JPH0440343B2 - - Google Patents

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JPH0440343B2
JPH0440343B2 JP2120164A JP12016490A JPH0440343B2 JP H0440343 B2 JPH0440343 B2 JP H0440343B2 JP 2120164 A JP2120164 A JP 2120164A JP 12016490 A JP12016490 A JP 12016490A JP H0440343 B2 JPH0440343 B2 JP H0440343B2
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JP
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hydrogen
compound
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alkyl
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Fuaizura Guramufusein Kasawara
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、メバロノラクトンの複素環族同族体
に関する。 本発明は、特に式 式中、Ｒ及びR0の１つは
【式】であ りそして他は１級又は２級のC1-6アルキル、C3-6
シクロアルキル或いはフエニル−（CH2）ｍ−で
あり、但し、 R4は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ
（ｔ−ブトキシは除く）、トリフルオルメチル、フ
ルオル、クロル、フエノキシ又はベンジロキシで
あり、 R5は水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
キシ又はベンジロキシであり、 R5aは水素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、
フルオル又はクロルであり、そして ｍは１、２又は３である、但し R5及びR5aの両方はR4が水素のとき水素でなけ
ればならず、R5aはR5が水素のとき水素でなけれ
ばならず、R4及びR5の高々１つがトリフルオル
メチルであり、R4及びR5の高々１つがフエノキ
シであり、またR4及びR5の高々１つがベンジロ
キシであり、 R2は水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、C1-4アルコキシ（ｔ−ブトキシを除く）、ト
リフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノキ
シ又はベンジロキシであり、 R3は水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
キシ又はベンジロキシであり、但しR3はR2が水
素のとき水素でなければならず、R2及びR3の
高々１つがトルフルオルメチルであり、R2及び
R3の高々１つがフエノキシであり、またR2及び
R3の高々１つがベンジロキシであり、Ｘは−
（CH2）n-又は−CH＝CH−（ｎ＝０、１、２又
は３）であり、 Ｚは であり、但しR6は水素又はC1-3アルキルである、 の、遊離の酸形又は生理学的に加水分解しうる且
つ許容しうるエステル形又はそのδラクトン形又
は塩形の化合物に関する。 「生理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエ
ステル」とは、カルボキシル残基がエステル化さ
れている、また生理学的条件下に加水分解しえて
それ自体生理学的に許容しうる、例えば所望の投
薬量において無毒性であるアルコールを生成す
る、本発明による化合物のエステルを意味する。
好適なそのようなエステルは、Ｚとして式ａ 式中、R7は水素、C1-4アルキル又はベンジル、
好ましくは水素、C1-3アルキル、ｎ−ブチル、ｉ
−ブチル、ｔ−ブチル又はベンジルであり、そし
て R6は上述の通りである、 によつて遊離酸と一緒に表示することができる。
ここに塩の形の場合には、R7はカチオンを表わ
す。 Ｚがラクトン形である場合、それは式ｂ のδ−ラクトンを形成する。以下「ラクトン」と
はδ−ラクトンに関するものである。 本発明の化合物、例えば式の化合物の塩は、
特にその製薬学的に許容しうる塩を含む。そのよ
うな製薬学的に許容しうる塩は例えばアルカリ金
属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、及びア
ンモニウム塩を含む。 式の化合物及びその準種は、特に断らない限
りすべての形を網羅するものとする。 式の化合物は２群、即ち式Ａ及びＢ 及び 式中、R1は１級又は２級のC1-6アルキル、
C3-6シクロアルキル又はフエニル−（CH2）ｍ−
であり、そして、 R2−R5a、Ｘ、Ｚ及びｍは上述の通りである、 の化合物に分類しうる。 式Ａの化合物は、２つの準群、即ちＺがラク
トン形以外の式の基である化合物（Aa群）
及びＺが式ｂの基である化合物（Ab群）に
分類できる。同様に、式Ｂの化合物は２つの準
群、即ちＺがラクトン形以外の式の基である化
合物（Ba群）及びＺが式ｂの基である化合
物（Bb群）に分類できる。 同業者には自明のように、式の各化合物（及
びその準群及び種）は少くとも２つの不斉中心
（例えば式ａの基においてヒドロキシル基の結
合する２つの炭素原子及び式ｂの基においてヒ
ドロキシル基が結合する炭素原子と自由な結合手
をもつ炭素原子）を有し、これは各化合物の４つ
の立体異性体形（対掌体）（２つのラセミ体又は
ジアステレオマー対）をもたらす。これらの４つ
の立体異性体は、すべてが本発明の範囲に含ま
れ、Ｒ、Ｒ；Ｒ、Ｓ；Ｓ、Ｒ；及びＳ、Ｓ対掌体
として表示しうる。置換基の性質に依存して更な
る不斉炭素原子が存在でき、結果としてのその異
性体及び混合物も本発明の一部を形成する。２つ
の不斉中心だけを含有する化合物（４つの言及し
た立体異性体）は好適である。 R1は好ましくは不斉炭素原子を含まない１級
又は２級のC1-6アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、ｌ−エチルプロピル、ネオペンチル
及びｎ−ヘキシル）、更に好ましくはC1-3アルキ
ル、最も好ましくはメチル、エチル又はｉ−プロ
ピル、特にｉ−プロピルである。 R2としてのアルキルは、好ましくはC1-3或い
はｎ−、ｉ−又はｔ−ブチルで及びアルコキシは
C1-3或いはｎ−又はｉ−ブトキシである。R2は
好ましくはR2′、即ち水素、C1-3アルキル、C1-3
アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、ク
ロル、フエノキシ又はベンジロキシ、更に好まし
くはR2″、即ち水素、C1-3アルキル、メトキシ、
フルオル、クロル或いは４−、５−又は６−ベン
ジロキシ、最も好ましくはR2、即ち水素、
C1-3アルキル或いは４−又は６−ベンジロキシ、
特に水素又はメチル、最も特に水素である。 R3は好ましくはR3′、即ち水素、C1-3アルキル、
C1-2アルコキシ、フルオル又はクロル、更に好ま
しくはR3″、即ち水素又はC1-3アルキル、最も好
ましくはR3、即ち水素又はメチル、特に水素
である。R3（R3′など）はR2（R2′など）が水素の
とき水素でなければならない。 好ましくは、Ｒ（R2′、R2″など）が水素以外で
あり且つR3（R3′、R3″など）が水素であるとき、
R2（R2′など）は４−、５−又は６−位に存在す
る。 好ましくは（R2′、R2″など）及びR3（R3′、
R3″など）の両方が水素以外であるとき、それら
の少くとも１つは５−又は６−位に存在し、それ
らのいずれもが７−位に存在せず、またそれらの
高々１つがｔ−ブチル、C3-6シクロアルキル、ト
リフルオルメチル、フエノキシ及びベンジロキシ
からなる群の１員である。更に好ましくは、それ
らはそれらのいずれもがメチル、メトキシ、フル
オル及びクロルからなる群の１員でないとき互い
にオルト位に存在しない。最も好ましくは１つは
４−位に存在し、他は６−位に存在する。 他に指示する場合を除いて、(a)R2、R2′、R3、
R3′などとしてのいずれかのC1-4アルキル又は
C3-6シクロアルキル基は更に好ましくは４−又は
６−位に存在する。(b)R2、R2′、R3、R3′などと
してのいずれかのC1-4アルコキシ、フルオル又は
クロル置換基は更に好ましくは５−位に存在す
る。(c)R2、R2′、R3、R3′などとしてのいずれか
のベンジロキシは更に好ましくは４−、５−又は
６−位に、最も好ましくは４−又は６−位に、特
に６−位に存在する。 R4としてのアルキルは好ましくはC1-3或いは
ｎ−、ｉ−又はｔ−ブチル及びアルコキシはC1-3
或いはｎ−又はｉ−ブトキシである。R4は好ま
しくはR4′、即ち水素、C1-3アルキル、C1-3アル
コキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロ
ル、フエノキシ又はベンジロキシ、更に好ましく
はR4″、即ち水素、メチル、メトキシ、フルオル
又はクロル、最も好ましくはR4、即ち水素、
メチル又はフルオル、特にR4′′′′、即ち水素、３
−又は４−メチル或いは４−フルオル、最も特に
４−フルオルである。 R5は好ましくはR5′、即ち水素、C1-2アルキル、
C1-2アルコキシ、フルオル又はクロル、更に好ま
しくはR5″、即ち水素、メチル、メトキシ、フル
オル又はクロル、最も好ましくはR5、即ち水
素又はメチル、特に水素である。R5（R5′、R5″な
ど）はR4（R4′、R4″など）が水素のとき水素でな
ければならない。 R5aは好ましくはR5a′、即ち水素又はメチル、
最も好ましくは水素である。R5a（R5a′など）は、
R4（R4′、R4″など）及びR5（R5′、R5″など）の少
くとも１つが水素のとき水素でなければならな
い。 好ましくはR4（R4′、R4″など）が水素以外であ
りそしてR5（R5′、R5″など）及びR5a（R5a′など）
の双方が水素であるとき、R4（R4′など）はメタ
又はパラ位、更に好ましくはパラ位に存在する。
最も好適なモノ置換されたフエニル基は４−フル
オルフエニルである。 好ましくはR4（R4′、R4″など）及びR5（R5′、
R5″など）の両方が水素以外でありそしてR5a
（R5a′など）が水素であるとき、R4（R4′など）及
びR5（R5′など）の少くとも１つはメタ又はパラ
位に存在し（更に好ましくは両方が存在し）、ま
たそれらの高々１つがｔ−ブチル、トリフルオル
メチル、フエノキシ及びベンジロキシからなる群
の１員である。更に好ましくはR4（R4′など）及
びR5（R5′など）は、それらのいずれもがメチル、
メトキシ、フルオル及びクロルからなる群の１員
であるとき互いにオルト位に存在しない。最も好
適なジ置換されたフエニル基は３，４−及び３，
５−ジメチルフエニル及び４−フルオル−３−メ
チルフエニル、特に３，５−ジメチルフエニル及
び４−フルオル−３−メチルフエニルである。 好ましくはR4（R4′など）、R5（R5′など）及び
R5a（R5a′など）の各が水素以外であるとき、そ
れらの少くとも２つ（更に好ましくはすべての３
つ）はメタ又はパラ位に存在し、それらの高々１
つがｔ−ブチル、トリフルオルメチル、フエノキ
シ及びベンジロキシからなる群からの１員であ
る。更に好ましくはそれらの２つは、互いにオル
ト位にある各置換基の対の少くとも１員がメチ
ル、メトキシ、フルオル及びクロルからなる群の
１員でないならば互いにオルト位に存在しない。
最も好適なトリ置換されたフエニル基は３，５−
ジメチル−４−フルオルフエニルである。 R6は好ましくはR6′、即ち水素又はC1-2アルキ
ル、更に好ましくはR6″、即ち水素又はメチル、
最も好ましくは水素である。 R7は好ましくはR7′、即ち水素又はC1-3アルキ
ル、更に好ましくはR7″、即ち水素又はC1-2アル
キルである。Ｚが式又はａの化合物は最も好
ましくは塩の形である。好適な塩形成カチオン
は、不斉中心を含まないもの、例えばナトリウ
ム、カリウム又はアンモニウム、最も好ましくは
ナトリウムである。 Ｘは好ましくはX′、即ち−（CH2）ｍ−又は
【式】更に好ましくはX″、即ち− CH2CH2−又は
【式】特に
【式】である。 Ｚは好ましくはR6がR6′であり且つR7がR7′で
ある式ａの基或いはR6がR6′である式ｂの
基、更に好ましくはR6がR6″であり且つR7が
R7″である式ａの基或いはR6がR6″である式
ｂの基、最も好ましくはR6が水素であり且つR7
がR7である式ａの基或いはR6が水素である
式ｂの基、特にR6が塩特にナトリウム塩の形
の水素である式ａの基或いはR6が水素である
式ｂの基である。 ｎは好ましくはｍ、即ちｍは１、２又は３、好
ましくは２又は３、最も好ましくは２である。 Aa及びBa群の化合物が関係する限り、エ
リトロ異性体はトレオ異性体よりも一般に好適で
ある。ここにエリトロ及びトレオは（式及び
ａの基の）３−及び５−位におけるヒドロキシ基
の相対位置に関するものである。 同一のＲ、R0、R2、R3、R6及びＸ基を有する
式の化合物の中では、遊離酸、塩及びエステル
の形が一般にラクトン形より好適である。 Ｘが直接の結合又は−CH＝CH−であり、ま
たＺがラクトン形以外である２つの不斉炭素を有
するだけの化合物の好適な立体異性体は3R、5S
及び3R、5R異性体及びそのラセミ体、即ち3R、
5S−3S、5R（エリトロ）及び3R、5R−3S、5S
（トレオ）ラセミ体であり、3R、5S異性体及びそ
のラセミ体は更に好適であり、3R、5S異性体は
最も好適である。 Ｘが−（CH2）ｍ−であり、またＺがラクトン
形以外である２つの不斉炭素原子を有するだけの
好適な立体異性体は3R、5R及び3R、5S異性体及
びそのラセミ体、即ち3R、5R−3S、5S（エリト
ロ体）及び3R、5S−3S、5R（トレオ）ラセミ体
であり、3R、5R異性体及びそのラセミ体は更に
好適であり、3R、5R異性体は最も好適である。 Ｘが直接の結合又は−CH＝CH−であり、ま
たＺが式ｂの基である２つの不斉炭素を有する
だけの化合物の好適な立体異性体は4R、6S及び
4R、6R異性体及びそのラセミ体、即ち4R、6S−
4S、6R（トランス−ラクトン）及び4R、6R−
4S、6S（シス−ラクトン）ラセミ体であり、4R、
6S異性体及びそのラセミ体は更に好適であり、
4R、6S異性体は最も好適である。 Ｘが−（CH2）ｍ−であり、またＺが式ｂの
基である２つの不斉炭素原子を有するだけの化合
物の好適な立体異性体は4R、6R及び4R、6S異性
体及びそのラセミ体、即ち4R、6R−4S、6S（ト
ランス−ラクトン）及び4R、6S−4S、6R（シス
−ラクトン）ラセミ体であり、4R、6R異性体及
びそのラセミ体は更に好適であり、4R、6R異性
体は最も好適である。 上述した好適なものの各は断らない限り式の
化合物ばかりでなく式Ａ及びＢの化合物及び
Aa、Ab、Ba及びBb群のもの並びに中
でも言及する他の各準群、例えば（）−（CX）
群にも当てはまる。いずれか好適なものが変数を
含む場合、その変数の好適な意味は断らない限り
問題の好適なものに当てはまる。 式の化合物の好適な群は次の化合物を含む： () R1がR1′、R2がR2′、R3がR3′、R4がR4′、
R5がR5′、R5aがR5a′、R6がR6′、R7がR7′及び
ＸがX′であるAa群、 () R2′が水素以外であり且つR3′が水素である
とき、R2′が４−、５−又は６−位に存在す
る；R2′及びR3′の両方が水素以外であるとき、
それらの少くとも１つが５−又は６−位に存在
し、またそれらのいずれもが７−位に存在しな
い；R4′及びR5′が水素以外でありそしてR5a′が
水素であるとき、R4′及びR5′の少くとも１つが
メタ又はパラ位に存在する；及びR4′、R5′及び
R5a′の各が水素以外であるとき、それらの少
くとも２つがメタ又はパラ位に存在する、（）
の群、 ()−() R6がR6″、特に水素である（）及び
（）の群、 ()−() R1がC1-3アルキル、R2がR2″、R3が
R3″、R4がR4″、R5がR5″、R6がR6″、特に水
素、R7がR7″、そしてＸがX″である（）及び
（）の群、 () R1がC1-3アルキル、R2がR2、R3がR3、
R4がR4、R5がR5、R5aが水素、R6が水素、
R7がR7″、及びＸが
【式】 である（）の群、 ()−() 塩がナトリウム、カリウム又はア
ンモニウム塩である（）−（）の群、 () R1がR1′、R2がR2′、R3がR3′、R4がR4′、
R5がR5′、R5aがR5a′、R6がR6′、そしてＸが
X′であるAb群、 () R2′が水素以外であり且つR3′が水素であ
るときそれらの少くとも１つが５−又は６−位
に存在し、またそれらのいずれもが７−位に存
在しない；R4′及びR5′が水素以外でありそして
R5a′が水素であるとき、R4′及びR5′の少くとも
１つがメタ又はパラ位に存在する；及びR4′、
R5′及びR5a′の各が水素以外であるとき、それ
らの少くとも２つがメタ又はパラ位に存在す
る、（）の群、 ()−() R6がR6″、特に水素である（
）及び（）の群、 ()−() R1がC1-3アルキル、R2がR2″、
R3がR3″、R4がR4″、R5がR5″、R6がR6″、特に
水素、R7がR7″、そしてＸがX″である（）
及び（）の群、 () R1がC1-3アルキル、R2がR2、R3がR3
、R4がR4、R5がR5、R5aが水素、R6が
水素、R7がR7″、及びＸが
【式】 である（）の群、 () R1がR1′、R2がR2′、R3がR3′、R4が
R4′、R5がR5′、R5aがR5a′、R6がR6′、そして
ＸがX′であるBa群、 () R2′が水素以外であり且つR3′が水素で
あるとき、R2′が４−、５−又は６−位に存在
する；R2′及びR3′の両方が水素以外であると
き、それらの少くとも１つが５−又は６−位に
存在し、またそれらのいずれもが７−位に存在
しない；R4′及びR5′が水素以外でありそして
R5a′が水素であるとき、R4′及びR5′の少くとも
１つがメタ又はパラ位に存在する；及びR4′、
R5′及びR5a′の各が水素以外であるとき、それ
らの少くとも２つがメタ又はパラ位に存在す
る、（）の群、 ()−() R6がR6″、特に水素である
（）及び（）の群、 ()−() R1がC1-3アルキル、R2が
R2″、R3がR3″、R4がR4″、R5がR5″、R6がR6″、
特に水素、R7がR7″、そしてＸがX″である（
）及び（）の群、 ()−() 塩がナトリウム、カリウ
ム又はアンモニウム塩である（）−（
）の群、 () R1がR1′、R2がR2′、R3がR3′、R4が
R4′、R5がR5′、R5aがR5a′、R6がR6′、そして
ＸがX′であるBb群、 () R2′が水素以外であり且つR3′が水素
であるとき、R2′が４−、５−又は６−位に存
在する；R2′及びR3′の水素以外であるとき、そ
れらの少くとも１つが５−又は６−位に存在
し、またそれらのいずれもが７−位に存在しな
い；R4′及びR5′が水素以外でありそしてR5a′が
水素であるとき、R4′及びR5′の少くとも１つが
メタ又はパラ位に存在する；及びR4′、R5′及び
R5a′の各が水素以外であるとき、それらの少
くとも２つがメタ又はパラ位に存在する、（
）の群、 ()−() R6がR6″、特に水素であ
る（）及び（）の群、 ()−() R1がC1-3アルキル、R2
がR2″、R3がR3″、R4がR4″、R5がR5″、R6が
R6″、特に水素、R7がR7″、そしてＸがX″であ
る（）及び（）の群、 ()−() （式ａの基の）３−及
び５−位におけるヒドロキシル基がエリトロ配
置である（）−（）及び（）−（
）の群、 ()−() Ｘが
【式】 である（）−（）の化合物の3R、
5S対掌体及びＸが−（CH2）n−であるこれらの
群の化合物の3R、5R対掌体、 ()−(ci) ラクトン環ｂのヒドロキ
シ基がＸに対してトランス（即ちトランス−ラ
クトン）である（）−（）及び（
）−（）の群、そして (c)−(c) Ｘが
【式】 である（）−（ｃ）の化合物の4R、
6S対掌体及びＸが−（CH2）ｍ−であるこれら
の群の化合物の4R、6R対掌体。 ()−() 群はＸが
【式】 である化合物の3R、5S−3S、5Rラセミ体及び
3R、5S及び3S、5R対掌体（3S、5R対掌体は
少くとも好適）、及びＸが−（CH2）ｍ−である
化合物の3R、5R−3S、5Sラセミ体及び3R、
5R及び3S、5S対掌体（3S、5S対掌体は少くと
も好適）を包含する。 ()−(ci) 群はＸが
【式】 である化合物の4R、6S−4S、6Rラセミ体及び
4R、6S及び4S、6R対掌体（4S、6R対掌体は
少くとも好適）、及びＸが−（CH2）ｍ−である
化合物の4R、6R−4S、6Sラセミ体及び4R、
6R及び4S、6S対掌体（4S、6S対掌体は少くと
も好適）を包含する。 上述の化合物群（）ないし（ｃ）におい
て、カルボキシル基を含むものは好ましくは不斉
炭素原子を含まないカチオン、例えばナトリウ
ム、カリウム又はアンモニウム、特にナトリウム
との塩の形である。 特別な化合物群は、 Ｒ及びR0の１つが
【式】であり、他 がC1-3アルキル、ｎ−ブチル又はｉ−ブチルであ
り、但し R4は水素、C1-3アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、C1-3アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブ
トキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロ
ル、フエノキシ又はベンジロキシであり、また R5は水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
キシ又はベンジロキシであり、なお R4及びR5の１つがトリフルオルメチルであり、
R4及びR5の高々１つはフエノキシであり、また
R4及びR5の高々１つはベンジロキシであり、 R2が水素、C1-3アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、C1-3アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ブト
キシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、
フエノキシ又はベンジロキシであり、R3が水素、
C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオルメ
チル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジ
ロキシであり、但し R2及びR3の高々１つがトリフルオルメチルで
あり、R2及びR3の高々１つがフエノキシであり、
またR2及びR3の高々１つがベンジロキシであり、 Ｘが−（CH2）ｎ−又は
【式】であり、 但し ｎは０、１、２又は３であり、そして Ｚが
【式】 又は
【式】であり、但しR6は水素 又はC1-3アルキルであり、またR7′は水素、C1-3
アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ベンジル又はＭであり、なおＭは製薬学的に
許容しうるカチオンである、 式のものを網羅する。 式の化合物は、 (a) R6が水素であるとき、式 式中、R11は生理学的に加水分解しうる且つ
許容しうるエステルを形成する基であり、そし
てＸ、Ｒ、R0、R2及びR3は上述の通りである、 の化合物を還元する、 (b) R6がC1-3アルキルのとき、式XII 式中、R6aはC1-3アルキルであり、R12はエス
テル形成基であり、そしてＸ、Ｒ、R0、R3及
びR11は上述の通りである、 の化合物を加水分解する、 (c) Ｘが−CH＝CH−であるとき、式 式中、Proは保護基であり、そしてＲ、R0、
R2及びR3は上述の通りである、 の化合物の保護基を除去する、 (d) 生理学的に加水分解しうるエステル又はラク
トンの形の式の化合物を加水分解する、或い
は (e) 遊離の酸の形の式の化合物をエステル化し
又はラクトン化する、そして遊離のカルボキシ
ル基が存在する場合、遊離の酸の形又は塩の形
で得られる化合物を回収する、 ことによつて製造できる。方法(a)及び(b)におい
て、R11は好ましくはC1-2アルキル、、特にメチル
であり、またR12は好ましくはC1-3アルキル、特
にC1-2アルキル、特にメチルである。 式の化合物の種々の形は上の(d)及び(e)で示し
たように相互に変換できることが容易に理解され
よう。 同様に、(a)、(b)及び(c)によつて得られる化合物
は遊離の酸形に加水分解でき、遊離の酸形はエス
テル化又はラクトン化で所望の最終生成物とする
ことができる。従つて本発明は、エステル又はラ
クトン形の式の化合物を加水分解する或いは遊
離の酸形の式の化合物をエステル化又はラクト
ン化する、また遊離のカルボキシル基が存在する
とき遊離の酸形又は塩の形で得られる化合物を回
収する、ことを含んでなる式の化合物の製造法
も提供する。 断らない限り、反応はその反応に通常の方法で
行なわれる。モル比及び反応時間は概して通常の
通りであつて厳密でなく、用いる反応物及び条件
に基づいて十分に確立された理論に従つて選択さ
れる。 溶媒は、一般に問題の反応中に不活性であり且
つ液体であるものが単独で又は混合物として選択
される。 不活性な雰囲気の例は二酸化炭素、更に普通に
は窒素又は貴ガスであり、窒素が好適である。多
くの反応は、不活性な雰囲気の使用が言及されて
ないものを含めて、簡便のためにそのままで行な
われる。 (a)による還元は、不活性な溶媒例えば低級アル
カノール、好ましくはエタノール中において穏や
かな還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウム又は好
ましくはｔ−ブチルアミン及びボランの錯体を用
いることにより、便宜上−10〜30℃の温度及び不
活性な雰囲気下に好適に行なわれる。 光学的に純粋な出発物質を用いれば、２つの光
学異性体（ジアステレオマー）だけが得られよ
う。しかしながら、立体特異性を所望するなら
ば、（上述の如き）好適な立体異性体が成分であ
るエリトロ立体異性体の混合物（ラセミ体）の生
成を最小にするために立体選択的還元を利用する
ことが好適である。立体選択的還元は３つの工程
で好適に行なわれる。例えば第１工程において、
式のケトエステルをトリ（１級又は２級C2-4ア
ルキル）ボラン、好ましくはトリエチルボラン又
はトリ−ｎ−ブチルボラン、及び空気で処理して
錯体を生成する。反応温度は適当には０〜60℃、
好ましくは20〜30℃である。第１工程は無水の不
活性な有機溶媒、好ましくはエーテル溶媒例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２
−ジメトキシエタン又は１，２−ジエトキシエタ
ン中で行なわれる。テトラヒドロフランは最も好
適な溶媒である。第２工程では、例えば錯体を、
好ましくは第１工程で用いたものと同一の溶媒中
において、−100ないし−90℃、好ましくは−90な
いし−70℃下に水素化ホウ素ナトリウムで還元す
る。第３工程において、第２工程の生成物を、例
えば20ないし40℃、好ましくは20〜30℃下に、好
ましくは無水メタノールで処理する。メタノール
の量は厳密でない。しかしながら典型的には、式
のケトエステル１モル当り50〜500モルで使用
される。 (b)又は(d)による加水分解は、そのような反応に
対する常法で、例えば無機水酸化物例えば
NaOH又はKOHを用い、所望により続いて酸性
にして遊離の酸の形とすることによつて行なわれ
る。適当な溶媒は水及び水と混和しうる溶媒例え
ば低級アルカノール、例えばメタノール又はエタ
ノールの混合物であり、反応は便宜上20℃ないし
還流温度、好ましくは高々80℃で行なわれる。化
合物を、用いる水酸化物のカチオンに相当する塩
の形で回収したい場合には当量より僅かに少ない
後者を使用するとよい。(b)において、R12は便宜
上R11と同一、例えばC1-3アルキル、特にC1-2ア
ルキル、好ましくはメチルである。 (e)によるラクトン化は常法で、例えば対応する
酸を、無水の不活性な有機溶媒例えば炭化水素、
例えばベンゼン、トルエン又はキシレン或いはこ
れらの混合物中において、好ましくは75℃ないし
還流温度までの温度、更に好ましくは150℃以上
でない温度に加熱することによつて行なわれる。
しかしながら好ましくは、無水の不活性な有機溶
媒例えばハロゲン化低級アルカン、好ましくは塩
化メチレン中においてラクトン化剤例えばカルボ
ジイミド、好ましくは水溶性カルボジイミド例え
ばＮ−シクロヘキシル−N′−［２−（N′−メチル
モルフオリニウム）エチル］カルボジイミドｐ−
トルエンスルホネートを用いる。この時、反応温
度は典型的には10°ないし35℃、特に20°ないし30
℃である。 同業者には明らかなように、ラセミ体のトレオ
３，５−ジヒドロキシカルボン酸はラセミ体シス
−ラクトンを生成し、またラセミ体のエリトロ
３，５−ジヒドロキシカルボン酸はラセミ体のト
ランス−ラクトンを与える。トレオ及びエリトロ
体の３，５−ジカルボン酸の混合物を用いれば、
シス及びトランス−ラクトンの混合物（すべての
４つの可能なジアステレオマー）を生成する。同
様に、３，５−ジヒドロキシカルボン酸の単一の
対掌体を用いるならばラクトンの単一の対掌体が
得られる。例えば3R、5Sのエリトロ体の−３，
５−ジヒドロキシカルボン酸をラクトン化する
と、4R、6Sラクトンが生成する。 (e)によるエステル化は、例えばR11が上述の通
りである化合物R11OHの大過剰を、触媒量の酸
例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下に20〜40
℃で用いる常法によつて行なわれる。メチルエス
テルが必要な場合には、これは例えば無水の不活
性なエーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン、
１，２−ジメトキシエタン又は１，２−ジメトキ
シエタン及び特にジエチルエーテル中において、
例えば0°ないし30℃、好ましくは20°ないし30℃
でジアゾメタンを用いても得ることができる。 反応(c)における保護基の例はジフエニル−ｔ−
ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチ
ル−ｔ−ブチルシリル、C1-6n−アルキル、ベン
ジル、トリフエニルメチル、テトラヒドロフラン
−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、４
−メトキシテトラヒドロピラン−２−イルおよび
C1-6n−アルカノイロキシである。特に好適なも
のは、トリ置換シリル基、特にジフエニル−ｔ−
ブチルシリルである。 脱保護基は常法で、例えばシリル含有基例えば
ジフエニル−ｔ−ブチルシリルの除去のために、
無水の不活性な有機媒体、好ましくは氷酢酸を含
むテトラヒドロフラン中においてフルオライド試
剤例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライドを20°ないし60℃、特に20°ないし30℃の温
度で用いることによる如き穏やかな条件下に開裂
して行なわれる。好ましくはシリル基１モル当り
１−４モルのフルオライドを用い、フルオライド
各モルに対して1.2−1.8モルの氷酢酸を用いる。 必要とされる出発物質は例えば次の反応式で例
示されるように製造できる。用いる記号を次のよ
うに定義する： R12a＝C1-3アルキル、好ましくはC1-2アルキル Ｙ＝ハロゲン、特にクロル又はブロム、好ましく
はクロル Ac＝アセチル φ＝フエニル ＋＝ｔ−ブチル ［on＝OCH3（）、OH（）又は＝Ｏ
（）］ 反応式 式の化合物の２つの異性体は次の一連の
反応によつて合成できる： 特に断らない限り、反応はその反応に対する常
法で行なわれる。モル比と反応時間は概して通常
の通りで厳密でなく、用いる反応物及び条件に基
づいて十分に確立されている理論に従つて選択さ
れる。 溶媒は、問題の反応中に不活性で且つ液体であ
るものが一般に単独で或いは混合物として用いら
れる。 不活性な雰囲気の例は二酸化炭素及び更に普通
には窒素、ヘキリウム、ネオン、アルゴン又はク
リプトンであり、窒素が好適である。多くの反応
は、不活性な雰囲気の使用を言及しないものを含
めて便宜上そのまゝで行なわれる。 次の表は反応式及びにおける代表的な反応
条件の例である。但し温度はセツ氏表示である。 略 号 THF（テトラヒドロフラン） DMF（ジメチルホルムアミド）
【表】
【表】
【表】
【表】 Ｃは市販の化合物トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
グルカルである。 好適な反応AB−Ａに対する反応条件は次の
通りである： AB：(1)ナトリウム、メタノール、20℃、15分
間；(2)酢酸第二水銀、25℃。 AC：塩化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、
メタノール＋イソプロパノール、20℃。 AD：トリフエニルメチルクロライド、ピリジ
ン、35℃。 AE：(1)ナトリウムヒドリド、テトラヒドロフラ
ン、20℃、(2)１−（2′，4′，6′−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホニル）イミダゾール、−30℃
−20℃。 AF：リチウムアルミニウムヒドリト、メチルｔ
−ブチルエーテル、−10℃ AG：ｔ−ブチルジフエニルクロルシラン、イミ
ダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、20
℃。 AH：70％水性トリフルオル酢酸、塩化メチレ
ン、−80℃ないし−50℃特に−55℃を１時間か
けて−10ないし＋10°特に−10°ないし0°に上昇、
そしてこの温度に３−５時間維持。エピメリ化
は低温及び／又は短時間を用い且つ反応を完結
前に終了させることによつて最小にすることが
できる。 AI：モル過剰量（例えばＣモル当り６モル）
のピリジニウムクロルクロメート又は特に三酸
化クロム（特にCollins酸化として）／ピリジ
ン、塩化メチレン、20°−30℃。 AJ：酸化、Ａ参照。 AK：還元、特にNaBH4、上の(a)及びＳ参照。 得られる化合物は、簡便に（例えばHPLC又は
カラムクロマトグラフイーで）分離しても或いは
直接更に反応させてもよい。 式Ａ、Ｂ、Ａ、Ｂ、XIＡ、、
Ａ、XI、XIIＡ−XIIＤ、Ａ及びＣの
化合物及びローマ数字で表示されてない試剤は公
知であり、或いは公知でないならば同様の公知の
化合物に対して文献に記述されているものと同様
の方法で合成できる。式の化合物に関し
て、１つの異性体はYangら、Tefrahedron
Letters23、4305〜4308（1982）に開示され、そし
て２つの他の異性体の合成は反応スキームに開
示されている。Yangらの異性体及び反応スキー
ムに開示される異性体は、4R、6S配置のラク
トンを、また反応でのエピメリ化の結果として
4R、6R配置を有する化合物を生成する。4S、6R
及び4S、6S配置を有するラクトンは、合成が反
応式に開示されている他の異性体から得ること
ができる。 これらの中間体の存在は、光学的に純粋な最終
生成物の合成を可能にする。 中間及び最終の反応生成物は常法で分離及び精
製することができる。適当ならば中間体は続く反
応に直接用いてもよい。 立体異性体（シス、トランス及び光学）の混合
物は、合成段階で必要ならば常法で分離してもよ
い。そのような方法は再結晶、クロマトグラフイ
ー、光学的に純粋な酸及びアルコールでのエステ
ルの或いはアミド及び塩の生成（参照、Sommer
ら、J.A.C.S.80、3271（1958））及び続く光学純度
の保持下での再転化を含む。例えば式のラクト
ン型最終生成物のジアステレオ異性体（−）−α
−ナフチル−フエニルメチルシリル誘導体は共有
結合したＬ−フエニルグリシンを有するシリカカ
ラムで分離しうる（流出剤ｎ−ヘキサン／アセテ
ート：１／１）。 塩は常法により遊離の酸、ラクトン及びエステ
ルから製造でき、その逆も可能である。本発明は
すべての塩を網羅するけれど、製薬学的に許容し
うる塩、特にナトリウム、カリウム及びアンモニ
ウム、特にナトリウム塩が好適である。 式の化合物の種々の形は、後述の用途のほか
に、その相互変換性のために中間体として有用で
ある。 式、、XI、XII、、、−
及びXIＢ−XIＤの中間体も本発明の
範囲に含まれる。各変数に対して好適なものは式
の化合物に対して言及したものと同一であり、
そのような化合物の好適な群は、（）−（）
及び（）−（）群（式、
−XII、及びＢ−Ｄに対して）
及び（）−（）、（）−（
）及び（）−（ｃ）群（式
−に対して）に、矛盾ない程度で対応す
るものを含む。 用 途 式の化合物は薬理活性を有する。特にそれら
は３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタル補酵素
Ａ（HMG−CoA）リダクターゼ禁止剤、結果と
して次の３つの試験で示される如きコレステロー
ル生合成の禁止剤である。 試験Ａ：雄のSpargue−Dawleyラツト（体重
150−225ｇ）から新しく調製したラツトの肝臓ミ
クロゾームの、10ミリモルジチオトレイトールを
含む緩衝液Ａ中の懸濁液200μ部分（1.08−1.50
mg／ml）を、ジメチルアセトアミドに溶解した試
験物質10μと共に保温し、Ackermanら、J.
Lipid Res.18、408−413（1977）に記述されてい
る如くHMG−CoAリダクターゼ活性に対して評
価した。この分析において、ミクロゾームは
HMG−CoAのメバロネートへの還元の触媒とな
るHMG−CoAリダクターゼ源である。分析はク
ロロホルム抽出を用いてHMG−CoAリダクター
ゼの反応によつて生成した生成物［14C」メバロ
ノタクトンを基質［14C］HMG−CoAから分離
し、［3H］メバロノーラクトンを内部標準として
添加した。HMG−CoAリダクターゼの禁止を、
対照と比較しての、試験群の比活性（［14C／3H］
メバロネート）の減少から計算する。 試験Ｂ：試験管内細胞培養コレステロール生合
成の選別： 細胞培養物を次の如く調製した： FuSAHラツトのヘパトーム細胞線（元々G.
Rothblatから得る；参照Rothblat、Lipids９、
526−535（1974））の原料単層培養物を、75cm2の組
織培養フラスコ内の、10％胎児牛の血清（FBS）
を補充したEagleの最小必須培地（EMEM）中に
日常的に保持した。これらの研究のために、培養
が融合に達した時、Hanksの平衡塩溶液（カル
シウム及びマグネシウムなし）中0.25％トリプシ
ンを用いる穏やかな酵素的処理によつて培養物を
取り出した。細胞懸濁液の遠心分離及び酵素溶液
の吸引の後、60mmの組織培養血へ種づけるために
細胞ペレツトを適当な容量の媒体中へ再懸濁し
た。この培養物を高湿度及び５％二酸化炭素の雰
囲気において37℃で培養した。培養物が融合する
時（約５日）、それはすぐに使用できる状態であ
つた。培養媒体を血から吸引し、 Rothblatら、In Vitro12、554−557（1976）の
方法によつて調製した脱脂質の血清蛋白
（DLSP）５mg／mlを補充したEMEM3mlで置き
換えた。FBSのDLSPでの置換は、FBSによつて
もたらされる外因的ステロールの除去と細胞の、
合成ステロールの要求とにより、［14C］アセテー
トのステロールへの結合を刺激することが示され
た。高められた３−ヒドロキシ−３−メチルグル
タリール補酵素Ａリダクターゼ（HMG−CoAリ
ダクターゼ）の活性は外因的ステロールの欠如に
呼応して細胞中で測定しうる。DLSPを補充した
媒体中における37℃での約24時間の培養に続い
て、［14C］アセテート3μCi及びジメチルスルホキ
シド（DMSO）又は蒸留水に溶解した試験物質
を添加することによつて評価を開始した。溶媒の
対照物とコンパクチンで処理した対照物を常に準
備した。各群に対して３回の60mmの組織培養血を
実験した。37℃で３時間培養した後、逆相コント
ラスト顕微鏡を用いて培養物を顕微鏡的に検査し
た。培養物中に起こるかも知れないいずれかの形
態学的変化について表記した。媒体を吸引し、細
胞層を0.9％塩化ナトリウム溶液（食塩水）で２
回穏やかに洗浄した。次いでゴム製のポリスマン
で穏やかにかき取つて細胞層を0.9％食塩水３ml
中にかり取り、テフロンでコーテイングした栓つ
きのきれいなガラス管に移した。血を0.9％食塩
水３mlでゆすぎ、再びかき取り、細胞を第１の収
穫物と一緒にした。ガラス管をIEC PR−Ｊ遠心
分離機で10分間1500r.p.m.下に遠心分離し、上澄
液を吸引した。 次いで細胞を次の如く抽出した：100％エタノ
ールを細胞のペレツトに添加し、次いで
Bronwell Biosonik型において50の「L0」に
セツトして10秒間超音波にかけた。100μを蛋
白質の決定のために採取した。15％水酸化カリウ
ム（KOH）１mlを添加し、試料を完全にかき混
ぜた。超音波に続いて、エタノールKOHで処理
した試料を水浴中で60分間60℃に加熱した。試料
を２mlの蒸留水で希釈した後、これを石油エーテ
ル７mlで３回抽出した。次いで石油エーテル抽出
物を蒸留水２mlで３回洗浄し、最後に窒素流下に
乾固させた。 次いで得られた試料を次の如く薄層クロマトグ
ラフイー（TLC）によつて分析した：石油エー
テル抽出物からの残渣を少容量のヘキサン中に入
れ、シリカゲル60TLC板（E.Merck）にスポツ
トを打つた。次いでヘキサン150容量部：ジエチ
ルエーテル50容量部：氷酢酸５容量部よりなる３
相の溶媒系で展開した。そしてヨウ素蒸気で発色
させた。この板を５つの区分に分割し、各部分が
次の凡そのRf値をもつ分子を含むようにした：
区分１−０−0.4、区分２−0.4−0.55、区分３−
0.55−0.7、区分４−0.7−0.9及び区分５−0.9−
1.0。区分２はけん化できないステロールを含有
した。TLC板の５つの区別を計数管ビン中へ削
り取つた。ブランクもクロマトグラフイーにかけ
た標識してない標準物の削り取り部分から準備し
た。ACS 計数管カクテル（cocktail）を添加
し、液体数管分光計で放射性を決定した。［14C］
ヘキサデカン標準物を用いてカウント効果を決定
した。試料の全蛋白含量を、Bio Rad蛋白分析
素を用いて決定した。 ５つのTLC区分の各に対し、結果を壊変／
分／蛋白質mg（d.p.m／蛋白質mg）として報告す
る。平均d.p.m／蛋白質mg±平均の標準誤差を変
化パーセント（△％）及び統計学的意味に対して
溶媒の対照物平均と比較した。TLCの画分２の
データをHMS−CoAリダクターゼの活性禁止の
尺度として取つた。 試験Ｃ：生体内コレステロール生合成禁止試
験： カゴ当り２匹を入れ且つ粉末のPurina Rat
chowと水を任意に取らせつつ、交互点灯サイク
ル（午前6.30−午後6.30暗）で７−10日間保つた
重さ150±20ｇの雄のWister RoyalHartラツト
を用いて生体内試験をした。中暗におけるコレス
テロール合成の日中の最大値の３時間前に、ラツ
トには0.5％カルボキシメチルセルロースに溶解
した或いは懸濁液として試験化合物を１ml／体重
100ｇの容量で投与した。対照動物には賦形剤だ
けを与えた。試験物質を取つてから１時間後に、
ラツトに［１−14C］酢酸ナトリウム（１−
3mCi／ミリモル）約25μCi／体重100ｇを腹腔内
に投与した。中暗から２時間後、ナトリウムヘキ
サバルビトールの麻酔の状態で血液試料を得、血
清を遠心分離によつて分離した。血清試料をけん
化し、中和し、3β−ヒドロキシステロールを基
本的にはSperryら、J.Biol.Chem.187、97（1590）
に記述されているようにデイジトニン
（digitonin）で沈殿させた。次いで［14C］デイ
ジトニドを液体計数管分光計でカウントした。効
果を補正した後、結果を血清100ml当りに生成す
るステロールをnCi（ノナキユーリ）で計算した。
ステロール合成の禁止を、試験群から生成するス
テロールの、対照群と比較してのnCiでの減少か
ら計算した。 即ち本化合物は抗過脂肪蛋白症及び抗アテロー
ム性動脈硬化症に対する用法が示された。 過脂肪蛋白症及びアテローム性動脈硬化症の処
量に用いるのに適当な１日の投薬量は、約１ない
し2000mg、好ましくは1.5ないし100mgであり、適
当には0.25ないし1000mg、好ましくは0.4ないし
50mgの１日２ないし４回の分割投薬量で或いは遅
効形で投与される。 式の化合物は、そのような微候に用いること
が提案された公知の化合物、コンパクチン
（Compactin）と同様の方法で投与しうる。適当
な１日の投与量は多くの因子例えば使用化合物の
相対活性力に依存しよう。例えば好適な化合物
（化合物13）はコンパクチンの0.5μモルと比べて、
試験Ａにおいて9.6ナノモルのIC50を獲得してい
ることが示された。それ故に、本化合物はコンパ
クチンに対して通常提案されているよりもかなり
低い或いは同様の投薬量で投与しうることがわか
る。 本化合物は遊離の酸の形で或いは生理学的に加
水分解しうる且つ許容しうるエステル又はラクト
ンの形で或いは製薬学的に許容しうる塩の形で投
与でき、種々の形態で同一の範囲の活性を有す
る。 それ故に、本発明は式の化合物を遊離の酸の
形で或いは生理学的に加水分解しうる且つ許容し
うるエステル又はラクトンの形で或いは製薬学的
に許容しうる塩の形で投与することによる過脂肪
蛋白症及びアテローム性動脈硬化症の処置法並び
にその製薬剤、例えば抗過脂肪蛋白症剤及び抗ア
テローム性動脈硬化症剤として使用するためのそ
のような化合物に関する。 本発明の式の化合物は後述する実施例７の化
合物９のラツトに対するLD50値が930mg／Kg体重
（経口）である如く、毒性が小さい。 本化合物は単独で或いは製薬学的に許容しうる
希釈剤又は担体及び随時他の賦形剤との混合物と
して投与でき、また錠剤、エリキサー剤、カプセ
ル剤又は懸濁剤のような形態で経口的に或いは注
射しうる溶液又は懸濁液の形で非経口的に投与し
うる。 製造しやすさ且つ投与の簡便さの観点から好適
な製薬学的組成物は固体組成物、特に錠剤及び固
体充填の又は液体充填のカプセル剤である。 そのような組成物も本発明の一部を形成する。 次の実施例は本発明を例示する。実施例中、す
べての温度は℃表示である。 実施例 １ メチル(E)−３，５−ジヒドロキシ−７−［3′−
（4′−フルオルフエニル）−1′−メチルインドル
−2′−イル］ヘプト−６−エノエート（化合物
１） (a) エチル３−（4′−フルオルフエニル）−１−メ
チルインドール−２−カルボキシレート（反応
Ｑ：化合物ａ） 窒素下、−10°で撹拌している無水ジメチルア
セトアミド30ml中エチル３−（4′−フルオルフ
エニル）インドール−２−カルボキシレート
8.0ｇ（28ミリモル）の溶液に、ナトリウムヒ
ドリド1.6ｇ（33ミリモル）を添加した。この
反応混合物を窒素下、−10℃で45分間攪拌し、
ヨウ化メチル4.8ｇ（32ミリモル）を−10℃で
添加し、反応混合物を室温まで暖め且つ室温で
窒素下に２時間攪拌した。この反応混合物を氷
水400ml中に注ぎ、2N塩酸で中和し、ジエチル
エーテルで数回抽出した。ジエチルエーテル抽
出物を一緒にし、水洗し、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、減圧下に蒸発させた。残渣を、シ
リカゲルカラム及び流出剤としてのクロロホル
ムを用いるカラムクロマトグラフイーによつて
精製した。生成物を含む画分を一緒にし、減圧
下に蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサン／石油エー
テルから結晶化して生成物を得た。融点61〜
62°。 (b) ３−（4′−フルオルフエニル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−メチルインドール（反応Ｍ：化
合物ａ） 窒素下、−78°で攪拌している無水テトラヒド
ロフラン500ml中化合物a20.0ｇ（67ミリモ
ル）の溶液に、25（重量）％ジイソブチルアル
ミニウムヒドリド／トルエン80mlを添加し、反
応混合物を窒素下、−78°で４時間攪拌した。反
応混合物を−10°まで暖め、25（重量）％ジイソ
ブチルアルミニウムヒドリド／トルエンを更に
30ml添加し、次いでこの反応混合物を窒素下に
更に３時間0°で攪拌し、25（重量）％ジイソブ
チルアルミニウムヒドリド／トルエンを更に30
ml添加し、この反応混合物を窒素下に更に１時
間０℃で攪拌した。次いで反応混合物を飽和塩
化アンモニウム溶液で処理し、過し、有機層
を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、減圧下に蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサ
ンでそしやくして生成物を得た。融点99〜
104°。 (c) ３−（4′−フルオルフエニル）−１−メチルイ
ンドール−２−カルボキサルデヒド（反応Ｎ：
化合物ａ） 化合物a17.0ｇ（67ミリモル）、二酸化
マンガン90.0ｇ（1.03モル）及び無水ジエチル
エーテル1.2の混合物を窒素下に室温で14時
間攪拌した。この反応混合物を過し、ジエチ
ルエーテルを減圧下に蒸発させた。残渣を塩化
メチレンを流出剤とするシリガゲルカラムので
のフラツシユ・クロマトグラフイーにかけ、生
成物を含む画分を集め、減圧下に蒸発させ、残
渣をｎ−ペンタンでそしやくして生成物を得
た。融点75〜79°。 (d) (E)−３−３［3′−（4″−フルオルフエニル）−
1′−メチルインドール−2′−イル］プロペンア
ルデヒド（反応Ｏ：化合物ｂ） 窒素下に−78°で攪拌している無水テトラヒ
ドロフラン600ml中トリ−ｎ−ブチルスタニル
ビニルエトキシド14.5ｇ（40ミリモル）の溶液
に1.7Mn−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン（42
ミリモル）25mlを添加し、攪拌を同一の条件下
に２時間維持し、そして無水テトラヒドロフラ
ン60mlに溶解した化合物a9.0ｇ（35.6ミリモ
ル）を滴々に迅速に添加した。この反応混合物
を窒素下に−78℃で3.5時間攪拌し、飽和塩化
アンモニウム溶液60mlで反応を止め、ジエチル
エーテルで数回抽出した。ジエチルエーテル抽
出物を一緒にし、水洗し、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、減圧下に蒸発させた。残渣をｎ−
ヘキサン及びアセトニトリル間に分配させ（有
機スズ化合物の除去のため）、アセトニトリル
層を減圧下に蒸発させて油を得た。この油をテ
トラヒドロフラン300mlに溶解し、水50ml及び
ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート30mg
を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌し、
次いでジエチルエーテルで数回抽出した。ジエ
チルエーテル抽出物を一緒にし、水洗し、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、減圧下に乾固するま
で蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサン／ジエチル
エーテルでそしやくして生成物を得た。融点
110°〜112°。次のバツチは115〜118°で溶融し
た。 (e) メチル(E)−７−［3′−（4″−フルオルフエニ
ル）−1′−メチルインドール−2′−イル］−５−
ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エノエー
ト（反応Ａ；化合物ａ） 窒素下に−15°で攪拌している無水テトラヒ
ドロフラン400ml中50（重量）％ナトリウムヒド
リド1.6ｇ（33.3ミリモル）の懸濁液に、アセ
ト酢酸メチル3.5ml（32.4ミリモル）を滴々に
添加した。この反応混合物を窒素下に−15°で
20分間攪拌し、1.7Mn−ブチルリチウム／ｎ−
ヘキサン19ml（31.9ミリモル）を添加し、反応
混合物を窒素下に−15°で20分間攪拌し、無水
テトラヒドロフラン100ml中化合物b5.3ｇ
（19ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を
窒素下に−15°で30分間攪拌した。この反応混
合物を希塩酸で停止し、ジエチルエーテルで数
回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒に
し、水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
減圧下に乾固するまで蒸発させた。残渣をｎ−
ペンタンでそしやくして（過剰のアセト酢酸メ
チルを除去するため）、粗生成物を油として得
た。 この生成物はｄ及び成分に分割できる異性
体であつた。 (f) メチル(E)−３，５−ジヒドロキシ−７−
［3′−（4′−フルオルフエニル）−1′−メチル−イ
ンドール−2′−イル］−ヘプト−６−エノエー
ト（方法ａ）；化合物 窒素下に60℃で攪拌する無水エタノール200
ml中粗ラセミ体化合物a8.0ｇ（20.2ミリモ
ル）の溶液に、ボラン−ｔ−ブチルアミン錯体
2.0ｇを添加した。この反応混合物を窒素下に
０℃で３時間攪拌し、飽和塩化ナトリウム溶液
を添加した。反応混合物を希塩酸で酸性にし、
ジエチルエーテルで数回抽出した。ジエチルエ
ーテル抽出物を一緒にし、水洗し、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、減圧下に乾固するまで蒸発
させた。得られた油を、シリカゲルカラム及び
流出剤としての１：１酢酸エチル／クロロホル
ムを用いるフラツシユ・クロマトグラフイーに
かけて精製した。生成物、即ち４つの立体異性
体の混合物を黄色の油として得た。 得られた立体異性体（エリトロ及びトレオ）
の混合物は常法により２つのラセミ混合物に分
離できた。またその各は２つの光学的に純粋な
対掌体に分割できた。これらの４つの異性体は
3R、5R；3S、5S；3R、5S及び3S、5R異性体
として表示しうる。好適なものは3R、5R及び
3R、5S異性体であり、ラセミ体は3R、5R−
3R、5S及び3R、5R−3S、5Rである。 実施例 ２ (E)−３，５−ジヒドロキシ−７−［3′−（4″−フ
ルオルフエニル）−1′−メチルインドル−2′−
イル］ヘプト−６−エン酸（方法ｄ）／エステ
ル加水分解：化合物３） 室温で攪拌している95％水性メタノール100ml
中化合物１の1.1ｇ（2.77ミリモル）の溶液に、
1N水性水酸化カリウム2.8ml（2.8ミリモル）を添
加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒
を減圧下に蒸発させ、残渣［粗カリウム塩（化合
物２）、４つの立体異性体の混合物］を水に溶解
し、水溶液をジエチルエーテルで抽出した。水性
相を希塩酸で酸性（PH6.0）にし、ジエチルエー
テルで数回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を
一緒にし、水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
減圧下に蒸発させて、粗生成物を黄色の油として
得た。これは４つの立体異性体の混合物であつ
た。 所望により、カリウム塩又は遊離酸（化合物
３）は、２つのラセミ混合物に分離できた。また
その各は２つの光学的に純粋な対掌体に分割でき
た。これらの４つの異性体は3R、5R；3S、5S；
3R、5S及び3S、5R異性体として表示しうる。好
適なものは3R、5R及び3R、5S異性体であり、ラ
セミ体は3R、5R−3S、5S及び3R、5S−3S、5R
である。 実施例 ３ (E)−６−［3′−（4″−フルオルフエニル）−1′−メ
チルインドール−2′−イルエテニル］−４−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
2H−ピラン−２−オン（方法ｅ）／ラクトン
化；化合物４） (a) 無水ベンゼン50ml中粗化合物３の1.1ｇ
（2.87ミリモル）の溶液を８時間還流させた。
溶液を減圧下に蒸発させ、残渣を、19：１クロ
ロホルム／メタノールを流出剤として用いるシ
リカゲルカラムでのフラツシユ・クロマトグラ
フイーにかけて生成物（化合物４）を４つのジ
アステレオマーの混合物として得た。 (b) 得られた異性体の混合物を、シリカゲル
カラム及び溶媒としての７：２：１メチルｔ−
ブチルエーテル／ｎ−ヘキサン／アセトンを用
いる高速液体クロマトグラフイーで分離して、
ラセミ体トランス化合物（化合物５）を得た。
融点147−150°。次のバツチは150−154°で溶融
した。 (b) 得られたトランス・ラセミ体を常法によ
り、例えば（）（−）−α−ナフチルフエニル
メチルクロルシランと反応させることにより、
（）得られたジアステレオ異性体シリロキシ
化合物を分離し、そして（）シリル基を、上
述したように酢酸及びテトラヒドロフランの混
合物中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライドで開裂させることにより分割できた。非
晶質の固体4R、6S対掌体は［α］25＝−18.5°
（CH3Cl3、Ｃ＝0.2ｇ）を有した（化合物17）。
4S、6R対掌体も非晶質の固体であつた。 (c) ラセミ体シス−ラクトンはシリカゲルカラム
からも分離できた（化合物６）。融点48〜62℃
（分解）。これも常法により２つの光学的に純粋
な対掌体に分割できた。２つの立体異性体は
4R、6R及び4S、6S異性体として表示でき、前
者が好適である。 実施例 ４ メチル（±）−エリトロ−(E)−３，５−ジヒド
ロキシ−７−［3′−（4″−フルオルフエニル）−
1′−（1″−メチルエチル）インドル−2′−イル］
ヘプト−６−エノエート（化合物７） (a) (E)−３−［3′−（4″−フルオルフエニル）−1
′−
（1″−メチルエチル）インドル−2′−イル］−プ
ロプ−２−エナル（反応AA：化合物ｃ） 窒素下、−10°−0°で攪拌する無水アセトニト
リル200ml中オキシ塩化燐50ml（82.5ｇ、
0.5392モル）の溶液に、無水アセトニトリル
200ml中３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクロレ
イン50ml（49.6ｇ、0.5モル）の溶液を30分間
に亘つてゆつくり添加した。次いで0°−5°で攪
拌する反応混合物に３−（4′−フルオルフエニ
ル）−１−（1′−メチルエチル）インドール（
XIIAa）45.3ｇ（0.1788モル）を２分間に亘つて
一部ずつ添加した。この反応混合物を窒素下に
24時間還流させ、室温まで冷却し、そして温度
が26°を越えないようにトルエン２及び水２
中水酸化ナトリウム130ｇの溶液の冷（10°）
攪拌混合物中にゆつくりと注いだ。反応混合物
を濾過して不溶物を除去し、トルエン層を分離
し、水１ずつで２回洗浄した。更なる不溶物
を濾別し、トルエン層を減圧下に50°−60°で蒸
発させた。得られた粘稠な油を、塩化メチレン
を流出剤とするシリカゲル（20−230メツシユ
ASTM）550ｇでのクロマトグラフイーにか
け、２時間に亘つて20の100mlの画分を集めた。
所望の生成物を含む画分（薄層クロマトグラフ
イーで決定）を一緒にし、減圧下及び50°−60
℃で乾固するまで蒸発させて粗固体生成物を得
た。この粗生成物を還流する無水エタノール70
mlに溶解し、得られた溶液を65°まで冷却し、
ｎ−ヘプタン70mlを添加し、得られた溶液を−
5°−0°に15分間冷却した。沈殿した固体を濾過
によつて集め、氷冷したｎ−ヘプタン20mlで洗
浄し、50°−55°で真空乾燥して黄色の生成物を
得た。融点122°−123°。次のバツチは129−132°
で溶融した。 ３−（4′−フルオルフエニル−１−（1′−メチ
ルエチル）インドール（融点94.5−95°）を４
−クロルアセチル−１−フルオルベンゼン及び
Ｎ−（４−フルオルベンゾイルメチル）−Ｎ−
（１−メチルエチル）アニリン（融点78−81°）
から常法で製造した。 (b) メチル（±）−(E)−７−［3′−（4″−フルオル
フエニル）−1′−（1″−メチルエチル）−インド
ル−2′−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ
ヘプト−６−エノエート（反応Ａ；化合物
ｂ） （le）と同様、融点95−97°。 生成物はＲ及びＳ成分に分割できるラセミ体
であつた。 (c) メチル（±）−エリトロ−(E)−３，５−ジヒ
ドロキシ−７−［3′−（4″−フルオルフエニル）
−1′−（1″−メチルエチル）−インドル−2′−イ
ル］ヘプト−６−エノエート（方法ａ）／立体
特異的；化合物７） () 室温で攪拌している無水テトラヒドロフ
ラン（リチウムアルミニウムヒドリドの存在
下に蒸留）400ml中粗化合物b12.2ｇ（収率
100％として26モリモル）の溶液に1Mトリエ
チルボラン／テトラヒドロフラン30ml（30ミ
リモル）を滴々に添加し、空気55ml（760mm
Hg及び25°において）を５分間に亘つてバブ
リングし、反応混合物を室温で窒素下に２時
間攪拌した。この反応混合物を−80°まで冷
却し、水素化ホウ素ナトリウム1.3ｇ（34ミ
リモル）を添加し、反応混合物を窒素下に−
80°で夜通し攪拌した。反応混合物を−10°−
0°まで暖め、PHを２に低下させるのに十分な
2N塩酸を滴々に添加して反応を停止させ、
ジエチルエーテルで抽出した。このジエチル
エーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で
２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に黄色の油、即ち粗エチルボレー
トエステルまで蒸発させた。無水メタノール
400mlを添加し、反応混合物を室温で2.5時間
攪拌した。メタノールを減圧下及び40°で蒸
発させ、残渣を４：１（容量）クロロホル
ム／酢酸エチルに溶解し、同一の溶媒を流出
剤とするシリカゲルカラムのクロマトグラフ
イーにかけた。比較的純粋な生成物を含有す
る画分を一緒に減圧下に蒸発させて、生成物
を油として得た。 () 純粋なクロマトグラフイーの画分（いく
らかの生成物を含有するもの）を減圧下に蒸
発させ、残渣をジエチルエーテル及びｎ−ペ
ンタンでそしやくし、メタノールをエチルボ
レートエステルに添加した時に生成する結晶
を種にして生成物（96％エリトロ）を白色の
粉末として得た。融点122°−124°。 この生成物は２つの光学的に純粋な対掌
体、即ち3R、5S及び3S、5R異性体に分割し
うるラセミ体であつた。なお前者が好適であ
つた。 実施例 ５ エリトロ−（±）−(E)−３，５−ジヒドロキシ−
７−［3′−（4″−フルオルフエニル）−1′−（1″−
メチルエチル）インドル−2′−イル］ヘプト−
６−エン酸（方法ｄ）／エステル加水分解；化
合物８） (a) 1N水酸化ナトリウム溶液（4.5ミリモル）4.5
ml及び化合物７の2.0ｇ（4.7ミリモル）を室温
下に２時間、エタノール150ml中で攪拌し、溶
媒を減圧下に除去し、残渣を水50mlに溶解し
た。水溶液をジエチルエーテルでゆつくり抽出
し、水性層中のエーテルの痕跡量を減圧下に除
去し、水性層を凍結乾燥してラセミ体生成物を
そのナトリウム塩（化合物９）として得た。融
点194−197℃（高純度精製品の融点204−207℃
（分解））。 (b) 化合物９を水に溶解し、溶液を2N塩酸でPH
２まで酸性にし、ジエチルエーテルで抽出し
た。このジエチルエーテル抽出物を飽和塩化ナ
トリウムで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に蒸発させて、粗固体のラセ
ミ体遊離酸（化合物８）を得た。 ナトリウム塩及び遊離酸はその3R、5S及び
3S、5R異性体に分割でき、前者は好適であつ
た。 実施例 ６ (E)−（±）−４−（ヒドロキシ−６−［3′−（4′−
フルオルフエニル）−1′−（1′−メチルエチル）
−インドル−2′−イルエテニル］−３，４，５，
６−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン
（方法ｅ）／接触ラクトン化；化合物10） 粗化合物８（いくらかのトレオ異性体を含む）
6.9ｇ及びＮ−シクロヘキシル−N′−［２−（N′−
メチルモルフオリニウム）エチル］カルボジイミ
ドｐ−トルエンスルホネート７ｇを塩化メチレン
300ml中において室温下に３時間攪拌した。反応
混合物を水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発させた。残存する油（化合物10
を含有）を、７：２：１（容量比）メチルｔ−ブ
チルエーテル：ｎ−ヘキサン：アセトンを流出剤
として用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラ
フイーにかけた。ラセミ体トランス−ラクトンを
含有する最初の画分を一緒にし、減圧下に蒸発さ
せて生成物（化合物11）をフオームとして得た。
シス化合物を含有する画分を減圧下に蒸発させ、
融点170−175°（分解）の固体生成物（化合物12）
を得た。 トランス及びシス生成物はそれぞれその4R、
6S及び4S、6R又は4R、6R及び4S、6S異性体に
分割しうるラセミ体であり、それぞれの場合前者
が好適であつた。 実施例 ７ ナトリウムエリトロ−（±）−(E)−３，５−ジヒ
ドロキシ−７−［3′−（4″−フルオルフエニル）
−1′−（1″−メチルエチル）インドル−2′−イ
ル］ヘプト−６−エノエート（別法／方法
ｄ）／ラクトン加水分解；化合物13＝化合物
９） 対応するトランス−ラクトン（参照、実施例
６）2.6ｇ、0.5N水酸化ナトリウム溶液12.6ml
（6.3ミリモル）及び無水エタノール200mlを室温
で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、そし
て残渣を水150mlに溶解した。水溶液を穏やかに
ジエチルエーテルで洗浄し、凍結乾燥して固体の
ラセミ体生成物を得た。この化合物はその光学的
に純粋な異性体3R、5S（［α］25 D＝−13.33°
（CHCl3、ｃ＝0.99ｇ）；化合物14）及び3S、5R
（化合物15）に分割できた。前者は好適であつた。 3R、5S異性体は上述の方法により、光学的に
純粋な化合物20からも直接製造できた。 実施例 ８ ナトリウムトレオ−（±）−(E)−３，５−ジヒド
ロキシ−７−［3′−（4″−フルオルフエニル）−
1′−（1″−メチルエチル）インドル−2′−イル］
ヘプト−６−エノエート（化合物16） 実施例７と同様にして対応するシス−ラクトン
から製造した。 この化合物もその光学的に純粋な異性体3R、
5S及び3S、5Rに分割できた。前者が好適であつ
た。 実施例 ９ (E)−トランス−6S−［3′−（4″−フルオルフエニ
ル）−1′−メチルインドル−2′−イルエテニル］
−4R−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−オン（化合物17） (a) ３−（4′−フルオルフエニル）−１−メチルイ
ンドール−２−カルボキサルデヒド（反応Ｒ；
化合物ｄ） 窒素下に０℃で攪拌するジメチルホルムアミ
ド213mlにオキシ塩化燐78.5ml（0.84モル）を
20分間に亘つて滴々に添加した。この間反応混
合物の温度を10°を越えさせなかつた。反応混
合物を80°まで加熱し、ジメチルホルムアミド
270ml中３−（4′−フルオルフエニル）−１−メ
チルインドール163.5ｇ（0.727モル）の溶液を
反応混合物の温度が81°−83°に保てるような速
度で添加し、反応混合物を80°−81°に５時間保
ち、そして15％水酸化ナトリウム溶液１を、
反応混合物の温度が35°−40°に保てるような速
度で滴々に添加し、反応混合物を窒素流下に攪
拌した。この反応混合物を25°まで冷却し、固
体を濾過によつて集め、水500ml部分で３回洗
浄し、塩化メチレン500mlに溶解した。塩化メ
チレン溶液をシリカゲル（70−230メツシユA.
S.T.M.）500mlを通して濾過し、シリカゲルを
塩化メチレン２で注意深く洗浄した。塩化メ
チレン溶液を一緒にし、減圧下に300mlの容量
まで濃縮し、無水エタノール300mlを添加し、
反応混合物を内部温度が78°に達するまで蒸留
した。反応混合物を0°まで冷却し、沈殿した明
黄色の生成物を濾過によつて集め、室温で真空
乾燥した。融点80.5°−81.5°。 (b) ３−（4′−フルオルフエニル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−メチルインドール（反応Ｓ；化
合物ａ） 窒素下に０℃で攪拌する水素化ホウ素ナトリ
ウム9.6ｇ（0.25モル）、テトラヒドロフラン
650ml及びメタノール65mlの混合物に、反応混
合物の温度を14°を越えないようにして、テト
ラヒドロフラン650ml中化合物d160ｇ
（0.6324モル）の溶液を20分間に亘つて添加し
た。この反応混合物を窒素下5°−10°で30分間
攪拌し、テトラヒドロフラン及びメタノールを
大気圧下に蒸留した。油状残渣（200−300ml）
にトルエン１を添加し、残存テトラヒドロフ
ランを温度が108°−110°に達するまで大気圧下
に蒸留した。トルエン溶液を40°まで冷却し、
0.5N水酸化ナトリウム1.3を急速に添加し、
２相を混合し、分離した。有機相を50°−55°ま
で加熱し、ｎ−ヘキサン1.1を添加し、溶液
を5°まで冷却し、沈澱した無色の生成物を濾過
によつて集め、室温で16時間真空乾燥した。融
点110°−111°。 (c) ２−クロルメチル−３−（4′−フルオルフエ
ニル）−１−メチルインドール（反応Ｔ；化合
物XXａ） 窒素下に−7゜で攪拌するテトラヒドロフラン
（モレキュラーシーブで乾燥）650ml中化合物Ｘ
a63.8ｇ（0.25モル）の溶液に、塩化チオニ
ル29.5ml（0.404モル）を10分間に亘つて添加
した。反応混合物を窒素下に−5゜−0゜で2.5時間
攪拌し、トルエン350mlを（反応混合物の温度
を5゜又は5゜以下に保つために冷却しながら）添
加し、テトラヒドロフラン及び過剰の塩化チオ
ニルを、反応混合物の容量が約400mlになるま
で0.5−２mmHg及び0゜−10゜で蒸留し、トルエン
を更に350ml添加し、溶媒100mlを0.5−１mmHg
及び10゜−20゜で蒸留して、生成物のトルエン溶
液を得た。 (d) ３−（4′−フルオルフエニル）−１−メチル−
２−トリフエニルホスホニウムメチルインドー
ルクロライド（反応Ｖ；化合物XXAa） 窒素下に15゜−20゜で攪拌する(c)で得られた溶
液に、トルエン１中トリフエニルホスフイン
66.2ｇ（0.25モル）の溶液を３分間に亘って添
加し、反応混合物を窒素下に108゜−110゜で５時
間攪拌し、25゜に冷却した。生成物を濾過で集
め、トルエン50ml部分で２回及びｎ−ヘプタン
50mlで１回洗浄し、真空乾燥した。融点270゜−
271゜（分解）。 (e) (E)−4βR−（１，1′−ジメチルエチル―ジフ
エニルシリロキシ）6αS−［3′−（4″−フルオル
フエニル）−１−メチルインドル−2′−イルエ
テニル］−2β−メトキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−2H−ピラン及び対応する（Ｚ）
形（反応Ｗ，化合物XXａ及びXXｂ） 減圧下にトルエンを除去し且つ使用前に高真
空下に乾燥した化合物XXa4.0ｇ（7.47ミリ
モル）の無水テトラヒドロフラン（ナトリウム
及びベンゾフエノンから新しく蒸留）100ml中
スラリーを室温で窒素下に攪拌し、これに
1.3Mn−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン（7.8
ミリモル）6.0mlを７分間に亘って滴々に添加
した。反応混合物を0゜まで冷却し、無水テトラ
ヒドロフラン20ml中の化合物（減圧下にトルエ
ンを除去し且つ使用前に高真空下に乾燥） 2.98ｇ（7.48ミリモル）を５分間に亘って滴々
に添加し、無水テトラヒドロフランを更に10ml
添加し、反応混合物を約0゜に45分間維持し、室
温まで暖め、室温に17時間維持し、反応混合物
を窒素流中で攪拌した。反応混合物を水500ml
中に注ぎ、ジエチルエーテル250ml部分で４回
抽出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒に
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ
た。最後の痕跡量のジエチルエーテルを高真空
下に除去して半固体残渣を得た。この残渣をシ
リカゲルカラム及び塩化メチレンを流出剤とし
て用いる中圧液体クロマトグラフイーに供し、
薄層クロマトグラフイーで決定される如き１つ
の生成物及び１つ又はそれ以上の汚染物又は生
成物の混合物（１つ又はそれ以上の汚染物を含
む又は含まない）を含有する画分を再循環して
(E)（即ちトランス）オレフイン（化合物XX
ａ）を橙色のフオームとして、また(Z)（即ちシ
ス）オレフイン（化合物XXｂ）を橙色のフ
オームとして得た。 (f) (E)―4βR（１，1′−ジメチルエチル―ジフエ
ニルシリロキシ）−6αS−［3′−（4″−フルオルフ
エニル）−１−メチルインドル−2′−イルエテ
ニル］−２−ヒドロキシ−３，４，５，６，−テ
トラヒドロ−2H−ピラン；化合物XXａ及
びその6βR異性体；化合物XXｂ（反応Ｘ） 化合物XXa1.18g（1.9ミリモル）を氷酢酸
56mlに溶解し、テトラヒドロフラン37.2mlを添
加し、蒸留水18.6mlをゆつくり添加し、反応混
合物を全体を通して室温で攪拌した。反応混合
物を60゜で18.5時間攪拌し、冷却させた。テト
ラヒドロフランを減圧下に蒸発させ、反応混合
物を蒸留水500ml中に注ぎ、ジエチルエーテル
300ml部分で４回抽出した。ジエチルエーテル
抽出物を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウムで
（振とう時に気体が発生しなくなるまで）洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に乾固する
まで蒸発させた。最後の痕跡量の溶媒を高真空
下に除去して黄色のフオームを得た。このフオ
ームを、シリカゲル250ｇ及び流出剤として
１：１（容量）ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサ
ン250ｇを用いることによるフラツシュ・クロ
マトグラフイーにかけて化合物XXａ及び化
合物XXｂを得た。 (g) (E)−4βR−（１，1′−ジメチルエチル―ジフ
エニルシリロキシ）−6αS−［３−（4″−フルオ
ルフエニル）−１−メチルインドル−2′−イル
エテニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
2H−ピラン−２−オン（反応Ｙ；化合物XX
ａ） アセトン（使用直前に活性１のアルミナのカ
ラム中を通過）８ml中化合物XXa236.8mg
（0.391ミリモル）の溶液を、Ｎ−メチルモルフ
オリンＮ−オキシド（Ｎ−メチルモルフオリン
Ｎ−オキシドハイドレートを高真空下に90゜に
２〜３時間加熱することによって製造）137.5
mg（1.174ミリモル）に添加し、反応混合物を
固体が溶解するまで室温で窒素下に攪拌し、ジ
クロルトリス（トリフエニルホスフイン）ルテ
ニウム（）23.5mg（0.025ミリモル）を添加
し、反応混合物を窒素下に55分間攪拌し、ジエ
チルエーテル10mlを添加し、得られた固体をジ
エチルエーテルで数回洗浄した。このジエチル
エーテル洗浄物を一緒にし、ジエチルエーテル
を殆んど乾固するまで減圧下に蒸発させ、残渣
をジエチルエーテル100mlに溶解した。ジエチ
ルエーテル溶液を、氷冷した2.5％塩酸100ml部
分で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液100ml
で２回及び飽和塩化ナトリウム溶液100mlで１
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に乾固するまで蒸発させて粗生成物を黄色の
油として得た。 (h)(E)−トランス−6S−［3′−（4″−フルオルフエニ
ル）−1′−メチルインドル−2′−イル−エテニ
ル］−4R−ヒドロキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（方法
ｄ）／脱保護基；化合物17） 窒素下に室温で攪拌する無水テトラヒドロフラ
ン18ml中粗化合物XXa237.5mg（0.391ミリモ
ル）を溶液に氷酢酸113μを滴々に添加し、次
いで1Mテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
リド／テトラヒドロフラン1.564mlを滴々に添加
した。反応混合物を窒素下に室温で２時間攪拌
し、氷冷水200ml中に注ぎ、ジエチルエーテル75
ml部分で４回抽出した。有機相を一緒にし、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液300mlで１回及び飽和塩
化ナトリウム溶液300mlで１回洗浄し、そして無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に蒸
発させ、最後の痕跡量を減圧下に蒸発させて黄色
の油を得た。これをジエチルエーテルでそしやく
して生成物を淡黄色の固体として得た。この方法
を３回繰返し、更なる生成物を母液から得た。 ラセミ体の分割によつて得られる第２のバツチ
は［α］25 D＝−18.5゜（CHCI3、ｃ＝0.2ｇ）［（参照
、
実施例３(b)（）］を有した。 対応する(E)、シス6R，4R異性体も、化合物
XXｂから同様にして得た（化合物18）。 対応する(Z)、トランス6S，4R異性体も同様に
して得た：化合物19。XXｂから始めて［α］25 D
＝＋136.935°（CH2CI2、ｃ＝1.24g）。 実施例 10 (E)−トランス−6S−［3′−（4′−フルオルフエニ
ル）−1′−（1″−メチルエチル）インドル−2′−
イルエテニル］−4R−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ン（化合物20） ＸXIIAaから出発し且つ実施例９と同様にして
製造した。例示されるラクトンは実施例９）(e)で
ある。［α］25 D＝−15.84゜（CHCl3、ｃ＝1.3ｇ）。 化合物１〜20は次の構造を有した： 化合物１：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ａ；R6＝
Ｈ；R7＝CH3（４つの立体異性体の混合物）。 化合物２：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝CH3；
R2＝R3H；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ａ；R6＝
Ｈ；R7＝Ｋ（４つの立体異性体の混合物）。 化合物３：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ，Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ａ；R6＝
R7＝Ｈ（４つの立体異性体の混合物）。 化合物４：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ｂ；R6＝
Ｈ（４つの立体異性体の混合物）。 化合物５：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ｂ；R6＝
Ｈ（トランス−ラセミ体） 化合物６：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝CH3；
R2＝Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ｂ；R6＝
Ｈ（シス−ラセミ体）。 化合物７：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝ｉ−
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ(E)CH＝CH；Ｚ＝ａ；
R6＝Ｈ；R7＝CH3（エリトロラセミ体）。 化合物８：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝ｉ−
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ａ；R6＝R7＝Ｈ（エリトロラセミ体）。 化合物９：（＝化合物13）：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4
−；R0＝ｉ−C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝
CH；Ｚ＝ａ；R6＝Ｈ；R7＝Na（エリトロラセ
ミ体）。 化合物10：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝ｉ−
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ｂ；R6＝Ｈ（４つの立体異性体の混合物）。 化合物11；Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝ｉ−
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ｂ；R6＝Ｈ（トランス―ラセミ体）。 化合物12：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝ｉ−
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ｂ；R6＝Ｈ（シスーラセミ体）。 化合物13：（＝化合物９）。 化合物＝14：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝ｉ−
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ａ；R6＝Ｈ；R7＝Na（エリトロ／3R，5S異性
体）。 化合物15：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝ｉ−
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ａ；R6＝Ｈ；R7＝Na（エリトロ3S，5R異性体）。 化合物16：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝ｉ−
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ａ；R6＝Ｈ；R7＝Na（トレオラセミ体）。 化合物17：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ，Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ｂ；R6＝
Ｈ（トランス／6S，4R異性体）。 化合物18：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ｂ；R6＝
Ｈ（シス6R，4R異性体）。 化合物19：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(Z)CH＝CH；Ｚ＝ｂ；R6＝
Ｈ（トランス／6S，4R異性体）。 化合物20：Ｒ＝４−Ｆ−C6H4−；R0＝ｉ−
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ(E)CH＝CH；Ｚ＝ｂ；
R6＝Ｈ（トランス／6S，4R異性体）。 次の表の化合物は、上述の実施例と同様にして
或いは前述の方法に従って製造することができ
た。 ［略号：DB＝二重結合 Ｄ＝ジアステレオマーの混合物（４つの立体異性
体） Ｅ＝エリトロラセミ体（２つの立体異性体） Ｔ＝トレオラセミ体（２つの立体異性体）］
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 異性体の欄においてＤで表示される第Ｉ及び
表の化合物の各々は分離しうる４つの立体異性体
の混合物である。得られる４つの光学的に純粋な
対掌体は3R，5R，3S，5S、3R，5R及び3S，5R
異性体として表示しうる。化合物123−125の場合
を除いて、好適なものは3R，5R及び3R，5S異性
体、及びそのラセミ体、即ち後者の方が好適であ
るが3R，5R−3S，5S（トレオ）ラセミ体及び
3R，5S−3S，5R（エリトロ）ラセミ体である。
化合物123−125の好適な異性体は、3R，5R及び
3R，5S異性体、及びそのラセミ体、即ち前者の
方が好適であるが3R，5R−3S，5S（エリトロ）
ラセミ体及び3R，5S−3S，5R（トレオ）ラセミ
体である。異性体の欄において、Ｅで示される第
Ｉ及び表の化合物の各々は、例えば先に詳細に
述べたように（）ラクトン化、（）２つのジ
アステレオ異性体シリロキシ化合物の混合物への
転化、（）ジアステレオ異性体シリロキシ化合
物のクロマトグラフイーによる分離、（）シリ
ル基の開裂及び（ｖ）で得られた光学的に純粋な
ラクトンの加水分解、により分割して3R，5S及
び3S，5R対掌体としうるエリトロラセミ体であ
る。異性体の欄においてＴで示される第Ｉ及び
表の化合物の各々は、例えば同一の方法で分割し
て3R，5R及び3S，5S対掌体とすることのできる
トレオラセミ体である。 異性体の欄においてシスで示される第及び
表の化合物の各々はシス−ラセミ体であり、異性
体の欄においてトランスで示されるこれらの表の
化合物の各々はトランスーラセミ体である。この
シス及びトランスはラクトン環の４−及び６−位
における水素原子の相対位置に関するものであ
る。化合物85及び132のシス−ラセミ体は分割し
て4R，6S及び4S，6R対掌体を、及び第及び
表の他のシス−ラセミ体は分割して4R，6R及び
4S，6S対掌体を得ることができる。この場合4R，
6S及び4R，6R対掌体は好適である。化合物86及
び133のトランス−ラセミ体は分割して4R，6R
及び4S，6S対掌体を、及び第及び表の他の
トランスーラセミ体の各は分割して4R，6S及び
4S，6R対掌体を得ることができる。この場合
4R，6R及び4R，6S対掌体は好適である。シス及
びトランスーラセミ体は先に既述した方法の工程
（）−（）で分割しうる。 前記化合物に対して次のデータを得た。断らな
い限り、データは200ｍHzで測定したNMRスペ
クトルである。シフトをテトラメチルシランに対
するppmで表示した。 略 号 Ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、dd＝二重線の二重
線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、Ｑ＝五重線、ｍ＝
多重線、br＝ブロード、bs＝ブロードな単一線、
bq＝四重線の二重線、dt＝三重線の二重線
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式XX 式中、Ｒ及びR0の１つは【式】であ りそして他は１級又は２級のC1-6アルキル、C3-6
    シクロアルキル或いはフエニル−（CH2）ｍ−で
    あり、但し、 R4は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ
    （ｔ−ブトキシは除く）、トリフルオルメチル、フ
    ルオル、クロル、フエノキシ又はベンジロキシで
    あり、 R5は水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、
    トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
    キシ又はベンジロキシであり、 R5aは水素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、
    フルオル又はクロルであり、そしてｍは１、２又
    は３である、但し R5及びR5aの両方はR4が水素のとき水素でなけ
    ればならず、R5aはR5が水素のとき水素でなけれ
    ばならず、R4及びR5の高々１つがトリフルオル
    メチルであり、R4及びR5の高々１つがフエノキ
    シであり、またR4及びR5の高々１つがベンジロ
    キシであり、 R2は水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、C1-4アルコキシ（ｔ−ブトキシを除く）、ト
    リフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノキ
    シ又はベンジロキシであり、 R3は水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、
    トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
    キシ又はベンジロキシである、但し R3はR2が水素のとき水素でなければならず、
    R2及びR3の高々１つがトルフルオルメチルであ
    り、R2及びR3の高々１つがフエノキシであり、
    またR2及びR3の高々１つがベンジロキシである、 の化合物。
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