CN1143379A - 交联聚合铵盐 - Google Patents

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G·D·菲古利
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Abstract

这里公开的是新型的聚合物铵盐，其中在该聚合物盐中：约25％或以上的连接铵氮原子的链段是基团Y，其中Y是正亚烷基或烷基取代的正亚烷基，该正亚烷基具有7至约20个碳原子；0至约75％的连接铵氮原子的链段是基团Z，其中Z是含有2个或2个以上碳原子的亚烃基，该亚烃基任选地含有一个或多个羟基、醚基、氨基、硫醚基、酮基、甲硅烷基或杂环、且约25％或25％以上的铵氮原子是仲铵氮原子。

Description

交联聚合铵盐
发明领域
本发明涉及新型的交联聚合铵盐和它们的制备方法。这些组合物用作吸收剂、吸附剂、导电剂、电荷转移剂、螯合剂和离子交换树脂。这些盐还可以用作胆汁酸螯合剂，即当被口服时，该聚合物降低哺乳动物体内的血液胆甾醇水平。
发明背景
US专利4,071,478描述了在聚合物骨架中含有被三亚甲基隔开的季铵基团的交联聚合物的应用。但没有提到含有不是季铵盐的铵盐的聚合物的应用。
US专利4,775,384描述了含有两个卤素基团的多种有机化合物与多种二胺形成聚合铵盐的反应。这些盐据说都是水溶性的，因而没有交联。在进一步反应之后，据说它们可以用作纤维处理剂。
US专利4,147,586描述了某些二卤代链烷与亚烷基二胺的反应形成水溶性的“加合物”。这一加合物在与表卤醇反应之后可用于提高纸张的湿强度。
几种不同类型的胆汁酸螯合剂是已知的。一些这类螯合剂含有与聚合物分子结合或为聚合物分子的一部分的铵盐(盐形式的胺基团)。此类聚合物在结合胆汁酸的能力、毒性和施用难易方面各不相同。因此，仍然需求改进的胆汁酸螯合剂。
US专利3,383,281描述了作为胆汁酸螯合剂的一种含胺基的交联聚合物的应用，具体地描述了含季铵基团的交联聚苯乙烯的应用。此类树脂(也可用作离子交换树脂)据信是商品消胆胺中的活性成分，它被用来降低血液胆甾醇水平。
US专利4,027,009描述了作为胆汁酸螯合剂的一种在聚合物骨架上含季铵基团的线性(非交联)聚合物的应用。聚合物的氮原子由规定尺寸的亚甲基链或其它规定的基团连接。在该专利中没有提到交联聚合物(除去背景资料)的使用，亦未提及含有非季铵盐铵盐聚合物的使用。
US专利5,236,701描述了用作胆汁酸螯合剂的交联聚合物，其支链上具有胺端基。胺基不是交联网络的一部分。
R.De Simone等，Journal of Pharmaceutical Sciences，vol.67，p.1695-1698(1978)描述了“消胆胺”(它是“微孔性的”)类似物的制备和应用。
发明概述
本发明包括可用作胆汁酸螯合剂、用作吸收剂或用作电荷转移剂的一种交联聚合铵盐，该盐包括由链段连接于其它铵氮原子的铵氮原子，其中：
约25％或25％以上的连接铵氮原子的链段是基团Y，其中每一Y独立地是
-(CR1R2)b-
其中b是7-约20中的整数，每一R1和每一R2独立地是烷基，该烷基优选具有1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子或是氢；
剩下的氮原子被链段Z连接，其中每一Z独立地是独立地是含有2-50个碳原子的亚烃基，该亚烃基任意性地含有一个或多个独立地选自羟基、醚基、氨基、硫醚基、酮基或甲硅烷基的基团和杂环；
其中约25％或25％以上的铵氮原子是仲铵氮原子；
其中该交联聚合铵盐不溶于水；其前提条件是至少一些所述铵氮原子是交联网络的一部分。
本发明包括螯合胆汁酸的方法，包括在含水介质中让胆汁酸和交联聚合铵盐进行接触，其中在该盐中：
约25％或25％以上的连接铵氮原子的基团是基团Y，其中Y是正亚烷基或烷基取代的正亚烷基，该正亚烷基具有7-约15碳原子；
0-约75％的连接铵氮原子的基团是基团Z，其中Z是含有2个或2个以上碳原子，优选2-50个碳原子的亚烃基，该亚烃基任意性地含有一个或多个羟基、醚基、氨基、硫醚基、酮基、甲硅烷基和杂环基；和
约25％或25％以上的铵氮原子是仲铵氮原子。
在以上定义的实施方案中，在亚烷基上的取代基，例如羟基、醚基、氨基、硫醚基、酮基或甲硅烷基含有优选1-50个碳原子，更优选1-30个碳原子。
也优选交联聚合铵盐对胆汁酸盐的Bmax/Kd值大于0.75。
上述交联聚合物盐的药物上可接受的盐和药物前体均包括在本发明中。
本发明还包括制备本发明的交联聚合铵盐和其药物上可接受的盐的优选方法。
本发明还包括制备具有改进的胆汁酸螯合性能的本发明交联聚合铵盐的改良制备方法，其中该改进方法包括在样板存在下进行一种用来制备本发明交联聚合铵盐的聚合反应步骤，该样板定义如下文。
本发明还包括治疗高胆甾醇血和/或降低哺乳动物体内血浆胆甾醇水平的方法，包括对哺乳动物施用降低胆甾醇的治疗有效量的如上所述的交联聚合铵盐。
本发明还包括含治疗有效量的如上所述的交联聚合铵盐和其药理上可接受载体的药物组合物。
还包括在本发明中的是药盒，该药盒包括一个或多个含有药用剂量单位的容器，剂量单位包括如上所述的用来治疗高胆甾醇血、螯合胆汁酸和/或降低血液胆甾醇水平的交联聚合铵盐。
本发明的交联聚合铵盐化合物还可以与一种或多种附加的治疗剂结合施用。本发明的交联聚合铵盐与此类附加的治疗剂的结合施用能够获得比单种化合物和试剂更好的效果，并能使每一种以较低的剂量施用时如此。较低的剂量最大程度减少了潜在的副作用，从而提供了更高的安全性。本发明还包括通过结合施用如上所述的交联聚合铵盐和一种或多种附加的治疗剂来治疗哺乳动物体内高胆甾醇血的方法，附加治疗剂选自而不限于：酰基辅酶A的抑制剂如胆甾醇O-酰基转移酶(ACAT)；3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，如lovastatin(MEVACOR)；脂质调节剂如二甲苯氧庚酸(LOPID)，祛脂乙酯(ATROMID-S)，或丙丁酚(LORELCO)。
发明详述
所使用的和所描述的原料是交联聚合铵盐。交联是指具有网络结构的聚合物。测定聚合物是否是已交联的普通试验是尝试着将该聚合物溶于一般是该聚合物的溶剂的液体中。线性或支链而非交联的聚合物会溶于溶剂中。交联聚合物不会溶解，尽管可以溶胀至某种程度。这里描述的聚合铵盐，当没有交联时，一般可溶于水或其它极性溶剂。当被交联时，聚合铵盐溶胀在水中，通常形成凝胶状物质。
用作胆汁酸螯合剂或用于降低血浆胆甾醇水平，本发明的交联聚合铵盐能以干燥的或几乎干燥的形式或以溶胀在水中的形式使用。如果所使用的聚合铵盐具有至少约4，优选约5-30和更优选约10-30的溶胀系数，则是优选的。溶胀系数被取为由聚合物中吸收的水的重量除以所使用的聚合物的重量之比值。据信，已溶胀至优选的水平的交联聚合铵盐在作为血浆胆甾醇水平降低剂时具有某些优点，如提高的螯合胆汁酸和软化凝胶织构(导致较低的刺激作用)的能力。
铵盐或铵离子是指连接于四个其它原子的氮原子，例如在铵离子本身中连接于四个氢原子。在伯铵离子中氮原子键接于三个氢原子和一个碳原子，在仲铵离子中它键接于两个碳原子和两个氢原子，在叔铵离子中它键接于三个碳原子和一个氢原子，和在季铵离子它键接于四个碳原子。在本发明的聚合铵盐中，至少约25％优选至少40％的铵氮原子是仲铵氮原子，。在一个优选实施方案的全部铵氮原子中，伯铵氮原子占15-30％，仲铵氮原子占40-60％，叔铵氮原子占15-30％和季铵氮原子占低于5％。使用在实施例53中描述的方法可以测定每一类型的铵氮原子的相对含量。
铵盐的每一氮原子具有一个正电荷且每一铵离子的正电荷都有反离子靠近它。反离子可以是任何负离子，它们的共轭酸(Bronsted)能够使铵盐的共轭碱质子化。当被用作胆甾醇降低剂时，负离子应具有生物相容性，不会引起太大的不需要的生理上的变化。合适的生物相容性负离子包括氯离子，溴离子，碘离子，硫酸根，磷酸根，乙酸根，抗坏血酸根，碳酸根，碳酸氢根，烟酸根，水杨酸根，酒石酸根和柠檬酸根。氯离子是尤其优选的负离子。
聚合物的铵盐(离子)的氮原子是位于聚合物链段之间，除非它们是端基。至少约25％的连接这些氮原子的此类基团，这里规定为Y，独立地是选自具有7至约20个碳原子的正亚烷基。这里“正亚烷基”是指基团-(CH2)b-，其中b是规定的整数，在这种情况下为7至约20。因此，Y能够由结构式-(CR1R2)b-表示，这里b是7-20中的整数，每一R1和R2独立地，优选具有1-20个碳原子和更优选具有1-10个碳原子的是烷基或氢。这一正亚烷基Y也可以被烷基取代，并且实际上是支化的亚烷基。正亚烷基优选具有7-14个碳原子，更优选具有9-12个碳原子。应该补充的是其它亚烃基，如氮原子之间的距离等于至少7个亚甲基的亚烃基也可以。
铵盐的其它氮原子被亚烃基连接，这里亚烃基被规定为Z，含有2个或2个以上的碳原子，优选2-50个碳原子，也就是说在氮原子之间必须有至少两个碳原子。这里“亚烃基”是指仅含有碳和氢的二价基团。亚烃基Z可以被各种取代基取代或带有含杂原子的链上基团。优选的亚烃基是饱和的。取代基或链上基团可以是羟基，烷氧基，醚基，酯基，氨基，硫醚基，酮基，甲硅烷基或杂环。优选的取代基是醚基和氨基。如果亚烃基Z是含有2-14个碳原子的正亚烷基，则是优选的。如果取代基含有1-50个碳原子，更优选1-30个碳原子，最优选1-20个碳原子，则也是优选的。
许多位于聚合物链段Y和Z之间的(另外由链段Y和Z连接的)氮原子(假设存在Z)是聚合物的交联网络的一部分。聚合物网络可以认为是三维点阵结构，点阵的一些片段在一端没有连接于点阵。这些未连接的点阵通常认为是聚合物的端基。“交联网络的一部分”是指所述特殊片段或基团(它可含有一个或多个氮原子)在该片段或基团的两端连接于三维点阵结构的交联位(或交联支链位点)。因此，在两端(最终)连接于点阵(和它所含有的任何氮原子)的片段是“交联网络的一部分”。据信在这些交联聚合铵盐中，氮原子通常是实际的交联支点，并且当然，这些氮原子是交联网络的一部分。
这里使用的“烷基”意在包括具有特定数目的碳原子(碳原子数目可以加以规定，例如“C1-C10”表示具有1-10个碳原子的烷基)的支化或直链饱和脂族烃基。“链烯基”意在包括具有直链或支化链构型的且具有一个或多个不饱和碳-碳键(它可以存在于链上任何稳定的点)的烃链，如乙烯基和丙烯基等基团；“炔基”意在包括具有直链或支化链构型的且具有一个或多个碳-碳叁键(它可以存在于链上任何稳定的点)的烃链，如乙炔基，丙炔基等基团。
术语“亚烷基”，“亚链烯基”，“亚苯基”，“亚环烷基”等基团分别是指烷基、链烯基、苯基和环烷基，它们由两个键连接于本发明交联聚合物的结构的剩余部分。此类基团可以另外和同样地分别表示为-(烷基)-，-(链烯基)-，-(苯基)-，-(环烷基)-等[即-(alkyl)-，-(alkyenyl)-，-(phenyl)-，-(cycloalkyl)-等]。
这里所使用的术语“亚烃基”包括任何烃基，例如(例举而非限制性地)：烷基，链烯基，炔基，碳环，环烷基，烷基环烷基烷基，烷基碳环或碳环烷基，它们由两个键连接于本发明交联聚合物的结构的剩余部分。对于“链上(in-chain)”醚基，酯基，氨基，硫醚基，酮基，甲硅烷基，或杂环，是指含有一个或多个(优选1-5个，独立地选择)链上-O-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)O-，-NH-，-N(C1-C10烷基)-，-S-，-C(＝O)-，-SiH(C1-C10烷基)-，-Si(C1-C10烷基)2-，或-(杂环)-基团的亚烃基。对于“取代基”羟基，醚基，氨基，硫醚基，酮基，甲硅烷基，或杂环，是指被一个或多个(优选1-5个，独立地选择)-OH，-O(C1-C10烷基)-，-(C1-C10烷基)O(C1-C10烷基)，-NH2，-NH(C1-C10烷基)，-NH(C1-C10烷基)2，-SH，-S(C1-C10烷基)，-(C1-C10烷基)S(C1-C10烷基)，＝O，(C1-C10烷基)，-Si(C1-C10烷基)2-，或-(杂环)-基团取代的亚烃基。
这里使用的术语“烃基”包括任何烃基，例如(例举而非限制性地)，烷基，链烯基，炔基，碳环，环烷基，烷基环烷基烷基，烷基碳环或碳环烷基，它们由一个键连接于本发明交联聚合物的结构的剩余部分。此类烃基可以含有链上或取代的基团，如以上关于亚烃基所描述的那些。
“烷氧基”表示具有指定数目的、通过氧桥连接的碳原子的烷基；“烷硫基”表示具有指定数目的、通过硫桥连接的碳原子的烷基；“单烷基胺基”和“二烷基胺基”表示N原子分别被1或2个具有指定数目碳原子的烷基取代；“环烷基”意在包括饱和环状基，包括单-，双-或多-环环体系，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基；“双环烷基”意在包括饱和双环基团，如[3.3.0]双环辛烷，[4.3.0]双环壬烷，[4.4.0]双环癸烷(萘烷)，[2.2.2]双环辛烷，等等。
这里使用的“碳环”或“碳环残基”意指任何稳定的3-至7-元单环或双环或者7-至14-元双环或三环或者至多26元多环碳环，它们中的任何一个可以是饱和的，部分不饱和的或芳族的。此类碳环的例子包括但不限于：环丙基，环戊基，环己基，苯基，联苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，金刚烷基或四氢化萘基(tetralin)。
这里使用的术语“杂环”或“杂芳基”或“杂环族环”意指稳定的5至7元单环或双环或者7至10元双环族杂环，它们可以是饱和的、部份不饱和的或是芳族的，并由一些碳原子和1-4个独立地选自N，O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可被任意性地氧化，氮可以被任意性地四取代，以及包括任何双环基团，其中以上定义的杂环族环中任何一个被稠合到苯环上。杂环族环可以在任何杂原子或碳原子上连接于它们的侧基，得到稳定的结构。如果所得到的化合物是稳定的，上述杂环族环可以在碳原子或氮原子上被取代。此类杂环的例子包括但不限于：吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻唑基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，假吲哚基(indo lenyl)，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基或八氢异喹啉基，丫辛因基，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，苯硫基，噻蒽基，吡喃基，异苯并呋喃基，色烯基，不吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，异恶唑基，恶唑基，哌啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲嗪基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，喋啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，丫啶基，萘嵌二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，砷氮杂蒽基，吩噻嗪基，-1，2，5氧二氮杂环戊二烯，吩卓嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁环基，吗啉基或卓唑烷基。还包括在内的是例如含有上述杂环的稠合环和螺环化合物。
这里使用的术语“取代的”是指在指定原子或基团上的一个或多个氢被选自上述基团的基团取代，前提是不超过指定原子的正常价态，且取代导致稳定的化合物。当取代基是酮基(＝O)时，原子上的2个氢被取代。
制备本发明的聚合铵盐的一种方法包括双官能团有机化合物与二胺化合物进行反应，该二胺化合物具有两个伯氨基。这里使用的双官能团有机化合物指由结构式X-Y-X和/或X-Z-X表示的化合物，其中Y和Z如上所定义，X是用于胺烷基化反应的合适离去基团。X独立地选自，但不限于：卤化物，环氧化物，衍生醇类，磺酸酯类，氮丙啶，环硫化物，硫酸酯，重氮基。胺烷基化反应的其它的合适离去基团将由本有机合成领域中的熟练人员认识到。此类合适的离去基团的例子在“Advanced Organic Chemistry”(第三版，J.March.ed.，1985)，这一公开物被引入本申请供参考。该双官能团有机化合物也可以称作“烷基化剂”。如上所定义的Y和Z是有合适的离去基团官能基与之连接的基团。
该二胺化合物可由结构式H2N-Y-NH2和/或H2N-Z-NH2表示其中Y和Z如上所定义，是两个氨基与之连接的基团。为了获得所需要的聚合物，至少一些双官能团有机化合物(例如二卤化物)和/或一些二胺必须含有如上所述的Y。为了以最佳的方式获得所需要的聚合物，已发现Y或Z基团应具有这样的尺寸，即要求合适的离去基团(例如卤素原子)是被相当于7个或7个以上的亚甲基隔开，即被7个亚甲基，或如果不被亚甲基分开的话，被与7个亚甲基相当的距离分开。据信，如果双官能团有机化合物离去基团的这一最小间隔不存在，在第一离去基团与胺反应之后双官能团有机化合物趋向于“尾咬(back bite)”，得到不需要的环状结构。因此，通常希望(但不是必须)双官能团有机化合物是X-Y-X。基团Y和Z可以独立地选择在特殊聚合物上的每一部位。
有用的双官能团有机化合物优选是二卤化物并包括，但不限于：1，10-二溴癸烷，1，12-二溴十二烷，1，8-二溴辛烷，1，18-二溴十八烷，1，9-二溴壬烷，1，7-二溴庚烷，1，8-二碘辛烷，1，8-二溴-3-乙基辛烷，和1，9-二溴癸烷。有用的二胺包括，但不限于：乙二胺，1，6-二氨基己烷，1，12-二氨基十二烷，2-甲基-1，5-二氨基戊烷，1，4-双(氨基甲基)环己烷，1，3-二氨基戊烷，二亚乙基三胺，1，4-双(3-氨基丙基)哌嗪，1，4-环己烷二胺，5-氨基-1-氨基甲基-1，3，3-三甲基环己烷，1，3-丙烷二胺，1，4-丁烷二胺，1，5-戊烷二胺，1，7-庚烷二胺，1，8-二胺基辛烷，1，9-二氨基-壬烷，1，10-二氨基癸烷，1，11-二氨基十一烷，2-羟基-1，3-丙二胺和4，4’-亚甲基-双(环己基胺)。可以使用一种以上的二胺和/或双官能团有机化合物，只要符合对聚合物结构的限定，例如，至少约25％的全部基团Y和Z应是Y。
聚合铵盐也可以由二胺和二环氧化物进行反应获得。在这种情况下，二胺的氮原子由含有7-约20个碳原子的正亚烷基(它可以被烷基取代)连接。参见制备此类螯合剂的实施例57-63。在这些聚合物合成之后，通过用酸类中和胺类形成铵盐。
这里所述的聚胺(和它们的盐)的氮原子可以被进一步取代(一般通过与(取代)烷基卤反应)，例如，从伯胺形成仲胺(盐)和从仲胺形成叔胺。然而，在所得到的聚胺(盐)中，25％或25％以上的胺(铵)氮原子应是仲氮。在氮原子上可以被进一步取代的基团Q是含有1-50个碳原子的烃基，并含有1个或多个，优选1-5个，链上或取代基羟基、醚基、氨基、硫醚基、酮基、甲硅烷基或杂环。如果Q含有1-30个碳原子则是优选的。此类聚胺盐描述在实施例39-50，69和70中。
本发明还包括制备本发明的交联聚合铵盐(包括基团Y和任选的基团Z，如上所述)的改进方法。制备本发明的交联聚合铵盐的方法包括聚合步骤(包括凝胶化)和优选包括一个或多个下述步骤(下面将进一步详细描述)：提纯步骤；离子交换步骤；尺寸减少步骤；和干燥步骤。这些附加的步骤可以按任何顺序连续进行或同时进行或一个步骤与另一个步骤合并进行(即，作为单一步骤)。尺寸减少步骤在聚合反应，提纯，干燥，或离子交换步骤之后进行。可以增加附加步骤，一些步骤可以合并和/.或在同一设备中进行，和/或可以改变一些步骤的顺序，为的是改进整体工艺方法。仅作为举例而没有限制性地，提纯和离子交换步骤可以在单一的合并步骤中同时进行；聚合反应和尺寸减少步骤可以合并；可以有多个尺寸减少步骤；聚合反应，尺寸减少，提纯和离子交换可以在同一步骤中进行；提纯，离子交换和尺寸减少步骤可以合并进行和/或在同一设备中进行；亦可进行其它有利于改进整体工艺方法的合并和/或互换。制备交联聚合铵盐的方法和条件包括，但不限于，下面详细描述的那些方法和条件。
聚合反应
一般来说，聚合反应步骤(包括凝胶化)通过控制反应物摩尔比，温度，时间，溶剂组成，试剂进料速度，试剂添加顺序和模式，单体浓度，混合和其它反应因素进行。聚合铵盐能够通过将反应单体(单独或一起)溶于合适的溶剂(一般是下文所述的极性溶剂)中从上述二胺和双官能团有机化合物(例如二卤化物或二环氧化物)获得。然后，反应物通过使用合适的反应器在控制条件下进行混合。在加热和搅拌下，反应混合物形成凝胶或颗粒碎屑状固体，即进行如上所述的凝胶化。在此时，如果需要，粗聚合铵盐随时进行提纯，离子交换，尺寸减少，和/或干燥。
“凝胶化”是指聚合物因交联而变得不溶的点(时间)。交联聚合物的特征之一是，在聚合溶剂中，在聚合物不溶的时间点形成一溶胀凝胶。凝胶通过在反应器中搅拌破碎或高剪切辊炼(下面将要描述)变成碎屑状固体。
在聚合反应步骤中使用的合适溶剂是单一化合物和化合物的混合物。所有反应生成交联聚合物的起始原料均应可溶于该溶剂。有用的溶剂包括极性化合物，如N，N-二甲基酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，六甲基磷酰胺(HMPA)，n-甲基吡咯烷酮(NMP)，异丙醇，甲醇，乙醇和其它低级醇类和低级醚类。这些溶剂可以结合使用或单独使用。尤其优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺和甲醇或N，N-二甲基乙酰胺和甲醇的混合物。
在聚合物反应中，反应溶液中的反应单体浓度，当各自计算时，占总反应溶液重量的5-60wt％。在反应溶液混合之后，反应器中总单体浓度是5-60wt％，而优选的操作范围是35-45wt％。如果将反应剂与溶剂一起溶解，则反应器中总固体负载量，或单体浓度为5-60wt％，优选操作范围35-45wt％。在反应溶液中单体浓度影响产物聚合物的交联密度。
在聚合反应过程中同样要控制反应物的摩尔比。大约等摩尔量的二胺和烷基化试剂进行反应。双官能团有机化合物与二胺化合物的摩尔比的合适范围是约0.9-1.4，其中优选的范围是约1.0-1.20。选择优选的范围生产具有所需交联密度的聚合物产物，下面将要讨论。
聚合反应在宽的温度范围内进行，即在约-5℃至溶剂(或低沸点成分)的沸点范围内。一般来说，实际操作温度，在初始反应物混合过程中是-5℃至45℃，在初始反应物混合之后是60℃至120℃。优选的范围分别是0℃至40℃和75℃至85℃。较低的初始反应物混合温度足以控制放热反应。
如果聚合反应产生酸性副产物的话，可在有或没有用来中和聚合反应的酸性副产物的合适碱存在下进行聚合步骤。合适的碱包括，但不限于，碳酸钠或碳酸钾。这一合适的碱优选以相对于双官能团有机化合物的1-50摩尔％、更优选以10-25摩尔％的量存在。
聚合反应步骤的反应时间可根据所使用的二胺和双官能团有机化合物(也称作烷基化剂)结合物的不同作大范围的变化。一般来说，在本发明的凝胶化交联聚合铵盐形成之前反应进行几分钟至几天。凝胶形成之前最典型的时间范围是0.5-24小时(0.5-8小时是优选的)，还需要另外1-16小时确保反应的完成。
聚合反应优选在反应过程中加以混合和搅拌。在不同反应阶段中改变反应搅拌的强度。优选地，反应混合物在凝胶点或凝胶化之前很好地混合。在凝胶过程中和之后的混合对于小反应规模来说不是关键的，然而，对于大的公斤级反应规模来说，在凝胶过程中和之后的混合是重要的。在聚合反应过程中的混合也因防止聚合物在反应器中形成一整块的固体物质而有利于产物的转移，并且凝胶颗粒尺寸能够由混合速度的适宜选择来控制。一般来说，在凝胶化过程中和之后混合越快，存在于反应器中的聚合铵盐的凝胶颗粒尺寸越小。
反应物加入到反应器中的速度和顺序可以加以控制。一般来说，反应物可以同时或按任何顺序加入到反应器中，优选的是双官能团有机化合物在二胺之后加入。当顺序添加时，优选的是第二反应物添加到反应器中的第一反应物的速度应足够地快，以便在反应混合物的凝胶化之后最大程度地减少第二单体的添加。当反应物单体同时添加到反应器时反应物添加速度并非关键。反应物能以同样的速度(基于当量，体积，和/或重量)添加，其中两反应物的加料是同时完成的(“共进料”(cofeeding))，或者反应物能以不同的速度进给，以使在一种反应物进料结束后接着完成另一反应物的进料，但优选在凝胶化之前。
用于聚合反应的合适反应器设备将取决于反应的规模。聚合反应优选在反应器中进行，该反应器适合于混合液体和固体物质，同时保持了反应器中的成分的温度控制。对于小规模的反应，普通的烧瓶，任意性地装有桨式搅拌器，就足够了。然而，对于大规模的反应，高效的高剪切紊流式大容量混合是优选的。优选使用混合机/反应器，它适合于在反应从极低粘度(溶液)转变到稠厚溶液和然后转变到凝胶碎屑而同时保持温度控制的过程中混合聚合反应。合适设计的连续流反应器，并非限制地例举如：挤出机，热交换机，在线混合机和/可混和式反应器与连续流反应器的组合都可以使用。
本发明的交联聚合铵盐的交联密度(由在水中的溶胀系数测定)通过在聚合步骤中适宜地使用溶剂，温度和反应时间来控制。影响交联密度的其它因素在反应中所使用的单体摩尔比和浓度。一些合适的溶剂(例如水，乙腈，醚类，甲醇，乙醇)，当单独使用时，所产生的聚合物在水中几乎不溶胀。一些合适溶剂的混合物能够生产高度可溶胀性的聚合物。短的反应时间和/或较低的温度产生低交联和高度的溶胀。
交联也可通过使用少量三-或更高官能度的胺类，环氧化物类或卤化物类(参见实施例67)来完成。交联也可通过将未交联的聚合铵盐暴露于电离辐射。
在上述实施方案中，当用于胆汁酸螯合时，聚合铵盐在水中应具有至少约4的溶胀系数。聚合物溶胀度由几个主要的因素决定。一个是聚合物中的成盐的程度，即氨基氮原子以它们的盐形式存在的百分数。这一百分数越高，聚合物溶胀越大。如果至少80％的氨基以它们的盐形式存在则是优选的，如果至少约90％的以盐形式存在则更优选。定义“聚合铵盐”涵盖的是聚合物中至少约50％的氨基属于它们的盐形式的聚合物。控制溶胀性的另一因素是氮原子之间基团的亲水性。一般，这些基团含有越多的碳原子，亲水性越差，聚合物在水中溶胀性越差。溶胀性受反离子的选择的影响。最终控制因素是交联密度。一般，交联密度越高，聚合物溶胀程度越低。
在聚合物合成和加工过程中的条件影响这些因素。因此，随着反应溶液中单体浓度的下降，溶胀性提高，在高稀释度下急剧升高。反应时间是重要的。反应物进行反应，在较长的熟化期下形成较高分子量的聚合物。反应温度对Mw增长有影响，升高反应温度在较短时间内产生较高的分子量(更多的交联)。后处理(workup)操作程序也除去低分子量的聚合物并减少溶胀。用碱的水溶液洗涤产物，然后用酸，使聚合物收缩和再溶胀，挤出可溶性组分。在后面的提纯和离子交换步骤中利用这一效果。在Soxhlet装置中连续用有机溶剂，然后用水抽提聚合物之后，观察到溶胀的进一步下降。
聚合反应的溶剂的选择对最终产物的溶胀性有很大的影响。在不溶解反应物的介质中获得基本上为0的溶胀。溶胀度在界面体系中极低，在该体系中二溴癸烷溶于有机相和六亚甲基二胺溶于水。溶胀还能通过添加碱如碳酸钠、碳酸钾或有机胺，中和所产生的酸性副产物来控制。其它非亲核性碱也可以使用。较高溶胀性聚合物的形成可由可溶解两种反应物的溶剂尤其是双极性、非质子传递溶剂促进。
产物聚合物的提纯和反离子交换
在制备本发明的聚合物的方法中，通常有一定量的杂质，如溶剂，未反应的反应物，一些低聚物，和/或聚合的但非交联的产物。也存在的是聚合铵盐反离子。同样，如果样板(template)(下面将要讨论)包括在聚合步骤中，由这样一种提纯步骤从所需要的产物聚合铵盐聚合物除去样板。如果希望除去这一未交联的(因而是可溶的)级分，这可通过用合适的萃取(抽提)溶剂(未交联的聚合物溶解在溶剂中)萃取交联的(不溶性的)聚合铵盐来实现，溶剂如水、醇类或其它适合于这一萃取的溶剂(聚合铵盐聚合物产物不溶于这一萃取溶剂)。参见实施例1A和1B。如果需要，提纯步骤(除去杂质)和离子交换步骤(改变聚合铵盐反离子)能够通过如下同时进行和结束：添加合适的溶剂形成凝胶，添加碱如氢氧化铵或氢氧化钠与最初的反离子形成盐，通过洗涤聚合物除去盐，然后用所需反离子的共轭酸再中和。这一类型的操作程序在现有技术中是众所周知的。用于萃取提纯和离子交换步骤的合适碱包括无机碱，如氨，金属氢氧化物，金属醇盐，金属碳酸盐，和有机碱类如有机胺。用于萃取提纯和离子交换步骤的合适酸包括无机酸，如HCl，和有机酸，如烷基和芳基酸。
用于提纯和/或离子交换步骤的溶剂是离子交换所需要的物质至少部分可溶于其中的那些溶剂，优选可溶胀聚合物的那些溶剂，例如(仅作为举例但非限制性地)以下的溶剂(或溶剂的混合物)：水，醇类，极性质子溶剂，极性非质子传递溶剂，含有所需反离子的共轭酸的溶剂，含有为除去不需要的原始反离子所需碱的溶剂，和含有所需要的反离子的盐的溶剂。优选使用水和一种或多种以上所列举的碱或酸用于本方法的离子交换步骤。优选的溶剂具有足够的挥发性，以便在干燥过程中较易除去。
在提纯和反离子交换步骤之后产物聚合物的pH优选应在约pH2-8，更优选pH3-7范围内。
用来在聚合铵盐产物的萃取提纯中分离固体和液体的方法包括，但不限于，索氏(Soxhlet)提取，过滤，离心，和/或用来分离固体和液体的其它此类方法。在提纯步骤中可以使用逆流萃取方法。在使用此类分离固体和液体的物理方法时，可以使用多种设备。这些包括但不限于金属或聚合物筛网，滤布，熔结或烧结玻璃或金属，深滤介质(depth filtrationmedium)，和/或膜。分离用的最佳装置将根据特定的聚合铵盐，所使用的溶剂和/或溶剂混合物，聚合物的电离的状态来变化。
产物聚合物的凝胶颗粒的减少
在聚合反应、提纯、离子交换和/或干燥之后或过程中获得的聚合铵盐凝胶颗粒的尺寸减少(这里也称作研磨(milling))可以通过几个方式实现。
正如以上所讨论的，产物聚合物的凝胶颗粒尺寸的减少典型地和优选地是在聚合反应步骤中通过混合和搅拌反应器中的反应液来实现的。
颗粒尺寸减少可以在交联聚合铵盐产物的湿润、潮湿、冷冻或干燥状态下进行。用于颗粒尺寸减少的辊类型包括，但不限于，销磨(pin mill)，锤磨，切削碎机(autting mill)，转子-定子磨机(rotor-stator)，介质磨(midia mill)，磨耗机(attritor)，射流机(jet mill)，空气分选磨，反向空气喷气磨(opposing air jet mill)，和/或声处理机(sonicator)。辊炼可以按间歇、半间歇、或连续流过方式进行，任何一种的优先都取决于辊炼步骤在本发明方法中的位置，聚合铵盐的状态，聚合物的溶剂含量，聚合物被溶胀的程度，整个方法的效率的改进程度。取决于在本发明方法中的特定步骤(在该步骤之后完成尺寸减少步骤)，合适辊炼方法的审慎选择和使用得以产生具有所需颗粒尺寸范围的聚合铵盐颗粒。
当在湿润条件下进行尺寸减少步骤时，用来将聚合物制成淤浆的溶剂可以是溶胀性或非溶胀性溶剂，这取决于所考虑的辊炼的类型。当尺寸减少步骤在潮湿或干燥状态下进行时，有可能结合进行干燥-辊炼或提纯-辊炼操作。当尺寸减少步骤在干燥状态下进行时，聚合物可以在几个温度范围内进行辊炼：低温，如液氮或二氧化碳；室温；和提高的温度，至多150℃(低于引起聚合物显著降解的温度)。
聚合物产物的干燥
本发明的聚合铵盐产物最好加以干燥，以便除去溶剂。干燥是指从聚合物基质中除去溶剂。可以使用在干燥技术领域中的熟练人员常用方法。干燥方法包括，但不限于，盘式干燥，喷雾干燥，急骤干燥，转筒式干燥，旋桨式干燥(rotary paddle drying)(垂直或水平)，和/.或搅拌干燥，其中聚合物暴露于热、真空和/或干空气对流以除去溶剂。
当聚合铵盐用较高沸点的溶剂润湿时，干燥时间长于当它们用较低沸点的溶剂时的干燥时间，并且理想地是进行溶剂置换。例如，当使用同样的干燥方法时，用水润湿的聚合铵盐需比用甲醇润湿的同样聚合物多花费五倍的干燥时间。溶剂置换可由几种方式完成，包括但不限于，共沸蒸馏，直接置换，或盐析。
在共沸蒸馏中，用不需要的溶剂润湿的聚合铵盐在所需要的溶剂中加热并进行共沸蒸馏。只有当所考虑的两种溶剂形成共沸物时才能进行共沸蒸馏。例如，水润湿的聚合铵盐可以在甲苯中共沸蒸馏以除去溶剂。
在直接置换中，用不需要的溶剂润湿的聚合铵盐在如上所述的、能够物理分离固体和液体的装置中被置换。将第二溶剂加入到早已润湿的聚合物中和在合适的平衡时间之后，除去溶剂。被润湿聚合物反复暴露于所需要的溶剂中，最终置换不需要的溶剂。例如，放入过滤装置中的水润湿的聚合铵盐将用醇处理并让其平衡。过滤之后，母液将同时含有不需要的和所需要的溶剂。在过滤设备中反复用醇处理聚合物最终实现醇置换水。
在盐析中，用水润湿的聚合铵盐或其它盐溶解溶剂用无机盐(或者以固体形式或者溶于溶液中)处理，使聚合物母体皱缩并伴随去溶剂化，即溶剂介电常数的变化，通过添加盐，引起聚合物皱缩并挤出不需要的溶剂。聚合铵盐母体的皱缩程度与盐在溶液中的浓度有关。用于盐析的盐包括，但不限于，金属卤化物，金属碳酸盐，金属磷酸盐，金属硫酸盐，和金属羧酸盐。例如，当水润湿聚合铵盐用氯化钠(或固体或以溶液形式)处理时，聚合物母体皱缩和最初的聚合物结合水然易被过滤掉。
按照所要生产的聚合铵盐之不同，选择合适的干燥方法。所述这些干燥方法中任何一种的审慎使用将导致制得含有所需量的溶剂的聚合铵盐。
在干燥操作过程中，希望控制最终的凝胶颗粒尺寸。这可在一台装有合适的高剪切搅拌器的设备中进行干燥操作。
放样(templating)
聚合物交联胆汁酸螯合剂的体内效果可以通过在“螯合剂增强剂”(此处也称作“样板(template)”)存在下进行聚合物的凝胶化(在上述聚合步骤中)改进。这里使用的术语“样板”、“样板材料”、“放样剂”或“螯合剂增强剂”是指对反应、反应起始原料和产物基本上呈惰性的并提高聚合物产物降低血清胆甾醇性能的化学物质。
本发明包括本发明的交联聚合铵盐聚合物(包括如上所定义的Y和Z基团)的改进制备方法，其中改进之处包括在样板存在下进行一种用来合成此类交联聚合铵盐聚合物的聚合反应和/或凝胶化步骤，从而增强这一交联聚合铵盐聚合物的胆汁酸螯合性能。
这里描述的样板可用于合成除了如上所述的包括Y和Z基团的本发明交联聚合铵盐以外的其它胆汁酸螯合聚合物的聚合反应和/或凝胶化方法中。因此，本发明还包括其它胆汁酸螯合聚合物的改进制备方法，其中改进之处包括在样板存在下进行一种用来合成其它胆汁酸螯合聚合物的聚合反应和/或凝胶化步骤，从而增强这类其它胆汁酸螯合聚合物降低血清胆甾醇性能。这一“其它胆汁酸螯合聚合物”包括但不限于，祛胆灵盐酸盐和消胆胺。
在样板存在下制备的本发明的交联聚合物的扫描电子显微照片一般性地显示孔状或网状结构，孔尺寸在约1-300微米范围内，这取决于交联聚合物的整体颗粒尺寸。这与在没有样板存在下制备的、基本上显示无孔结构的同样的交联聚合物材料的外观相反。
为方便起见，优选的是，样板应在交联和/或聚合反应开始时加进去。通常情况下样板保留在凝胶中直到取出，如通过溶剂萃取(如上所讨论并在下面进一步讨论)。
本发明的未交联聚合物的合成方法是在溶液中进行的(一直到凝胶化发生，在此时所形成的胆汁酸螯合剂变成交联和不溶)，故称起始原料(它进行反应形成交联聚合物)在溶液中。如果使用样板，它可以是可溶于，部分可溶于或不溶于反应介质(用于交联聚合物的溶剂和起始原料)中。
样板应可溶于溶剂(不必是在交联方法中使用的溶剂)，以便它能够从本方法生产的交联聚合物胆汁酸螯合剂中分离出来。这一分离在本发明的提纯步骤中进行。例如，通过用样板可溶在其中的溶剂萃取交联聚合物，从交联聚合物分离出样板。这能够是与本方法中使用溶剂相同的溶剂，如果可溶性聚合物用作样板的话。溶剂萃取还包括溶剂用作萃取剂，它以化学方式将增强剂转化成可溶性物质，而基本上不影响交联聚合物的聚合物结构。例如，含水酸如盐酸溶液，可用来将样板转化成可溶性物质。HCl也可以将聚合铵盐转化成氯化物。因此，用来从本发明交联聚合物中除去样板的溶剂可以改变交联聚合物的盐形式。在萃取样板之后，如果需要，交联聚合物胆汁酸螯合剂通过除去萃取溶剂，例如通过过滤和/或在空气或在真空下蒸发，以纯净形式被分离出来。
不溶于反应介质的样板优选具有低于约1000微米(按照能够通过这一尺寸的网筛来测定)，更优选低于约600微米的粒度。这一粒度，例如通过研磨固体物质或通过预先使用高剪切将液体物质(包括聚合物)分散在溶剂中来达到。在本方法中不溶性样板的分散能够由简单的方式如搅拌来保持。
样板不应干扰如上所述的形成本发明的交联聚合物的反应，并且本身不应变成交联聚合物的化学结构的一部分。增强剂也不应强烈地与用于该交联聚合胆汁酸螯合剂的任何起始原料结合，或与交联聚合物本身结合。
用作样板的聚合物包括天然和合成聚合物，包括热塑性塑料和弹性体。有用的聚合物包括但不限于聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙酸乙酯，各种淀粉，玉米产物如amaizo、直链淀粉和玉米蛋白，果胶，烷氧基化纤维素，聚酯和聚醚。
代表性有机聚合物样板物质也包括纤维素聚合物(如乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，和羟丙基甲基纤维素)，聚乙二醇，蛋白质，核酸，白蛋白，明胶，淀粉，胶原，葡聚糖和改性葡聚糖，聚糖，聚交酯/聚乙交酯，聚烷基氰基丙烯酸烷基酯，聚丙烯酰胺，聚山梨酸酯，聚亚乙基醚和聚亚乙基酯，和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。
合适的样板也包括天然和合成胶(如阿拉伯胶，黄蓍胶或藻酸钠)，油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，琼脂，膨润土，黄原胶，胆甾醇，硬脂基胺，磷脂(如磷脂酰胆碱)，和可溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟乙基天门冬酰胺-苯酚，或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。其它可用作样板的聚合物包括聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯类，聚缩醛类，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的两亲性嵌段共聚物。优选的聚合物包括聚甲基丙烯酸(2-羟乙基)酯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，马铃薯淀粉，小麦淀粉，豌豆淀粉，gellan gum，welan gum，rhamsam胶，黄原(xanthan)胶，amaizo，直链淀粉和玉米蛋白，果胶，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，聚酯二醇和聚醚二醇。非聚合物样板包括但不限于：单-或二-糖，如半乳糖、乳糖、海藻糖和蔗糖；类固醇衍生物，胆甾醇衍生物，如胆甾醇酯和胆甾醇氯化物；胆汁酸衍生物，如胆酸钠和胆酸甲酯；和无机原料和盐类，如卤化钠和钾(例如氯化钾和氯化钠)，金属碳酸盐(优选Li，K，Na碳酸盐)，硼酸盐和磷酸盐(它们的盐类)。也可作为样板的是金属羧酸盐，如乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，水杨酸盐，葡糖酸盐，抗坏血酸盐，柠檬酸盐，和它们的盐类。可在本发明中用作样板的无机原料包括以单体盐形式或作为聚合物形式，或作为单体和聚合物形式的混合物的硼酸盐和磷酸盐(和它们的盐)。无机原料可以是晶体和无定形形式，或它们的混合物形式。优选的低分子量样板是海藻糖，氯化钠，胆酸甲酯和胆甾醇氯化物。
上述样板的一种或多种结合可用于合成本发明的交联聚合物的具体聚合反应和/或凝胶化步骤。
在样板存在下用于聚合反应/凝胶化的各种反应成分(反应物起始原料，样板，溶剂)的比例能够如上选择以用于聚合反应步骤(与没有样板存在下一样)。化学计量的、将形成交联聚合物的原料(即单体和/或聚合物)对于获得优选的所需交联聚合物来说是重要的，与在没有样板存在下一样，如上所述。样板的有用比例范围是5-500wt％的样板(按整个反应物质量计算)，5-500wt％的溶剂和5-500wt％的可形成交联聚合物的原料。
使用样板制备的具有提高的胆汁酸结合性能的改进聚合铵盐可以如上所述通过提纯、离子交换、尺寸减少和/或干燥进一步加工。
本发明的聚合铵盐可用作胆汁酸螯合剂(它降低血浆胆甾醇水平)，水汽或溶剂吸附剂，导电剂，电荷转移剂，螯合剂和离子交换树脂。
可用作胆汁酸螯合剂的聚合铵盐的优选组成对于胆汁酸盐具有高于0.75的，优选高于1.0或更高的Bmax/Kd。Bmax是对于每单位本发明交联聚合物来说被结合的胆汁酸(在此情况下胆酸盐)的最大量，其中Bmax表示每mg的本发明的干燥交联聚合物结合的胆汁酸(此情况下是胆汁酸盐)(单位μmol)。kd(或Kd)是游离胆汁酸(在此情况下胆汁酸盐)的浓度，在该浓度下胆汁酸以半最大值结合于本发明的交联聚合物。Kd以单位mM表示。通过使用如下所述的操作程序测量胆汁酸对交联聚合物的结合作用。Bmax值和Kd值，通过使用下面的等式1或2，由最佳拟合回归拟合法测定：
[结合]＝(Bmax×[游离]n)/((Kd)n＋[游离]n)
                     等式1
其中[结合]和[游离]分别是被聚合物结合的和游离的胆汁酸(在此情况下胆汁酸盐)的浓度，n是曲线拟合参数。
所使用的配位体-配位体相互作用模型等温线是由等式2表示：
B＝(Bmax/2){1＋((F/Kd)－1)/Sqrt[((F/Kd)－1)2＋4F/W×Kd)]}
                   等式2
其中F是游离胆汁酸浓度；W是配位体-配位体相互作用参数或合作参数；和Sqrt是括号内数值的平方根。(参见McGhee和Von Hippel，J.Mol.Biol.，86：469-489(1974)；Chemistry，Part III，C.Cantor和P.Schimmel(1980)，PP878-885和PP1242-1251.)。
正如以上所指出的，本发明的交联聚合铵盐的用途是用作胆汁酸螯合剂，用于降低哺乳动物体内的血浆胆甾醇。冠状动脉或末梢血管疾病是西方社会的主要问题，而升高的血液胆甾醇水平则是动物和人体内形成动脉粥样硬化的主要危险因素之一。使用降脂试剂的几个研究已表明，在防止冠心病时降低胆甾醇和低密度脂蛋白(LDL)胆甾醇是有益的。
唯一定量性的主要方式(由该方式机体能够消除胆甾醇)是借助于胆汁，或者通过排泄未变化形式的甾醇或者在它转化成胆汁酸之后排泄掉。胆甾醇在肝中被分解代谢成胆汁酸，它通过胆管被转移至肠中，促进营养脂质的吸收。
分泌到肠内的约95％的胆汁酸被重新吸收。少量胆汁酸被损失和随粪便排出。该损失由新的合成来补偿。在动物和人体内，用胆汁酸结合树脂如消胆胺处理，它在肠内结合胆汁酸和防止它们的重新吸收，增加粪便胆汁酸排泄量。胆汁酸的增大的(随)粪便(排泄)损失通过刺激在肝内从胆甾醇到胆汁酸的合成来平衡，结果导致血浆胆甾醇水平的下降。现已证明，胆汁酸螯合剂处理之后的血浆胆甾醇下降归因于通过增强的LDL受体活性而提高的肝的胆甾醇吸收。
正如下面的实施例所描述的，本发明的交联聚合铵盐高效的结合胆汁酸和当施用于动物时能有效降低血浆胆甾醇水平。
也包括在本发明内的是药理上可接受的盐和上述交联聚合铵盐的药物前体。这里使用的“药物前体”指所公开的化合物的衍生物，它们是通过改性在该化合物中存在的官能基制得的，改性的方式应使得改性物或者按常规操作或者在体内被分解成原化合物。药物前体衍生物的例子包括但不限于乙酸盐，甲酸盐和苯甲酸盐衍生物等。
本发明的化合物的“药理上可接受的盐”能够通过让游离碱形式的这些化合物与化学计量的适宜酸在水中或在有机溶剂中，或者在水和有机溶剂的混合物中进行反应来制备。合适盐的举例见Remington’sPharmaceutical Sciences，17版，Mack出版公司，Easton，PA，1985，P.1418，它的公开内容被引入供参考。
               剂量和配方
本发明的胆汁酸螯合聚合物作为胆甾醇降低剂能够使活性试剂与哺乳动物肠内的胆汁酸产生接触的任何方式给药。本发明的胆汁酸螯合聚合物优选口服，并作为单独的治疗剂或与其它的治疗剂，如与其它的血胆甾醇下降剂和其它用来治疗心血管病的药剂一起施用。它们能够单独施用，但一般与根据基本标准药物实践来选择的药物载体一起施用。
“结合施用”或“综合治疗”是指交联聚合铵盐化合物和一种或多种附加的治疗剂同时被施用于待治疗的哺乳动物。当结合施用时，每一组分可以在同一时间或者按任何顺序在不同时间施用。因此，各组分可以单独施用或时间相隔不久施用，以获得所需要的治疗效果。
“治疗有效量”是指在哺乳动物肠道内结合胆汁酸，从而提高胆汁酸的粪便损失和防止胆汁酸的吸收的本发明交联聚合铵盐(当施用于哺乳动物时)的量。当单独施用或与附加的治疗剂一起施用时，本发明的交联聚合铵盐有效降低血浆胆甾醇水平，以预防或改善高胆甾醇血疾病症状或疾病的发展。
当然，施用剂量将根据已知的因素来变化，如具体药剂的药效学特性和它的施用模式和途径；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的类型；治疗的频繁程度；和所需要的效果。借助于一般性的指南，活性成分的日剂量例如可以是每天施用四次的约0.1-10g的口服剂量。本发明的胆汁酸螯合聚合物在被施用一个月或一个月以上的连续治疗时间，以足以获得所需的降低血清胆甾醇水平的效果。
剂量形式(适合于施用的组合物)含有约0.1g-约10g的活性成分/每单位。在这些药物组合物中，活性成分的存在量一般是约20-95wt％，按组合物的总重计。
活性成分能够以固体剂量形式口服，如胶囊剂、片剂和粉末剂形式，或以液体剂量形式口服，如酏剂，糖浆或悬浮剂。本发明聚合物的剂量形式的配方必须考虑此特殊聚合物在水或其它溶剂中的溶胀。
本发明的聚合物也能以各种可食用的固体或液体形式引入食物中，如棒、面包、糕点、饼干、谷类食品、甜食等。
本发明的聚合物能以片剂或以含有固体胆汁酸螯合聚合物的胶囊剂施用，或者以含有合适的悬浮剂的固体聚合物的含水或半含水悬浮剂施用。胶囊剂含有活性成分和粉末状载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂能用于制造压缩片剂。片剂和胶囊剂能够制造成缓释产品，得以在几个小时内连续释放药剂。压缩片剂能够涂覆糖或涂膜掩盖任何难闻的气味和保护片剂不与空气接触，或者肠溶涂覆以便在胃肠内选择性崩解。
口服的液体剂量形式能够含有色料和香料，以使之更能为病人接受。
一般，水，合适的油，盐水，含水葡萄糖，和相关的糖溶液以及二醇类如丙二醇或聚乙二醇都是合适的载体。抗氧化剂如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或抗坏血酸，单独或结合使用，是合适的稳定剂。也可使用的是柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。还有，溶液可含有保存剂，如对羟苯甲酯甲酸和对羟苯甲酸丙酯，和氯丁醇。
本发明的药物组合物能够由配药学领域中那些熟练人员已知的技术制备。合适的药物载体和描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack公司出版的这一领域的标准参考测试书中。
用于施用本发明聚合物的有用药物剂量形式在下面进行描述。
胶囊剂：通过每片用0.5g粉末状活性成分，150mg乳糖，50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准两片式硬胶囊，制备大量的单位胶囊剂。
软胶囊剂：制备活性成分在食用油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并借助于正排量式泵注入胶囊中，形成含有0.5g活性成分的软胶囊剂。胶囊被洗涤和干燥。
片剂：由普通的操作程序制备大量的片剂，以使得剂量单位是0.5g活性成分，0.2mg胶体二氧化硅，0.5g硬脂酸镁，275mg微晶纤维素，11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用合适的涂层，提高可口性或延迟吸收。
悬浮剂：制备口服的含水悬浮剂，要求每一剂量含有500mg极细散的凝胶化活性成分，200mg羧甲基纤维素钠，5mg苯甲酸钠，1.0g山梨糖醇溶液，U.S.P，和0.025ml香兰素。
本发明的交联聚合铵盐化合物能与一种或多种附加的或第二治疗剂结合施用，后者选自但不限于：酰基-辅酶A的抑制剂：胆甾醇O-酰基转移酶(ACAT)；3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，如lovastatin；脂调节剂，如二甲苯氧庚酸、祛脂乙酯或丙丁酚。本发明的交联聚合铵盐化合物和此类附加的治疗剂能够单独施用或作为单个口服剂量单位的物理结合物形式施用。本发明的交联聚合铵盐化合物能够与第二治疗剂一起以单个剂量单位配制(即，一起结合在一种胶囊，一种片剂，一种粉末剂或一种液体剂等中)。当本发明的交联聚合铵盐化合物和第二治疗剂没有一起配制成单个剂量单位时，交联聚合铵盐化合物和第二治疗剂基本上在同一时间施用，或者按任何顺序施用。
当单独施用或与第二话疗剂结合施用时，交联聚合铵盐化合物的剂量可根据各种因素变化，如特殊药剂的药效学特性和它的施用模式，接受者的年龄、健康状况和体重，症状的性质和程度，同时治疗的类型，治疗的频繁程度，和所需的效果，如上所述。当与第二治疗剂结合施用时，在本公开的启发下交联聚合铵盐化合物的合适剂量很容易由本技术中的药剂师确定。当一种或多种第二治疗剂与交联聚合铵盐化合物一起施用时，一般来说，根据当结合施用时治疗剂的附加作用或协同效果在典型的每日剂量和典型的剂量形式中每一组分的量可以相对于当该药剂单独施用时的常规剂量有所减少。
发明还包括用于治疗高胆甾醇血的药盒，它包括一个或多个含有药物剂量单位的容器，该剂量单位含有药物组合物，该组合物包括治疗有效量的本发明的交联聚合铵盐化合物。在该药包中还包括使用说明，它作为插入纸件或作为标签，指出了施用剂量单位的量及施用剂量单位的方法，等等。
应该理解的是在本公开物中，在实施本发明时所规定的物质和条件是重要的，但不排除未规定的物质或条件，只要它们不损害本发明实现的益处。
在下面的实施例中，MeOH是甲醇，EtOH是乙醇，DMAC是N，N-二甲基乙酰胺，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DBD是1，10-二溴癸烷，HMD是1，6-六亚甲基二胺。
聚合物溶胀系数的测定
向一预干燥的、已称过重量的150ml粗多孔过滤漏斗添加约1g聚合物。漏斗颈部用橡胶塞子密封。将漏斗放在过滤烧瓶上，将约25℃的约100ml的蒸馏水加入到漏斗中。如果需要的话搅拌内容物，完全分散水和聚合物。内容物然后静置15分钟。从漏斗的颈部取下橡胶塞子，对漏斗抽吸5分钟。漏斗的颈部和下侧用乙醇漂洗，除去任何保留的水滴，和然后继续抽吸5分钟。用纸巾从漏斗上擦掉任何剩余的水滴。然后对漏斗和内容物称重，测定由聚合物保留的水的重量。
溶胀系数＝(湿聚合物＋漏斗的总重)－(干燥聚合物＋漏斗的总重)/干燥聚合物的重量
＝湿重－干重/干重
＝克保留水/克聚合物
实施例1A
下面的实施例说明了用来制备本发明聚合物的一个小规模的方法。向一个装有加热套、回流冷凝器、顶置搅拌器和氮气导入管的1升三颈烧瓶中加入约130mlDMF，130mlMeOH，46.4g(0.40摩尔)六亚甲基二胺，和120.0g(0.40摩尔)1，10-二溴癸烷。所得到的均匀溶液迅速搅拌并加热回流。在回流0.5-3小时之后，整个烧瓶的内容物变成溶胀的凝胶化物质。停止搅拌，烧瓶另外再温和地加热18-21小时。在加热之后，让凝胶冷却至室温，并从反应器中舀出。然后将凝胶与同样体积的四氢呋喃一起装入Waring掺合器中，并在Waring掺合器研磨。这一操作程序重复至少三次，在每一粉碎之间过滤。所得到的已洗涤聚合物然后放入设定温度在50-120℃的真空烘箱中烘烤1-3天，进行干燥。干重为160g(96％)。为了确保纯度，聚合物然后用甲醇进行索氏提取3.5天，并用水萃取另外3.5天。在这一方法中，大约30％的产物的重量被萃取到溶剂中。所得到的聚合物在真空下干燥，获得颗粒乳油状带色产物。聚合物具有弱的“坚果味”气味。
溴反离子或任何其它反离子能够通过将溶胀的湿(H2O)聚合物暴露于10％氢氧化铵溶液中较容易地被交换。中和的聚合物收缩(去溶胀)并过滤，然后用水洗涤，直到所得到的滤液对pH试纸表现中性。聚合物然后用合适的酸再酸化，得到所需要的反离子(例如，HCl得到Cl离子，HOAc得到乙酸根离子；等)。经过再酸化，聚合物再次溶胀。溶胀的聚合物然后用水洗涤直到滤液对pH试纸表现中性，并在真空下干燥获得具有不同反离子的颗粒状聚合物。
按与实施例1A的方式进行实施例2-38，见表1。回流和加热时间与实施例1A中一样。
             实施例1B
在高剪切半敞开反应器中小规模制备放样的聚合铵盐
配制180g甲醇和212g的N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)的溶液。将149.5g二溴癸烷(DBD)溶于85g溶剂混合物。十毫升的溶剂混合物专供进料漂洗之用。
剩下的溶剂混合物加入到1夸脱行星式拌和机，随后加入52.5g羟丙基纤维素(HPC)(85,000Mw)。搅拌器的速度设定在90rpm。物料用外循环加热器在60℃下加热1小时，溶解HPC。溶液被冷却至40℃，并添加54g六亚甲基二胺和26.8g碳酸钠。
DBD在溶剂混合物中的溶液通过使用活塞泵在恒定的速度下经30分钟时间加进去，保持温度在40℃下，随后节约下来的十毫升溶剂混合物用来漂洗。
反应混合物的温度由每15分钟10℃来提高，直到温度是80℃。
溶液的粘度提高，3小时后搅拌速度降低至7rpm。聚合反应在80℃下继续进行另外16小时。
聚合物凝胶(碎屑状固体)被冷却至25℃并加入2000ml水和65.8g的50％氢氧化钠溶液，得到最终的pH12.2。在搅拌1小时后，将淤浆分成三等份。将另外的500ml水加入到淤浆的三分之一，并使用真空过滤。滤饼用400ml水洗涤。
滤饼在1000ml水中制成淤浆，添加足够的35％HCl，将pH调节至2.5以下。淤浆被搅拌1小时，过滤。提纯周期重复四次(调节至pH＞12，过滤，洗涤，调节至pH＜2.5，过滤)。最后一次酸化后pH＜1.5。滤饼用900ml水洗涤3次，最终的pH为4.8。
湿的滤饼在小的玻璃旋转干燥器中干燥，获得118.5g或74％理论收率，按所投入的单体的重量计。干燥聚合物的溶胀系数是16。
      表1聚胺盐的制备
实施例     成分(wt.g) 溶剂体积比 总溶剂ml 温度℃ 最终反离子 聚合物收率g
    2  1，4-双(3-氨基丙基)哌嗪(80.0)1，10-二溴癸烷(120.0) DMF-MeOH(1∶1) 260 回流     Br  91.9a
    3  六亚甲基二胺(46.4)1，10-二溴癸烷(120.0) MeOH 260 回流     Br  164.2b
    4  1，12-二氨基癸烷(30.0)1，12-二溴癸烷(49.2) DMF-MeOH(1∶1) 120 回流     Br  52.5a
    5  六亚甲基二胺(45.4)1，10-二溴癸烷(120.0) 水 260 回流     Br  108.3b
    6  1，4-环己烷双(甲基胺)(28.4)1，10-二溴癸烷(60.0) DMF-MeOH(1∶1) 150 回流     Br  86.6b
    7  4，4’-亚甲基双(环己基胺)(42.0)1，10-二溴癸烷(60.0) DMF-MeOH(1∶1) 150 回流     Br  97.5b
    8  2-甲基-1，5-戊二胺(23.2)1，10-二溴癸烷(60.0) DMF-MeOH(1∶1) 140 回流     Br  73.2b
        表1(续)
    9 顺式和反式-1，4-二氨基环己烷(22.8)1，10-二溴癸烷(60.0) DMF-MeOH(1∶1) 140 回流     Br  75.9b
    10  六亚甲基二胺(46.4)1，10-二溴癸烷(120.0) DMF-MeOH(1∶1) 260  RT     Br  152.5b
    11  亚乙基二胺(12.0)1，10-二溴癸烷(60.0) DMF-MeOH(1∶1) 140 回流     Br  40.5b
    12  亚甲基二胺(14.0)1，10-二溴癸烷(30.0) DMF-MeOH(1∶1) 70  RT     Br  24.4b
    13  t-1，4-环己烷二胺(22.8)1，10-二溴癸烷(60.0) DMF-MeOH(1∶1) 140 回流     Br  59.7b
    14  异佛尔酮二胺(17.0)1，1-二溴癸烷(30.0) DMF-MeOH(1∶1) 70 回流     Br  35.0b
    15  3，3-二氨基-1，2，4-三唑(9.9)1，10-二溴癸烷(30.0) DMF-MeOH(1∶1) 70 回流     Br  18.8a，c
    16  1，3-二氨基戊烷(10.2)1，10-二溴癸烷(30.0) DMF-MeOH(1∶1) 70 回流     Br  41.0b，c
        表1(续)
    17 六亚甲基二胺(5.8)2-甲基-1，5-戊二胺(5.8)1，10-二溴癸烷(30.0) DMF-MeOH(1∶1) 70 回流     Br  40.0b
    18 二亚乙基三胺(10.3)1，10-二溴癸烷(30.0) DMF-MeOH(1∶1) 70 回流     Br  25.2a
    19 2-甲基-1，5-戊二胺(11.6)1，10-二溴癸烷(30.0) DMF-MeOH(1∶1) 70  RT     Br  37.3b
    20 t-1，4-二氨基环己烷(5.7)六亚甲基二胺(5.8)1，10-二溴癸烷(30.0) DMF-MeOH(1∶1) 70 回流     Br  40.2b
    21 顺式和反式-1，4-二氨基环己烷(5.7)六亚甲基二胺(5.8)1，10-二溴癸烷(30.0) DMF-MeOH(1∶1) 70 回流     Br  37.9b
    22 t-1，4-二氨基环己烷(5.7)异佛尔酮二胺(8.5)1，10-二溴癸烷(30.0) DMF-MeOH(1∶1) 70 回流     Br  40.7b
    23 二聚体二胺(30.0)d1，10-二溴癸烷(15.0) DMF-MeOH(1∶1) 80 回流     Br  36.3b
    24 六亚甲基二胺(278.4)1，10-二溴癸烷(720) DMF-MeOH(1∶1) 1560 回流     Br  993.7b
    25@ 实施例1的聚合物(10.0)     Cl  5.59
    26@ 实施例24的聚合物(176)     Cl  92.2a
     表1(续)
    27 六亚甲基二胺(3.48)1，10-二溴癸烷(9.0) DMAC-MeOH-水58∶8∶34  20 回流     Cl  5.38a
    28 六亚甲基二胺(3.87)1，10-二溴癸烷(12.6) DMF-MeOH(1∶1)  24 回流     Cl  8.4a
    29 六亚甲基二胺(3.48)1，10-二溴癸烷(9.0) MeOH-水(1∶1)  20  60     Cl  3.7b
    30 六亚甲基二胺(3.48)1，10-二溴癸烷(9.0) DMAC-MeOH(3∶1)  20  85     Cl  6.54a
    31 六亚甲基二胺(3.48)1，10-二溴癸烷(9.0) DMAC-MeOH-水(66∶17∶17)  20  84     Cl  5.35a
    32 1，8-二氨基辛烷(4.8)1，10-二溴癸烷(10.0) DMF-MeOH(1∶1)  24 回流     Cl  7.2a
    33 1，12-二氨基十二烷(6.66)1，10-二溴癸烷(10.0) DMF-MeOH(1∶1)  24 回流     Cl  8.7a
    34 1，7-二氨基庚烷(4.33)1，10-二溴癸烷(10.0) DMF-MeOH(1∶1)  24 回流     Cl  6.6a
    35 1，4-二氨基丁烷(2.93)1，10-二溴癸烷(10.0) DMF-MeOH(1∶1)  24 回流     Cl  5.1a
    36 5，5’-亚甲基二糠基胺(2.5)1，10-二溴癸烷(3.65) DMF-MeOH(1∶1)  12 回流     Cl  3.1b
    37 六亚甲基二胺(46.4)1，10-二氯癸烷(84.4) MeOH  260 回流     Cl  123.7b
    38 1，3-二氨基-2-羟基丙烷(3.0)1，10-二溴癸烷(10.0) DMF-MeOH(1∶1)  24 回流     Cl  2.88b
a提纯的聚合物b粗聚合物c胶状固体d二聚体二胺是
Figure A9519199200351
@反离子从Br变成Cl
实施例39-50
取代聚合物的制备
按与下面的叙述类似的方式制备所有的取代聚合物。首先合成聚胺，然后用于所有后面的反应。按照实施例1A或1B合成聚合物，在3升水中搅拌直到它完全溶胀(约1小时)。在此时，向溶胀聚合物淤浆中添加400ml的浓氢氧化铵，混合物至少搅拌15分钟。然后过滤产物，用水洗涤直到滤液为中性。在60℃的真空烘箱中干燥之后，回收54.6g(88.7％)的聚胺。
           实施例39
向100ml三颈圆底烧瓶中加入20mlDMF，20ml蒸馏水，3.0g以上所制得的聚胺和2.32gl-溴辛烷。混合物至少回流18小时，在此之后，将烧瓶内的内容物倾入100mlTHF并搅拌30分钟。在此时，产物加以干燥和称重，测定聚合物的取代程度。产物然后被加入到100ml的10％HBr/水溶液，搅拌至少30分钟，过滤，和用水洗涤一直到滤液对PH试纸表现中性。所得到的聚合物在真空烘箱中干燥。取代聚合物的最终收率是5.65g(88.％)。
使用下面的成分和量按相同的方式制备以下聚合物。见表2。
                  表2实施       成分                 成分重量 中间体  聚合物最终例                                  (g)   重量(g) 重量(g)40    2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷      3.81    --    3.1
  聚胺                          5.041    2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环    3.53    --    8.24
  聚胺                          5.042    BrCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 1.62          3.04
  OCH3                         1.83    2.79
  聚胺43    1-溴十六烷                    2.38          3.9
  聚胺                          2.0     3.6944    2-溴十三烷                    1.98          3.65
  聚胺                          2.0     3.345    2-(溴乙基)四氢-2H-吡喃        1.40          2.88
  聚胺                          2.0     2.446    1-溴十一烷                    1.84          3.73
  聚胺                          2.0     3.3747    2-溴二十烷                    2.82          4.08
  聚胺                          2.0     3.8248    1-溴十八烷                    2.60          4.25g
  聚胺                          2.0     3.91g49    2-溴乙基甲基酯                1.08          2.80
  聚胺                          2.0     2.4150    2-溴乙基乙基醚                1.20          2.94
  聚胺                          2.0     2.46
           实施例51A
       较大量聚合物的制备
向一个装有冰浴、顶置搅拌器、回流冷凝器、温度计和氮气导入管的5升三颈圆底烧瓶中加入1升DMF，1升甲醇，386.7g(3.33mol)六亚甲基二胺，和1000.0g(3.33mol)1，10-二溴癸烷。所得到的均匀溶液在没有加热的情况下剧烈搅拌。在10分钟内，溶液达到82℃的温度，并开始回流。在此时，将冰加到冰浴中保持恒定的回流速度。在20分钟后散去最初的反应生热和回流停止。在此时，取下冰浴，将加热套放在烧瓶上。加热烧瓶保持溶剂恒定的回流。当反应溶液被加热和剧烈搅拌时，反应液的粘度开始上升。在开始加热反应液之后30分钟内，混合物达到的粘度已无法进行搅拌。在此时，停止搅拌。所得到的溶胀的凝胶化物质然后被温和地在30-50℃下另外加热18-21小时。凝胶冷却至室温，并从反应器中舀出。凝胶然后被装入拌和机与同样体积的10％氢氧化铵水溶液混合，并在拌和机中研磨。过滤所得到的聚合物，然后在10％氢氧化铵水溶液中与1小时搅成淤浆。然后过滤聚合物，用蒸馏水洗涤一直到滤液呈中性。聚合物然后用10升HCl水溶液(4升浓HCl＋6升水)处理。过滤聚合物，用蒸馏水洗涤一直到滤液呈中性。聚合物然后用甲醇洗涤并在甲醇中制成淤浆。制成淤浆的聚合物然后被装入5升索氏提取套管中，并用甲醇萃取3-4天和用水另外萃取3-4天。从萃取套管中取出聚合物，在真空烘箱中与60℃下干燥2-3天，获得最终的含有氯反离子的聚铵产物。理论收率是1089g。萃取前的收率是823g。萃取后的收率是800g。聚合物在拌和机或咖啡磨机中研磨，得到30-500微米的粒度。高速锤磨机研磨，通过100目网筛，得到在30-150微米范围内的粒度。空气喷射式微磨，得到在30-150微米范围内的粒度。在液氮存在下，在超微磨碎机中研磨得到低至1微米的粒度。在大多数情况下，物料在使用前用咖啡磨机研磨。
            实施例51B
    聚合铵盐的中间工厂规模的制备聚合反应
向一台由变速驱动机的带夹套的水平混合机/反应器中投入6.9kg 1，6-己二胺，3.1kg碳酸钠，4.1kg DMAC和3.4kg的甲醇。在单独的玻璃衬里的、带搅拌的容器中投入19.6kg的DBD，12.2kg的DMAC和10.3kg甲醇。混合物然后被加热至30℃并保持1.5小时，溶解DBD。DBD溶液从玻璃衬里的容器经30分钟加入到水平混合机/反应器中。在加料过程中，水平混合机/反应器的犁(plow)被开动，速度设定在155rpm。水平混合机/反应器中的温度在转移过程中保持在35±5℃。转移管用另外的0.4kg的DMAC和0.4kg的甲醇冲洗。在转移后，混合机/反应器保持在35±5℃达15分钟。然后，夹套出口温度经4小时升高至80℃。当出口温度达到80℃时将犁速降低至40rpm。水平混合机/反应器夹套出口在80℃下保持另外16小时。在16小时保持之后，水平混合机/反应器的内容物被冷却至31℃，并加入到聚乙烯衬里的纤维桶中。从水平混合机/反应器总共排除50.5kg的物质。
初始的尺寸减少
来自水平混合机/反应器的物质被加入到196升USP水中，并在串联的连续流过式磨机中连续进行湿磨。研磨循环(loop)在50加仑的纳尔根(Nalgene)保持罐中开始，进入泵，然后到达串联的连续流过式磨机，然后通过热交换器并返回纳尔根罐。中等、细小和超细小的铣头在串联的连续流过式磨机中用来将98％的颗粒(的粒度)降低至850微米以下。研磨耗时1小时以下。
提纯和离子交换
湿磨的物质被转移到玻璃衬里的搅拌罐中。向含有淤浆的罐添加27.6kg的27％氢氧化铵。混合物被加热至50℃。在它达到50℃时，它在搅拌过滤器上过滤。过滤介质由三片不锈钢网筛组成。38微米的网筛是主要的过滤层。两个其它的网筛(150微米或更大)提供支持作用。过滤器中的湿滤饼连续用36升的USP水，44.5kg的USP水和5.4kg的27％氢氧化铵的混合物，36升USP水，44.5kg的USP水和5.4kg的27％氢氧化铵的混合物，和36升USP水重新制成淤浆并过滤。所有的重新制成淤浆和过滤操作都是在50℃下进行的。
来自初始骤冷的湿滤饼被分成四份，每一份按如下所述单独进行处理。在搅拌过滤器中，每一份连续用酸、碱、酸、碱和酸处理。在每一次酸处理中，湿滤饼在搅拌过滤器中在84升USP水中重新制成淤浆。添加足够的32％HCl水溶液，将PH降低至2.5以下。对于碱处理，湿滤饼在搅拌过滤器中在45升USP水中被重新制成淤浆。添加足够的27％氢氧化铵水溶液，将PH提高至9.5以上。在每一次碱处理之后，湿滤饼用36升USP水洗涤。对于最终的酸处理，与典型的2.5不同的是PH被降低至1.5。来自最终的酸处理的湿滤饼被洗涤至PH高于3.5。从提纯步骤回收到总共148.8kg的湿滤饼。
最终的尺寸减少
在初始研磨中使用的同样的研磨装置用于最终的研磨，不同的是改变串联的连续流过式磨机的铣头。安装一个细小的和两个超细小的铣头。合并从提纯操作回收的四批湿滤饼，并分两批研磨。每一批在研磨之前在USP水中制成淤浆。对于每kg的湿滤饼，添加0.5kg的USP水。淤浆被研磨大约4小时，使粒度达到60-70微米(50百分位数)。
干燥
两批湿研磨过的淤浆在具有1.1立方英尺的工作容量的旋转真空干燥器中进行干燥。热水(80-90℃)被供入干燥器夹套。对干燥室施加真空(22-26英寸的Hg)。干燥约花费5天的时间才结束。回收到11.3kg的干燥聚合物产物。产物聚合物的溶胀度是13.0-13.6。
               实施例52
     在实施例1A生产的聚合物的溶胀(Br-离子)
向0.5g在实施例1A中制备的聚铵溴化物添加13ml的蒸馏水。在几分钟内聚合物溶胀，完全吸收那一体积的水。当容器倒置时，没有液体倾出。这一操作表明这一聚合物的至少26∶1(2600％)的溶胀系数。
               实施例53
实施例1A生产的聚合物的支化/交联程度的测定(Br-离子)
在实施例1A中制备的聚铵氯化物(0.5g)装入10mmNMR管中。向它添加重水(D2O，1.0g)以溶胀聚合物。然后添加二噁烷(1.8g)将聚合物制成淤浆，使用Varian VXR-400 S谱仪和下面的设定参数在样品上获取13CNMR谱：100.577 MHz sfrq，80度翻转角(flip angle)，2.300秒探测(aquisition)时间，18.622秒延迟，31948.9Hz扫描宽度，2800瞬变(transient)，20℃探针温度，5Hz谱线变宽，Waltz去耦，和在延迟过程中耦合器关闸。对与聚合物结构中不同氮类原子紧靠的碳原子观察到以下的信号。40.10ppm(-C-NH3 +)(10.24积分单位iu)；48.27ppm(-C-NH2 +-C-)(52.22iu)；53.48ppm (35.07iu)；58.75ppm(2.57iu)。
相对氮含量计算如下：
伯N(40.10ppm)＝10.24/1＝10.24 21.0％
仲N(48.27ppm)＝52.22/2＝26.11 53.6％
叔N(53.48ppm)＝35.07/3＝11.69 24.0％
季N(58.75ppm)＝2.57/4＝0.64   1.3％。
因此，这一聚合物含有53.6％仲(直链)胺，24.0％的作为支链点或交联点的叔胺，21.0％作为端基的伯胺，和1.3％的季胺作为交联或支链点。
上述方法的重现性是给定值的约±5％，即53.6±2.5％，24.0±1.2％和21.0±1.0％。上述方法可用来测定本发明的聚合物的氮含量。
胆汁酸对胆汁酸螯合剂的体外结合
通过使用下面所述的操作程序，测量胆汁酸与本发明的胆汁酸螯合剂交联聚合铵盐的结合作用。
下面的方法用来测量各种胆汁酸结合本发明的胆汁酸螯合剂的平衡结合参数。使用等渗离子条件在37℃下测量胆汁酸与胆汁酸螯合剂的平衡结合，以便大致接近于生理条件。以0.454，0.555，0.713，1.000，1.667，5.000，6.667，10.0，20.0和30.0mM(45nCi 14C/ml)浓度，制备溶于PH为7的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的碳-14(14C)标记胆汁酸。选择这一系列的相应浓度水平，获得经验数据沿半对数饱和结合曲线的较均匀的分布。
胆汁酸购自Sigma(St.Louis，MO)，具有比活性约50mCi/mmol的14C标记胆汁酸盐是从E.I.du Pont de Nemours and Company，New EnglandNuclear(Billerica，MA)购得。
2ml所制得的一定浓度的胆汁酸的溶液被加入到选择量(例如5.0mg)的待测试的胆汁酸螯合剂中，在10,000mW截断超滤杯(NihonMillipore，Yonezawa，Japan)内并在37℃下(16小时)熟化过夜。
用于参照试验的消胆胺是从Sigma，St.Louis，MO.获得的。
为了测定该非特异性结合作用，10个胆汁酸盐的贮液被加入到空的超滤杯中并与全部的结合样品一起熟化。
为了分离键接的和游离的胆汁酸，超滤杯在Du Pont RT6000离心机在3,500rpm下于37℃进行离心处理，让游离胆汁酸的溶液通过并进入外管。200μL的分离的结合管和对应组的全部胆汁酸的贮液在β闪烁计数器(Beckman，Palo Alto，CA)中计数2分钟，在7mL的Formula 989闪烁液(scintillation cocktail)(E.I.du Pont de Nemours and Company，NewEngland Nuclear，Billerica，MA)中检测14C DPMs。
从计数的总附加的14C DPMs和导出的总结合和非-特异性结合DPMs测定各自的特异性结合DPMs。特异性结合DPMs被转化成在每一剂量水平下的胆汁酸盐的特异性结合μmol数。
特异性结合数据被描绘在饱和结合曲线(胆汁酸盐的特异性结合μmol/mg的螯合剂--游离胆汁酸盐的μmol/mL溶液的log值)，并使用以下等式1的关系测定最佳拟合回归曲线：
[结合]＝(Bmax×[游离]n)/((Kd)n＋[游离]n)
                  等式1
其中Bmax是结合于螯合剂的胆汁酸盐的最大量，kd是游离胆汁酸盐的浓度，在该浓度下有半最大值结合(即平衡解离常数)和n是曲线拟合参数。所使用的另一模型是配位体-配位体相互作用模型等温线，它由等式2表示：
B＝(Bmax/2){1＋((F/Kd)-1)/Sqrt[((F/Kd)－1)2＋4F/W×Kd)]}
                     等式2
其中F是游离胆汁酸浓度；W是配位体-配位体相互作用参数或合作参数；和Sqrt是括号内数值的平方根。(参见McGhee和Von Hippel，J.Mol.Biol.，86：469-489(1974)；Chemistry，Part III，C.Cantor和P.Schimmel(1980)，PP878-885和PP1242-1251.)。
各种胆汁酸与本发明的代表性的胆汁酸螯合聚合物的结合数据在表3和4中给出。在表3和4中，Bmax是以μmol为单位表示的每mg的胆汁酸螯合剂所结合的胆汁酸盐，kd的单位是mM。
Bmax/kd值是胆汁酸螯合剂对胆汁酸的结合效率的量度，并反映了了胆汁酸的胆汁酸螯合剂的结合位置的总数或其对胆汁酸的结合能力和结合亲和性。这一数值越高，预计胆汁酸螯合剂更有效。
如表3和表4所示，本发明的胆汁酸螯合聚合物在结合胆汁酸方面基本上更有效，与消胆胺相比，同时提高了亲和性和提高了结合能力。
在表4中使用等式1绘出消胆胺的结果，其它实施例使用等式2来绘图。
使用以上等式分析同样的数据时所获得的Bmax/kd结果与使用等式1分析时的结果相同。
                   表3
      胆汁酸与胆汁酸螯合剂的体外平衡结合作用实施例编    胆汁酸    Bmax   Kd    Bmax/Kd号对应的聚合物消胆胺     胆汁酸盐   3.38    7.35    0.46
       牛磺胆酸盐 2.84    2.15    1.32
       甘氨胆酸盐 2.93    7.38    0.40
      鹅脱氧胆酸盐1A         胆汁酸盐   4.37    2.25    1.94
       牛磺胆酸盐 4.62    1.78    2.60
       甘氨胆酸盐 3.89    1.84    2.11
      鹅脱氧胆酸盐3.25    0.163   19.937         胆汁酸盐   5.13    1.47    3.49
牛磺胆酸盐    4.82    1.27    3.80
甘氨胆酸盐    5.11    1.84    2.78
鹅脱氧胆酸盐  4.49    0.201   22.38   胆汁酸盐      4.70    1.16    4.05
牛磺胆酸盐    4.18    1.38    3.03
甘氨胆酸盐    3.83    1.60    2.39
鹅脱氧胆酸盐  4.77    0.380   12.69   胆汁酸盐      4.16    2.81    1.48
牛磺胆酸盐    4.06    3.40    1.19
甘氨胆酸盐    4.22    3.76    1.12
鹅脱氧胆酸盐  3.81    0.193   19.711  胆汁酸盐      3.85    1.80    2.14
牛磺胆酸盐    3.23    3.45    0.94
甘氨胆酸盐    3.39    3.94    0.86
鹅脱氧胆酸盐  3.20    0.125   25.640  胆汁酸盐      3.42    1.92    1.78
牛磺胆酸盐    2.97    1.49    1.99
甘氨胆酸盐    2.96    2.19    1.35
鹅脱氧胆酸盐  3.19    0.170   18.841  胆汁酸盐      3.11    1.88    1.65
牛磺胆酸盐    2.80    2.80    1.00
甘氨胆酸盐    2.93    2.20    1.33
鹅脱氧胆酸盐  3.17    0.227   14.048  胆汁酸盐      4.65    2.25    2.07
牛磺胆酸盐    3.83    1.92    1.99
甘氨胆酸盐    3.65    2.38    1.53
鹅脱氧胆酸盐  4.17    0.165    25.3
                        表4
       胆汁酸盐与胆汁酸螯合剂的体外结合作用实施例的聚合物  溶胀系数   Bmax   Kd    Bmax/Kd
消胆胺*                3.38   7.35    0.46
24**        14.4       4.33   1.43    3.03
25                      4.51   1.33    3.39
26           21.6       4.45   1.19    3.74
27           2.6        1.70   1.45    1.17
28           4.9        4.98   1.11    4.49
29           1.3        2.33   1.13    2.06
30           14.6       5.20   1.29    4.03
32           12.1       5.34   1.02    5.24
33           0.1        2.68   0.61    4.39
34           11.9       4.05   0.96    4.22
35           21.5       5.88   1.25    4.70
38           135.6      5.26   0.90    5.84
45                      1.31   1.02    1.28
46                      2.96   2.21    1.34
47                      3.78   1.53    2.47
50                      3.70   1.56    2.37
*结合数据根据式1绘成曲线
**根据等式2的配位体-配位体相互作用等温线图将实施例24，24，25，26，27，28，29，30，32，33，34，35，38，45，46，47和50的结合数据绘成曲线。
胆汁酸螯合剂的体内降低血浆胆甾醇的活性
在如下所描述的动物模型中评价本发明的胆汁酸螯合聚合物的体内降低胆甾醇的活性。
施用了胆汁酸螯合剂的仓鼠血浆胆甾醇降低作用
在下表5中给出本发明的代表性胆汁酸螯合聚合物的血浆胆甾醇降低效果。雄仓鼠用所选择的待测试的胆汁酸螯合剂喂养2星期，并测定血浆中总的胆甾醇浓度。在Dimension临床分析仪上使用胆甾醇氧化酶分析法测量总血清胆甾醇水平。螯合剂通过与动物食物一起混合以口服的方式施用。仓鼠在2星期内每天被喂11g的含有不同重量的螯合剂的Agway rodent chow。对于0.25或0.3wt％螯合剂(例如0.3wt％时0.033g螯合剂/每11g食物)给出了结果。聚合物被研磨并与食物混合。
在每一项研究中，对7只动物用螯合剂按剂量施用。胆甾醇水平的百分提高是通过从治疗前(0星期)的动物体内的平均总胆甾醇水平减去螯合剂治疗2星期时的平均胆甾醇水平来计算的。
在表5中，其中进行单组7只动物研究，在所测量的胆甾醇降低作用中的不确定性对于特定的研究(即对于7只动物)被表示为SEM(或标准偏差(SD))。在表5中，给出了在星期0和星期2时的研究的SEM(或SD)，和SEM(或SD)也表达为总胆甾醇的平均值的百分数。在表5中还给出的是在星期0和星期2时的总胆甾醇水平的百分数下降和平均％SEM(或SD)百分数。
                           表5a
      胆汁酸螯合剂在仓鼠体内降低血浆胆甾醇的作用
                     总胆甾醇(mg/dl)
                      (±SEM或SD)实施例  剂量    星期0    误差     星期2     误差 总胆甾醇的 平均误的聚合 (wt％)             ％                 ％      下降     差物                                                    ％      ％消胆胺 0.3    171±11*  ±6.4    150±13* ±8.7    12    ±7.6*1A     0.25   178±4     ±2.2    129±3    ±2.3    28    ±2.31A     0.3    167±16*  ±9.6    127±8*  ±6.3    24    ±8.0*37     0.25   178±7     ±3.9    122±2    ±1.6    31    ±2.8
a总胆甾醇水平是7只动物的平均值。在±之后的值是平均值(SEM)的标准偏差，除了标有星号(*)的是标准偏差(SD)以外。
胆汁酸螯合剂治疗过的兔体内胆甾醇降低
在雄性新西兰兔体内试验实施例25的聚合物的胆甾醇降低效果。如下表6中所示，在用这一聚合物以250mg/kg的总体重/天的剂量治疗兔1星期和2星期之后，在动物体内的血浆总胆甾醇水平显著降低。
表6给出了5只动物的总血浆胆甾醇水平的下降百分数(在±之后给出SEM)。胆汁酸螯合剂通过与食物混合来施用并喂给动物。在Dimension临床分析仪上使用胆甾醇氧化酶分析法测量总血清胆甾醇。
                     表6
在胆汁酸螯合剂治疗1星期和2星期之后的兔血浆胆甾醇的下降
           总胆甾醇的下降百分数(±SEM)
                   1星期    2星期
无胆汁酸螯合剂     7±10    17±8
消胆胺             14±11   17±13
实施例25的聚合物   43±11   42±10
在本公开物中应该明白在实施本发明时所规定的物质和条件是重要的，但未规定的物质和条件没有从本发明中排除，只要它们没有影响所本发明实现的好处。
                    实施例54-73
由与实施例1A中使用的相同的操作程序制备螯合剂聚合物。起始原料和合成条件在表7中给出。
             实施例54-73的螯合剂的结合能力
通过使用“螯合剂甘氨胆酸盐结合作用分析法(SequestrantGlycocholate Binding Assay)”(它的操作程序在下面给出)测试这些螯合剂的效果。在表8中，对于实施例54-73的螯合剂给出了这一分析方法的结果。“结合甘氨胆酸盐百分数”越高，螯合剂的效果越好。为了对比，也给出了消胆胺和根据实施例25的操作程序制备的螯合剂的结果。
螯合剂甘氨胆酸盐结合作用分析
A.初始结合作用分析
每一种聚合物直接称重，放入MilliporeR超滤杯(10,000NML低结合纤维素)。加入到每一杯中的重量是5mg./杯左右，记录实际重量，每一种聚合物称重后装入3只杯子中。用pH7下的磷酸盐缓冲盐水(PBS)配制10mM的甘氨胆酸溶液，并保持在37℃。向每一只杯子中添加2ml的上述溶液。这一操作在不超过15只杯子的组中进行。一旦胆汁酸被加入到杯子中，杯子(内容物)用涡旋混合机混匀，并放在离心机中。杯子在SorvallR RT6000离心机中在3500rpm(状态设置#10)下于37℃下旋转10分钟。
B.  18小时分析
每一种聚合物直接称重，放入Millipore超滤杯(10,000NML低结合纤维素)。加入到每一杯中的重量是5mg./杯左右，记录实际重量，每一种聚合物称重后装入3只杯子中。用pH7下的磷酸盐缓冲盐水(PBS)配制10mM的甘氨胆酸GC溶液。向每一只杯子中添加2ml的上述溶液。这些杯子在37℃的轨道干空气振动器中培养18-20小时。培养过后，杯子在SorvallR RT6000离心机中在3500rpm(#10档)下于37℃下旋转1小时，或者一直到流出至少200μL的溶液。
试剂从Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO 63178作为药盒购得，BileAcid Diagnostic Kit#450-A。试剂用水温和地加以配制，对于试剂A用10ml和对于试剂B用5ml。它们通过倒转而不是振荡来混合。试验试剂通过按体积比4∶1混合试剂A和试剂B制得。对于每一样品，需要0.5ml的试验试剂。在使用之前将试验试剂放在37℃的水浴中约15分钟，升温至37℃。在6ml聚丙烯试验管中进行分析。稀释每一样品，以便处在分析的线性范围内。胆汁酸盐滤液样品和10mMGC首先被稀释10倍，100μL加900μL的PBS。每一样品重复进行操作，以使得对于每一种样品有6个样品。PBS用作零对照，并从所有的其它样品减去6PBS样品的平均吸收值。10mM的GC被稀释了总共50倍以仍在该分析法的最大范围内，它是200μM，并测试6个样品。样品被稀释总系数40。需200μL的样品用于分析。由于样品首先被稀释10倍，然后被稀释4倍，共分析50μL的稀释样品加上150μL的PBS。对于10mM GC样品，它们首先被稀释10倍，然后被稀释5倍，从而40μL的稀释样品和160μL的PBS被分析。对于胆汁酸零对照，200μL的PBS被分析。在此时，所有的样品同样进行处理。在不超过70根管的情况下分批进行分析。样品放在37℃的水浴中。使用重复吸量管(repeated pipetter)，以恒定的步骤将0.5ml试验试剂加入到每一试管中。在试验试剂加入到第一试管的同时开动计时器。5分钟后，通过以添加试验试剂的同样步伐添加100μL的1.33M磷酸来停止反应。将样品倾入1.5ml塑料比色池中，并在光谱仪上在530nm处读取。样品只稳定1小时。
使用从标准GC溶液获得的吸光度数据，计算每5mg螯合剂结合胆汁酸的百分数。在每一分析中消胆胺作为对比进行试验。如果三个样品相互比较的标准偏差不在约5％-10％范围内的话，重复进行聚合物的结合作用分析。
                    表8
      各种螯合剂的结合甘氨胆酸盐百分数实施例的聚合物    溶胀系数  结合甘氨胆酸盐百分数
消胆胺c          -           44-52a
                             37-44b方法25d的聚合物     -           80.5a
                             81.7b
54               13.6        76.9a
55               11.9        63.2a
56               19.9        52.2a
57               11.1        73.8a
58               13.2        72.4a
59               11.4        69.9a
60               16.2        67.2a
61               9.1         75.8a
62               18.1        71.9a
63    12.9    73.9a
64    11.2    74.0a
65    8.9     73.8a
66    12.0    71.0a
67    29.8    58.7a
68    4.4     66.2b
69    24.0    75.1b
70    22.5    82.6b
71    50.8    79.9a
72    39.1    80.2b
73    -       60.2a
a在10分钟后
b在18小时后
cBmax(μmol/mg)＝3.13；Kd(mM)＝7.72
dBmax(μmol/mg)＝5.83；Kd(mM)＝1.58
              实施例74-97
在所有的这些实施例中，在样板存在下制备胆汁酸螯合剂。Bmax和Kd由等式2的配位体-配位体方法测定，如表4中所示。与表8中同样的方式测定(甘氨胆酸盐的)体外结合百分数。
使用下面的缩写：
DMAC-N，N-二甲基乙酰胺
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
                 实施例74
向一只装有加热套、回流冷凝器、氮气导入管和顶置搅拌器的1升圆底烧瓶中加入240mL甲醇，240mLDMF，和100g氯化钠。搅拌混合物形成淤浆，在此之后，添加77.2g(0.6667mol)六亚甲基二胺和200g(0.667mol)的1，10-二溴癸烷。混合物在搅拌下加热回流～45分钟，一直到形成变硬的凝胶。在凝胶形成之后停止搅拌，凝胶在室温下放置过夜。凝胶然后用氢氧化铵溶液劈裂/洗涤，用水(洗涤至)中性，用HCl(60％浓HCl/40％水)酸化，并用水洗涤至中性。产物然后用甲醇进行索氏提取4天，和用水萃取3天。所得到的产物然后在真空烘箱中在60℃的氮气气氛下干燥，并在咖啡磨机研磨获得126g(57.8％)的白色聚合物。在水中测得溶胀系数为16.6。Bmax5.24；kd1.13；Bmax/kd＝4.64。
                 实施例75
向2升三颈圆底烧瓶中加入300ml甲醇，300mLDMAC，和66.7g羟丙基纤维素(HPC)(Klucel JF)。混合物在氮气气氛下搅拌至HPC溶解。在此之后，添加71.2g(0.613mol)六亚甲基二胺和32.5g(0.307mol)碳酸钠，混合物被搅拌约5分钟。在搅拌后，加入1，10-二溴癸烷(184.0g，0.613mol)，混合物被加热至80℃并在该温度下保持到发生凝胶化(～55分钟)。停止搅拌器和聚合物在35℃下放置过夜。从烧瓶中倒出聚合物，并在拌和机中与等同体积的10％氢氧化铵一起研磨。在过滤和洗涤之后，花费1小时将聚合物在10％氢氧化铵中制成淤浆。然后过滤和洗涤至中性，然后需大约30分钟在100mL的4N HCl制成淤浆。聚合物被过滤并再次洗涤至中性，得到溶胀的凝胶。通过用甲醇在索氏(Soxhlet索格利特)提取装置上提取来提纯凝胶。凝胶在60℃的真空烘箱中干燥3天，得到145.1g(72.6％)浅黄色固体形式的聚合物。在水中的溶胀系数是12.5。Bmax4.74；Kd 1.22；Bmax/Kd＝3.88。
残余HPC能够在最终聚合物中由IR(对于HPC，谱带在～1080cm- 1)和C-13 NMR(宽峰～75-80ppm)。如果完全洗涤透，由这些方法基本上检测不到任何残余的HPC。
                                表7实施例    组成             重量    溶剂    总体积  温度     最终反    聚合物编号      (g)                    (体积比)  (mL)             离子     收率(g)54     1，9-二溴壬烷      11.08   DMAC/Me    26    回流     Cl-       6.19
   1，4-二氨基丁烷    3.41    OH
                              1∶155     1，11-二溴十一烷   11.07   DMAC/Me    21    回流     Cl-       7.12
   1，4-二氨基丁烷    3.10    OH
                              1∶156  1，12-二溴十二烷      11.07   DMAC/Me    21   回流  Cl-   4.79
1，4-二氨基丁烷       2.97    OH
                              1∶157  1，3-丁二烯二环氧     3.98    MeOH       11   回流  Cl-   10.34
化物                  6.68
1，8-二氨基辛烷58  1，3-丁二烯二环氧     3.81    MeOH       11   回流  Cl-   10.14
化物                  7.00
1，9-二氨基壬烷59  1，3-丁二烯二环氧     3.44    MeOH       10   回流  Cl-   9.81
化物                  6.88
1，10-二氨基癸烷60  1，2，7，8-二环氧辛烷 4.37    MeOH       13   回流  Cl-   8.50
1，8-二氨基辛烷       4.4261  1，2，7，8-二环氧辛烷 3.70    MeOH       10   回流  Cl-   7.63
1，10-二氨基癸烷      4.4762  1，2，7，8-二环氧辛烷 1.17    DMAC/Me    19   回流  Cl-   8.20
1，8-二溴辛烷         6.72    OH
1，8-二氨基辛烷       4.74    1∶163  1，2，7，8-二环氧辛烷 2.29    DMAC/Me    17   回流  Cl-   8.21
1，8-二溴辛烷         4.37    OH
1，8-二氨基辛烷       4.63    1∶164  反式-1，4-二氯-2-     4.86    DMAC/Me    16   回流  Cl-   6.48
丁烯                  5.64    OH
1，8-二氨基辛烷               1∶165  反式-1，4-二氯-2-     4.84    DMAC/Me    16   回流  Cl-   7.03
丁烯                  6.16    OH
1，9-二氨基壬烷               1∶166  反式-1，4-二氯-2-     4.61    DMAC/Me    16   回流  Cl-    6.55
丁烯                  6.39    OH
1，10-二氨基癸烷              1∶167  1，10-二溴癸烷        7.94   DMAC/Me   18   回流   Cl-  7.66
三(2-氨基乙基)胺      3.84   OH
                             1∶168  1，3-二氨基-2-羟基    3.0    DMF/MeO   16   回流   Cl-  4.9
丙烷                  9.1    H
1，8-二氨基辛烷              1∶169  六亚甲基二胺          2.9    DMF/MeO   24   回流   Cl-  6.7
己基胺                0.84   H
1，10-二溴癸烷        10.0   1∶1
碳酸钠                3.570  六亚甲基二胺          1.93   DMF/MeO   24   回流   Cl-  7.7
4-(氨基甲基)哌啶      1.90   H
1，10-二溴癸烷        10.0   1∶1
碳酸钠                3.571  1，4-丁二胺           1.47   DMF/MeO   24   回流   Cl-  6.3
2-甲基五亚甲基二      1.93   H
胺                    10.0   1∶1
1，10-二溴癸烷72  二乙烯基苯            5.0    THF       20   回流   Cl-  2
己烷二胺              4.46
1，10-二溴癸烷        3.41
正丁基锂1.6M(在2.26mL
己烷中)73  JeffamineR EDR-             DMF/MeO   24   回流   Cl-
       192                   H
(H2NCH2CH2OCH2    3.2    1∶1
CH2OCH2CH2OCH      10.0
2CH2NH2)            1.7
1，10-二溴癸烷
二亚乙基三胺
               实施例76
向一只装有加热套、顶置搅拌器、冷凝器和氮气导入管的3升三颈圆底烧瓶中加入120g聚甲基丙烯酸2-羟乙基酯(聚HEMA)，360gDMF和360g甲醇。这一混合物在40℃下搅拌1小时。一旦聚HEMA完全溶解，向烧瓶中加入120g(1.03mol)1，6-己二胺，310.2g(1.03mol)1，10-二溴癸烷和120g(1.13mol)碳酸钠。烧瓶内的内容物急剧搅拌并加热至80℃。在～30分钟后反应混合物形成淤浆状的凝胶。降低搅拌速度，加热烧瓶另外6小时。烧瓶的内容物然后与氢氧化铵水溶液混合，并在室温下搅拌1小时。然后过滤聚合物并用水反复洗涤。聚合物被转移至较大的烧杯中，并与盐酸水溶液一起搅拌约30分钟。然后过滤聚合物并用水反复洗涤。溶胀的聚合物与甲醇一起制成淤浆并转移至3L用于索氏提取的套管。聚合物首先用甲醇萃取，然后用水萃取，都是3天。萃取过的聚合物在～60℃的真空烘箱中干燥。干燥聚合物被研磨得到243g(72％)的所需产物。在水中聚合物的溶胀系数是18.7。Bmax 4.86；Kd 1.29；Bmax/Kd＝3.77。
                  实施例77
向一只装有加热套、回流冷凝器、氮气导入管和顶置搅拌器的100毫升烧瓶中加入12mlDMF，12ml甲醇和20.0g胆甾醇氯化物。在此之后，加入3.86g(0.0333mol)1，6-己二胺和10.0g(0.0333mol)1，10-二溴癸烷。混合物加热回流并搅拌。在大约1小时后，形成凝胶。凝胶被加热搅拌另外3小时，然后在室温下放置过夜。所得到的聚合物与二氯甲烷在拌和机中被劈裂，过滤，用附加的二氯甲烷漂洗，用甲醇洗涤，然后用水洗涤。然后聚合物与50％氢氧化铵水溶液一起被搅拌，用水洗涤并用盐酸溶液重新酸化。物质然后用水洗涤至滤液呈中性。这一洗涤处理重复进行4次，聚合物在60℃清洗过的氮气真空烘箱中干燥，获得7.33g(67.3％)的所需聚合物。在水中溶胀系数测得是21.5。
                  实施例78
向一只2升三颈烧瓶中加入157mL甲醇，157mLDMAC，和40.0g羟丙基纤维素(HPC)(Klucel LF)。搅拌混合物至HPC完全溶解。向这一溶液添加47.25g(0.537mol)1，4-二氨基丁烷和56.91g(0.537mol)碳酸钠，混合物搅拌约5分钟。在此时，加入161.07g(0.537mol)1，10-二溴癸烷，混合物加热回流，并保持在该温度下到发生凝胶化(～34分钟)。所得到的凝胶在30℃下加热过夜。然后从烧瓶倒出聚合物，并在掺混机中与等体积的10％氢氧化铵一起研磨。在过滤和洗涤之后，聚合物经1小时在10％氢氧化铵中制成淤浆。然后过滤并洗涤至中性，然后经过约30分钟在1升4NHCl中制成淤浆。聚合物被过滤和再次洗涤至中性，得到溶胀的凝胶。凝胶在甲醇中制成淤浆，过滤，和然后在水中制成淤浆并过滤。这一周期，从氢氧化氨步骤开始，重复4次。凝胶在60℃的真空烘箱中干燥3天，得到109.16g(68.2％)的浅黄色固体形式的聚合物。在水中的溶胀系数是14.8。Bmax6.55；Kd 2.09；Bmax/Kd＝3.13。
                   实施例79
向一只100mL的圆底烧瓶中加入11.5mL的甲醇，11.5mL的DMAC，和3.0g的聚乙烯基吡咯烷酮(24,000MW)(PVP)。混合物被搅拌至PVP完全溶解。在此时，4.27g(0.0368mol)六亚甲基二胺和11.04g(0.0368mol)1，10-二溴癸烷。混合物被加热回流，并搅拌至形成硬的凝胶(～39分钟)。在形成凝胶后，停止搅拌，凝胶在室温下放置过夜。凝胶然后用氢氧化氨劈裂/洗涤，用水中和，用HCl酸化，用水洗涤至中性。产物然后用甲醇进行索氏萃取3天和用水萃取3天。所得到的产物然后在60℃的氮气清洗过的真空烘箱中干燥，并在咖啡磨中研磨获得8.12g(67.7％)的所需聚合物。在水中的溶胀系数测得是9.1；对甘氨胆酸盐的体外结合率是71.6％。
                        实施例80
向一只100mL的圆底烧瓶中加入15gDMF，7.5g甲醇，和6.0g聚乙酸乙烯酯(PVAc)。搅拌这些成分至PVAc完全溶解，在此之后，向烧瓶中加入2g的DMF，3g甲醇，15.5g的1，10-二溴癸烷(0.0517mol)，和6.0g六亚甲基二胺(0.0517mol)。混合物被加热至80℃，并搅拌30分钟。在这一时间之后，将2g碳酸钠加入到这一反应混合物中。在另外30分钟的加热和搅拌之后，形成凝胶化产物。在凝胶保留在反应烧瓶中过夜之后，倒出凝胶并用氢氧化氨劈裂和洗涤。聚合物然后用用水洗涤，并用HCl溶液重新酸化。凝胶再次用水洗涤，接着，在索氏提取器中首先用甲醇萃取3天和然后用水萃取3天。所得到的产物然后在60℃的氮气清洗过的真空烘箱中干燥，并在咖啡磨中研磨获得14.6g所需聚合物。在水中的溶胀系数测得是14.9，和甘氨胆酸盐的体外结合率是79.4％。
               实施例81-97
实施例81-97的聚合物基本上按照与实施例74相同的方式制备，不同的是用量是原实施例的用量的二十分之一(例如，12mL甲醇，12mL的DMF，3.86g六亚甲基二胺和10g的1，10-二溴癸烷)。样板和样板的用量连同溶胀结果和体外甘氨胆酸盐结合数据(10分钟试验)在表9中给出。
                     表9实施例    样板(g)    水溶胀系数  甘氨胆酸盐结编号     合百分数81      NaCl(2)         26.9     73.982      NaCl(10)        21.2     70.283      NaCl(20)        26.0     70.484      NaCl(30)        26.6     71.485      NaCl(40)        30.6     75.786      NaCl(50)        20.2     71.787    柠檬酸钠(20)      14.4     72.488    胆汁酸甲酯(13.8)  23.6     82.689    聚四亚甲基二醇(10)19.4     80.390    rhamsan胶(10)     8.5      75.691    米蛋白(2.7)       20.2     74.992    小麦淀粉(10)      15.8     69.193    amaizo(10)        20.0     77.294    玉米直链淀粉(10)  19.6     67.095    苹果胶(10)        4.0      60.496    海藻糖(12.6)      14.8     76.597    碳酸钠(10)        20.6     72.4
               体 内 试 验
在2星期内，一组5只雄性Golden Syrian仓鼠以100mg和250mg的螯合剂/每kg体重/天的剂量施用螯合剂。螯合剂与标准的仓鼠食物(chow)混合。在按剂量施用得到每一动物的基线之前，由Dimension方法测量总血清胆甾醇水平。在2星期按剂量施用之后，对于每一动物再次测量总血清胆甾醇水平，计算总血清胆甾醇与基线之间的变化百分数。结果在表10中给出。
               表10实施例的    与基线相比的变化百分比±SEM螯合剂    100mg/kg/天   250mg/kg/天
74   -16.5±2.6    -24.7±1.3对照*   -4.2±1.8     -12.5±3.6
75   -11.3±2.1    -12.0±3.9**对照     -5.1±3.2     -8.4±5.9**
76   -10.0±4.3    -23 3±3.3对照*   -5.8±3.1     -11.6±2.5
77   -17.1±2 4    -25.9±0.6对照*   -13.6±3.4    -18.9±1.0
78   -12.6±5.1    -18.1±2.2对照*   -8.1±2.1     -15.1±2.3
*“对照”是按照与实施例74-78同样的方式但没有样板存在下制备的聚合物。正如所给出的结果，血清胆甾醇百分比变化对于每一组试验动物是可变的。
**在200mg/kg/天下的试验。

Claims (36)

1、一种制备交联聚合铵盐凝胶或聚胺凝胶的方法，包括在合适的溶剂中形成交联聚合铵盐或聚合胺，其中当交联聚合铵盐或聚合胺盐发生凝胶化时存在样板。
2、权利要求1的方法，其中交联聚合铵盐或聚胺是胆汁酸螯合剂。
3、权利要求1的方法，其中样板选自：
聚甲基丙烯酸(2-羟乙基)酯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，马铃薯淀粉，小麦淀粉，豌豆淀粉，gellan gum，welan gum，rhamsam胶，黄原胶，amaizo，直链淀粉，玉米蛋白，果胶，纤维素聚合物，聚酯二醇，聚醚二醇，单糖或二糖，类固醇衍生物，胆甾醇衍生物，胆汁酸衍生物，卤化钠或卤化钾，柠檬酸钠或柠檬酸钾，碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾。
4、权利要求3的方法，其中样板选自：
玉米直链淀粉，苹果胶，乙基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，聚四亚甲基二醇，海藻糖，胆甾醇氯化物，或胆汁酸甲酯。
5、权利要求1-4的方法，其中交联聚合铵盐是包含由链段连接于其它铵氮原子的铵氮原子的交联聚合铵盐，其中：
约25％或以上的连接铵氮原子的链段是基团Y，其中每一Y独立地是
-(CR1R2)b-
其中b是7至约20的一个整数，且各R1和各R2独立地是具有1-20个碳原子的烷基或是氢；
剩下的氮原子被链段Z连接，其中每一Z独立地是含有2-50个碳原子的亚烃基，该亚烃基任选地含有一个或多个羟基、醚基、氨基、硫醚基、酮基或甲硅烷基或杂环；
其中约25％或更多的铵氮原子是仲铵氮原子；
其中该交联聚合铵盐不溶于水。
6、权利要求1-4的方法，其中交联聚合胺是包含由链段连接于其它胺氮原子的胺氮原子的交联聚合胺，其中：
约25％或更多的连接胺氮原子的链段是基团Y，其中各Y独立地是
-(CR1R2)b-
其中b是7至约20的一个整数，且各R1和各R2独立地是具有1-20个碳原子的烷基或氢；
剩下的氮原子被链段Z连接，其中每一Z独立地是含有2-50个碳原子的亚烃基，该亚烃基任选性地含有一个或多个羟基、醚基、氨基、硫醚基、酮基或甲硅烷基或杂环；
其中约25％或更多的胺氮原子是仲胺氮原子；
其中该交联聚合胺不溶于水。
7、一种制备交联聚合铵盐或它们的药理上可接受的盐形式的方法，该交联聚合铵盐包含由链段连接于其它铵氮原子的铵氮原子，其中：
约25％或更多的连接铵氮原子的链段是基团Y，其中各Y独立地是
-(CR1R2)b-
其中b是7至约20的一个整数，且各R1和各R2独立地是具有1-20个碳原子的烷基或氢；
剩下的氮原子被链段Z连接，其中每一Z独立地是含有2-50个碳原子的亚烃基，该亚烃基任选地含有一个或多个羟基、醚基、氨基、硫醚基、酮基或甲硅烷基或杂环；
其中约25％或更多的铵氮原子是仲铵氮原子；
其中该交联聚合物铵盐不溶于水；
该方法包括：
在合适的溶剂中让结构式X-Y-X或X-Z-X的双官能团有机化合物，其中X是适合于胺烷基化反应的离去基团，与结构式H2N-Y-NH2或H2N-Z-NH2的二胺化合物进行反应，形成凝胶，
其中凝胶是在样板存在下形成的。
8、权利要求7的方法，其中双官能团有机化合物和二胺在反应中以双官能团有机化合物对二胺的摩尔比0.9-1.4存在。
9、权利要求7的方法，其中样板选自：
聚甲基丙烯酸(2-羟乙基)酯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，马铃薯淀粉，小麦淀粉，豌豆淀粉，gellan gum，welan gum，rhamsam胶，黄原胶，amaizo，直链淀粉，玉米蛋白，果胶，乙基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，聚酯二醇，聚醚二醇，聚四亚甲基二醇，单糖或二糖，胆甾醇氯化物，胆汁酸衍生物，氯化钠，氯化钾，柠檬酸钠，聚四亚甲基二醇，或碳酸钠；且
该样板以相对于没有样板时的总反应液重量的5-500wt％的量存在。
10、权利要求7的方法，其中双官能团有机化合物选自：
1，10-二溴癸烷，1，12-二溴十二烷，1，8-二溴辛烷，1，18-二溴十八烷，1，9-二溴壬烷，1，7-二溴庚烷，1，8-二溴-3-乙基辛烷，1，9-二溴癸烷，1，10-二氯癸烷，1，12-二氯十二烷，1，8-二氯辛烷，1，18-二氯十八烷，1，9-二氯壬烷，1，7-二氯庚烷，1，8-二氯-3-乙基辛烷，1，9-二氯癸烷，1，10-二碘癸烷，1，12-二碘十二烷，1，8-二碘辛烷，1，18-二碘十八烷，1，9-二碘壬烷，1，7-二碘庚烷，1，8-二碘-3-乙基辛烷，1，9-二碘癸烷，1，9-二环氧基癸烷，1，11-二环氧基十二烷，1，7-二环氧基辛烷，1，17-二环氧基十八烷，1，8-二环氧基壬烷，1，6-二环氧基庚烷，1，7-二环氧基辛烷，和1，7-二环氧基-3-乙基辛烷，1，9-二吖丙啶(diaziridino)癸烷，1，11-二吖丙啶十二烷，1，7-二吖丙啶辛烷，1，17-二吖丙啶十八烷，1，8-二吖丙啶壬烷，1，6-二吖丙啶庚烷，1，7-二吖丙啶辛烷和1，7-二吖丙啶基-3-乙基辛烷。
11、权利要求7的方法，其中二胺选自：
乙二胺，1，6-二氨基己烷，1，12-二氨基十二烷，2-甲基-1，5-二氨基戊烷，1，4-双(氨基甲基)环己烷，1，3-二氨基戊烷，二亚乙基三胺，1，4-双(3-氨基丙基)哌嗪，1，4-环己烷二胺，5-氨基-1-氨基甲基-1，3，3-三甲基环己烷，1，3-丙二胺，1，4-丁二胺，1，5-戊二胺，1，7-庚二胺，1，8-二氨基辛烷，1，9-二氨基壬烷，1，10-二氨基癸烷，1，11-二氨基十一烷，2-羟基-1，3-丙二胺和4，4’-亚甲基-双(环己基胺)。
12、权利要求1-11的方法，其中交联聚合铵盐对于胆汁酸盐具有高于0.75的Bmax/Kd值。
13、权利要求5-12的方法，其中Z是含有2-20个碳原子的亚烃基。
14、权利要求5-13的方法，其中Z是饱和的。
15、权利要求5-14的方法，其中Z是含有2-14个碳原子的正亚烷基。
16、权利要求5-15的方法，其中Y是含有7-20个碳原子的正亚烷基。
17、权利要求5-16的方法，其中Y含有7-14个碳原子。
18、权利要求5-16的方法，其中Y含有9-12个碳原子。
19、权利要求1-5和6-18的方法，其中在聚合铵盐凝胶中至少约40％的铵氮原子是仲铵氮原子。
20、权利要求1-5和6-19的方法，其中在聚合铵盐凝胶中15-30％的铵氮原子是伯铵氮原子，40-60％的铵氮原子是仲铵氮原子，15-30％的铵氮原子是叔铵氮原子，和低于5％的铵氮原子是季铵氮原子。
21、权利要求1-5和6-20的方法，其中聚合铵盐在水中具有至少约4的溶胀系数。
22、权利要求1-5和6-21的方法，其中聚合铵盐在水中具有约5-约30的溶胀系数。
23、权利要求1-5和6-21的方法，其中聚合铵盐在水中具有约10-约30的溶胀系数。
24、权利要求1-5和6-23的方法，其中在聚合铵盐中的铵氮原子进一步被含有1-50个碳原子的烃基Q取代，该烃基任选地含有一个或多个羟基、醚基、氨基、硫醚基、酮基、甲硅烷基或杂环。
25、权利要求24的方法，其中Q含有1-30个碳原子。
26、一种降低哺乳动物体内的血浆胆甾醇水平的方法，包括口服治疗有效量的权利要求1-5和6-25的交联聚合铵盐产物。
27、螯合胆汁酸的方法，包括在含水介质中让胆汁酸与权利要求1-5和6-25的交联聚合铵盐接触。
28、权利要求1-5和7-25的方法，其中在聚合铵盐凝胶中的至少一些铵氮原子是交联网络的一部分。
29、权利要求5-9，12，和19-23的方法，其中：
Y是十亚甲基；且
Z是六亚甲基，四亚甲基，2-羟基-1，3-亚丙基，或2，7-二羟基-八亚甲基。
30、权利要求5-9，12，和19-23的方法，其中Y是八亚甲基和十亚甲基且不存在Z。
31、权利要求5-9，12，和16-23的方法，其中Z是含有2-10个碳原子的正亚烷基，它任选地被1-2个羟基取代。
32、权利要求29-30的方法，其中样板是纤维素聚合物。
33、权利要求32的方法，其中样板选自：甲基纤维素，羟丙基纤维素或羧甲基纤维素。
34、权利要求1-5，6-25和28-33方法的聚合铵盐凝胶产物。
35、权利要求1-5，6-25和28-33方法的聚合铵盐凝胶产物，它们具有选自如下的反离子：氯离子，溴离子，碘离子，硫酸根离子，磷酸根离子，乙酸根离子，抗坏血酸根离子，碳酸根离子，碳酸氢根离子，烟酸根离子，水杨酸根离子，酒石酸根离子，或柠檬酸根离子。
36、一种药物组合物，它包括药理上可接受的载体和降低胆甾醇的治疗有效量的权利要求1-5，6-25和28-33的交联聚合铵盐凝胶产物。
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