CN1509180A - 用脂肪族聚胺治疗综合症x的方法 - Google Patents

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M����ŵ˹
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Abstract

本发明涉及在患者中治疗综合症X，或抑制综合症症状的发生的方法，包括给药治疗有效量的至少一个烷基化和交叉连接的多聚物或其共聚物的盐，多聚物盐是作为一个或多个多聚物或其盐和共聚物的反应的产物形成的，具有基本上是(1)或(2)的重复单位；其中n是正整数，并且各个R各是H或C1－C8的烷基基团；至少一个脂肪族烷基化试剂；和交叉连接的试剂。长期给药本发明的交叉连接聚胺盐会在患者中增高HDL水平和降低LDL水平。本发明也提供了给药多聚物盐colesevelam，结合HMG－CoA还原酶抑制剂；结合给药在各个试剂单独给药后进一步降低总胆固醇和LDL胆固醇水平时是有效的。

Description

用脂肪族聚胺治疗综合症X的方法
发明背景
综合症X是通常包括甘油三酯(TG)升高，糖血升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL)降低，胰岛素抗性，胰岛素过高血症，高血压，血浆脲酸水平提高，向心性肥胖的代谢紊乱的综合症。患有综合症X的个体的周边血管和冠状动脉疾病的危险升高。研究已经显示胰岛素抗性和胰岛素过高血症的个体更似乎可能发展成葡萄糖耐受，血管紧张和脂过高血症，它们的特征是血浆TG高和HDL水平低。低HDL水平，胰岛素抗性，和血管紧张是发展成心脏疾病的危险因子。相反，HDL的水平提高是与冠状心脏病的危险较低有关系的(Stampfer，et al.，New England J.Med.325：373-381(1991)；Kannel，et al.，Ann.Internal Med. 90：85-91(1979)；and Gordon，et al.，Am.I.Med.62：707-714(1977))。所以，需要新的方法来治疗综合症X和抑制人和其他动物中综合症X的症状的发生。
发明概述
本发明涉及发现长期给药一些脂肪族聚胺多聚物，如colesevelam，会在个体中增高HDL和降低LDL水平。正如，本发明的一个实施方案中提供了通过患者的肠胃道给药脂肪族聚胺树脂治疗综合症X的方法。
本发明的一个实施方案包括通过对肠胃道给药本发明的至少一个多聚物盐，在展示一个或多个综合症X的症状，或展示了综合症X特征的一个或多个代谢紊乱的症状的人或非人患者中治疗综合症X的方法。另一个实施方案包括预防或抑制综合症X的症状的发生的方法或抑制综合症X特征的代谢紊乱的一个或多个症状的发生的方法，两个方法都对肠胃道给药了至少本发明的一个多聚物盐。
根据一个实施方案，治疗患者的综合症X或抑制综合症的症状的发生的方法包括对肠胃道给药治疗有效量的至少一个脂肪族胺多聚物的盐，如烷基化和/或交叉连接的多聚物，或其共聚物，多聚物盐是作为一个或多个多聚物或其盐和共聚物的反应的反应产物形成的，具有基本如下结构的重复单元：
Figure A0281000400071
或
Figure A0281000400072
其中n是正整数，各个R独立的是H或C1-C8烷基基团；至少一个脂肪族烷基化试剂，和交叉连接的试剂。根据一个实施方案，多聚物盐给药的时间足够长以便缓解综合症X的症状，或抑制综合症X的症状的发生。
在特定的实施方案中，给药的多聚物盐包括反应产物：(i)至少与烷基化试剂不反应的重复单元中的一些氮原子；(ii)在与烷基化试剂反应的重复单元中的不到10mol％的氮原子，形成了四元的铵单元；和(iii)固定的正电荷和一个或多个平衡离子，并且其中多聚物产物的烷基化是在交叉连接之前进行的。
根据特定的实施方案的治疗患者的综合症X或抑制综合症X的症状的发生的方法包括给药治疗有效量的交叉连接表氯醇和/或用1-溴十碳烷和(6-溴己基)-三甲基胺溴酰胺烷基化的聚(烯丙基胺盐酸)，其中聚烯丙基胺给药的时间是足够长的，能够缓解综合症X的症状或抑制综合症X的症状的发生。
在另一个实施方案中，在患者中治疗与综合症X相关的病理或抑制与综合症X相关的病理的症状的发生的方法包括对患者给药治疗有效量的至少一个烷基化和交叉连接的多聚物或其共聚物的盐，多聚物盐是作为一个或多个多聚物或其盐和共聚物的反应的反应产物形成的，具有基本如下的重复单元：
或
Figure A0281000400082
其中n是正整数，各个R独立地是H，或C1-C8烷基基团；至少一个脂肪族烷基化试剂；和交叉连接试剂。根据一个实施方案，多聚物盐给药的时间足够长能缓解与综合症X相关的病理的症状或抑制与综合症X相关的病理的症状的发生。
在一个实施方案中，本发明是治疗与综合症X相关的病理或抑制与患者中的综合症X相关的病理的症状的发生的方法，包括对患者给药治疗有效量的与表氯醇交叉连接和用1-溴十碳烷和(6-溴己基)-三甲基铵溴酰胺烷基化的聚(烯丙基胺盐酸)，其中聚烯丙基胺给药的时间足够长，能够缓解综合症X的病理症状或抑制综合症X的病理症状的发生。
本发明的方法也包括给药多聚物盐colesevelam，和HMG-CoA还原酶抑制剂。结合给药在各个试剂单独达到效果后进一步降低总的胆固醇和LDL胆固醇水平中是有效的。
其他特征和优点将可以从下面对优选的实施方案和从权利要求的叙述中了解。
附图的简要说明
图1是显示HDL胆固醇百分数的增加与基线HDL胆固醇(单位mg/dl)的图，多聚物盐剂量是3.8-4.5克/天。
图2是显示三酰甘油作为基线三酰甘油(mg/dl)的函数的图，多聚物盐剂量是3.8-4.5克/天。
本发明的详细说明
本发明涉及出乎意料的发现，即长期给药一些聚胺如colesevelam，会是患者中的HDL水平升高。在实施方案中，这一效果包括预防或治疗综合症X和与综合症X相关的病理，综合症X疾病是代谢紊乱的合并症，这一病症在任何程度的长期给予传统形式的治疗下既不会自发回归也不会有常规的应答。
同时发现，在用实施方案中的一个或多个多聚物盐治疗的患者组中，那些具有较低起始HDL的患者趋向于HDL有最大的百分数的增加。这一效果是在图1中图解说明的。
进一步发现，在用实施方案中的一个或多个多聚物盐治疗的患者的组中(多聚物盐剂量为3.8到4.5克/天)，那些有相对较高基线三酰甘油的患者的三酰甘油的增加最小。这一效果在图2中图解说明了。
如上所述，在本发明的方法的实施方案中利用的优选的多聚物包括水可溶的，非可吸收的，优选地是交叉连接的聚胺多聚物盐，如脂肪族聚胺，特征是具有一个或多个疏水取代基和/或一个或多个含有取代基的四元铵。
在一个实施方案中，多聚物盐的特征是10或更多的单体单元和/或具有分子量约570或更多，优选地约5,000道尔顿或更多。
优选地，在肠胃道中，多聚物盐是非可吸收的和/或基本水可溶的。术语“不溶”，“基本水不溶”，和它的语法变化，如本文所用指多聚物或其他在基于水的系统中不溶的物质，或以比水不溶物质更低的速度溶解的其他物质。导入肠胃道的水不溶多聚物不是系统地吸收的，或是以比水溶多聚物更小的程度来吸收的。
“非吸附剂”或“非吸收”作为如本文所用的术语，指不溶解于肠胃道的如上所述的多聚物或其他物质，或以比吸附剂或吸附物质更小的程度溶解，或通过物理或化学过程在体内不腐蚀，降解或裂解到形成更小的化学种类。所以，非可吸收多聚物不是系统地吸收的，或以比可吸收的多聚物更小的程度来吸收。因此，本发明的优选的反应产物包括交叉连接的多聚物。更高水平的交叉连接降低了多聚物的水溶性，使它们更不可溶，所以基本上限制了烷基化的，交叉连接的多聚物的活性仅仅在肠胃道内。所以，由于本发明的更高的交叉连接的多聚物是不可溶的，就去除了患者中不如人意的副作用。
如本文所用的术语“烷基化试剂”指反应剂，当与交叉连接的多聚物反应时，引起烷基基团或其衍生物(例如，取代烷基，如芳烷基，羟烷基，烷基铵盐，烷基酰胺，或其结合体)与多聚物的一个或多个氮原子共价结合。
用于实施方案的适当的取代基包括四元铵，胺，烷基胺，二烷基胺，羟基，烷氧基，卤素，碳酰胺基，磺酸酰胺和羧酸酯。
如上所述，在本方法的一个实施方案中，多聚物的给药形式是盐。如本文所用，术语“盐”指在质子化的重复单元中产生与带负电的平衡离子结合的带正电的氮原子的氮基团。优选的多聚物是低盐，如低氯，聚烯丙基胺的形式，其中不到40％的胺基团质子化了。
选择阴离子平衡离子使对患者的不利影响最小，如下文中的更具体的叙述所述。在优选的实施方案中，选择平衡离子使对患者有治疗优势。适当的平衡离子的例子包括有机离子，无机离子，或其合并体，如卤素离子(Cl-和Br-)，CH3OSO3 -，HSO4 -，SO4 2-，HCO3 -，CO3 2-，乙酸，乳酸，琥珀酸，丙酸，草酸，丁酸，抗坏血酸，柠檬酸，二氢柠檬酸，酒石酸，牛磺胆酸，甘氨胆酸，胆酸，氢柠檬酸，马来酸，苯甲酸酯，叶酸，氨基酸衍生物，核苷酸，脂，磷脂。在一个实施方案中，平衡离子是相同的。在另一个实施方案中，平衡离子是相互不同的。例如，一个实施方案中的多聚物盐含有两个不同类型的平衡离子。
交叉连接
在优选的实施方案中，胺多聚物是通过多功能交叉连接试剂交叉连接的。如本文短语，“多功能交叉连接试剂”是含有两个或多个功能基团的分子，可以与功能基团如多聚物上的胺基团反应，在多聚物的链之间形成分子内或分子间的化学键。
多聚物优选地是在烷基化之前交叉连接的。由于高可获性和低价格，实施方案中表氯醇是优选的交叉连接试剂。表氯醇也优选地用于实施方案中，因为它的分子量低和它的亲水特性，这增加了聚胺的水膨胀性和凝胶特性。
适用于实施方案中的交叉连接试剂的其他例子包括，丙烯酰氯，丁二醇二环氧丙酯醚，乙烷二环氧丙酯醚和二甲基琥珀酸。
根据交叉连接试剂和单体的合并的重量，用于实施方案中的交叉连接试剂的量通常的范围是0.5％和25％之间(优选地是约2.5％和约20％；最优选地是约1％到约10％之间)。
通常，与胺多聚物反应的交叉连接试剂的量是足以引起约0.5％和约20％的胺基团之间的反应的。在优选的实施方案中，范围在约0.5％到约6％的胺基团与交叉连接试剂反应。
将多聚物与适当的交叉连接试剂在水因性溶液中在约25℃，在约8小时到形成凝胶的时间范围内反应可以完成多聚物的交叉连接。然后，将凝胶与水结合，混合形成颗粒化固体。然后，用水洗涤颗粒化固体，在适当的条件下干燥，如约50℃的温度，约8小时的时间内。
烷基化
烷基化包括在多聚物和烷基化试剂之间的反应(可以含有其他氮原子，例如酰胺或铵基团形式的)。另外，与烷基化试剂反应的氮原子抵抗形成四元铵离子的多重烷基化，使在烷基化结束时只有不到10mol％的氮原子形成四元铵离子。
选择实施方案中的烷基化试剂，提供疏水区和亲水区。在优选的实施方案中，烷基化试剂具有通式RX，其中R是C1-C20烷基(优选地是C4-C20)烷基铵(优选地是C4-C20烷基铵)，或C1-C20烷基酰胺(优选地是C4-C20烷基酰胺)基团，X包括一个或多个亲电子离去基团。如本文所用的短语，“亲电子离去基团”指在烷基化反应中用交叉连接的多聚物中的氮原子取代的基团。优选的离去基团的例子包括，卤化物，环氧基，甲苯磺酸盐，和甲磺酸基团。在例如环氧基团的情况中，实施方案中的烷基化反应引起了三元环氧环的打开。
优选的实施方案的烷基化试剂的例子包括C1-C20烷基卤化物(例如，n-丁基卤化物，n-己基卤化物，n-辛基卤化物，n-葵基卤化物，n-十二烷基卤化物，n-十四烷基卤化物，n-十八烷基卤化物，和其结合)；C1-C20二卤烷烃(例如，1，10-二卤葵烷)；C1-C20羟烷基卤化物(例如，11-卤-1-十一醇)；C1-C20芳烷基卤化物(例如，苄基卤化物)；C1-C20烷基卤化铵盐(例如，(4-卤素丁基)三甲基铵盐，(6-卤素己基)三甲基-铵盐，(8-卤素辛基)三甲基铵盐，(10-卤素葵基)三甲基铵盐，(12-卤素十二烷基)-三甲基铵盐和它们的结合)；C1-C20烷基环氧铵盐(例如，(缩水甘油丙基)-三甲基铵盐)；和C1-C20环氧基烷基酰胺(例如，N-(2，3-环氧丙烷)丁基酰胺，N-(2，3-环氧丙烷)己基酰胺，和它们的结合体)。
在优选的实施方案中，多聚物至少与两个同时或随后加到多聚物中的烷基化试剂反应。在一个优选的实施方案中，例如，一个烷基化试剂具有通式RX，其中R是C1-C20烷基基团，X包括一个或多个亲电子离去基团(例如，烷基卤化物)，其他烷基试剂具有通式R’X，其中R’是C1-C20烷基铵基团，X包括一个或多个亲电子离去基团(例如，烷基卤化铵盐)。
在特定的实施方案中，一个烷基化试剂具有通式RX，是C10烷基卤化物，其他的烷基化试剂具有通式R’X，是C6烷基卤化三甲基铵盐。
在另一个优选的实施方案中，一个烷基化试剂具有通式RX，其中R是C1-C20烷基基团，X包括一个或多个亲电子离去基团(例如，烷基卤化物)，其他烷基化试剂具有通式R’X，其中R’是C1-C20羟烷基基团，X包括一个或多个亲电子离去基团(例如，羟烷基卤化物)。
在另一个优选的实施方案中，一个烷基化试剂是C1-C20二卤烷烃，其他的烷基化试剂是C1-C20烷基铵盐。
实施方案的反应产物是具有固定的正电荷的阳离子；这些阳离子在摄入后吸引和得到带负电的平衡离子。根据另一个实施方案，反应产物被提供了一个或多个平衡离子，基本上是电中性的。在摄入时得到或在形成产物的反应中提供的平衡离子可以与胆盐交换。上面提供了适用于实施方案中的平衡离子的例子。在本发明的一个实施方案中，给药的多聚物盐含有两个不同类型的平衡例子，都可以与胆盐交换。平衡离子与胆盐离子交换的结果是，在长期给药多聚物盐的过程中，胆盐是从肠胃道中除去的。在另一个实施方案中，给药的是各具有与固定的电荷结合的不同平衡离子的一个以上的反应产物。
在另一个实施方案中，反应产物在生理pH时摄入时具有变成带正电的能力。在它们形成时，带电离子吸引和得到带负电的平衡离子。根据实施方案中，得到的平衡离子是可以与胆盐的离子交换，从而从肠胃道中除去胆盐。
通过在有机溶剂中将多聚物与烷基化试剂结合，可以在本发明的方法中将胺多聚物典型地烷基化。用于实施方案中的优选的有机溶剂是甲醇。适用于实施方案的其他有机溶剂的例子包括乙醇，异丙醇，乙腈，二甲基甲醛(DMF)和二甲亚砜(DMSO)。
在一个实施方案中，以约0.05∶1和约4∶1的摩尔比例在交叉连接的多聚物中加入烷基化试剂。根据一个实施方案，与胺多聚物结合的第一烷基化试剂的量通常足以引起第一烷基化试剂与反应可得的约5％到约75％的胺多聚物上的胺基团的反应。与胺多聚物和溶液结合的第二烷基化试剂的量通常足以引起第二烷基化试剂与胺多聚物上反应中可得的胺基团的5％到约75％的胺基团反应。
在一个实施方案中，在约50分钟的时期和约65℃的温度，搅拌加热反应混合物。根据典型的实施方案，在反应时期中连续地加入氢氧化钠水溶液。在优选的实施方案中，反应是在约65℃的温度，和约18小时的时期内进行的，接着将混合物在约4小时的时期内，在约25℃冷却到室温。根据本发明的一个方法，过滤得到的反应产物，在甲醇中再悬浮，再过滤，用适当的水溶液洗涤(例如，2摩尔的氯化钠)，然后用去离子的水洗涤。根据一个实施方案，在适当的条件下如约60℃的温度，空气干燥炉内干燥得到的固体产物。然后，顺序加工干燥的固体。在优选的实施方案中，研磨固体，通过80目的网筛。
下面是并不以任何方式限制本发明的范围的多聚物的例子。
本发明的一些多聚物盐的例子
用于本发明的方法的优选的多聚物的一个例子是下面的反应产物：(a)特征是具有下面的通式的重复单元的多聚物：
Figure A0281000400161
或其盐或共聚物；其中n是正整数，x是零或1到4(优选地是0或1)之间的整数，各个R分别是H，或C1-C8烷基基团；和(b)至少一个脂肪族烷基基团；和(c)是交叉连接的试剂，其中反应产物有(i)至少是在与所述的烷基化试剂未反应的所述的重复单元中的一些氮原子；(ii)在与所述的烷基化试剂反应的所述重复单元中不到10％mol％的氮原子形成四元铵单位；和(iii)固定的正电荷和一个或几个平衡离子，并且其中多聚物是在交叉连接之前烷基化的。
优选的的多聚物的第二个例子的特征是具有下面通式的重复单元：
(NR-CH2CH2)n                                    (4)
或其盐或多聚物。
优选的多聚物的第三个例子的特征是具有下面通式的重复单元
(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n      (5)
或其盐或多聚物。
优选的多聚物盐包括脂肪族胺多聚物，包括聚(烯丙基胺)，烷基化聚(烯丙基胺)，聚(乙烯基胺)，聚(二烯胺)和聚(亚乙烷胺)或其盐和药学可接受酸。脂肪族胺多聚物或者是在具有烷基基团或取代烷基基团如三烷基铵烷基基团的一个或多个氮原子上取代。脂肪族胺多聚物或者可以交叉连接，例如通过多功能单体，或桥基团连接来自两个不同的多聚物链的两个胺氮原子。在优选的实施方案中，脂肪族胺多聚物树脂水合。
在优选的实施方案中，多聚物是与表氯醇交叉连接和用1-溴十二烷和(6-溴己基)-三甲基铵溴化物的聚(烯丙基胺盐酸)也称为colesevelam盐酸或colesevelam并且在美国作为WelCholTM流通(GelTex Pharmaceuticals，Inc.，Waltham，MA)。在另一个实施方案中，与表氯醇交叉连接的聚(烯丙基胺盐酸)树脂(美国专利号，5,496,545和5,667,775)，也称为sevelamer盐酸或sevelamer，并且作为Renagel投放市场(GelTex Pharmaceuticals，Inc.)，是可以利用的。组合物是非毒性的，并且当以治疗有效量摄入时是稳定的。
脂肪族胺多聚物树脂可以是在长期给药时能增高HDL和降低HDL的任何脂肪族胺树脂。用于本发明的方法中的适当的胺树脂包括美国专利号，5,496,545；5,667,775；5,624,963；5,703,188；5,679,717；5,693,675；5,607,669；5,618,530；5,487,888；和5,702,696中所述的那些，这些文献的内容都通过在此引述而合并于本文。其他适当的脂肪族胺多聚物在美国专利号6,034,129，和美国系列号08/979,096中公开，这些文献的内容都通过在此引述而合并于本。
可以用于本发明的其他多聚物如下美国专利号所述：6,248,318；6,225,355；6,203,785；6,190,649；6,177,478；6,129,910；6,083,497；6,083,497；6,083,495；6,066,678；6,060,517；5,919,832；5,981,693；5,969,090；5,929,184；5,925,379；5,917,007；5,900,475；和5,840,766，和在审美国专利申请号；09/203,319；09/165,386；和09/165,386；这些专利的全部内容都通过在此引述而合并于本文。
在本发明的特别优选的实施方案中，胺多聚物是交叉连接的聚(烯丙基胺)，其中第一取代基包括疏水的十二烷基成分，第二胺取代基包括己基三甲基铵。另外，特别优选的交叉连接的聚(烯丙基胺)是与表氯醇的交叉连接，其中与表氯醇的反应可得的胺的范围是约2％到约6％。
给药
为了达到本文所述的改进，本发明提供了对肠胃道给药多聚物的方法。本发明的组合物可以各种方法对个体的肠胃道给药。在优选的实施方案中，本发明的组合物可以口服给药。在另一个实施方案中，本发明的组合物通过外科插入对肠胃道给药。另一个实施方案的给药结合了两个或多个给药途径。
当用于治疗综合症X或抑制综合症X的症状的发生的本发明的组合物可以多聚物混合物本身包括其生理可接受盐的形式在特定的实施方案中给药时，多聚物是以药物组合物和一个或多个佐剂，赋形剂，载体和/或稀释剂一起给药的。
所以，在另一个实施方案中，本发明也涉及包括适当的药物载体和至少本发明的一个烷基化和交叉连接的多聚物或共聚物的药物组合物。本文所述的本发明的组合物中的任何一个可以与适当的药物载体一起给药，适当的药物载体的选择的依据的给药的途径和患者的条件。
术语“适当的药物载体”，“药物可接受载体”和其语法变化，如它们指的组合物，载体，稀释剂和试剂在本文中是可以交换使用的。如本文所用的术语，“适当的药物载体”和“药物可接受载体”指不干扰活性成分的生物活性的效果的非毒性物质，代表了能够对脊椎动物给药而不需要的生理效果如恶心，打盹，胃不舒服等等最小的物质。
含有溶解或分散的活性成分的药物组合物的制备在本领域中是很好理解的，根据配方是不需要限制的。液体制剂包括溶液，悬浮液，胶质，水凝胶，和乳液，例如，水或水丙二醇混合物。适于形成片剂，填充胶囊，或在使用之前悬浮于液体中的固体形式也可以制备。制剂也可以乳化。
本发明的多聚物盐可以与药物可接受的和与多聚物盐兼容的赋形剂混合，量是适用于本文所述的治疗方法的量。适当的赋形剂包括例如，水，盐水，葡聚糖，甘油，乙醇等等和其结合。含有本发明的多聚物盐的片剂，小丸，胶囊等等也可以含有赋形剂，如磷酸二钙，和崩解剂如玉米淀粉，土豆淀粉，海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁，和甜味剂如蔗糖，乳糖或多糖。
在一个实施方案中，本发明的组合物含有结合剂如黄氏胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶。各种其他物质可以存在，如包衣或修改剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用紫胶，糖或两者来包衣。除了多聚物盐，糖浆或驰剂可以含有作为甜味剂的蔗糖，或作为防腐剂的甲基对甲苯磺酸或丙基对甲苯磺酸，染料和调味剂如樱桃酱或橘子调味剂。例如，适用于本发明的片剂配方是在美国专利申请号，09/875,275中叙述的，该专利的内容引入本文作为参考。
另外，如果需要，组合物可以含有小量的助剂，如pH缓冲试剂等等，可以增强活性成分的效果。配制和给药的技术的详细内容可以在最新版本的  Remington’s  PharmaceuticalScience(Maack Publishing Co.，Easton，Pa)中发现。
治疗有效量和剂量
本发明的多聚物是以治疗有效量对患者给药的。如本文所用，术语“治疗有效量”和“治疗有效剂量”具有相同的含义，指活性试剂，例如治疗有效物质如本发明的多聚物，为了在患者中诱导需要的结果需要给药的量。结果是可以缓解或减轻(完全或部分)需要治疗的患者的综合症X的症状或情况，患者的症状，疾病或状况的任何其他的需要的改良，或预防或延迟综合症X的症状的发生。
如本文所用，术语“治疗有效量”也可以指活性试剂或治疗有效物质如本发明的胺多聚物的量，将其给药导致了患者的症状，疾病或状况的改良，而在没有活性试剂时发生改良的情况很少或没有。通常，多聚物给药足够的时间才能达到需要的治疗效果。
在实验动物中利用标准的药物方法可以确定治疗效果。
例如，术语“治疗有效量”是用于指与给药组合物之前相比能够升高个体的血浆HDL水平和降低LDL水平的本发明的组合物的量。血浆HDL和LDL的测量可以利用本医学领域的技术人员已知的任何医学可接受的方法来进行，包括为消费者直接使用设计的试剂盒。
根据本发明，本发明的产生HDL量的多聚物盐可以用于制备在哺乳动物，特别是人中用于产生高密度脂蛋白的血浆水平的药剂。在优选的实施方案中，多聚物盐的产生HDL的量可以用于治疗患有综合症X的患者。根据本发明的方法，产生HDL量的多聚物盐也可以给药治疗与综合症X相关的病理的症状，和抑制与综合症X相关的病理的症状的发生。
根据各种因子包括类型，种类，年龄，体重，性别和患者的医学条件；待治疗的症状的严重程度；给药的途径；患者的肾和肝的功能；和利用的特定交叉连接的聚胺试剂来选择本发明的交叉连接的聚胺的剂量方案。对这些和其他相关因子的考虑是在普通临床技术人员的研究范围内的，可用于确定本发明的交叉连接的聚胺防止，减轻，阻止症状的发展的适当的治疗方案。
通常，本发明的聚胺盐的治疗量是在约0.1克/天到约10克/天的范围内。在本发明的方法的一个实施方案中，多聚物盐是对肠胃道给药的剂量范围是约1.5克/天到约4.5克/天。在另一个实施方案中，多聚物对肠胃道给药的剂量范围是约2.3克/天到约3.8克/天。在优选的实施方案中，每日的剂量约3.8克/天。这一剂量方案可以调整到能提供最佳的治疗应答。在本发明的方法的一个实施方案中，多聚物盐是在一餐或几餐中给药的。
在上面所述的方法的实施方案中，本发明的聚胺盐可以在肠胃道中单独或结合一个或几个其他的生物活性试剂，或治疗有效物质一起给药。如本文所用，术语“治疗有效物质”或“治疗物质”包括：
(i)在官方美国药典，美国官方家用药典，或官方国家药典，或它们的任何补充本中确认的化合物和组合物；
(ii)打算用于诊断，治愈，缓解，治疗，或防止人或其他动物中的疾病的化合物和组合物；和
(iii)打算影响人或其他动物的身体的结构或任何功能的化合物和组合物(除了食物)。
适用于本发明的方法中的治疗有效物质的例子包括酶抑制剂，例如胆固醇生物合成抑制剂，如HMG CoA还原酶的抑制剂。
结合治疗包括给药至少含有本发明的一个聚胺和一个或几个其他生物活性试剂的单个药物剂量配方的给药，以及在一个药物剂量配方的聚胺的给药，和在它自身的分开的药物剂量配方中的生物活性试剂的给药。例如，在一个实施方案中，本发明的聚胺和酶抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂是对患者以单个口服剂量组合物如片剂或胶囊给药的。在或选的实施方案中，以分开的口服剂量配方给药各个试剂。当利用分开的剂量配方时，聚胺和一个或多个其他的生物活性试剂可以在基本相同的时间给药，即同时或在分开的时期，即按顺序的；结合治疗可以理解为包括所有这些方案。
例如，聚胺盐可以结合一个或多个下面的生物活性试剂：抗血脂过多症试剂，如LXR拮抗剂(参见WO 01/03705)；产生血浆的HDL试剂；抗血胆固醇过多症，如胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(如抑制素)，HMG-CoA合成酶抑制剂，鲨烯环氧酶抑制剂(也称为鲨烯合成酶抑制剂)；乙酰辅酶A：胆固醇乙酰转移酶(ACAT)抑制剂；如温饽黄素酰胺；丙丁酚；尼克酸和其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂如β-山梨醇；胆酸螯合阴离子交换树脂，如考来烯胺，colestipol或交叉连接的葡聚糖的二烷基胺烷基衍生物；和LDL(低密度脂蛋白质)受体诱导物，纤维酸如氯贝丁酯非诺纤维酸，和二甲苯氧庚酸；维生素B6(也已知为吡哆辛)和其药物可接受盐，如HCl盐；维生素B12(也已知为氰钴氨)；抗氧化维生素，如维生素C和E，和β胡萝卜素；β-阻遏物；和血管紧张肽II拮抗剂改变的酶抑制剂；和血小板聚集抑制剂，如纤维原受体拮抗剂(即，糖蛋白IIb/IIIa纤维原受体拮抗剂)和阿司匹林。
如上所述，聚胺盐可以结合一个以上的其他生物活性试剂给药。例如，在本方法的一个实施方案中，结合聚胺盐和HMG-CoA还原酶抑制剂和阿司匹林，和结合聚胺盐和HMG-CoA还原酶抑制剂和β-阻遏物给药。
术语HMG-CoA还原酶抑制剂打算包括所有的药物可接受盐，酯，游离酸和具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的内酯形式。这样的盐，酯，游离酸和内酯形式的用途包括在本发明的范围内。利用本领域的已知的测试方法可以容易地鉴定具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物。例如，适当的测试方法在美国专利号，4,231,938和WO 84/02131中叙述和公开了，其全部内容通过在此引述而合并于本文。适当的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括但不限于，抵抗素(参见WO 00/64920)；lovastatin(MEVACOR，参见，美国专利号，4,231,938)；simvastatin(ZOCOR；参见美国专利号，4,444,784)；pravastatin钠(PRAVACHOL；参见美国专利号，4,346,227)；fluvastatin钠(LESCOL；参见，美国专利号，5,354,772)；atorvastatin钙(LIPITOR；参见美国专利号，5,273,995)和rivastatin(也已知为cerivastatin；参见美国专利号，5,177,080)。可以用于本发明的方法中的这些和其他的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构通式叙述在M.Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs”，Chemistry and Invention，pp，85-89，at p.87(1996年，2月5日)。在目前的优选的的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是从lovastatin和simvastatin中选择的。
HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量情况，其中的几个是在美国流通的，是本领域已知的。在本发明的方法中的一个实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂的每日剂量是与用于抗血胆固醇过多的治疗中的那些量。例如，参见“血脂过低”，Physicians DeskReference第50版(Medical Economics Co.)：216(1996)。优选地，HMG-CoA还原酶抑制剂的口服剂量是在约1mg/day到约200g/day之间，更优选地是在约5mg/day到约160mg/day之间。但是，剂量将根据利用的特定的HMG-CoA还原酶抑制剂的潜力以及如上所述的其他因子而定。具有足够大的潜力的HMG-CoA还原酶抑制剂可以亚毫克/每天的剂量给予。
例如，simvastatin的每日剂量可以从5mg，10mg，20mg，40mg，80mg，和160mg中选择；lovastatin可以从10mg，20mg，40mg和80mg中选择，fluvastatin钠，20mg，40mg和80mg中选择；pravastatin钠可以从10mg，20mg和40mg中选择。Atorvastatin钙可以的范围是约1mg到约160mg，更具体地说是在约5mg到约80mg。口服给药可以是单个或分开的剂量，分2，3，或4次每天，虽然HMG-CoA还原酶抑制剂的单个的每日剂量是较优选的。
本发明是在下面的实施例中更详细地叙述的。这些实施例是以叙述的方式提供的，不打算以任何方式加以限制。
例子
实施例1  制备聚(烯丙基胺)盐酸
在2升的用(1)有氮气入口装在顶上的浓缩器，(2)加热仪，和(3)机械搅拌器装备的水气缸中加入浓缩的盐酸(360ml)。在反应水壶中的水缸中有循环水(水温＝0℃)将酸冷却到5℃。逐滴加入烯丙基胺(328.5ml，250g)，搅拌将反应温度维持在约5℃到约10℃。在加入完成后，除去混合物，放置于3升的单颈烧瓶中，通过在60℃旋转真空蒸发除去206克液体。然后，加入水(20ml)，将液体回到反应壶中。偶氮顺式(脒基丙烷)二盐酸(0.5g)悬浮于11ml的水中，然后加入。在氮大气压下搅拌24小时加热得到的反应混合物约50℃。其他偶氮顺式(脒基丙烷)二盐酸(5ml)悬浮于11ml的水中，然后加入，然后再继续加热和搅拌44小时。
在这一时期结束时，在反应混合物中加入蒸馏水(100ml)并且允许搅拌冷却液体混合物。然后，除去混合物，放置于2升的独立的漏斗，然后将它逐滴加入甲醇的搅拌溶液(4L)中，导致固体的形成。通过过滤除去固体，在甲醇中再悬浮(4L)，搅拌1小时，通过过滤回收。然后重复用甲醇漂洗一次以上，在真空炉中干燥固体，得到215.1g聚(烯丙基胺)盐酸作为颗粒白色固体。
实施例2  制备与氯表醇交叉连接的聚(烯丙基胺)盐酸
在5加仑的容器中加入如实施例1中制备的聚(烯丙基胺)盐酸(1kg)和水(4L)。搅拌混合物溶解盐酸，然后加入固体NaOH(284g)调整pH。将得到的溶液冷却到室温，然后一次搅拌加入交叉连接的试剂(50ml)。温和地搅拌得到的混合物直到极冷(约35分钟)。允许在室温下将交叉连接反应再进行18小时，然后除去多聚物凝胶，放置于总体积10升水的混合器的室中。各个部分温和地搅拌约3分钟，形成粗颗粒，然后搅拌1小时，通过过滤收集。将它悬浮于水中漂洗固体3次(10L、15L、20L)，各悬浮搅拌1小时，过滤收集固体。然后，将它悬浮于异丙醇(17L)中漂洗一次，搅拌混合物1小时，然后过滤收集固体，然后在真空炉中，在50℃干燥固体，产生约677g交叉连接的多聚物颗粒易碎物白色固体。
实施例3  与表氯醇交叉连接的聚(烯丙基胺)用(6-溴己基)
          三甲基铵溴化物和1-溴十二烷烷基化试剂烷基化
在装备了机械搅拌器，温度计，浓缩器的12-1园底烧瓶中，加入甲醇(5L)和氯化拿(133.7g)。搅拌混合物直到固体溶解。加入聚(烯丙基胺)(297g，研磨到约80筛大小)和其他甲醇(3L)。加入(6-溴己基)三甲基铵溴化物(522.1g)和1-溴十二烷(311.7g)，搅拌加热混合物到65℃。在65℃18小时后，允许混合物冷却到室温。过滤走固体，悬浮漂洗，搅拌30分钟，过滤走固体，过滤液是甲醇，12L；甲醇12L；2MnaCl水溶液，22L；2MnaCl水溶液，22L；去离子水，22L；去离子水，22L；去离子水，22L和异丙醇，22L。在50℃的真空炉中干燥固体产生505.1g的脱白色固体。然后，将固体研磨通过80筛的网。
                 实施例4  制备聚(乙烯胺)
第一步包括制备亚乙基顺式乙酰胺。将乙酰胺(118g)，乙醛(44.06g)，乙酸铜(0.2g)，和水(300ml)放置于用浓缩器，温度计和机械搅拌器装备的1升的三颈烧瓶。加入浓缩的HCl(34ml)，加热混合物45-50℃，搅拌24小时。然后，真空除去水，留下厚的淤泥，在冷却到0℃时形成结晶。加入丙酮(200ml)，搅拌混合物几小时，然后，过滤固体，丢弃。冷却丙酮到0℃，过滤固体。在500ml的丙酮中漂洗固体，空气干燥18小时产生31.5g亚乙基顺式乙酰胺。
第二步包括从亚乙基顺式乙酰胺制备乙烯乙酰胺。在用温度计，机械搅拌器，和安放在Vigreaux柱上的蒸馏热的500ml的三颈烧瓶中放亚乙基顺式乙酰胺(31.05g)，碳酸钙(2g)和C矿541(2g)。加热壶到180-225℃，在24mmHg真空蒸馏混合物。收集一个部分(10.8g)，其中含有该产物以外的一大部分乙酰胺(NMR确定)。将这一固体产物溶解于异丙醇(30ml)中，形成粗的乙烯乙酰胺溶液，用于聚合。
混合粗乙烯乙酰胺溶液(15ml)，二乙烯苯(1g，技术级，55％纯度，混合异构体)，和AIBN(0.3g)，加热在氮气下回流90分钟，形成固体沉淀。冷却溶液，加入异丙醇(50ml)，离心收集固体。在异丙醇中漂洗固体2次，一次在水中，在真空炉中干燥，产生0.8g聚(乙烯乙酰胺)，用于制备聚(乙烯胺，如下)。
聚(乙烯乙酰胺)(0.79g)放置于100ml的单颈烧瓶中，其中含有水(25ml)，和conc.HCl(25ml)。回流混合物5天，过滤固体，再次在水中漂洗一次，在异丙醇中漂洗2次，在真空炉中干燥，产生0.77g产物。远红外光谱表明，保留了明显量的酰胺(1656cm-1)，和形成了不多的胺(1606cm-1)。在NaOH(46g)和水(46g)中悬浮这一反应的产物(～0.84g)，加热到煮沸(～140℃)。由于泡沫，温度降低了，维持在～100℃2小时。加入水(100ml)，过滤收集固体。在水中漂洗一次后，在水(500ml)中悬浮固体，用乙酸调整pH。再次过滤固体，用水漂洗，然后用异丙醇漂洗，在真空炉中干燥，产生0.51g产物。远红外光谱表明，已经明显形成了胺。
      实施例5  新的，高潜力的，多聚物胆酸螯会剂
               能明显降低胆固醇
WelCholTM含有colesevelam盐酸(下文中称为colesevelam)，是非吸收的，多聚的，降脂试剂，打算用于口服给药。Colesevelam是与氯表醇交叉连接和用1-溴十二烷和(6-溴己基)-三甲基铵溴化物烷基化的聚(烯丙基胺盐酸)。Colesevelam阻止了胆酸的经过肝的循环，从而上调了肝胆固醇7α-羟化酶和增强胆固醇向胆酸的转化。胆酸螯合剂降低了心脏疾病的危险，但具有低的顺应速度。在患有Iia型血胆固醇过多(LDL胆固醇1 30-220mg/dL，平均基线158mg/dL)，和8星期的国家胆固醇教育程序(NCEP)步骤1的饮食的患者中的这一随机的，双盲的安慰剂对照的6个月的剂量范围研究进行了24小时的“集中治疗”群体中的治疗。
第二个星期的治疗发生了最大LDL-C还原，并且维持了整个研究。如表1所示，给药colesevelam 4.5g/day平均降低了LDL-C20％。所有的治疗组具有小的但明显的HDL-C的提高。
表1：在快血浆脂参数(ITT群体)中百分数的变化
                                LDL-C        总-C       HDL-C     TG
剂量                  n       平均        平均      平均    平均n
安慰剂                 88        0           1          -1         5
colesevelam 2.3g       99        -9*        -4*       3*       9+
colesevelam 3.0g       90        -12*       -6*       4*       5+
colesevelam 3.8g       95        -15*       -7*       3*       10*
colesevelam 4.5g      94       -18 *       -10 *      3 *       10+
+p-值＜0.05；*p-值＜0.001在组的变化内
副作用的全部证据在治疗组和安慰剂组是可比较的。Colesevelam对Iia型血胆固醇过高是安全和有效的单治疗。与其他胆酸螯合剂的历史数据比较，c0lesevelam盐酸有4-6倍更高的潜力，与肠胃副作用相关的治疗的证据与安慰剂没有统计上的不同。
        实施例6  在有初级血胆固醇过多的患者中
                 colesevelam的用途扩大的研究
这样研究的目的是将非常大的患者组与colesevelam接触，确定长期的安全性和效率。特别有趣的是是否colesevelam将干扰长期剂量的可脂溶的维生素的吸收的问题。这一研究在10个位点进行。
研究设计
饮食                      治疗                   洗出
(4星期)                   (50星期)               (2星期)
                   ↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑
                          剂量滴定
这是来自3组的患者的50星期的治疗的开放标记的扩大研究。在筛选后，具有轻微到中等的血胆固醇过高的患者进入了国家胆固醇教育程序(NCEP)步骤1饮食治疗4星期。符合登记标准的那些患者登记了50星期的治疗时期。患者摄入了2到5个胶囊，每个含有375mg的colesevelam，一天2次餐食。患者开始剂量2个胶囊，在0天时一天2次。滴定剂量，在来自基线值的LDL胆固醇中达到15-30％的还原。根据快速的脂测定和临床判断，在第二星期的访问开始的访问时间表中，每天2次的一个胶囊的药量可能有增加。如果colesevelam单独的最大剂量不足以降低LDL胆固醇，研究者允许加入另一个降低脂的药剂(尼克酸或HMG-CoA还原酶抑制剂)。2星期的洗出期后接着50星期的治疗期。安全和效率数据将在每次访问中收集。
主要的效率的测定的是从基线到治疗时期结束时LDL胆固醇中的变化和百分数的变化。通过评估不利事件的发生和发生的频率，医生检测中的变化，生命信号，和实验室值来评估安全性。272个患者被筛选进行这一研究，260个患者是随机的，186(72％)个患者完成了这一研究。
所有实验室分析都是根据ITTA群体的。在最后的研究时期中，在第42到第50星期时，只有50％的患者开了每天3.8g的方案允许的最大的colesevelam的剂量。在最后的研究时期中处方开了每天3.8g的患者的数据的回顾性二次分析也同时进行了。所以，ITT群体和每天3.8g的群体中都有了结果。对于处方治疗的非顺应性没有进行调整。对于那些治疗了整个50星期的研究时期的患者的“完成治疗的群体”的post hoc分析用于更准确地评估colesevelam的长期治疗中的患者得到的结果。
在这一研究的分析中利用了两个研究规则。第一个和最初的分析规则是“全部研究访问”规则，包括在研究过程中的所有血液样品，不管患者是否单独摄取colesevelam或结合HMG-CoA还原酶抑制剂。第二个分析规则是“只访问Colesevelam”规则，包括在患者单独摄取colesevelam的时期收集血样。
在ITT患者和滴定到3.8g colesevelam的患者中，从基线到终点的LDL胆固醇中的平均和中度变化和百分数的变化在统计学上是明显的。由于这在原则上是安全性研究，不是效率研究，所有的分析的基础都是安全群体，没有处方治疗的非顺应性调整。对于ITT患者，LDL胆固醇的平均变化是-22mg/dL，对于滴定到3.8g每天的患者是-25mg/dL。在这一研究时期中，开处方的colesevelam剂量的平均值是3.3g/day。用这一3.3g平均剂量的单独colesevelam达到了11％的LDL的胆固醇降低。在完成群体中，在“只访问colesevelam”的规则中，LDL的胆固醇中的平均基线到终点的降低率是12％。平均变化小了。这些结果概括在表2到表3。
表2：LDL胆固醇中的平均降低(只colesevelam)
组          N       基线       终点       变化       P-值          百分数     P-值
                    (MG/DL)    (MG/DL)    (MG/DL)                  变化
ITT患者     253     186        164        -22        ＜0.0001      -11        ＜0.0001
3.8g        97      186        161        -25        ＜0.0001      -13        ＜0.0001
患者
从t-test得到的p-值
表3：在LDL胆固醇中的平均降低值(只Colesevelam)
组            N      基线       终点       变化         P-值         百分数    P-值
                     (MG/DL)    (MG/DL)    (MG/DL)                   变化
ITT患者       253    184        162        -20          ＜0.0001     -12       ＜0.0001
3.8g          97     183        160        -26          ＜0.0001     -13       ＜0.0001
患者
从t-test得到的p-值
在ITT患者和那些滴定到3.8g colesevelam的患者中来自基线到终点的总胆固醇中的平均变化和平均百分数变化在统计学上是明显的。总胆固醇中的平均变化对于ITT患者中是-12mg/dL，对于滴定到2.8g colesevelam每天的患者是-13mg/dL。这些结果概括在表4中。
表4：在LDL胆固醇中的平均降低值(只colesevelam)
组         N      基线       终点       变化         P-值        百分数    P-值
                  (MG/DL)    (MG/DL)    (MG/DL)                  变化
ITT患者    255    270        258        -12         ＜0.0001     -4        ＜0.0001
3.8g       98     270        257        -23         ＜0.0001     -5        ＜0.0001
患者
从t-test得到的p-值
在ITT患者和那些滴定到3.8g colesevelam的患者中，基线到终点的HDL胆固醇中的平均变化和平均百分数的变化在统计学上是明显的。HDL胆固醇中的平均变化对于ITT患者是5mg/dL，对于滴定到3.8g的colesevelam是6mg/dL。这些结果概括在表5中。
表5：HDL胆固醇中的平均增加(只Colesevelam)
组           N       基线      终点       变化        P-值        百分数    P-值
                     (MG/DL)   (MG/DL)    (MG/DL)                 变化
ITT患者      255     50        54         5           ＜0.0001    11        ＜0.0001
3.8g         98      270        257       6           ＜0.0001    13        ＜0.0001
患者
从Wilcoxon signed-Rank实验得到的p-值
在基线到终点的三酰甘油中的平均变化和平均百分数的变化对于ITT患者和那些滴定到3.8g colesevelam的患者中是有统计学意义的。在三酰甘油中的平均变化对于ITT患者中是13mg/dL，对于3.8g Colesevelam的患者是18mg/dL。这些结果概括在表6中。
表6：在三酰甘油中的平均增加
组           N         基线       终点       变化        P-值         百分数    P-值
                       (MG/DL)    (MG/DL)    (MG/DL)                  变化
ITT患者      255       146        165        13          ＜0.0001     10        ＜0.0001
3.8g         98        140        156        8           ＜0.0001     12        ＜0.0001
患者
从Wilcoxon Signed-Rank实验得到的p-值
实施例7  与HMG-CoA还原酶抑制剂的结合治疗
在医生的权力范围内，用colesevelam和HMG-CoA还原酶抑制剂共同治疗38个患者。进行结合治疗的平均持续时间是142天。对这38个患者的分析证明，在LDL和总胆固醇中统计显示有明显的降低，HDL胆固醇有明显的升高。三酰甘油中的小小的降低在统计上是不明显的。LDL胆固醇中的平均的百分数的降低是-34％(平均-36％)，总胆固醇是-22％，这些参数中p＜0.0001。HDL胆固醇中平均百分数的增加是19％(p＜0.0001)。三酰甘油中的平均百分数的降低是-3％(p＝0.2542)。colesevelan和HMG-CoA还原酶抑制剂在一个扩大的时期中的结合治疗的数据证明，会导致LDL和总的胆固醇的长期的降低，和HDL胆固醇的升高。
临床药学：作用机制
colesevelam降低脂的活性的作用的机制，WelCholTM中的活性药物成分已经在各种体外和体内的研究中评估了。这些研究已经证明，colesevelam结合了胆酸，包括糖胆酸，是人中的主要胆酸。
胆固醇是胆酸的唯一前体。在正常的消化过程中，胆酸分泌到肠中。胆酸的主要部分从肠胃道中吸收，并且通过肝循环回到肝中。
Colesevelam是非吸收的，降低脂的多聚物，结合肠中的胆酸，所以妨碍它们的再吸收。和胆酸库耗尽一样，肝酶，胆固醇7-α羟化酶是上调的，能加强胆固醇转变成胆酸。这引起了肝细胞中胆固醇的需要的增加，导致了提高胆固醇生物合成酶，羟甲基-谷氨芳基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的转录和活性，增加肝低密度脂蛋白(LDL)受体的数目的双重效果。这些互补的效果导致加强了LDL胆固醇(LDL-C)从血液中清除，导致血清LDL-C水平的降低(Grumdy et al.，J Lab Clin Med.78：94-121(1971)；Shepherdet al.，New Engl.J Med 302：1219-1222(1980))。
临床研究已经证明，总胆固醇(总-C)，LDL-C，和载脂蛋白B(Apo B，与LDL-C相关的蛋白质)是与人的动脉硬化的危险增大相关的。同样，高密度的脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平降低是与动脉硬化的发展相关的。流行病研究已经确定，心血管的发病率和致死率是直接随着总-C和LDL-C变化的，与HDL-C的水平是相反地变化的。
结合使用colesevelam和HMG-CoA还原酶抑制剂在试剂单独达到的水平后进一步降低血清的总-C和LDL-C水平是有效的。
药物动力学和临床实验
Colesevelam是亲水的，水不溶的多聚物，是不用消化酶水解的，并且是不吸收的。在16个健康的志愿者中，当在每天2次的1.9g的colesevelam的慢性剂量28天后，在尿中分泌了平均0.05％的单一的14C标记的colesevelam剂量。
Colesevelam降低总的C，LDL-C，和ApoB，当在有初级血胆固醇过高的患者中单独给药和结合HMG-CoA还原酶抑制剂给药时，HDL-C升高了。
在4到50星期的治疗时期的8个临床实验中，研究了1,400个患者。除了一个长期的研究，所有研究是多中心的，随机的，双盲的，和安慰剂对照的。在2星期中达到了应答colesevelam的最大的治疗，并且在长期的治疗中一直保持。
用130和220mg/dL(平均158mg/dL)范围的患者的研究中，以分开的剂量在早晨和晚上的餐食中给予colesevelam24星期。如下表7所示，在3.8g和4.5g剂量中平均LDL-C降低了15％到18％。各个平均的总-C降低是7％和10％。在两个治疗组中，平均Apo B降低了12％。在两个剂量，Colesevelam降低HDL3％。在两个colesevelam剂量，三酰甘油(TG)中有小的增加，在统计上和安慰剂是不同的。
                   表7：在来自基线的脂参数中colesevelam 24星期
                                的Trial-百分数变化
克/天     N     LDL-C     TOTAL-C     HDL-C     TG     APOB
安慰剂     88     0     +1     -1     +5     0
3.8g(6片)     95     -15*     -7*     +3*     +10     -12*
4.5g(6片)     94     -18*     -10*     +3     +9     -12*
*p＜0.05是相对于比较安慰剂的脂参数，Apo B是比较基线LDL-C，总-C的，Apo B是平均值，HDL-C和TG是中间值
利用145和250mg/dL(平均169mg/dL)的98个患者的研究中，在6星期中，colesevelam(3.8g/day)作为单个早餐剂量，单个晚餐剂量或早餐和晚餐的分开剂量给予6星期。在三个剂量方案中，LDL-C平均降低18％，15％和18％。这三个方案中的降低相互之间在统计上是不同的。
Colesevelam和HMG-CoA还原酶抑制剂(atorvastatin，lovastatin或simvastatin)的共同给药证明在三个临床研究中LDL-C有进一步的降低。如下面的表8所证明，2.3g到3.8g的colesevelam剂量导致HMG-CoA还原酶抑制剂单独给药时看到的上面的LDL-C的降低中进一步降低8％到16％。
表8  结婚Atorvastatin，Simvastatin和Lovastatin的Colesevelam脂参数中百分数的变化
剂量/天                   N        LDL-C      TOTAL-C     HDL-C       TG         APO B
Atorvastatin Trial(4周)：
安慰剂                    19       +3          +4          +4          +10        -2
Atorvastatin 10mg         18       -38*      -27*       +8          -24*      -32*
Colesevelam 3.8g/         18       -48*      -31*       +11         -1         -38*
Atorvastatin 10mg
Atorvastatin 80mg         20       -53*      -39*       +6          -33*      -46*
Simvastatin Trial(6周)：
安慰剂                    33       -4          -2          -3          +6          -4*
Simvastatin 10mg          35       -26*      -19*       +3*        -17*      -20*
Colesevelam/              34       -42*      -28*       +10*       -12*      -33*
Simvastatin 10mg
Simvastatin 20mg            39      -34*     -23*     +7*     -12*     -26*
Colesevelam 2.3g/           37      -42*     -29*     +4*     -12*     -32*
Simvastatin 20mg
Lovastatin Trial(4周)：
安慰剂                      26      0         +1         +1       +1        0
Lovastatin 10mg             26      -22*     -14*     +5       0         -16
Colesevelam 2.3g/           27      -34*     -21*     +4       -1        -24*
Lovastatin 10mg together
Colesevelam 2.3g/           23      -32*     -21*     +2       -2        -24*
Lovastatin 10mg apart
*p＜0.05是对于脂参数是与安慰剂比较，对于Apo B是与基线
LDL-C比较，总-C和ApoB是平均值；HDL-C和TG是中间值。
在所有这三个研究中，结合colesevelam和任何给定剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂的治疗达到的LDL-C的降低在统计上超过colesevelam或HMG-CoA还原酶抑制剂单独达到的。
Atorvastatin(80mg)达到的LDL-C的降低在统计上与colesevelam(3.8g)和atorvastatin(10mg)结合使用是达到的降低是不同的。
适应症和用途
Colesevelam，单独给药或结合HMG-CoA还原酶抑制剂表明是初级血胆固醇过高的患者中降低升高的LDL胆固醇的饮食和锻炼的辅助治疗(Fredrickson IIa型)。
用降低脂的试剂的治疗应该是由于由于血胆固醇过高导致的粥样硬化血管疾病危险明显增大的患者中多个危险因子的干预方法之一。脂改变试剂应该作于限制饱和脂肪和胆固醇的饮食和当对饮食的应答和其他非药学方法已经不合适时的附加。
在启动colesevelam的治疗之前，应该排除血胆固醇过高的其他原因(即，控制不好的糖尿病，甲状腺功能减退，肾病综合症，dysproteinemias，阻塞性肝疾病，其他药物治疗，alcoholism)，还应排除的是评估总-C，HDL-C和TG的脂方案。对于TG小于400mg/dL的个体，可以利用下面的方程估计LDL-C。
LDL-C＝总-C-[(TG/5)+HDL-C]
如国家胆固醇教育程序(NCEP)规则所述的，应该定期确定患者中的血清胆固醇水平来证实有利的最初的和长期的应答。NCEP治疗规则表示在表9。
                          表9：NCEP规则
患者评估规则     最初水平 最小目的
没有CHD和有2个以下的危险因子     ≥190mg/dL ＜160mg/dL
没有CHD和有两个或多个危险因子     ≥160mg/dL ＜130mg/dL
有CHD     ≥130mg/dL ≤100mg/dL
·CHD＝冠状心脏疾病
1.CHD的其他危险因子包括下面：年龄(男性＞45岁，女性＞55岁，或没有雌激素替代治疗的绝经期提早)；CHD提早的家族历史；现在的吸烟；高血压，已证实的HDL-C，＜35mg/dL＜＜0.01mmol/L)；和糖尿病。如果HDL-C＞60mg/dL则危险减小(＞1.6mmol/L)。
2.在LDL-C水平为100-129mg/dL的CHD患者中，医生应该在决定是否开始药物治疗时练习临床判断。
剂量和给药
单治疗
colesevelam推荐的起始剂量是餐食每天2次每次3片，或每天1次每次6片。Colesevelam剂量根据需要的治疗效果增加到7片。Colesevelam应该与饮料一起摄取。
结合治疗
约4到约6片每天的Colesevelam已经显示与HMG-CoA还原酶抑制剂同时(即，同时给药)，或两个药物分开给药时是安全而有效的。为了最大治疗效果地结合给药HMG-CoA还原酶抑制剂，推荐的Colesevelam剂量是每天餐食两次3片或每天餐食一次6片。
等同物
本发明已经特别表明和参考优选的实施方案进行了叙述，本领域技术人员应该理解，不离开附加的权利要求括定的本发明的范围可以在形式和细节上有各种变化。

Claims (30)

1.一种在需要的患者中治疗综合症X或抑制综合症X的症状的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的至少一个脂肪族胺多聚物的盐。
2.权利要求1所述的方法，其中脂肪族胺多聚物是烷基化和交叉连接的多聚物或其共聚物，多聚物盐包括反应产物：
(a)一个或多个多聚物或其盐和共聚物，具有从基本包括下面结构式的组选择的重复单元：
Figure A0281000400021
和
Figure A0281000400022
其中n是正整数，各个R分别是H或C1-C8烷基基团；
(b)至少一个脂肪族烷基化试剂；和
(c)交叉连接的试剂。
3.权利要求1的方法，其中给药的多聚物包括固定的正电荷，和至少选自包括Cl-，Br-，CH3OSO3 -，HSO4 -，SO4 2-，HCO3 -，和CO3 2-的组的一个平衡离子。
4.权利要求1所述的方法，其中多聚物是通过多功能交叉连接试剂交叉连接的。
5.权利要求4所述的方法，根据单体和交叉试剂的结合重量，其中交叉连接的试剂存在的量是约0.5％到约25％的重量。
6.权利要求4所述的方法，根据单体和交叉连接的试剂的结合的重量，交叉连接的试剂存在的量约2.5％到约20％。
7.权利要求6所述的方法，其中交叉连接试剂包括表氯醇。
8.权利要求2所述的方法，其中烷基化试剂具有通式RX，其中R是C1-C20烷基，C1-C20羟烷基，C1-C20烷基铵，或C1-C20烷基酰胺基团，X是一个或多个亲电子离去基团。
9.权利要求8所述的方法，其中烷基化试剂包括C1-C20烷基卤化物。
10.权利要求8所述的方法，其中所述的烷基化试剂包括C1-C20烷基卤化物铵盐。
11.权利要求10所述的方法，其中所述的烷基卤化铵盐是C4-C20卤烷基三甲基铵盐。
12.权利要求2所述的方法，其中给药的多聚物包括多聚物的反应产物，或其盐或共聚物，和至少两个所述的烷基化试剂；一个所述的烷基化试剂具有通式RX，其中R是C1-C20烷基基团，X是一个或多个亲电子离去基团，其他所述的烷基化试剂具有通式R’X，其中R’是C1-C20烷基铵基团，X是一个或多个亲电子离去基团。
13.权利要求12所述的方法，其中具有通式RX的一个所述的烷基化试剂是烷基卤化物，其他所述的具有通式R’X的烷基化试剂是烷基卤化铵盐。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的烷基卤化物是C4-C20烷基卤化物和所述的烷基卤化物铵盐是C4-C20烷基卤化铵盐。
15.权利要求14所述的方法，其中所述的烷基卤化物是C10烷基卤化物和所述的烷基卤化铵盐是C6烷基卤化物三甲基铵盐。
16.权利要求1所述的方法，其中给药的多聚物盐包括聚(烯丙基胺)。
17.权利要求1所述的方法，其中给药的多聚物盐包括聚(二烯丙基胺)。
18.权利要求1所述的方法，其中给药的多聚物盐包括聚(乙烯胺)。
19.权利要求1所述的方法，其中给药的多聚物盐包括聚(亚乙烷胺)。
20.权利要求1所述的方法，其中多聚物盐是与一餐或几餐一起给药的。
21.权利要求1所述的方法，其中多聚物盐对肠胃道给药的剂量是约1.5g/day到约4.5g/day之间。
22.权利要求1所述的方法，其中多聚物盐对肠胃道给药的剂量约2.3g/day到约3.8g/day。
23.权利要求1所述的方法，其中多聚物盐包括其他的生物活性试剂，或在肠胃道中与其他生物活性试剂一起给药。
24.权利要求1所述的方法，另外包括给药从包括HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA合成酶抑制剂，鲨烯环氧酶抑制剂，鲨烯合成酶抑制剂的组选择的抑制剂。
25.权利要求1所述的方法，另外包括对肠胃道给药HMG-CoA还原酶抑制剂和阿斯匹林或HMG-CoA或还原酶抑制剂和beta阻遏物。
26.权利要求1所述的方法，另外包括给药抗血脂过多的试剂和血浆HDL升高的试剂。
27.权利要求1所述的方法，其中多聚物盐是对肠胃道与维生素一起给药的，维生素选自包括维生素B6，维生素B12，维生素C，维生素E和beta胡萝卜素。
28.一种在需要的患者中治疗综合症X或抑制综合症X的症状的发生的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的colesevelam盐酸。
29.一种在需要的患者中治疗与综合症X相关的病理和抑制与综合症X相关的病理的症状的发生的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的sevelamer盐酸。
30.治疗有效量的至少一个脂肪族胺多聚物的盐在制造用于治疗综合症X或抑制需要的个体中综合症X的症状的发生的药剂中的用途。
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