CN1044105A - 化合物 - Google Patents

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CN1044105A CN89109760A CN89109760A CN1044105A CN 1044105 A CN1044105 A CN 1044105A CN 89109760 A CN89109760 A CN 89109760A CN 89109760 A CN89109760 A CN 89109760A CN 1044105 A CN1044105 A CN 1044105A
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迪尔德丽·玛丽·伯纳德蒂·希基
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Abstract

结构(I)的聚合物
其中X是交联单元，X1是共聚单体单元，R1是氢或C1-4烷基，R1和R2是相同或不相同的，每个均为C1-2烷基或芳烷基，或者R1至R3一起形成一个环，含该聚合物的组合物以及它们用于降低血清胆固醇含量的治疗。

Description

本发明涉及一类新颖的阴离子交换聚合物、其制备方法、含该聚合物的药物组合物及其在降低人体血浆胆固醇中的应用。
冠心病（CHD）是当代社会上最严重的健康问题之一。世界性流行病学研究表明，CHD的发病率与许多各自独立的危险因素有关，尤其是如血清胆固醇浓度过高（高胆甾醇血）因素有关。这样的有害因素会导致动脉粥样硬化，严重时最终会出现间歇性跛行、脑血管供血不足、血栓形成、以及心博停止。
在现有技术中已经知道离子交换聚合物能用来作为多价螯合剂，使胆酸与肠道中的盐结合形成复合物，然后在粪便中排泄出去。这种螯合作用使胆酸通过肠肝循环回到肝脏的量减少。由肝胆固醇合成取代胆酸以此来减少肝胆固醇，并调节肝的低密度脂蛋白（LDL）受体，进而降低血浆胆固醇水平。这种多价螯合聚合物已经被用来治疗血胆固醇过高症，并且现在已证实，用胆酸螯合剂来降低血清胆固醇的途径，对防止冠心病的发生有着有益的效果。
目前用于结合肠道中胆酸而降低人体中血清胆固醇水平的一种特殊螯合剂是降胆敏，它是一种交联的阴离子交换聚苯乙烯聚合物，其聚合物骨架上带有可电离的三甲铵基。但是，用这药剂伴有一些不希望有的付作用，如不合口且必须大剂量服用。有时还会有浮肿、便秘和其它肠道副作用。而且，需服用的聚合物的量（每人每天高达36克）对胆酸的结合能力来说是无效。
另外，现有技术中还公开了作为多价螯合剂用的其它一些聚合物。例如US3787474公开了这样一类聚合物的应用，该聚合物是从结构为RCH＝CHR1A（其中R是甲基或乙基，R1是氢或甲基，A的例子是CO2（CH2）2N（R3）2R4X，其中R3是甲基或乙基，R4是氢、甲基或乙基，X是Cl-、Br-、I-或CH3SO-3）的丙烯酸单体衍生物的，并用甲基双丙烯酰胺或乙二醇双甲基丙烯酸酯交联的聚合物;US4393145公开了又一类从丙烯酸单体衍生并经二乙烯基苯（10-12%）交联的聚合物;SE7906129公开了一类用10-12%二乙烯基交联单体交联的聚合物。尽管有这些公开的现有技术，但这些丙烯酸聚合物中没有一种可适用于人体，当前仍需要有效的胆酸的多价螯合剂，在使用中而没有上述的付作用。因此，本发明一方面是提供一类结构式（Ⅰ）的交联聚合物
式中a、b和c分别代表该聚合物中各单元的相应摩尔%，（a）大约25至大约99.5摩尔%（b）大约0.5至大约8摩尔%;
X是交联单元;
X1是共聚单体单元;
R是氢或C1-4烷基;
R1和R2是相同或不相同，每个均是C1-4烷基，R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基;或者R1是C1-4烷基，和R2与R3一起与它们所连接的氮原子形成一个饱和的环，该环可再含或不再含1个或多个杂原子;或者R1至R3一起与它们所连接的氮原子形成一个不饱和的环，该环可再含或不再含1个或多个杂原子;
n是1至20;
p是表示该聚合物聚合度的一个数;以及
y-是生理上可接受的相反离子;
规定为：
（ⅰ）当n为1-5时，R1、R2和R3不都是C1-4烷基;并且
（ⅱ）当n为1-5时，R1、R2和R3一起不形成一个不饱和的环。
（a）以大约25至大约99.5摩尔%为宜;优选是大约60至大约99.5摩尔%。
（b）以大约0.5至大约8摩尔%为宜，优选是大约0.5至大约5摩尔%。
X是交联单元，即为聚合物键之间成无规分布的交联。
这些交联单元优选的例子包括二乙烯基苯、结构式（ⅰ）的亚烷基二醇双甲基丙烯酸酯
式中m是2-6，Z是1-4，（b）含有大约0.5至大约8摩尔%所述聚合物;以及结构式（ⅱ）的三甲基丙烯酸酯
Figure 891097600_IMG10
Z以1-4为宜，优选是1。m以2-6为宜，优选是2。
适宜的X1是共聚单体单元。X1最好是苯乙烯、结构式（ⅱ）的烷基烷酸酯、或结构式（ⅲ）的烷基苯乙烯
Figure 891097600_IMG11
式中R和C如同所述结构式（Ⅰ），R4是C1-20烷基。在该共聚单体中，基团R最好是甲基，R4最好是C6-12烷基。
适宜的R1至R3一起与它们所连接的氮原子形成一个不饱和环，该环可再会或不再会含1个或多个杂原子。这样环的合适例子是不饱和的5节或6节环，例如咪唑基、吡啶基。更适当的是，R1是C1-4烷基，和R2和R3一起与它们所连接的氮原子形成一个饱和环，该环可再含或不再含1个或多个杂原子。饱和环的合适例子包括吗啉环、哌啶环、和哌嗪环，另外包括双环，也就是在该环中R1基在饱和环的两个氮原子之间形成一个桥，例如结构为 的二氮双环〔2，2，2〕辛烷环。优选的是R1和R2为相同或不相同，且每个均为C1-4烷基;更优选的是R1和R2是相同的且每个均为C1-4烷基，尤其是甲基;R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基，以C1-20烷基为好，C1-12烷基最好，尤其是C12烷基。
n以1-20为宜;10-20较好;10-12最好。
P是表示该聚合物聚合度的一个数。由于是三度交联，所以不能给出精确的P值，但任何情况下P总是大于1000。
适宜的Y-是一个生理上可接受的相反离子，例如碳酸氢盐、碳酸酯、甲酸酯、乙酸酯、磺酸酯、丙酸酯、丙二酸酯、丁二酸酯、顺丁烯二酸酯、酒石酸酯、柠檬酸酯、反丁烯二酸酯、抗坏血酸酯、硫酸酯、磷酸酯、卤化物、或葡糖醛酸酯，或者氨基酸阴离子，例如天冬氨酸或谷氨酸。较好的Y-是硫酸酯的、磷酸酯的或卤化物的离子;更优选y-是卤化物离子，特别是氯化物离子。
应当注意，在此所定义的C1-4烷基和C1-20烷基即包括直链烷基，也包括支链烷基。
属于本发明范围内的有一小类聚合物是结构为（ⅠA）的聚合物
Figure 891097600_IMG13
式中
（a）、（b）和（c）分别代表该聚合物中各单元的摩尔%，（a）是大约25至大约99.5摩尔%，（b）是大约0.5至大约8摩尔%;
R是C1-4烷基;
R1和R2每个都是C1-4烷基;
R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基，或者
R1和R2是相同或不相同的，并且每个都是C1-4烷基，R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基，或者R1是C1-4烷基，和R2和R3一起与它们所连接的氮原子形成一个饱和环，该环可再含或不再含一个或多个杂原子;或者R1至R3一起与它们所连接的氮原子形成一个不饱和环，该环可再含或不再含一个或多个杂原子;
n是1至20;和
R4是C1-20烷基;
m是2至6;
Z是1至4;
y-是生理上可接受的相反离子;和
p是表示该聚合物聚合度的一个数;
规定为：
（ⅰ）当n＝1-5时，R1、R2和R3不都是C1-4烷基;并且
（ⅱ）当n＝1-5时，R1、R2和R3一起不形成一个不饱和环。
本发明的聚合物还以它们的总交换容量来表征，也就是当每一相反离子都与胆酸进行交换时，则就为树脂的理论最大交换容量。在本说明书中，总交换容量定义为每克干树脂重量的相反离子毫克当量数。
例如，相反离子y-是氯时的总交换容量的合适范围是大约1.5至大约5.0毫克当量（每克树脂），在此范围内，较佳的是具有2至3毫克当量Cl-/克树脂的总交换容量的聚合物。
应当注意，“胆酸”这一词用在这里表示它包括胆酸、胆酸盐和它们的共轭物。
本发明的聚合物能用类似于现有技术中已知的方法制备。因此本发明的另一方面是提供一种制备结构式（Ⅰ）的聚合物的方法，该方法包括：
（a）结构式（Ⅱ）的聚合物与结构为R1R2R3N的化合物反应，
式中的a、b、c、p、R、X、X1和n如对结构式（Ⅰ）所述的一样，Z是一个可以被胺取代的基团。化合物R1R2R3N中的R1至R3如同对结构式（Ⅰ）所述的一样;或者
（b）结构式（Ⅲ）的聚合物与结构为R5Z的化合物反应
式中的a、b、c、p、R、X、X1和n如对结构式（Ⅰ）所述的一样，Z1是NR1R3基或NR1R2基，其中R1-R3如对结构式（Ⅰ）所述的一样，化合物R5Z中的R5，当Z1是NR1R3时，是C1-4烷基，或当Z1是NR1R2时，是C1-20烷基或C1-20芳烷基，Z1是一个可被胺取代的基团;或者
（c）结构式（Ⅳ）的聚合物与结构式为
Z2（CH2）n+NR1R2R3M-（Ⅴ）的化合物反应，
式中的a、b、c、p和R如对结构式（Ⅰ）所述的一样，结构式（Ⅴ）中的n、R1、R2和R3也如对结构式（Ⅰ）所述的一样，M-是相反离子，Z2是一个离去基团，它能被羧酸酯阴离子取代。
本领域的技术人员很清楚，能被胺取代的合适基团Z的例子包括卤素，例如溴。
本领域的技术人员很清楚，适合于作为能被羧酸酯离子取代的合适的离去基团Z2的例子包括卤素，最好是溴，以及磺酸例如对一甲苯磺酸或甲磺酸。
相反离子M-的合适例子，如对y-所述的一样。
结构式（Ⅱ）的聚合物与结构式为R1R2R3N化合物的反应，在适当的溶剂中加热进行。适当的溶剂包括以下例子：C1-4烷醇例如甲醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、硝基甲烷或环丁砜。该反应最好在甲醇中约40°进行反应到24小时或直到反应完成为止。
结构（Ⅲ）的聚合物与R5Z化合物的反应，可在加温下，在适当的惰性溶剂中进行。该溶剂例如C1-4烷醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。
结构式（Ⅳ）的聚合物与结构（Ⅴ）的化合物的反应，可在适当的溶剂中于室温与所用溶剂的回流温度之间进行。
结构（Ⅱ）的中间聚合物可用容易得到的原料，由本领域技术人员所已知的方法来制备。例如，结构（Ⅱ）的聚合物，其中X是结构为（ⅰ）的交联（（ⅰ）中的Z是1，m是2），Z是溴，R是甲基，用适当的原料，在含聚乙烯醇的水悬浮液中加温并有引发剂存在下反应制得的。该原料是甲基丙烯酸溴烷基酯、乙二醇双甲基丙烯酸酯，也可以用烷基丙烯酸C1-20烷基酯（如果要使最终聚合物中具有所需的共聚单体单元X1）。本领域技术人员很清楚，合适的引发剂的例子包括偶氮二异丁胺、过氧化苯甲酰以及WAKO V601（商标名，其结构为MeO2C（CH3）2CN＝NC（CH3）2CO2Me）。
结构（Ⅲ）的中间聚合物可从结构（Ⅱ）的聚合物通过与结构为R1R2NH或R1R3NH的胺在相同或相似于结构（Ⅱ）的化合物与结构为R1R2R3N的化合物的反应中所述的条件下反应而制得。
结构（Ⅲ）的中间聚合物也可以通过结构（Ⅶ）的单体：
（其中R、n和Z1如结构式（Ⅲ）中所定义的一样）与合适的交联剂和可以有或没有共聚单元（X1），在加温和有引发剂存在下于含聚乙烯醇的悬浮液中进行共聚而制备。
结构式（Ⅳ）的中间体在市场上能买到，或者也能用标准的方法制得。
这些原料单体可由对本领域的技术人员来说是显而易见的方法来制备。例如，甲基丙烯酸的氯代或溴代烷基酯，可以通过相应的氯代或溴代链烷醇与甲基丙烯酸酐在4-二甲基氨基吡啶（DMAP）存在下，在适当的溶剂中（如吡啶）进行反应而制得，或者可通过相应的氯代或溴代链烷醇与甲基丙烯酰氯在碱存在于适当溶剂中进行反应而制得。碱和溶剂混合液的适当的例子包括，在石油溶剂油（作为溶剂）中的碳酸氢钠，和甲苯（作溶剂）中的吡啶（作为碱）（参见“Polymer”（1987），28，325-331，和Br.polymer        J.（1984）16，39-45中所述的方法）。
已经发现，结构（Ⅰ）的聚合物无论在玻璃试管中或者在体内，均能与胆酸结合。正如前面所述的那样，人们已认识到从肠道排去胆酸这一方法能降低血清胆固醇水平，而且对防止动脉粥样硬化和它的相关的临床病情也有良好的效果。因此，本发明再一方面是提供了治疗用的结构（Ⅰ）的聚合物，该聚合物特别是用来降低哺乳动物（包括人类）的血清胆固醇水平。此外，结构（Ⅰ）的聚合物还有望用于防治动脉粥样硬化和它的后遗症，例如用于治疗瘙痒和腹泻。
治疗用的结构（Ⅰ）的聚合物一般以药物组合物的形式服用。因此，本发明还有一方面是提供一种含结构（Ⅰ）的聚合物和药理上可接受的载体的药物组合物。
本发明的这种组合物可用对于药学领域的技术人员来说是一些众所周知的技术来制备。
最好是将该聚合物与一种或多种普通的药物赋形剂一起配制成混合物来服用。该赋形剂在物理上和化学上均应当是与该聚合物相容的，并无毒、无有害的付作用，但能使剂型具有合适的性能。
一般说来，对于液体制剂，最好是用药理上可接受的含水载体，例如水本身或水稀释的乙醇、丙二醇、聚乙二醇或丙三醇或山梨醇溶液。这些制剂中也可含防腐剂、增香剂和增甜剂，例如蔗糖、果糖、转化糖、可可、柠檬酸、抗坏血酸、果汁等等。一般说来，凡是可消化的油基或脂基载体应当避免或尽量少用，因为它们会影响用该聚合物后病情的缓解。
这些载体在与聚合物长期接触过程中还会被聚合物吸收，因而服药之后聚合物对胆酸的吸收能力也就降低。
这些聚合物也可制成“浓缩物”，服用前将其冲稀，也可以配制成适合于直接口服的药剂。它们能以任何方式口服，例如将聚合物分散在水、饮料或食物中服用，或者以颗粒形式与水，或与其它饮料混合成可口的饮料悬浮液。
该聚合物服用的剂型最好是片剂或胶囊。胶囊中含固体聚合物颗粒或者含适当悬浮剂的固体聚合物无水悬浮体。这样的制剂所用的合适的赋形剂，对本领域技术人员是很清楚的，例如，用于片剂或胶囊的是：乳糖、微晶纤维素、镁、硬脂酸酯、吡啶烷酮（Povidone）淀粉钠、乙醇酸盐、以及淀粉;用于胶囊中悬浮体的是：聚乙二醇、丙二醇和胶体二氧化硅。如果需要，这些剂型中还可以含适当的增香剂，或者可用一种掺有增香剂或类似助剂的可咀嚼的片状或丸状剂型。
该聚合物最好以单位剂量服用，每剂量单位以含0.5克至1.5克聚合物为佳。
日服剂量范围，成年病人每日口服总剂量为1至10克，最好1至5克，1-4次/日。合适的疗程是一个月或更长一些，是以使血清胆固醇达到所要降低的水平。
另外，本发明的聚合物还能与其它的活性配料共同服用（一起服或先后服）。这些配料例如HMGCoA还原酶抑制剂和其它的治疗血胆固醇过高的药剂，以及其它治疗心血管疾病的药。
以下的资料和实施例表明本发明聚合物的性能和制备方法。所有的温度均以摄氏温度计。铵取代的聚合物的交换容量是用氯化物离子的元素分析和/或电位滴定方法进行测定。所示的数值表示每克重量干树脂中可交换的氯化物离子的毫当量;所给出的百分交联值以聚合反应阶段所用的原料单体配比为基准。
实施例1
（a）将11-溴十一烷醇（100克）和4-二甲基氨基吡啶（DMAP）（1克）在甲基丙烯酸酐（60毫升）和吡啶（37毫升）中的悬浮液，在室温下搅拌48小时，加水（400毫升）并用稀盐酸将水相的pH调至3。用己烷（3×300毫升）萃取含水相，用2MHCl（200毫升），水（200毫升）、饱和碳酸，氢钠溶液（2×400毫升）、最后用水（200毫升）洗涤该复合的有机萃取物。干燥后（MgSO4），该溶液在真空中浓缩，得到清析的油（108克）。用己烷作洗提液，将这油用硅胶柱色谱法处理，得到甲基丙烯酸11-溴十一酯（70.8克;产率56%）。
（b）将甲基丙烯酸11-溴十一酯（49.5克）乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.5克）和偶氮二异丁腈（AIBN）（0.5克）混合，得到悬浮液，并将它加到聚乙烯醇（分子量125000）（1.0克）在蒸馏水（500毫升）中的溶液中。然后将该混合物在氮气氛下于80°下进行搅拌，搅拌的速度为使单体保持悬浮状态。7小时后停止搅拌，将混合物倒到蒸馏水中，所生成的树脂用冷水和热水滗析洗涤，过滤，再用丙酮和乙醚洗涤。减压干燥得到大约1.6摩尔%的交联甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物，含3.1毫克当量Br/克（24.7克）。
（c）将以上1.6摩尔%的交联甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物（5.3克）悬浮在二甲基甲酰胺（40毫升）中，加33%的三甲胺在乙醇（20毫升）中的溶液，将反应混合物在70°下加热40小时。另外在16和24小时内再加33%的三甲胺的乙醇溶液（20毫升）。将该聚合物过滤，用二甲基甲酰胺和甲醇洗涤。将该聚合物在2MHCl（500毫升）中搅拌16小时完成阴离子交换。然后将它过滤，用2MHCl、水、甲醇和乙醚洗涤，最后在真空下干燥，得到交联的11-N，N，N-三甲基氨基十一基甲基丙烯酸酯氯化共聚物珠粒（4.93克）（交换容量＝2.76毫当量Cl-/克）。
实施例2
将实施例1（b）中制备的1.6摩尔%的交联甲基丙烯酸11-溴十一酯（4.05克）悬浮在二甲基甲酰胺（50毫升）中，加N，N-二甲基辛基胺（10毫升），并在60°下搅拌该混合物16小时。将该混合物过滤并用二甲基甲酰胺和甲醇洗涤。在2MHCl（300毫升）中将聚合物搅拌16小时完成阴离子交换，然后过滤，用2MHCl、水、甲醇、和乙醚洗涤，最后在真空下干燥，得到交联的甲基丙烯酸11-N，N-二甲基-N-辛基-氨十一酯氯化物共聚物，聚合物呈珠粒状（4.83克），（交换容量＝2.26毫当量Cl-/克）
实施例3
将实施例1b所制备的1.6摩尔%交联甲基丙烯酸11-溴十-酯共聚物（4.72克）悬浮在吡啶（50毫升）中，该混合物在80°下搅拌24小时。将聚合物过滤并用甲醇洗涤。然后将它在2M的盐酸（500毫升）中搅拌16小时，再过滤。用2M盐酸、水甲醇和乙醚相继洗涤，最后产品在高真空中干燥得到交联的甲基丙烯酸11-（1-吡啶）十一酯氯化物共聚物珠粒（4.61克），交换容量＝2.76毫当量Cl-/克）。
实施例4-5
将N，N-二甲基十二烷胺和N，N-二甲基苄胺各自与1.6摩尔%的交联甲基丙烯酸11溴十一酯共聚物（3.1毫当量Br/克（实施例1b），在二甲基甲酰胺中于60°下进行反应，按实施例2所述的进行处理之后分别得到交联的甲基丙烯酸N，N-二甲基-N-十二烷基氨基十一基酯氯化物共聚物（实施例4），（交换容量＝1.98毫当量Cl-/克），以及交换的甲基丙烯酸N，N-二甲基-N-苄基氨基十一酯氯化物共聚物（实施例5），交换容量＝2.27毫当量Cl-/克）。
实施例6-10
将甲基丙烯酸11-溴十一酯（49克）和乙二醇双甲基丙烯酸酯（1克）按实施例1进行共聚，洗涤后得到3.1摩尔%的交联甲基丙烯酸11-溴十一酯氯化物共聚物珠粒（29.2），含3.0毫当量Br/克。
按实施例1c将三甲胺，按实施例2将N，N-二甲基辛胺、N，N-二甲基-十二胺、和N，N-二甲基苄胺，以及按实施例3将吡啶，各自与上述的大约3.1摩尔%的交联聚合物反应，得到相应的甲基丙烯酸11-取代的氯化共聚物，具有以下交换容量：
实施例6，三甲基氨，2.93毫当量Cl-/克;
实施例7，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.25毫当量Cl-/克;
实施例8，N，N-二甲基-N-十二基氨，1.98毫当量Cl-/克;
实施例9，N，N-二甲基-N-苄基氨，2.25毫当量Cl-/克;
实施例10，1-吡啶代，2.75毫当量Cl-/克。
实施例11-15
将甲基丙烯酸11-溴十一酯（49.75克）和乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.25g）按实施例1的方法进行共聚，洗涤后，得到大约0.8摩尔%交联的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物珠粒（22.8克），含有3.1毫当量Br/克。
按实施例1c将三甲胺，按实施例2将N，N-二甲基辛胺、N，N-二甲基十二胺，和N，N-二甲基苄胺，以及按实施例3将吡啶，各自与上述的聚合物反应，得到相应的1位取代的甲基丙烯酸十一酯氯化物共聚物，具有以下交换容量：
实施例11，三甲基氨，2.76毫当量Cl-/克;
实施例12，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.26毫当量Cl-/克;
实施例13，N，N-二甲基-N-十二基氨，1.99毫当量Cl-/克;
实施例14，N，N-二甲基-N-苯甲基氨，2.28毫当量Cl-/克;
实施例15，1-吡啶嗡，2.78毫当量Cl-/克;
实施例16-18
按实施例1a的方法，由6-氯己醇（50克）和甲基丙烯酸酐（56.4克）制备甲基丙烯酸6-氯己酯（41.5克）。交换容量为4.1毫当量Cl-/克并含大约5%、2%、1%W/W（其摩尔%分别为大约4.9、1.9、0.9）的乙二醇双甲基丙烯酸酯作为交联剂的甲基丙烯酸6-氯己酯共聚物球粒，其制备方法与实施例1b一样，是将甲基丙烯酸6-氯己酯、甲基丙烯酸乙酯、和乙二醇双甲基丙烯酸酯进行聚合，然后将这些聚合物珠粒过筛，以后使用的树脂是53-106μm筛份的，交联剂含量为4.9摩尔%的交联树脂，或者是206-121筛分的交联剂含量为大约1.9和0.9摩尔%的交联树脂。将这些聚合物按实施例1c方法与三甲胺反应，得到交联的甲基丙烯酸6-三甲基氨基己酯共聚物，具有以下交换容量：
实施例16，4.9摩尔%交联的，3.16毫当量Cl-/克;
实施例17，1.9摩尔%交联的，2.71毫当量Cl-/克;
实施例18，0.9摩尔%交联的，2.72毫当量Cl-/克;
实施例19
（a）将3-溴丙醇（200克）、甲基丙烯酸酐（222克）、吡啶（134毫升）与在冰浴中冷至10°的二甲基氨基吡啶（4克）混合。该反应在室温下搅拌48小时，加水（1000毫升），然后用稀盐酸酸化该含水的溶液，用己烷（3×500毫升）萃取。将该混合的有机萃取物用2NHCI（500毫升）、水（500毫升）、饱和的碳酸氢钠溶液（2×750毫升）、水（500毫升）依次进行洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，将该溶液在真空中浓缩。由此产生的油通过蒸馏纯化得到无色的油，沸点66～72°，0.5乇（110克）。此油再用硅胶色谱法进一步纯化，己烷∶二氯甲烷（50∶50）作洗脱液，得到甲基丙烯酸3-溴丙酯（94.3克，32%）。
（b）将甲基丙烯酸3-溴丙酯（41.41克）、乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.5克）、甲基丙烯酸乙酯（8.09克）和偶氮二异丁腈（AIBN）（0.5克）混合，并加到聚乙烯醇（分子量125，000）（1克）的蒸馏水（500毫升）溶液中。然后将该混合物在80°氮气氛下搅拌，搅拌的速度要使单体保持在悬浮液中。7小时后将该混合物倒到蒸馏水中。生成的树脂用冷水和热水由滗析进行洗涤过滤，用水、丙酮、和乙醚洗涤。在减压下由干燥得到大约1%（W/W）（大约0.9摩尔%）的交联的甲基丙烯酸3-溴丙酯共聚物，含4毫当量Br/克（26.9克，过筛后53-106微米）。
（c）将上述大约0.9摩尔%的交联甲基丙烯酸3-溴丙酯共聚物（5克）悬浮在二甲基甲酰胺（100毫升）中，加入N，N-二甲基辛胺（7.5克），并将此混合物在70°下搅拌20小时。将该聚合物过滤，并用类似于实施例1c的方法进行洗涤，干燥后得到交联的甲基丙烯酸3-（N，N-二甲基-N-辛基氨）丙酯氯化共聚物（4.12克）（交换容量2.64毫当量Cl-/克）。
实施例20
将实施例19b所制得的大约0.9摩尔%交联的聚甲基丙烯酸3-溴丙酯树脂（4克）悬浮在二甲基甲酰胺（100毫升）中，加入N，N-二甲基十二烷基胺（10.2克）并将该混合物在70℃下搅拌20小时，过滤并用类似于实施例1c的方法洗涤，干燥后得到交联的甲基丙烯酸3-（N，N-二甲基-N-十二烷氨）丙酯氯化共聚物（5.38克）（交换容量2.36毫当量Cl-/克）。
实施例21-22
按实施例19b的方法将甲基丙烯酸3-溴丙酯（49.5克）和乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.5克）进行聚合，得到大约1%（W/W）（≌1.05摩尔%）的交联甲基丙烯酸3-溴丙酯共聚物珠粒，含4.7毫当量Br/克（35.9克，过筛后53～106微米）。
按实施例19方法将N，N-二甲基辛胺，按实施例20方法将N，N-二甲基十二胺各自与上述聚合物反应，得到相应的交联3位-取代的甲基丙烯酸丙酯氯化共聚物，它具有下列交换容量：
实施例21，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.95毫当量Cl-/克;
实施例22，N，N-二甲基-N-十二基氨，2.57毫当量Cl-/克。
实施例23-24
按实施例19b的方法，将甲基丙烯酸3-溴丙酯（41.41克）、乙二醇双甲基丙烯酸酯（1克）、甲基丙烯酸乙酯（7.59克）、偶氮二异丁腈（0.5克）进行聚合，得到大约2%W/W（≌2.0摩尔%）的交联聚甲基丙烯酸3-溴丙酯树脂，含3.97毫当量Cl-/克（27克，过筛后53-105微米）。
按实施例19的方法将N，N-二甲基辛胺，按实施例20的方法将N，N-二甲基十二胺，分别与上述聚合物反应，得到相应的3位-取代的甲基丙烯酸丙酯氯化共聚物，具有下列交换容量：
实施例23，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.67毫当量Cl-/克;
实施例24，N，N-二甲基-N-十二基氨，2.39毫当量Cl-/克。
实施例25-27
按实施例19b方法，将甲基丙烯酸3-溴丙酯（41.41克）、乙二醇双甲基丙烯酸酯（1克）、甲基丙烯酸十二酯（7.5克）和偶氮二异丁腈（0.5克）进行聚合，得到大约2%W/W（≌2.1摩尔%）的交联甲基丙烯酸3-溴丙酯共聚物珠粒，含3.86毫当量Br/克（21.2克，过筛后53-106微米）。
按实施例19c将三甲胺，按实施例19将N，N-二甲基辛胺，以及实施例20将N，N-二甲基十二胺分别与上述聚合物反应，得到相应的3-取代的甲基丙烯酸丙酯氯化共聚物，具有下列交换容量：
实施例25，三甲基氨，3.66毫当量Cl-/克;
实施例26，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.63毫当量Cl-/克;
实施例27，N，N-二甲基-N-十二基氨，2.38毫当量Cl-/克。
实施例28-30
含有3.1毫当量Br/克和大约2%、1%、0.5%W/W（≌大约2.5、1.25、0.64摩尔%）双甲基丙烯酸1，6-己二酯作交联剂的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物珠粒的制备，是按例1b的方法将甲基丙烯酸11-溴十一酯和双甲基丙烯酸1，6-己二酯进行聚合。按实施例1c的方法将该聚合物与三甲胺反应，得到交联的甲基丙烯酸11-三甲基氨基十一酯共聚物，具有下列交换容量：
实施例28，2.5摩尔%交联的，2.82毫当量Cl-/克;
实施例29，1.25摩尔%交联的，2.85毫当量Cl-/克;
实施例30，0.54摩尔%交联的，2.88毫当量Cl-/克。
实施例31-33
含有3.0～3.1毫当量Br/克和2%、1%、0.5%W/W（≌4.8、2.4、1.2摩尔%）二乙烯基苯作交联剂的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物珠粒的制备，是按实施例1b的方法，将甲基丙烯酸11-溴十一酯和二乙烯基苯进行聚合。这些聚合物按实施例1C方法与三甲胺反应，得到交联的甲基丙烯酸1，1-三甲基氨十一酯共聚物，具有下列交换容量：
实施例31，4.8摩尔%交联的，2.77毫当量Cl-/克;
实施例32，2.4摩尔%交联的，2.81毫当量Cl-/克;
实施例33，1.2摩尔%交联的，2.86毫当量Cl-/克。
实施例34-36
含有大约3.0-3.1毫当量Br/克和大约4%，1.6%，0.8%W/W（≌3.9、1.5、0.8摩尔%）双甲基丙烯酸四甘醇酯作交联剂的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物珠粒，是按实施例1b的方法，将甲基丙烯酸11-溴十一酯和双甲基丙烯酸四甘醇酯进行聚合而制得。这些聚合物按实施例1c的方法与三甲胺反应，得到交联的甲基丙烯酸11-三甲基氨基十一酯共聚物，具有下列交换容量：
实施例34，3.9摩尔%交联的，2.75毫摩尔C-/克;
实施例35，1.5摩尔%交联的，2.83毫摩尔C-/克;
实施例36，0.8摩尔%交联的，2.87毫摩尔C-/克。
实施例37-39
含有大约3.1毫当量Br/克和2%、1%、0.5%W/W（≌1.9、1.0、0.5摩尔%）2-乙基-2-（羟甲基）-1，3-丙二醇三甲基丙烯酸酯作交联剂的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物珠粒是按实施例1b的方法，将甲基丙烯酸11-溴十一酯和2-乙基-2-（羟甲基）-1，3-丙二醇三甲基丙烯酸酯进行聚合而制备。这些聚合物按实施例1c方法与三甲胺反应，得到交联的甲基丙烯酸11-三甲基氨基十一酯共聚物，具有下列交换容量：
实施例37，1.9摩尔%交联的，2.85毫当量Cl-/克;
实施例38，1.0摩尔%交联的，2.83毫当量Cl-/克;
实施例39，0.5摩尔%交联的，2.91毫当量Cl-/克。
实施例40-42
按例1a所述的方法将10-溴癸醇（340克）与甲基丙烯酐（200克）反应，经硅胶色谱法后得到甲基丙烯酸10-溴癸酯（193克）。
按例1c的方法，将甲基丙烯酸10-溴癸酯（49克）和乙二醇双甲基丙烯酸酯进行共聚，得到大约2%W/W（≌3.0摩尔%）交联的甲基丙烯酸10-溴癸酯共聚物珠粒（46.5克）。
将上述交联聚合物分成几份分别与三甲胺，二甲基十二胺以及吡啶按实施例1、4和3的方法进行反应，洗涤后得到相应的交联10-取代甲基丙烯酸十二基酯氯化共聚物，具有下列交换容量：
实施例40，三甲基氨，3.1毫当量Cl-/克;
实施例41，N，N-二甲基-N-十二基氨，2.1毫当量Cl-/克;
实施例42，1-吡啶，2.9毫当量Cl-/克。
实施例43-44
按实施例1c的方法，将甲基丙烯酸10-溴癸基酯（49.5克）和乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.5克）进行共聚，得到大约1%W/W（≌1.5摩尔%）交联的甲基丙烯酸10-溴癸酯共聚物珠粒（42克）。
将以上交联聚合物分成几份分别与三甲胺和N，N-二甲基十二胺按实施例1和4的方法进行反应，洗涤后得到相应的交联10-取代的甲基丙烯酸癸酯共聚物，具有下列交换容量：
实施例43，三甲基氨，3.0毫当量Cl-/克;
实施例44，N，N-二甲基-N-十二烷基氨，2.1毫当量Cl-/克。
实施例45-47
按实施例1a的方法，将12-溴十二烷醇（340克）和甲基丙烯酸酐（200克）进行反应，经硅胶色谱法后得到甲基丙烯酸12-溴十二酯（270克）。
将甲基丙烯酸12-溴十二酯（46克）和乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.92克）按实施例1c的方法进行共聚，得到大约2%W/W（≌3.2摩尔%）交联的甲基丙烯酸12-溴十二酯共聚物珠粒（44.8克）。
将以上的交联聚合物分成几份分别与三甲胺、N，N-二甲基十二胺、和吡啶按实施例1，4和3的方法进行反应，洗涤后得到相应的12-取代的甲基丙烯酸十二酯氯化聚合物，具有下列交换容量：
实施例45，三甲基氨，2.9毫当量Cl-/克;
实施例46，N，N-二甲基-N-十二基氨，2.0毫当量Cl-/克;
实施例47，1-吡啶，3.0毫当量Cl-/克。
实施例48
按实施例1b的方法制得的4.51克1.6摩尔%交联的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物，与N-甲基咪唑（10克）在二甲基甲酰胺（40毫升）中进行反应，按实施例1c方法洗涤后，得到相应的11-（N-（N′-甲基咪唑）-十一基甲基丙烯酸酯氯化共聚物（4.12克）交换容量＝2.64毫当量Cl-/克。
实施例49
将按实施例1b的方法所制得的4.2克1.6摩尔%交联的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物，与在二甲基甲酰胺（40毫升）中的N-甲基吗啉（9.2克）进行反应，按实施例1c方法洗涤后，得到相应的11-（N-甲基吗啉基）十一基甲基丙烯酸酯氯化共聚物（4.0克）（交换容量＝2.34毫当量Cl-/克
实施例50
将按实施例1b方法制备的4.75克1.6摩尔%交联的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物，与在二甲基甲酰胺（40毫升）中的N-甲基哌啶（8.2克）进行反应，按实施例1c方法洗涤后，得到相应的11-（N-甲基哌啶基）十一基甲基丙烯酸酯氯化共聚物（4.46克）（交换容量＝2.49毫当量Cl-/克）。
实施例51
（a）将无水二甲基亚砜（64毫升）加到-60°的乙二酰（52毫升）的二氯甲烷（1200毫升）溶液中。20分钟后，将11溴十一烷醇（101.2克）的二氯甲烷（400毫升）溶液加到反应混合物中。再过1小时后，慢慢地加入三乙胺（280毫升），加完后10分钟让反应混合物冷到室温。用水（500毫升），2MHCl（2×500毫升），和饱和碳酸氢钠溶液（2×500毫升）洗涤有机相，干燥（MgSO4），真空浓缩。将所得到的油进行减压蒸馏，得到11-溴十一烷醇（沸点117-119°，0.15mmHg）（80.7克，81%产率）。
（b）将（6-羟己基）三苯基-溴化鏻（50克）的二氯甲烷（20毫升）溶液逐滴加到5°下的叔丁醇钾（2.8克）与四氢呋喃（100毫升）的混合物中。10分钟后，加入11-溴十一烷醇（2.8克）的四氢呋喃（20毫升）溶液，在5°下搅拌，反应一直到薄层色谱法指示出反应完成为止。加水（20毫升），然后将此混合物在真空下浓缩。在残留物中加水（20毫升）并用乙醚（2×50毫升）萃取水相。此混合的有机萃取物经干燥（MgSO4）和真空浓缩，得到综色的油。经柱色谱法处理，得到17-溴十七碳-6-烯-1-醇（1.7克，45%）
（c）将17-溴十七碳-6-烯-1-醇（33.8克）在Paar加氢仪器中进行加氢（起始氢压为50PSi），用乙醇作溶剂，10%载在活性炭上的钯作催化剂，得到17-溴十七碳烷-1-醇（26.1克，76%产率）。
（d）按实施例1a的方法，从17-溴十七碳烷-1-醇（25克）和甲基丙烯酸酐（11.1毫升）制备17-溴十七碳基甲基丙烯酸酯（14.6克，48%产率）。
（e）按实施例1b的方法，将17-溴十七碳基甲基丙烯酸酯（13.25克）和乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.13克）进行聚合，制得17-溴十七碳基甲基丙烯酸酯聚合物（5.3克），含2.5毫当量Br/克和2摩尔%乙二醇双甲基丙烯酸酯作为交联剂。
（f）将以上2摩尔%的交联的17-溴十七碳基甲基丙烯酸酯聚合物（5.2克）与三甲胺按实施例1c方法进行反应，得到17-N，N，N-三甲基氨十七碳基甲基丙烯酸酯氯化共聚物（4.65克）（交换容量＝2.35毫当量Cl-克）。
实施例52-53
将甲基丙烯酸3-溴丙酯（实施例19a）（41.41克），乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.5克），甲基丙烯酸十二烷酯（8.09克），和偶氮二异丁腈（0.5克），按实施例19b的方法进行聚合，得到大约1%W/W（≌1.26摩尔%）的交联甲基丙烯酸3-溴丙酯共聚物珠粒，含3.74毫当量Br/克（24.34克，过筛后53-106微米）。
按实施例19方法将N，N-二甲基辛胺，按实施例20方法将N，N-二甲基十二胺，各自与以上的聚合物反应，得到相应的3-取代的甲基丙烯酸丙酯氯化聚合物，具有下列交换容量：
实施例52，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.33毫当量Cl-/克。
实施例53，N，N-二甲基-N-十二氨，2.14毫当量Cl-/克。
实施例54-55
将甲基丙烯酸3-溴丙酯（41.41克），乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.5克），苯乙烯（8.09克）和偶氮二异丁腈（0.5克），按实施例19b方法进行聚合，得到大约1%W/W（≌1.26摩尔%）的交联甲基丙烯酸3-溴丙酯共聚物珠粒，含3.97毫当量Br/克（25.96克，过筛后53-106微米）。
按实施例19方法将N，N-二甲基辛胺，按实施例20方法将N，N-二甲基十二胺，各自与以上聚合物反应，得到相应的3-取代的甲基丙烯酸丙酯氯化共聚物，具有下列交换容量：
实施例54，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.49毫当量Cl-/克;
实施例55，N，N-二甲基-N-十二基氨，2.21毫当量Cl-/克。
实施例56-57
将甲基丙烯酸酐（236毫升）加到10°的8-溴辛醇（508.9克）在吡啶（186毫升）和己烷（1500毫升）中的溶液里。在10°下过1小时后，加二甲基氨基吡啶（5克）并用冰浴控制保持此温度。将反应混合物在室温下搅拌3天。加2M的HCl（1000毫升）并除去己烷层。用己烷（500毫升）洗涤含水层。依次用2MHCl（2×500毫升）、水（500毫升）、饱和碳酸氢钠溶液（2×500毫升），最后用水（1000毫升）洗涤结合的有机萃出物。干燥后（用MgSO4），该溶液经真空浓缩得到清析的油（572.2克）。用己烷∶二氯甲烷（50∶50）作为洗脱液在硅胶上进行色谱法，得到甲基丙烯酸8-溴辛酯（230.2克，37%）。
将甲基丙烯酸8-溴辛酯（49.5克）、乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.5克）和偶氮二异丁腈（0.5克），按实施例19b方法进行聚合，得到大约1%W/W（≌1.48摩尔%）的交联甲基丙烯酸3-溴辛酯共聚物珠粒，含3.53毫当量Br/克（41.66克）。
按实施例1c方法将三甲胺，按实施例20方法将N，N-二甲基十二胺，各自与以上聚合物反应，得到相应的8-取代的甲基丙烯酸辛酯氯化共聚物，具有下列交换容量：
实施例56，三甲基氨，3.15毫当量Cl-/克;
实施例57，N，N-二甲基-N-十二烷基氨，2.02毫当量Cl-/克。
实施例58
将甲基丙烯酸6-氯己酯乙二醇双甲基丙烯酸酯的共聚物（4.1毫当量Cl-/克，大约1.9摩尔%交联）（参见实施例17）（14.1克）与溴化钠（6克）和乙基溴（63.2克），在N-甲基吡咯烷酮（200毫升）中于65°下反应6天。然后将此淤浆料过筛，弃去＜53微米的筛份。余下的聚合物用水、甲醇、丙酮和乙醚洗涤，真空干燥16小时，得到甲基丙烯酸6-溴己酯与乙二醇双甲基丙烯酸酯共聚物（14.97克，3.47毫当量Br/克，未检到Cl）。
将以上聚合物（4克）与N，N-二甲基辛胺（7.6克）在二甲基甲酰胺（40毫升）中于70°下反应16小时，然后将该反应混合物冷却、过筛，弃去＜53微米的筛份。将余下的聚合物用甲醇、2N含水氢氯酸、水、甲醇和乙醚洗涤，真空干燥后得到相应的6-N，N-二甲基-N-辛基氨己基甲基丙烯酸酯氯化物乙二醇双甲基丙烯酸酯的共聚物，呈次白色的聚合物珠粒（4.72克，2.42毫当量Cl-/克）。
实施例59
将实施例58中所制备的甲基丙烯酸6-溴己酯共聚物（3.66克），与N，N-二甲基十二胺（7.75克）在二甲基甲酰胺（40毫升中）按实施例58进行反应，作类似的处理之后，得到大约1.9摩尔%的交联N，N-二甲基-N-十二烷基氨己基甲基丙烯酸酯氯化物乙二醇双甲基丙烯酸酯共聚物，呈次白色聚合物珠粒（5.01克，2.1毫当量Cl-/克）。
实施例60
将甲基丙烯酸6-氯己酯乙二醇双甲基丙烯酸酯的共聚物（4.1毫当量Cl/克），大约0.9摩尔%交联）（参见实施例17）（7.30克）与溴化钠（3.1克）和乙基溴（32.7克）在N-甲基吡咯烷酮（200毫升）中，于65°反应6天。然后将此淤浆料过筛，弃去＜53微米的筛份。余下的聚合物用水、甲醇、丙酮和乙醚洗涤，真空干燥16小时，得到甲基丙烯酸6-溴己酯乙二醇双甲基丙烯酸酯的共聚物（6.82克，3.4毫当量Br/克，未检到Cl）。
将以上聚合物（3.4克）与N，N-二甲基辛胺（7.6克）在二甲基甲酰胺（40毫升）中，于70°下反应16小时。然后将该混合物冷却、过筛，弃去＜53微米的筛份。余下的聚合物用甲醇、含水2N氢氯酸、水、甲醇和乙醚洗涤，真空干燥后，得到相应的6-N，N-二甲基-N-辛基氨己基甲基丙烯酸酯氯化物与乙二醇双甲基丙烯酸酯的共聚物，呈次白色聚合物珠粒（3.47克，2.45毫当量Cl-/克）。
实施例61
将实施例60所制备的甲基丙烯酸6-溴己酯共聚物（3.28克）与N，N-二甲基十二胺（7.75克）在二甲基甲酰胺（40毫升）中按实施例58方法进行反应，经类似的处理之后，得到大约0.9摩尔%的交联N，N-二甲基-N-十二烷基氨己基甲基丙烯酸酯氯化物与乙二醇双甲基丙烯酸酯共聚物，呈次白色聚合物珠粒（4.37克），2.14毫当量Cl-/克）。
实施例62
将甲基丙烯酸10-溴癸酯（47.75g）和乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.25克）按实施例19c方法进行聚合，得到共聚物（41.5克），含3.2毫当量Br/克和大约0.5%W/W（0.8摩尔%）交联。用33%醇式三甲胺（50毫升）在DMF（170毫升）中，按实施例1c所述的方法处理该聚合物，在类似的操作之后，得到大约0.8摩尔%的交联的10-三甲基-氨十一基甲基丙烯酸酯氯化物与乙二醇双甲基丙烯酸酯的共聚物，呈次白色珠粒（6.42克，3.1毫当量Cl-/克）。
实施例63
将甲基丙烯酸11-溴十一酯与四甘醇双甲基丙烯酸酯共聚物（3.1毫当量Br/克，大约1.5摩尔%交联，参见实施例34）与N，N-二甲基辛胺，按例2方法进行反应，得到11-（N，N-二甲基-N-辛基氨十一基）甲基丙烯酸酯氯化物与四甘醇双甲基丙烯酸酯的共聚物，呈次白色的珠粒（2.25毫当量Cl-/克）。
实施例64
将甲基丙烯酸11-溴十一酯四甘醇双甲基丙烯酸酯共聚物（3.1毫当量Br/克，大约0.8摩尔%交联的，参见实施例35）与N，N-二甲基辛胺，按实施例2方法进行反应，得到11-（N，N-二甲基-N-辛基氨十一基）甲基丙烯酸酯氯化物四甘醇双甲基丙烯酸酯的共聚物，呈次白色珠粒（2.25毫当量Cl-/克）。
实施例65
将甲基丙烯酸12-溴十二酯（49.5克）和乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.5克）按实施例1c进行共聚，得到大约1%W/W（≌1.6摩尔%）交联的12-溴十二烷基甲基丙烯酸酯共聚物珠粒（38.8克）。将这聚合物与三甲胺按实施例1所述方法进行反应，得到12-三甲基氨十二基甲基丙烯酸酯氯化物与乙二醇双甲基丙烯酸酯的共聚物珠粒（2.78毫当量Cl-/克，大约1.6摩尔%的交联）。
实施例66
将甲基丙烯酸12-溴十二酯（49.75克）和乙二醇双甲基丙烯酸酯（0.25克）按实施例1c方法进行共聚，得到大约0.5%W/W（≌0.8摩尔%）的交联甲基丙烯酸12-溴十二酯共聚物珠粒（20克）。该聚合物与三甲胺按实施例1所述方法进行反应，得到12-三甲基氨十二基甲基丙烯酸酯氯化物与乙二醇双甲基丙烯酸酯的共聚物珠粒（2.74毫当量Cl-/克，大约0.8摩尔%的交联）。
实施例A
由下列配方制备口嚼的片剂组合物：
毫克/片
实施例6的化合物        1250
二氧化硅        15
微晶纤维素        280
山梨醇        445
乳糖        450
增甜剂        5
薄荷        30
硬脂酸镁        25
2500毫克
实施例B
1种食物添加剂组合物（例如，食品加工用的或与食物混合的一种香囊，其制备方法是在实施例6的粉状配料化合物（250毫克）中加入羧甲基纤维素钠（50毫克）、蔗糖（2400毫克）和香料（50毫克）。
数据
玻璃试管中离介作用的检定
以下的检定是测量本发明聚合物对于胆酸、肝胆酸盐（GC）的亲合力的方法。该亲合力以在5毫克分子的次饱和浓缩物（t＝O）上所结合的GC量为基准。同时也提出了一种估算这种胆酸在大量缓冲剂中的离解速度的方法。得到的数值是GC的起始结合量（t＝0）和它在缓冲剂中2分钟之后还留下的结合量（t＝2分钟），从这些数值得出离解%，也就是被结合的GC在2分钟之后，从聚合物中离解的比例。离解%越低，可预计到该聚合物在体内对胆酸的提取越有效。
方法
将试验用的化合物（150毫克）与5毫克分子数的肝胆酸钠（30毫升）在Krebs缓冲剂中达到平衡。通过离心分离将该化合物分开，从所用胆酸总量中除去上层清液中的胆酸量而测得总结合量。将该化合物再重新悬浮到Krebs缓冲剂中，过滤，将滤出的混合物摇匀，并按20分钟之内的不同时间点取样来测量离解作用。测滤液中的放射性，从而测得滤液中离解的胆酸。
结果
对各实施例中的化合物所测得的离介%如下
实施例        %离解（范围）
1-15、17、20-24、27-51        4-15
58-65
16、18、19、25、26、        16-36
54-58
结果表明，本申请要求保护的一系列化合物代表了一系列具有处于平衡状态下结合胆酸高容量的聚合物。当本发明的化合物与相关的丙烯酸聚合物（其中例如n＝1-5、R1-R3都是C1-4烷基）（参见US3787474）比较时，这种容量特别明显。
为了说明这一点，对两种3-三甲基氨丙基甲基丙烯酸酯氯化共聚物（实施例A和B，按类似于前面所述的方法制备），用相同的指定方法进行测试，并与本发明要求保护的最接近的类似聚合物进行比较。结果总结在表1中，其中EGBMA是乙二醇双甲基丙烯酸酯，EMA是甲基丙烯酸乙酯。
Figure 891097600_IMG18

Claims (8)

1、结构(Ⅰ)的聚合物的制备方法，
Figure 891097600_IMG2
其中：
a、b和c表示聚合物中各重复单元的相对摩尔%，(a)是大约25至大约99.5摩尔%，(b)是大约0.5至大约8摩尔%；
X是交联单元；
X1是共聚单体单元；
R是氢或C1-4烷基；
R1和R2是相同或不相同的，每个均是C1-4烷基，R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基；或者R1是C1-4烷基，和R2和R3一起与它们所连接的氮原子形成一个饱和环，该环可再含或不再含一个或多个杂原子；或者R1至R3一起与它们所连接的氮原子形成一个不饱和的环，该环可再含或不再含一个或多个杂原子；
n是1至20；
p是表示该聚合物聚合度的一个数；及
Y-是一个生理上可接受的相反离子，规定为
(i)当n是1至5时，R1、R2和R3不都是C1-4烷基，和
(ii)当n是1至5时，R1、R2和R3一起不形成一个不饱和的环。
该方法包括
(a)结构(Ⅱ)的聚合物
Figure 891097600_IMG3
与结构R1R2R3N的化合物反应，在结构(Ⅱ)中，a、b、c、p、R、X、X1和n均如对结构(Ⅰ)所述一样，Z是能被胺取代的基因，化合物R1R2R3N中的R1至R3如对结构(Ⅰ)所述的一样；或者
(b)结构(Ⅲ)的聚合物
与结构为R5Z的化合物反应，在结构(Ⅲ)中，a、b、c、p、R、X、X1和n均如对结构(Ⅰ)所述的一样，Z′是一个基团NR1R3或NR1R2，其中R1至R3如对结构(Ⅰ)所述的一样，在化合物R5Z中的R5，当Z1是NR1R3时，是C1-4烷基，或者当Z1是NR1R2时，是C1-20烷基或C1-20芳烷基，Z是能被胺取代的一个基团；或者
(c)结构(Ⅳ)的聚合物
Figure 891097600_IMG5
与结构为Z2(CH2)
Figure 891097600_IMG6
(Ⅴ)的化合物反应，在结构(Ⅳ)中，a、b、c、P、和R均如对结构(Ⅰ)所述的一样，化合物(Ⅴ)中的n、R1、R2、和R3均如对结构(Ⅰ)所述的一样，M-是一个相反离子，Z2是能被羧酸酯阴离子取代的一个离去基团。
2、在权利要求1（a）中所要求的方法，其中所述的反应在溶剂C1-4烷醇中进行。
3、在权利要求2中所要求的方法，其中溶剂是甲醇。
4、在权利要求3中所要求的方法，其中反应是在大约40°温度下进行。
5、在权利要求1至4的任一项中所要求的方法，该方法用来制备结构（ⅠA）的聚合物
其中
（a）、（b）和（c）表示该聚合物中各重复单元的相对摩尔%，（a）是大约25至大约99.5摩尔%，
（b）是大约0.5至大约8摩尔%;
R是C1-4烷基
R1和R2是相同或不相同的，每个均为C1-4烷基，R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基;或者R1是C1-4烷基，R2和R3一起与它们所连接的氮原子形成一个饱和环，该环可再含或不再再含一个或多个杂原子;或者R1至R3一起与它们所连接的氮原子形成一个不饱和的环，该环可再含或不再含一个或多个杂原子;
n是1至20;及
R4是C1-20烷基;
m是2至6;
Z是1至4;
Y-是一个生理上可接受的相反离子;及
P是表示该聚合物聚合度的一个数;
规定为
（ⅰ）当n是1至5时，R1、R2和R3不都是C1-4烷基;
（ⅱ）当n是1至5时，R1、R2和R3一起不形成一个不饱和的环。
6、根据权利要求5的方法，其中结构（ⅠA）聚合物是
11-N，N，N-三甲基氨基十一基甲基丙烯酸酯氯化物，
12-N，N，N-三甲基氨基十二基甲基丙烯酸酯氯化物乙二醇双甲基丙烯酸酯共聚物。
7、药物组合物的制备方法，该方法包括使如权利要求1所述的结构（Ⅰ）的聚合物与药理上可接受的载体发生缔合作用。
8、在权利要求7中所要求的方法，其中聚合物是权利要求5中所述的结构（ⅠA）聚合物。
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