号１）を得る。
ル生成物４．４９ Ｎ （９，５ミリモル）をメタノー
ル（試薬銘柄）２５０−中で２０°−２５℃で５時間攪
拌する。反応混合物を減圧で蒸発乾固し、残留物をジエ
チルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル溶液を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧で蒸発させて淡黄色の油として生成物（化
合物番号１）を得る。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ、 ） ： Ｌ３０ （ｔ 、
３Ｈ（Ｊ＝Ｌ５Ｈｚ 、））、１４５ （ｍ、２ｆｆ
）、 ２３５（ｓ ＋ ｅ Ｈ） ｓ ２−４２ （惧
＋ ２Ｈ） ＋ ” ５０（８＋３Ｈ）、１６５ （ｂ
ｍ、ＩＢ）、４１０ （ｂｍ。
３Ｈ（Ｊ＝Ｌ５Ｈｚ 、））、１４５ （ｍ、２ｆｆ
）、 ２３５（ｓ ＋ ｅ Ｈ） ｓ ２−４２ （惧
＋ ２Ｈ） ＋ ” ５０（８＋３Ｈ）、１６５ （ｂ
ｍ、ＩＢ）、４１０ （ｂｍ。
ＩＨ）、４１５ （ｍ、ｘｌ）、４２Ｇ （ｑ 、２Ｂ
（／＝＝１．ｓＨｚ 、））＋ ４３５ （ｍ＋ １Ｈ
）１５．４５ （ｄｄ 、 ｉＲ（／＝１．５ｊ７’ｚ
、及び２Ｈｚ 、））、６．５０ （ｄ 、 ＩＨ（
７＝＆５Ｈｚ、））。
（／＝＝１．ｓＨｚ 、））＋ ４３５ （ｍ＋ １Ｈ
）１５．４５ （ｄｄ 、 ｉＲ（／＝１．５ｊ７’ｚ
、及び２Ｈｚ 、））、６．５０ （ｄ 、 ＩＨ（
７＝＆５Ｈｚ、））。
ａｓｓ（ｄ、ｚＨ）、７．０（ｂａ、ｉＢ）、７．３５
（ｔｎｅ ３ Ｈ） ＃ ’Ｉ−７５（竺＋ ２ Ｈ
）この化合物はたとえば、たとえばエタノール中でＮα
−エトキシド又はＸ−エトキシドと化合物Ａ４の反応に
よって製造することもできる。
（ｔｎｅ ３ Ｈ） ＃ ’Ｉ−７５（竺＋ ２ Ｈ
）この化合物はたとえば、たとえばエタノール中でＮα
−エトキシド又はＸ−エトキシドと化合物Ａ４の反応に
よって製造することもできる。
実施例２
ナトリウムエリスロー（Ｅ）−ａ、ｓ−ジヒドロキシ−
７−（１’−（３“、５“−ジメチルフェニル）−ａ′
−メチルナフト−２′−イル〕ヘグトー６−エノエイト
（Ｓｏｄｉｖｔｍ ｇｒｙｔｈｒｏ−（Ｅ） −ｓ、５
−ｄｉｈｙｄｒｏｚｙ−’ｌ−Ｃ１’ −（３“、５“
−ｄｔｍｇｔｙｌｐｈｅｎｙｌ ）−３’ −ｔｎｅｔ
ｈｙｌｎａｐｈｔｈ−２’ −ｙｌ ） ｈｅｐｔ−６
−ｅｎｏａｔｅ ）（化合物Ａ’ｌ 、Ｒ，＝ＣＨ，、
Ｚ＝α）、４＝ナトリウム）。
７−（１’−（３“、５“−ジメチルフェニル）−ａ′
−メチルナフト−２′−イル〕ヘグトー６−エノエイト
（Ｓｏｄｉｖｔｍ ｇｒｙｔｈｒｏ−（Ｅ） −ｓ、５
−ｄｉｈｙｄｒｏｚｙ−’ｌ−Ｃ１’ −（３“、５“
−ｄｔｍｇｔｙｌｐｈｅｎｙｌ ）−３’ −ｔｎｅｔ
ｈｙｌｎａｐｈｔｈ−２’ −ｙｌ ） ｈｅｐｔ−６
−ｅｎｏａｔｅ ）（化合物Ａ’ｌ 、Ｒ，＝ＣＨ，、
Ｚ＝α）、４＝ナトリウム）。
ＩＮ水酸化ナトリウム溶ｉ９．０ｄ（９ミリモル）をθ
°−５℃で攪拌された無水エタノール２５〇−中の化合
物４１ ４０１１９（９，３ミリモ／Ｉ／）に１５分間
にわたって滴下によシ加える。反応混合物を２時間攪拌
し、その期間中反応混合物を２０゜−２５℃に加温させ
る。反応混合物を減圧で蒸発乾固させ、残留物を高真空
下に２時間乾燥しそしてクロロホルム（分光銘柄）に溶
解する。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧で５０−の容量に濃縮し、そして冷却及び攪
拌して飄無水のジエチルエーテルを加える。沈殿をｆ過
によシ集め、窒素下に乾燥し、無水ジエチルエーテルで
洗浄し、真空乾燥して生成物、融点〉２３０℃（分解）
を得る。
°−５℃で攪拌された無水エタノール２５〇−中の化合
物４１ ４０１１９（９，３ミリモ／Ｉ／）に１５分間
にわたって滴下によシ加える。反応混合物を２時間攪拌
し、その期間中反応混合物を２０゜−２５℃に加温させ
る。反応混合物を減圧で蒸発乾固させ、残留物を高真空
下に２時間乾燥しそしてクロロホルム（分光銘柄）に溶
解する。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧で５０−の容量に濃縮し、そして冷却及び攪
拌して飄無水のジエチルエーテルを加える。沈殿をｆ過
によシ集め、窒素下に乾燥し、無水ジエチルエーテルで
洗浄し、真空乾燥して生成物、融点〉２３０℃（分解）
を得る。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，＋ＣＤ、ＯＤ）： １３ （
ｍ。
ｍ。
２Ｂ）、２．２５ （洛、２Ｈ）、ｚａｓ （ａ 、ａ
ＨＬ２ｈ５２ （ａ 、 ３Ｂ）、 ４．０１ （質、
ＩＨ）、４．２８（常、１ｊ７）、５．４５ （ｄｄ
、 ＩＥ （Ｊ＝Ｌ２５Ｈｚ、及びｚｏＨｇ、））、ａ
、４ｓ（ｄ、ｘＨ（Ｊ＝ｒ４５Ｈｚ 、））、ａ８５
（ｄ 、２Ｂ）。
ＨＬ２ｈ５２ （ａ 、 ３Ｂ）、 ４．０１ （質、
ＩＨ）、４．２８（常、１ｊ７）、５．４５ （ｄｄ
、 ＩＥ （Ｊ＝Ｌ２５Ｈｚ、及びｚｏＨｇ、））、ａ
、４ｓ（ｄ、ｘＨ（Ｊ＝ｒ４５Ｈｚ 、））、ａ８５
（ｄ 、２Ｂ）。
７．０ （８、ＩＨ） 、 ７．３４ （悟、３Ｈ）、
７．７０（倶、２Ｈ） この化合物はｌＮＮａＯＨと化合物Ａ４との反応によっ
ても製造することができる。
７．７０（倶、２Ｈ） この化合物はｌＮＮａＯＨと化合物Ａ４との反応によっ
ても製造することができる。
実施例３
エリスロー（Ｅ）−ａ、ｓ−ジヒドロキシ−７−（ｌ’
−（ａ“、５“−ジメチルフェニル）−３′−メチルナ
フト−２′−イル〕ヘプトー６−エン酸（Ｅｒｙｔｈｒ
ｏ−（Ｅ） −３、５−ｄｉｈｙｄｒｏｚｙ−７−［１
’ −（３” 、５” −ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈ
ａｎｙｌ）−’ａ’−ｔｎｅｔｈｙｌｎａｐｈｔｈ−２
’ −ｙｌ ：ｌ ｈｅｐｔ−６−ｅｎｏｉｃ ａｃｉ
ｄ）（化合物ｓａ 、Ｒ，＝ＣＨ，、Ｚ＝α）、Ｒｙ＝
Ｈ） たとえば化合物ム１をＮ ａ ＯＨと反応させ、続いて
ＨＣｌと反応させることによシ製造される。
−（ａ“、５“−ジメチルフェニル）−３′−メチルナ
フト−２′−イル〕ヘプトー６−エン酸（Ｅｒｙｔｈｒ
ｏ−（Ｅ） −３、５−ｄｉｈｙｄｒｏｚｙ−７−［１
’ −（３” 、５” −ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈ
ａｎｙｌ）−’ａ’−ｔｎｅｔｈｙｌｎａｐｈｔｈ−２
’ −ｙｌ ：ｌ ｈｅｐｔ−６−ｅｎｏｉｃ ａｃｉ
ｄ）（化合物ｓａ 、Ｒ，＝ＣＨ，、Ｚ＝α）、Ｒｙ＝
Ｈ） たとえば化合物ム１をＮ ａ ＯＨと反応させ、続いて
ＨＣｌと反応させることによシ製造される。
実施例４
（Ｅ）−トランス−ａ−（ｚ’−（ｔ“−（３／／／
、 ５ ／／／−ジメチルフェニル）−３“−メチルナ
フト−２“−イル〕エテニ／Ｉ／）−４−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｂ−−ランー２−オ
ン（＜Ｅ）−Ｔｒａｎｓ−６−（２／ −〔ｌ“−（３
“’、 ｓ ”’ −ｄｔｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ
） −３“−ｍｅｔｈｙｌｎａｐｈｔルー２“−ｙｌ
：］ ａｔｈｔｔｎｙｌ ）−４−ｈｙｄｒｏｚｙ−
３，４，５，６−１ｅｔｒａｈｙｄｒｏ−ｆＪ−ｐｙｒ
ａｎ−２−ｏｎｅ ）たとえば、化合物ム３、融点５３
°−５６℃（トランス／シス混合物５．７ ： １ ）
のラクトン化により製造される。
、 ５ ／／／−ジメチルフェニル）−３“−メチルナ
フト−２“−イル〕エテニ／Ｉ／）−４−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｂ−−ランー２−オ
ン（＜Ｅ）−Ｔｒａｎｓ−６−（２／ −〔ｌ“−（３
“’、 ｓ ”’ −ｄｔｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ
） −３“−ｍｅｔｈｙｌｎａｐｈｔルー２“−ｙｌ
：］ ａｔｈｔｔｎｙｌ ）−４−ｈｙｄｒｏｚｙ−
３，４，５，６−１ｅｔｒａｈｙｄｒｏ−ｆＪ−ｐｙｒ
ａｎ−２−ｏｎｅ ）たとえば、化合物ム３、融点５３
°−５６℃（トランス／シス混合物５．７ ： １ ）
のラクトン化により製造される。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ、 ） ： １．６５ （情、
ｚＨ）、ｔｒ３ （ｍ、 ＩＨ）、ｗａｓ （ｓ 、６
Ｂ）、Ｚ５２（ａ 、３Ｈ）、１６５ （ｍ、２＃）＋
４０２ （ｉ＋ｘＨ）、 ｓ、、ｘ ２ （ｍ、 Ｉ
Ｈ） 、 ５．４５ （ｄｄ 、 ＩＨ（Ｊ＝ｔ２５＃
ｇ 、及び２＃ｇ、））、６．５５（ｄ、ＩＨ（／＝＆
２５＃ｇ、））、ｆＬ８５（情。
ｚＨ）、ｔｒ３ （ｍ、 ＩＨ）、ｗａｓ （ｓ 、６
Ｂ）、Ｚ５２（ａ 、３Ｈ）、１６５ （ｍ、２＃）＋
４０２ （ｉ＋ｘＨ）、 ｓ、、ｘ ２ （ｍ、 Ｉ
Ｈ） 、 ５．４５ （ｄｄ 、 ＩＨ（Ｊ＝ｔ２５＃
ｇ 、及び２＃ｇ、））、６．５５（ｄ、ＩＨ（／＝＆
２５＃ｇ、））、ｆＬ８５（情。
２Ｈ）、７．０５ （ｔ 、ｘＨ）、７．３７ （常、
３Ｈ） ＋ ７−７５（倶、２Ｈ） Ｒ，＝ｉ−ＣａＨ，である式菫の化合物に対する出発物
質はＢＰ１１７２２Ｂ号の実施例１０の工程７及び８と
類似した方法で製造することができる。
３Ｈ） ＋ ７−７５（倶、２Ｈ） Ｒ，＝ｉ−ＣａＨ，である式菫の化合物に対する出発物
質はＢＰ１１７２２Ｂ号の実施例１０の工程７及び８と
類似した方法で製造することができる。
工程１
４．４−ジメチル−２−（１’ −（ａ“、５“−ジメ
チルフェニル）−ａ／−メトキシナフト−２′−イル〕
−２−オキサゾリン（化合物Ａｗｌ）。
チルフェニル）−ａ／−メトキシナフト−２′−イル〕
−２−オキサゾリン（化合物Ａｗｌ）。
工皇盈
４．４−ジメチル−２−［：１’ −（ａ“、５“−ジ
メチルフェニル）−３’−（１“−メチルエ、 チル
）−ナフト−２′−イルツー２−オキサシリｙ（４，４
−ｊ）イｍｅｔｈｙｌ−２−〔１’−（３“、５“−ｄ
ｉ−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙＬ）−３’ −（１“−ｍ
ｇｔｈｙｌｅｔｈｌｌｌ）−ｎａｐｈｔｈ−２’ −ｙ
ｌ 〕−２−ｏｚａｚｏｌｔｎｅ ） （化合物Ａｙｉ
ｉ ）。
メチルフェニル）−３’−（１“−メチルエ、 チル
）−ナフト−２′−イルツー２−オキサシリｙ（４，４
−ｊ）イｍｅｔｈｙｌ−２−〔１’−（３“、５“−ｄ
ｉ−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙＬ）−３’ −（１“−ｍ
ｇｔｈｙｌｅｔｈｌｌｌ）−ｎａｐｈｔｈ−２’ −ｙ
ｌ 〕−２−ｏｚａｚｏｌｔｎｅ ） （化合物Ａｙｉ
ｉ ）。
実施例１〜４において得られた化合物は少量の対応する
スレオ（ｔｈｒｅｏ ） （Ｚ＝α）又はシス（ｚ＝ｂ
）ラセメイトを含有することができる。
スレオ（ｔｈｒｅｏ ） （Ｚ＝α）又はシス（ｚ＝ｂ
）ラセメイトを含有することができる。
これは使用した方法／使用された条件に従ってたとえば
５チから１５チまで変ることができる。２つのラセメイ
トは慣用の手段によって相互に分離することができ、そ
して各々は慣用の手段によって分割することができる。
５チから１５チまで変ることができる。２つのラセメイ
トは慣用の手段によって相互に分離することができ、そ
して各々は慣用の手段によって分割することができる。
エリスロラセメイト（ｅｒｙｔｈｒｏ ｒａｃａｍａｔ
ｅ ）は３Ｒ，５Ｓ及び３５゜５Ｒエナンチオマーを生
じ、そしてスレオラセメイト（ｔｈｒｅｏ ｒａｃｅｍ
ａｔａ ）はｓＲ，ｓＲ及び３Ｓ、ＳＳエナンチオマー
を生じる。
ｅ ）は３Ｒ，５Ｓ及び３５゜５Ｒエナンチオマーを生
じ、そしてスレオラセメイト（ｔｈｒｅｏ ｒａｃｅｍ
ａｔａ ）はｓＲ，ｓＲ及び３Ｓ、ＳＳエナンチオマー
を生じる。
実施例全体にわたって、′減圧１なる用語はアスビレイ
ター圧力を示す。溶液と関連して溶媒が特定されていな
い場合には、溶媒は水であシ、そしてすべての溶媒混合
物は容量による。反応を窒素下で行なう場合には無水の
状態を保持するために乾燥窒素が使用される。
ター圧力を示す。溶液と関連して溶媒が特定されていな
い場合には、溶媒は水であシ、そしてすべての溶媒混合
物は容量による。反応を窒素下で行なう場合には無水の
状態を保持するために乾燥窒素が使用される。
すべての核磁気共鳴スペクトルは２００ＪｆＨｇスペク
トロメータで周囲の温度で取られた。すべての化学シフ
トはテトラメチルシランに対するｐ、ｐ、乳（δ）にお
いて与えられており、そして鋭い一重線以外の何物かに
対して１つのδ値が与えられている場合には、それはそ
の中心点である。
トロメータで周囲の温度で取られた。すべての化学シフ
トはテトラメチルシランに対するｐ、ｐ、乳（δ）にお
いて与えられており、そして鋭い一重線以外の何物かに
対して１つのδ値が与えられている場合には、それはそ
の中心点である。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，データにおいては
ｂｍ＝ブロードな多重線（ｂｒｏａｄ ｍｕｌｔｔｐｌ
ａｔ ）ｂｓ＝ブロード−重線（ｂｒｏａｄ ａｉｎｇ
ｌｅｔ ）ｄ＝二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ ） ｄｄ＝二重線の二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕ
ｂｌｅｔ）常＝多重線（ｍ５ｌｔｔｐｌｅｔ ） ｑ＝四重線（ｑｕａｒｔｅｔ ） ミニ−重線（ａｉｎｇｌｅｔ ） ｔ＝三重線（ｔｒｉｐｌｅｔ ）である。
ａｔ ）ｂｓ＝ブロード−重線（ｂｒｏａｄ ａｉｎｇ
ｌｅｔ ）ｄ＝二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ ） ｄｄ＝二重線の二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕ
ｂｌｅｔ）常＝多重線（ｍ５ｌｔｔｐｌｅｔ ） ｑ＝四重線（ｑｕａｒｔｅｔ ） ミニ−重線（ａｉｎｇｌｅｔ ） ｔ＝三重線（ｔｒｉｐｌｅｔ ）である。
出発物質はたとえば、１２１１７２２８号、特にその実
施例１４及び１０に記載の如くして得ることができる。
施例１４及び１０に記載の如くして得ることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）、 〔式中Ｒ＿１はＣ＿１＿−＿３アルキルであり、そして
Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） 又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中Ｒ＿７は水素、Ｒ＿８又はＭであり、ここでＲ＿
８は生理学的に許容し得る且つ加水分解可能なエステル
形成性基であり、そして Ｍはカチオンである）である〕 の化合物。 ２、Ｒ＿７はＭであり、Ｍは製薬学的に許容し得るカチ
オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、エリスロ（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−〔１
′−（３″、５″−ジメチルフェニル）−３′−メチル
ナフト−２′−イル〕ヘプト−６−エノエイト。 ４、遊離形態にあるか又はそのエチルエステルもしくは
ナトリウム塩の形態にある特許請求の範囲第１−３項の
何れかに記載の化合物。 ５、製薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に特許請
求の範囲第２項記載の化合物を含有して成る製薬学的組
成物。 ６、薬剤として使用するための特許請求の範囲第２項記
載の化合物。 ７、コレステロール生合成を抑制すること又はアテロー
ム性動脈硬化症を処置するのに使用する特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 ８、エステル又はラクトン形態にある式 I の化合物を
加水分解すること又は遊離酸形態にある式 I の化合物
をエステル化するか又はラクトン化すること及び遊離カ
ルボキシル基が存在する場合には遊離酸形態又は塩の形
態で得られた化合物を回収することを含む特許請求の範
囲第１項記載の化合物を製造する方法。 ９、ａ）ＺがＺ′であり、Ｚ′は ▲数式、化学式、表等があります▼ ｃ）であり、 ここにＲ＿９は生理学的に加水分解可能であり且つ生理
学的に許容し得るエステルであ る、 式 I の化合物を立体選択的に還元すること、 ｂ）生理学的に加水分解可能なエステル又はラクトンの
形態にある式 I の化合物を加水分解すること又は ｃ）遊離酸形態にある式 I の化合物をエステル化する
こと又はラクトン化すること、及び遊離カルボキシル基
が存在する場合には、遊離酸形態又は塩の形態で得られ
た化合物を回収することを含む特許請求の範囲第１項記
載の化合物を製造する方法。 １０、本明細書中（ｉ）乃至（ｖｉｉｉ）と名付けられ
た化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63380984A | 1984-07-24 | 1984-07-24 | |
| US633809 | 1984-07-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6137754A true JPS6137754A (ja) | 1986-02-22 |
Family
ID=24541204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16278685A Pending JPS6137754A (ja) | 1984-07-24 | 1985-07-23 | メバロノラクトン及びその誘導体のナフチル類似体、その製造方法及びその使用 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6137754A (ja) |
| KR (1) | KR860001045A (ja) |
| AU (1) | AU4522685A (ja) |
| BE (1) | BE902914A (ja) |
| DE (1) | DE3525256A1 (ja) |
| DK (1) | DK333785A (ja) |
| ES (1) | ES8705356A1 (ja) |
| FI (1) | FI852851L (ja) |
| FR (1) | FR2568248A1 (ja) |
| GB (1) | GB2162179A (ja) |
| GR (1) | GR851805B (ja) |
| HU (1) | HUT39142A (ja) |
| IL (1) | IL75874A0 (ja) |
| IT (1) | IT1200095B (ja) |
| LU (1) | LU86012A1 (ja) |
| NL (1) | NL8502010A (ja) |
| PH (1) | PH21444A (ja) |
| PL (1) | PL254654A1 (ja) |
| PT (1) | PT80845B (ja) |
| SE (1) | SE8503556L (ja) |
| ZA (1) | ZA855594B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4904646A (en) * | 1987-05-22 | 1990-02-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors |
| US5091378A (en) * | 1987-05-22 | 1992-02-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| DE3722807A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| US4792614A (en) * | 1987-08-05 | 1988-12-20 | American Home Products Corporation | Substituted furans as inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase |
| US4812583A (en) * | 1987-09-11 | 1989-03-14 | American Home Products Corporation | Substituted acyloxyalkylphenylethylene inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase |
| DE3818570A1 (de) * | 1988-06-01 | 1989-12-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 6-substituierte-4-hydroxy-tetrahydro-pyran -2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
| CA2185961A1 (en) * | 1996-09-19 | 1998-03-20 | K.S. Keshava Murthy | Process for producing simvastatin |
| US20010006644A1 (en) | 1997-07-31 | 2001-07-05 | David J. Bova | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night |
| KR100836960B1 (ko) | 2007-09-07 | 2008-06-10 | 주식회사 서울제약 | 새로운 나이아신 제어방출형 제제 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1985
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