CN1270524A - 作为毒素粘合剂的阳离子聚合物 - Google Patents

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Abstract

一种处理哺乳动物(如人)体内致病毒素的方法,该方法包括用有效治疗剂量的主链上带有阳离子基团的聚合物处理该哺乳动物。该聚合物可以是均聚物也可以是共聚物。在一个实施方案中,所述聚合物是含氨侧基的单体和疏水单体的共聚物。

Description

作为毒素粘合剂的阳离子聚合物
本发明的现有技术
许多病原体产生对寄主机体有害的毒素，并且在某些情况下是致命的。病原体所产生的毒素可以分成两大类，外毒素和内毒素。
外毒素通常是蛋白质或多肽。病原体分泌的这些毒素能够在寄主体内转移并且能够在远离感染位置的寄主基体内引起损伤。与外毒素相关的症状将发生很大的变化，并且包括溶血、系统休克、破坏白细胞、呕吐、瘫痪和腹泻。
肠毒素是外毒素，它对小肠起作用并且使大量的流体分泌物进入肠腔，从而导致腹泻。肠毒素是由各种各样的细菌产生的，包括引起食物中毒的生物体，如金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridiumperfringens)和仙人山属杆菌(Bacillus cereus)，以及肠病原体，如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)和肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)。
内毒素是在革兰氏阴性的细菌的细胞壁外层中发现的类脂多糖/脂蛋白。这些类脂多糖键合在细胞膜上并且在细胞溶解时被释放出来。与释放内毒素相关的症状包括发热、腹泻和呕吐。具体地说，内毒素刺激寄主细胞释放对调节体温的脑区产生影响的蛋白质、内源性致热物质。除了发热、腹泻和呕吐之外，寄主动物的淋巴细胞数、白细胞数和血小板数可能迅速下降，并且可能进入一般的炎症状态。
虽然内毒素的毒性比外毒素低，但是大量的内毒素可能导致死亡，通常是通过出血休克和组织坏死。产生内毒素的细菌实例包括埃希氏杆菌属、志贺氏杆菌属和沙门氏菌属。
在某些情况下，外毒素引起的疾病可以通过给患者服用抗毒素进行治疗。抗毒素包括来源于动物(通常是马)血清的毒素抗体，这些动物已通过注射类毒素(即该毒素的无毒衍生物)获得免疫力。但是，抗毒素的效力是有限的，因为毒素被细胞迅速地吸收而对抗体变得不可利用。此外，患者的免疫系统可能对存在于抗毒素中的外源性蛋白质作出反应，从而引起被称为血清病的症状。
所以，需要改进处理毒素的方法，从而大大减少或消除上述的问题。
本发明的概述
本发明的一个方面是抑制哺乳动物体内的致病毒素的方法，该方法包括给哺乳动物服用有效治疗剂量的聚合物，该聚合物具有连接在聚合物主链上的阳离子基团，例如氨基、铵基或燐基。
用于给药的聚合物可以是均聚物也可以是共聚物。在一个实施方案中，该聚合物进一步包括包含疏水基团(如芳基或直链的或带支链的C2-C24烷基)的单体。
用于给药的聚合物可以非必选地进一步包括包含中性的亲水基团(如羟基或酰胺基)的单体。
本发明的另一方面是抑制哺乳动物(如人)体内的致病毒素的方法，该方法包括给哺乳动物服用有效治疗剂量的聚合物，该聚合物包括在一个或多个位置上插入阳离子基团(氨基、铵基或燐基)的聚亚甲基主链。
本发明的方法具有若干优点。例如，利用标准的聚合物合成技术和廉价的原材料就可以轻易地制备所用的聚合物。这些聚合物在消化道中本质上将不降解，因此可以口服给药。聚合物的组成也很容易改变，以便优化各种性质，如溶解性、水溶胀性和抗毒素的活性。本发明的详细描述
本发明涉及通过给哺乳动物服用有效治疗剂量的包含大量的氨基或铵基的聚合物来抑制哺乳动物(如人)体内致病毒素的方法。
在本文中所说的抑制致病毒素指的是降低致病微生物所产生的毒素活性。例如，通过干扰毒素的产生或分泌或通过将毒素结合成无活性的复合体可以降低毒素的活性。不受理论的束缚，本文所揭示的聚合物抑制致病毒素的机理之一是将毒素结合。毒素分子在生理的pH值下通常携带负电荷并且可以借助静电相互作用与阳离子聚合物结合。
“有效治疗剂量”指的是足以部分地或全面地抑制致病毒素活性的剂量。术语“聚合物”指的是包括众多重复单元即单体的大分子。该术语包括由单一类型的单体形成的均聚物和由两种或多种不同的单体形成的共聚物。“三聚物”是由三种不同的单体形成的共聚物。本文中所用的术语“聚合物”倾向于将蛋白质、肽、多肽和蛋白质物质排斥在外。
本文中所用的术语“聚合物主链”或“主链”指的是聚合物中的那个包括聚合时在单体之间形成的键的连续链部分。聚合物主链的组成可以通过形成主链的单体来描述，而不考虑聚合物主链的分支部分(即侧链)的组成。因此，我们说聚丙烯酰胺具有聚乙烯主链，在该主链上有酰胺(-C(O)NH2)取代基作为侧链。
术语“聚合物侧链”或“侧链”指的是在聚合时形成偏离聚合物主链分支的单体部分。在均聚物中，所有的聚合物侧链都是一致的。共聚物可以具有两种或多种迥然不同的侧链。例如，在侧链包括离子单元时，该离子单元是聚合物主链的取代基，它悬挂在聚合物主链上并且被称为“侧挂离子单元”。本文中所用的术语“间隔基”指的是多价的分子碎片，该碎片是聚合物侧链的组成部分并且将侧挂部分连接到聚合物主链上。“脂族间隔基”指的是不包括芳香族单元(如亚苯基)的间隔基。
本文中所用的术语“加聚物”指的是通过单体的加成在不释放小分子的情况下形成的聚合物。通用型的加聚物是通过烯属单体聚合形成的，通过在单体之间形成碳-碳键使单体连接起来而且不失去任何组成未反应单体的原子。
本文中所用的术语“单体”指的是：(A)在聚合前或聚合后包括一个或多个可聚合的官能团的单一分子和(B)聚合物的重复单元。例如，能够加成聚合而未聚合的单体可以包含在聚合时将失去的烯键。
本文中所用的术语“阳离子基团”指的是含有净正电荷的官能团或者在生理的pH值下质子化时增加净正电荷的碱性基团。适当的阳离子基团包括铵基，如伯铵基、仲铵基、叔铵基和季铵基；氨基，如伯氨基、仲氨基、和叔氨基；锍基；和燐基。
给定聚合物的给药量将依据个人情况确定并且至少部分地将通过考虑个体的大小、带处理的症状的严重程度和用药结果来确定。该聚合物可以单独给药也可以以药物组合物的形式给药，其中所述药物组合物包括该聚合物、可接受的载体或稀释剂以及非必选的一种或多种附加药品。
例如，该聚合物可以通过局部、口服、鼻内或直肠给药。制剂的给药形式有如粉末、药片、胶囊、溶液或乳液等，具体将部分地取决于给药途经。有效治疗的药量可以按适当的时间间隔(如数小时)分成一系列剂量给药。
可以借助本发明的方法得到抑制的致病毒素包括但不限于由链球菌包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和致热链球菌(Streptococcus pyogenes)，沙门氏菌包括肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)，弯曲杆菌包括空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)，大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)，梭状芽胞杆菌包括Clostridium difficile和肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)，葡萄球菌包括金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，志贺氏痢疾杆菌(Shigella dysenteriae)，假单胞菌包括绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，Bordatella pertussis，单核细胞增多性李司忒氏菌(Listeria monocytogenes)，霍乱弧菌(Vibria cholerae)、Yersinia enterocolitica、Legionellapneumophilia和炭疽杆菌(Bacillus anthracis)产生的毒素。
大肠埃希氏杆菌(例如E.coli strains 06：H-、0157：H7、0143和其他的大肠离析物)和Clostridium difficile在致病方面是特别重要的。引起肠出血的大肠埃希氏杆菌(EHEC)，例如0157：H7，可能引起不发烧的特征性血泄，称之为出血型结肠炎。EHEC大量产生两种相关的细胞毒素或两者之一，这两种细胞毒素在结构和功能方面类似于志贺氏毒素，所以称之为类志贺氏毒素(SLTI和SLT II)。人们认为这些志贺氏毒素损害肠粘膜，从而导致出血结肠炎的症状。
Clostridium difficile产生两种主要毒素，用毒素A和毒素B表示，这两种毒素对肠壁的蜂窝状内衬造成损害。毒素A引起流体的形成并损害大肠粘膜。毒素B是一种细胞毒素，它在组织的培养体系中引起异常。毒素B的这种性质被用于通过检验粪便中的毒素来诊断疾病。
原虫毒素，如痢疾内变形虫和棘变形虫所产生的毒素，以及寄生毒素也被包括在内。
这种方法对于治疗各种身体器官的感染是有用的，而对于皮肤和胃肠道感染是特别有用的。
特别适合本发明的方法的聚合物包括那些能自然产生抗原的聚合物，特别是那些有能力形成两亲结构的聚合物。本文中所用的术语“两亲结构”描述一种三维结构，该结构具有离散的疏水部位和亲水部位。因此，该结构的一部分适合与含水介质或其它极性介质相互作用，而该结构的另一部分适合与非极性介质相互作用。两亲聚合物是由于沿着聚合物主链存在着疏水的和亲水的两种结构单元而产生的。
具有氨基的药用聚合物可以采用不同的形式给药，包括游离碱氨基形式或作为与药物上可接受的酸所形成的盐。其中所说的酸包括氢氯酸、氢溴酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、硫酸、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸、丙酮酸、粘液酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、草酸、抗坏血酸和乙酰甘氨酸。在任何情况下，给药后在生理的pH值下众多氨基将被质子化，变成铵基，于是聚合物将携带总的正电荷。
包括季铵基团的聚合物将进一步包括药物上可接受的抗衡阴离子，例如构成前面讨论的药物上可接受的酸之一的共轭碱的阴离子。在给药前与聚合物缔合的抗衡阴离子的数量是平衡聚合物上的正电荷必不可少的数量。
药用聚合物可以是加聚物，它具有聚合物主链，如聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚烯丙醇、聚乙烯醇、聚乙烯酰胺、聚烯丙酰胺、或聚二烯丙酰胺主链。如果聚合物是由来源于共同的可聚合单元(如丙烯酰胺)的单体组成的，那么它可以有完全一致的主链。如果聚合物是共聚物，那么它包括混合型主链。
在本发明的方法中使用的聚合物还包括缩聚物，其中单体聚合伴随着释放小分子(如水分子)。这种聚合物包括聚酯和聚氨酯。
在一个实施方案中，药用聚合物包括式I所示单体或重复单元：
Figure A9880921700141
其中X是共价键、羰基或CH2基；Y是氧原子、或NH基、或CH2基；Z是间隔基；R是氢原子或甲基或乙基；R1、R2和R3是各自独立的，它们可以是氢原子也可以是直链的或带支链的、含取代基的或不含取代基的C1-C24烷基、芳基或芳烷基；A-是药物上可接受的阴离子(如药物上可接受的酸的共轭碱)；m和n是各自独立的，它们是1或0。适当的烷基取代基包括卤素原子，如氟原子或氯原子。至少有一个取代基R1、R2和R3是氢原子的式I所示单体还可以以游离碱(即氨基)的形式存在，其中氢取代基缺席而氮原子呈电中性。
在优选的实施方案中，R1-R3之一是如下通式所示的铵烷基：其中R4、R5和R6是各自独立的，它们可以是氢原子、C1-C24烷基或芳烷基；n是从2至大约20的整数，优选从3至大约6；A-是药物上可接受的阴离子。取代基R4、R5和R6中至少有一个是氢的铵烷基还可以游离碱(即氨基)的形式存在，其中氢取代基缺席而氮原子呈电中性。基团-N+(R4)(R5)(R6)是杂芳基，例如5-或6-位带杂原子的杂芳基，如1-吡啶并基团。优选的是R4、R5和R6中至少有一个是C6-C24烷基。适当的铵烷基实例包括但不限于：
4-(二辛基甲铵)丁基；
3-(十二烷基二甲铵)丙基；
3-(辛基二甲铵)丙基；
3-(癸基二甲铵)丙基；
5-(十二烷基二甲铵)戊基；
3-(环己基二甲铵)丙基；
3-(癸基二甲铵)-2-羟丙基；
3-(三癸铵)丙基；
3-(二十二烷基二甲铵)丙基；
4-(十二烷基二甲铵)丁基；
3-(十八烷基二甲铵)丙基；
3-(己基二甲铵)丙基；
3-(甲基二辛铵)丙基；
3-(二癸基甲铵)丙基；
3-(庚基二甲铵)丙基；
3-(二甲基壬甲铵)丙基；
6-(二甲基癸铵)己基；
4-(庚基二甲铵)丁基；
3-(二甲基十一烷基铵)丙基；
3-(十四烷基二甲铵)丙基；
3-(1-吡啶鎓)丙基；这些基团与药物上可接受的阴离子相结合。
当R1至R6中至少有一个是氢原子时，单体还可以以游离碱(即氨基)的形式存在。包括这种单体的聚合物可以以游离碱的形式或以质子化的形式(例如药物上可接受的酸的盐)给药。
间隔基Z是聚合物侧链的组成部分，它将氨基或铵基连接到聚合物主链上。因此，氨基或铵基是侧挂基团。间隔基可以是直链的或带支链的、饱和的或不饱和的、被取代的或未被取代的亚烷基，如聚亚甲基-(CH2)n-，其中n是从大约2至大约24的整数。适当的实例包括亚丙基、亚己基和亚辛基。亚烷基还可以非必选地在一个或多个点上被杂原子(如氧原子、氮(如NH)或硫原子)隔断。实例包括氧杂亚烷基，-(CH2)2O[(CH2)2O]n(CH2)2-，其中n是从0至大约3的整数。
具有季铵基团的式I所示单体的实例包括：
N-(3-二甲氨丙基)丙烯酰胺、
N-(3-三甲铵丙基)丙烯酰胺、
2-三甲铵基异丁烯酸乙酯、
2-三甲铵基丙烯酸乙酯、
N-(3-三甲铵丙基)异丁烯酰胺、
N-(6-三甲铵己基)丙烯酰胺、
N-(3-三甲铵丙基)丙烯酰胺、
N-(4-三甲铵丁基)烯丙胺、
N-(3-二甲基辛基铵丁基)烯丙胺、
N-(3-三甲基铵丙基)烯丙胺、
N-(3-(1-吡啶并)丙基)乙烯胺和
N-(3-(1-吡啶并)丙基)烯丙胺。
这些单体都包括适当的抗衡阴离子。具有氨基的式I所示单体的实例包括烯丙胺、乙烯胺和N-(3-二甲氨基-丙基)丙烯酰胺。这些单体中的每一种都可以作为与药物上可接受的酸组成的盐存在。
在另一个实施方案中，药用聚合物以式III所示的二烯丙胺重复单元为特征：
Figure A9880921700171
其中R1和R2是各自独立的，它们可以是氢原子也可以是直链的或带支链的、含取代基的或不含取代基的C1-C24烷基、芳基或芳烷基；A-是药物上可接受的阴离子，例如药物上可接受的酸的共轭碱。适当的烷基取代基包括卤素原子，如氟原子和氯原子。R1和R2中至少有一个是氢原子的式III所示单体也可以以游离碱(即氨基)的形式存在，其中氢取代基缺席而氮原子呈电中性。在优选的实施方案中，R1是上述的式III所示的铵烷基。
在另一个实施方案中，药用聚合物是包括聚链烯亚胺，它包括式IV所示的单体(即重复单元)：
Figure A9880921700181
其中n是从2至大约10的整数；R7和R8是各自独立的，它们可以是氢原子也可以是直链的或带支链的、含取代基的或不含取代基的C1-C24烷基、芳基或芳烷基；A-是药物上可接受的阴离子。适当的烷基取代基包括卤素原子，如氟原子和氯原子。当R7和R8之一是氢原子时，该聚合物也可以作为药物上可接受的酸的盐以游离碱的形式或阳离子形式给药。取代基R7和R8中至少有一个是氢的式IV所示单体还可以以游离碱(即氨基)形式存在，其中氢取代基缺席而氮原子呈电中性。在优选的实施方案中，药用聚合物是包括式IV所示单体的聚乙烯亚胺，其中n是2。
R7优选的是氨烷基或上述式II所示的氨溶烷基。在一个实施方案中，该聚合物包括R7是氨烷基或氨溶烷基的式II所示单体单元以及R7和R8两者都是氢或R7是氢R8缺席的单体单元。包括氨烷基或氨溶烷基的单体单元的分数可以是聚合物的单体单元的大约5％至大约90％。
包括式II所示单体的适当的聚合物包括十亚甲基二甲铵与乙基二甲铵的共聚物与X-的配合物，其中X-是阴离子，例如氯离子或溴离子；吖丙啶、N-癸基吖丙啶和N-(三甲基铵丙基)的共聚物与吖丙啶的配合物；吖丙啶与N-苄基吖丙啶的共聚物。
药用聚合物还可以是包括式I、式III或式IV所示的单体并且进一步包括疏水单体的共聚物。疏水单体可以包括承载疏水基团的侧链，如直链的或带支链的、被取代的或未被取代的C3-C24烷基或被取代的或未被取代的芳基。适当的疏水单体的实例包括苯乙烯、N-异丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、丙烯酸七氟丁酯、N-癸基烯丙胺、N-癸基丙烯酰胺、五氟苯乙烯、丙烯酸丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸癸酯、N-叔丁基异丁烯酰胺、异丁烯酸癸酯异丁烯酸丁酯、异丁烯酸己酯、N-己基乙烯胺、N-己基烯丙胺、N-苄基烯丙胺、N-(环己基甲基)烯丙胺、N-癸基烯丙胺、N-(3-苯丙基)吖丙啶、N-癸基吖丙啶、N-苄基吖丙啶。
以式I所示单体和疏水单体为特征的共聚物实例包括N-(3-二甲基氨丙基)丙烯酰胺与N-丁基丙烯酰胺的共聚物以及它们与药物上可接受的酸所形成的盐。适当的共聚物的另一些实例包括2-三甲基铵乙基异丁烯酸酯与苯乙烯的共聚物的氯化物、2-三甲基铵乙基异丁烯酸酯与N-异丙基丙烯酰胺的共聚物的氯化物、2-三甲基铵乙基异丁烯酸酯与七氟丁基丙烯酰的共聚物的氯化物、3-三甲基铵丙基异丁烯酸酯与苯乙烯的共聚物的氯化物、3-三甲基铵丙基异丁烯酸酯与N-叔丁基丙烯酰胺的共聚物的氯化物、3-三甲基铵丙基异丁烯酸酯与N-丁基丙烯酰胺的共聚物的氯化物、以及N-(3-三甲基铵丙基)烯丙胺与N-癸基烯丙胺的共聚物。这些离子型共聚物都可以与除氯离子之外的一种或多种抗衡阴离子一起使用，例如与一种或多种药物上可接受的酸的共轭碱一起使用。
在进一步的实施方案中，药用聚合物包括式I、式III或式IV所示的单体、疏水单体以及中性的亲水单体(如丙烯酰胺、异丁烯酰胺、N-(2-羟乙基)丙烯酰胺或2-羟乙基异丁烯酰胺)。这种类型的聚合物实例包括N-(3-三甲基铵丙基)异丁烯酰胺/N-异丙基丙烯酰胺/异丁烯酸2-羟乙酯的三聚物、N-(3-三甲基铵丙基)异丁烯酰胺/N-癸基丙烯酰胺/异丁烯酸2-羟乙酯的三聚物、N-(3-三甲基铵丙基)异丁烯酰胺/N-叔丁基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺的三聚物、N-(3-三甲基铵丙基)异丁烯酰胺/丙烯酸癸酯/异丁烯酰胺的三聚物、2-三甲铵基异丁烯酸乙酯/丙烯酸丁酯/丙烯酰胺的三聚物、2-三甲铵基异丁烯酸乙酯/丙烯酸叔丁酯/丙烯酰胺的三聚物、2-三甲铵基异丁烯酸乙酯/丙烯酸癸酯/丙烯酰胺的三聚物、2-三甲铵基异丁烯酸乙酯/异丁烯酸癸酯/异丁烯酰胺的三聚物、2-三甲铵基异丁烯酸乙酯/N-叔丁基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺的三聚物以及2-三甲铵基异丁烯酸乙酯/N-丁基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺的三聚物。
用于给药的这些共聚物的组合物可以大幅度地变化。共聚物可以包括式I所示的单体，其摩尔百分比从大约95％至大约5％，优选从大约20％至大约80％。该共聚物还可以包括疏水单体，其摩尔百分比从大约95％至大约5％，优选从大约20％至大约80％。
在本发明的方法中使用的聚合物优选本质上不会生物降解的和不被吸收的。这就是说该聚合物在生理条件下不会断裂成能够被人体组织吸收的碎片。该聚合物优选具有不会水解的主链，在人体的靶区(如胃肠道)内所遇到的条件下该主链本质上是惰性的。
在本发明的方法中可以使用的另一些聚合物实例在美国专利申请第08/482,969、08/258,477、08/258,431、08/469,659和08/471,769号中已被揭示，在此通过引证将其中每份的内容合并于本文。
药用聚合物优选具有这样的分子量，这种分子量将适合倾向性给药模式并且允许聚合物抵达人体的靶区并在该靶区内保留一段时间以便与病原体所产生的毒素发生充分的相互作用。例如，治疗肠道感染的方法应当利用分子量足够高的聚合物，以便部分地或全面地阻止通过胃肠道吸收进入人体的其它部分。该聚合物可以具有大约500道尔顿至500,000道尔顿的分子量，优选从大约2,000道尔顿至大约150,000道尔顿。
在本发明的方法中有用的聚合物可以用已知的方法来制备。第一种方法包括使一种单体(如三甲铵丙烯酸乙酯的氯化物)或由两种或多种单体组成的一组单体(如三甲铵丙烯酸乙酯的氯化物、N-丁基丙烯酰胺和丙烯酰胺)直接聚合。这可以借助技术上已知的自由基聚合、阳离子聚合或阴离子聚合的标准方法来完成。由于在两种单体之间存在反应速度差异，用这种方法生产的共聚物的组成可能不同于初始混合物的组成。这种反应速度差异还可能导致单体沿着聚合物主链非随机分布。
第二种方法是借助活性聚合物的过渡进行的，其中所述活性聚合物包括已被所需侧链取代的不稳定的侧链。适当的活性聚合物的实例是聚丙烯酸的琥珀酰亚胺酯，聚N-丙烯酰氧杂琥珀酰亚胺(在下文中也被称为“pNAS”)，该聚合物与亲核试剂(如伯胺)反应形成N-取代的聚丙烯酰胺。另一种活性聚合物是聚(对硝基苯丙烯酸酯)，它以类似的方式与胺类亲核试剂反应。
具有聚丙烯酰胺主链并且在胺的氮原子上承载两个不同的取代基的共聚物的制备方法可以是用(相对N-丙烯酰氧杂琥珀酰亚胺)小于一个当量的第一伯胺处理pNAS，借此产生N-取代的丙烯酰胺与N-丙烯酰氧杂琥珀酰亚胺的共聚物。然后，可以让剩余的N-丙烯酰氧杂琥珀酰亚胺单体与过量的第二伯胺反应，以产生具有两种不同的N-取代基的聚丙烯酰胺共聚物。因此，通过改变两种或多种胺之间的比例来处理活性聚合物可以获得各种各样的共聚物组成。
适合在本发明的方法中使用的聚合物还可以通过加成(把侧链加成到事先形成的聚合物上)来制备。例如，聚吖丙啶、聚烯丙胺和聚乙烯胺都可以通过一种或多种烷基化制剂在氨基的氮上完成烷基化。例如，氨基部分可以利用烷基化制剂来制备，其中所述烷基化制剂实例包括直链的或带支链的C1-C24烷基卤化物(如癸基溴)或(X-烷基)铵盐，其中X代表适当的离去基团，如卤素、甲苯磺酸根或甲磺酰基。这些化合物可以通过二卤烷(如溴氯烷与叔胺反应来制备。这种类型的适当的烷基化制剂包括：
溴化(4-溴丁基)二辛基甲基铵；
溴化(3-溴丙基)十二烷基二甲基铵；
溴化(3-氯丙基)十二烷基二甲基铵；
溴化(3-溴丙基)辛基二甲基铵；
溴化(3-氯丙基)辛基二甲基铵；
溴化(3-碘丁基)二辛基甲基铵；
溴化(2，3-环氧丙基)癸基二甲基铵；
溴化(3-氯丙基)癸基二甲基铵；
溴化(5-甲苯磺酰基戊基)十二烷基二甲基铵；
溴化(6-溴己基)辛基二甲基铵；
溴化(12-溴十二烷基)癸基二甲基铵；
溴化(3-溴丙基)三癸基铵；
溴化(3-溴丙基)二十二烷基二甲基铵；
溴化(6-溴己基)二十二烷基二甲基铵；
溴化(4-氯丁基)十二烷基二甲基铵；
溴化(3-氯丙基)十八烷基二甲基铵；
溴化(3-氯丙基)己基二甲基铵；
溴化(3-氯丙基)甲基二辛基铵；
溴化(3-氯丙基)甲基二癸基铵；
溴化(3-氯丙基)环己基二甲基铵；
溴化(3-溴丙基)庚基二甲基铵；
溴化(3-溴丙基)二甲基壬基铵；
溴化(6-溴己基)二甲基十一烷基铵；
溴化(4-氯丁基)庚基二甲基铵；
溴化(3-氯丙基)二甲基十一烷基铵；
溴化(3-氯丙基)十四烷基二甲基铵；以及
溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓。
上述的每种烷基化制剂也可以作为与不同于溴的阴离子相结合的盐来制备和使用。例如，这些以及类似的烷基化制剂可以作为带各种各样阴离子的盐(包括氯化物、碘化物、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐)来制备和使用。
当取代基借助上述的烷基化制剂被加到聚合物上时，可以借助化学界众所周知的方法确定烷基化的程度。烷基化造成的聚合物质量的增加提供一种烷基化程度的度量。例如，在烯丙胺与1-溴己烷反应时，产物聚合物与初始聚合物的质量比大约为3.9、2.5和1.7近似地表示烷基化程度分别为100％、50％和25％。烷基化程度还可以借助产物聚合物的元素分析来确定。在这种情况下，碳和氮(C/N)的质量比是烷基化的直接度量。例如，聚烯丙胺与1-溴己烷反应得到C/N质量比高于初始聚合物C/N质量比的产物。产物的C/N质量比大约为7.7、5.1和3.9近似地表示烷基化程度分别为100％、50％和25％。
正象在下面的实施例56中讨论的那样，在此介绍的几种聚合物是针对志贺氏毒素1和2检验其体外活性的并且呈现出极好的抑制毒素性质。
现在将通过下面的实施例进一步具体地介绍本发明。实施例
下面的缩写自始至终用于各个实施例，以代表下述单体：
MAPTAC，N-(3-三甲基铵丙基)异丁烯酰胺的氯化物；
TMAEMC，2-三甲基铵乙基丙烯酸酯的氯化物。
下述实施例中的共聚物和三聚物具有给定的名义组成，该组成对应于共聚混合物中初始单体的摩尔比。
实施例1：合成聚(N-丙烯酰氧杂琥珀酰亚胺)(pNAS)
借助氮气清洗同时加热到60℃使在100mL干燥的DMF中的N-丙烯酰氧杂琥珀酰亚胺(25.0g，148mmole)脱气。将偶氮双异丁腈(AIBN)(120mg，相对单体为0.005当量)添加到该反应混合物中。让反应在60℃下进行24小时。将聚合物溶液冷却到室温并且倒进被快速搅拌的THF。最终获得的白色沉淀经过过滤、用THF洗涤后在真空中干燥。
    实施例2：合成N-(3-二甲氨丙基)丙烯酰胺与
            N-丁基丙烯酰胺的共聚物
将3.0g(17.75mmole)pNAS溶解在20mL干燥的DMF中，然后将0.6g(3.55mmole)的丁胺添加到所述溶液中。最终获得的溶液在室温下搅拌14小时，然后在60℃下加热4小时。在溶液冷却到室温后，添加9.05g(89mmole)3-二甲氨丙基胺，最终获得的溶液在室温下搅拌2小时，然后加热到60℃持续20小时。在冷却到室温后，用25mL水稀释该溶液，并且相对水进行24小时渗析。然后，将该溶液冷冻干燥以提供作为发粘的白色固体的N-(3-二甲氨丙基)丙烯酰胺与N-丁基丙烯酰胺的共聚物。
   实施例3：合成N-(3-二甲氨丙基)丙烯酰胺与
        N-丁基丙烯酰胺的共聚物的碘化物
将0.5g碘代甲烷添加到3-二甲氨丙基丙烯酰胺与N-丁基丙烯酰胺的共聚物的甲醇悬浮液中。将所获得的混合物搅拌3小时，使之逐渐变成均匀的。在另外搅拌12小时之后，在减压下除去溶剂并且用干燥的己烷洗涤该聚合物。
实施例4：合成N-(2-羟乙基)丙烯酰胺与N-(6-三甲
      基铵己基)丙烯酰胺的共聚物的溴化物
将2.48g(15mmole)pNAS溶解在5mL DMF中，然后将1.00g(3mmole)1-三甲基铵-6-己酰胺的溴化物添加到所述溶液中。将该溶液在室温下搅拌4小时，然后在60℃下加热20小时。将溶液冷却到室温，然后添加8.95g(150mmole)2-羟基乙胺。将获得的溶液加热到80℃并持续20小时，然后冷却到室温并用10mL水稀释。将该溶液相对水进行24小时渗析，然后冷冻干燥，得到的聚合物是脆性的白色固体。
            实施例5：合成聚TMAEAC
将48.25g(0.25mmole)氯化丙烯酸2-三甲铵基乙酯溶解在400mL异丙醇中，然后借助氮气清洗和加热到35℃使该溶液脱气。边搅拌边将10mL蒸馏水中含0.8g过硫酸钾的溶液添加到上述溶液中。观察轻微的放热。在35℃下将该溶液搅拌6小时，然后冷却到室温。将该溶液添加到己烷中并且借助过滤分离最终获得的沉淀。
 实施例6：合成癸二甲铵与乙二甲铵的共聚物的溴化物
将N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(10.0g，Aldrich)、1，10-二溴癸烷(25.8g，Aldrich)和甲醇(100mL)放进250mL的圆底三颈瓶中。边柔和地搅拌边将该混合物加热到65℃，并持续6天，然后添加甲醇(40mL)，再将该混合物回流2天。然后，将该混合物滴加到丙酮中，于是形成固体，借助过滤收集这些固体，用丙酮淋洗，并且在真空烘箱中干燥，得到30.9g产物。
实施例7：合成TMAEMC与苯乙烯的共聚物(75/25)
用异丁烯酸三甲基铵乙酯的氯化物(26.0g 70wt％的水溶液，18.2g)、苯乙烯(6.0g)和异丙醇(150mL)填充500mL的圆底烧瓶。借助添加10分钟快速的氮气流使该溶液脱气，然后添加AIBN(0.5g)。该溶液进一步脱气30分钟，在继续添加氮气的同时将该溶液加热到70℃，并且将该温度维持17小时。在2个小时之内聚合物开始沉淀，并且在完成反应前就已经形成粘的白色沉淀。将反应混合物冷却，从聚合物中滗掉异丙醇，将该聚合物溶解在甲醇中。将该甲醇溶液滴加到乙酸乙酯(1200mL)中使聚合物作为借助过滤回收的白色细粉沉淀下来。实施例8：合成TMAEMC与N-异丙基丙烯酰胺的共聚物(67/33)
用异丁烯酸三甲基铵乙酯的氯化物(14.5g 70wt％的水溶液，10.0g)、N-异丙基丙烯酰胺(5.0g)和异丙醇(150mL)填充500mL的圆底烧瓶。借助添加快速的氮气流使该溶液脱气10分钟，然后添加AIBN(0.5g)。该溶液进一步脱气60分钟。将反应混合物加热到70℃，并且将该温度维持16小时。在反应进程中聚合物部分地沉淀下来。冷却后从聚合物中滗掉丙醇，并且将聚合物溶解在甲醇中。甲醇溶液一滴滴地滴到乙酸乙酯(1200mL)中使聚合物作为白色凝乳沉积下来，借助过滤回收所述的凝乳，经乙酸乙酯洗涤后，真空干燥。
借助类似的方法按照下述的初始单体比例制备另一些TMAEMC与N-异丙基丙烯酰胺的共聚物：TMAEMC/N-异丙基丙烯酰胺＝40/60、25/75和15/85。
 实施例9：合成MAPTAC与苯乙烯的共聚物(75/25)
将氯化N-(3-三甲基铵丙基)异丁烯酰胺的水溶液(50wt％溶液，24.0g，12.0g单体)添加到异丙醇(150mL)中。将苯乙烯(6.0g)添加到这种溶液中，然后添加AIBN(0.5g)。借助氮气流通过溶液鼓泡使均匀的液脱气30分钟。将溶液加热到70℃并且持续15小时。在反应进行时中聚合物部分地沉淀下来。冷却后将异丙醇滗掉，然后用丙醇(50mL)洗涤白色固体。第二次滗掉丙醇，将固体溶解在甲醇(150mL)中。将清凉的溶液一滴滴地添加到乙酸乙酯中，使聚合物作为白色粉末沉淀下来。借助过滤回收聚合物，然后用50mL乙酸乙酯洗涤，再风干。
借助类似的方法使用50/50的初始单体混合物制备另一种MPATAC与苯乙烯的共聚物。实施例10：合成TMAEMC与丙烯酸七氟丁酯的共聚物(75/25)
用异丁烯酸三甲基铵乙酯的氯化物(26.0g 70wt％的水溶液，18.2g)、丙烯酸七氟丁酯(6.0g)和异丙醇(150mL)填充500mL的圆底烧瓶。借助添加快速的氮气流使该溶液脱气10分钟，然后添加AIBN(0.5g)。使该溶液进一步脱气30分钟，继续添加氮气，将溶液加热到70℃。将该温度维持17小时。在1小时之内聚合物开始沉淀下来，到反应完成时形成粘的白色沉淀。将反应混合物冷却后滗掉丙醇留下聚合物，然后将聚合物溶解在甲醇(100mL)中。甲醇溶液一滴滴地滴到乙酸乙酯(1200mL)中使聚合物作为白色固体沉积下来，借助过滤回收所述固体。
   实施例11：合成MAPTAC与N-叔丁基丙烯酰胺
                的共聚物(75/25)
将36.4g N-(3-三甲基铵丙基)异丁烯酰胺的氯化物的50wt％水溶液、6g N-叔丁基丙烯酰胺和异丙醇(150mL)添加到配备了热电偶、回流冷凝器的500mL的圆底三颈瓶中。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大约15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
最终得到的反应混合物由两相组成。将浑浊的液相滗掉，留下粘稠的白色固相。将液体滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀并且借助真空过滤通过瓷漏斗进行过滤。潮湿的白色沉淀物在真空中干燥。固相被溶解在甲醇中，然后被滴加到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀，然后通过真空过滤得到白色粉末，该粉末在真空下储存。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些MAPTAC与N-叔丁基丙烯酰胺的共聚物：N-(3-三甲基铵丙基)异丁烯酰胺/N-叔丁基丙烯酰胺＝60/40、50/50、40/60和25/75。
  实施例12：合成N-癸基烯丙胺与N-(4-三甲基铵丁基)
              烯丙胺的共聚物(67/33)
将氢氧化钠(5.64g)作为固体添加到聚烯丙胺的HCl水溶液中(20.15g 50wt％水溶液)。将该溶液搅拌40分钟，然后过滤，滤出的膏状物用甲醇(15mL)洗涤。溶液进一步用甲醇(25mL)稀释并且将1-溴癸烷(7.73g，35mmole)和1-三甲氨基-4-溴丁烷的氯化物(9.13g，35mmole)添加到该溶液中。制备氢氧化钠(2.8g，70mmole)的水(5mL)溶液。将这种溶液分成4份按30分钟的时间间隔逐次添加到反应混合物中。然后，将该溶液在室温下搅拌24小时，然后相对去离子水进行渗析并冷冻干燥。总共回收23.2g玻璃化的湿固体。
   实施例13：合成TMAEMC与N-叔丁基丙烯酰胺
                的共聚物(57/43)
将氯化异丁烯酸2-三甲铵乙酯的水溶液(18.20g 70wt％的水溶液)、N-叔丁基丙烯酰胺(9.7g)和异丙醇(150mL)添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中。用氮气鼓泡1小时使溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解以前再鼓泡大约15分钟使混合物变得清澈。将该溶液在氮气保护下加热到75℃并持续16小时。
最终获得的反应混合物由两相组成。将液相滗掉，留下白色的固体。将液体滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀并且借助真空过滤通过瓷漏斗进行过滤。白色沉淀物在真空中干燥，然后称重：产物A，10.1g(基于添加了22.4g单体，得率45.1％)。固相被溶解在甲醇中，然后将该溶液滴到600mL乙酸乙酯中使之发生沉淀，然后通过真空过滤得到产物B：5.81g白色粉末(得率25.9％)，该粉末在真空下储存。
借助类似的方法按照下述的初始单体比例制备另一些TMAEMC与N-叔丁基丙烯酰胺的共聚物：TMAEMC/N-叔丁基丙烯酰胺＝63/37、50/50、40/60、25/75、15/85和5/95。实施例14：合成MAPTAC与N-癸基丙烯酰胺的共聚物(57/43)
将N-(3-三甲铵丙基)异丁烯酰胺的氯化物水溶液(36.4g50wt％的水溶液)、6g N-癸基丙烯酰胺和150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将该溶液加热到75℃并持续16小时。
最终获得的反应混合物由易于分开的两相组成。将清澈的黄色液相滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。借助过滤分离沉淀物，并将沉淀物真空干燥，得到2.14g黄色粉末…产物A(得率8.84％)。将甲醇添加到奶油似的黄色沉淀物中，将得到的浑浊的黄色溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。通过过滤分离白色的沉淀物并且在真空下干燥，得到产物B：17.22g浅黄色粉末(得率71.2％)。
借助类似的方法按照下述的初始单体比例制备另一些TMAEMC与N-癸基丙烯酰胺的共聚物：TMAEMC/N-癸基丙烯酰胺＝60/40、50/50和40/60。实施例15：合成TMAEMC与七氟苯乙烯的共聚物(57/43)
将26.0g氯化异丁烯酸2-三甲铵乙酯的70wt％水溶液、6gN-七氟苯乙烯和150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中。用氮气鼓泡1小时使溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将该溶液加热到75℃并持续16小时。
反应混合物由两相组成。浑浊的溶液被倒掉。由位于烧瓶底部的白色固体组成的大部分反应物被溶解在甲醇中。将得到的清澈溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。借助真空过滤分离白色沉淀物，得到20.39g白色细粉(得率84.3％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些TMAEMC与七氟苯乙烯的共聚物：TMAEMC/七氟苯乙烯＝60/40和50/50。
实施例16：合成MAPTAC与七氟苯乙烯的共聚物(75/25)
将36.3g 50wt％的N-(3-三甲铵丙基)异丁烯酰胺的氯化物水溶液、6g N-七氟苯乙烯和150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中。用氮气鼓泡1小时使溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大约15分钟使混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
反应混合物由有白色沉淀物的浑浊溶液组成。倒掉上层清液。将白色的沉淀物溶解在甲醇中，并且将得到的清澈溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。借助过滤分离白色沉淀物并且在真空下进行干燥，得到12.81g白色细粉(得率52.9％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些MAPTAC与七氟苯乙烯的共聚物：MAPTAC/七氟苯乙烯＝60/40和50/50。
  实施例17：合成MAPTAC/N-叔丁基丙烯酰胺/HEMA
             的三聚物(33/33/33)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加16.1g 50wt％的N-(3-三甲铵丙基)异丁烯酰胺的氯化物水溶液、8g N-叔丁基丙烯酰胺和8g异丁烯酸2-羟乙酯。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大约15分钟使混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
反应混合物由浑浊溶液组成在烧瓶底部有白色的胶乳。将该溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。借助过滤分离白色沉淀物，得到粘糊糊的白色粉末，将它真空干燥，得到10.43g块状的白色固体(产物A)(得率43.1％)。将白色的反应沉淀物溶解在甲醇中，并且被滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。借助过滤分离沉淀物并且在真空下干燥，得到8.89g白色的细粉(产物B)(得率36.7％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些MAPTAC/N-叔丁基丙烯酰胺/HEMA的三聚物：MAPTAC/N-叔丁基丙烯酰胺/HEMA＝28/43/28、23/53/23和18/63/18。
  实施例18：合成MAPTAC/N-异丙基丙烯酰胺/HEMA
             的三聚物(18/63/18)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加8.9g 50wt％的N-(3-三甲铵丙基)异丁烯酰胺的氯化物水溶液、15.3g N-异丙基丙烯酰胺和4.4g异丁烯酸2-羟乙酯。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大约15分钟使混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
将清澈的浅桃红色反应溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。借助过滤分离沉淀物，得到粘糊糊的白色固体，将它在真空下干燥，得到14.42g坚硬的无色/白色颗粒状固体(得率59.6％)。
  实施例19：合成MAPTAC/N-癸基丙烯酰胺/HEMA的
              三聚物(33/33/33)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加16.1g 50wt％的N-(3-三甲铵丙基)异丁烯酰胺的氯化物水溶液、8g N-癸基丙烯酰胺和8g异丁烯酸2-羟乙酯。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大约15分钟使混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
反应混合物由两相组成。将清澈的黄色溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。借助过滤分离沉淀物。在真空下干燥发粘的黄色沉淀物，将最终得到的脆性的透明的黄色泡沫粉碎，得到4.98g黄色细颗粒粉末(产物A)(得率20.6％)。将白色的反应胶乳溶解在甲醇中，然后滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。借助过滤分离沉淀物并且在真空下干燥，得到10.24g浅黄色颗粒状固体(产物B)(得率42.3％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些MAPTAC/N-癸基丙烯酰胺/HEMA的三聚物：MAPTAC/N-癸基丙烯酰胺/HEMA＝28/43/28、23/53/23和18/63/18。
 实施例20：合成TMAEAC/丙烯酸丁酯/丙烯酰胺
           的三聚物(10/30/60)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加4.84g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲铵基乙酯的水溶液、7.26g丙烯酸丁酯和14.52g丙烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大约15分钟使混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
借助真空过滤将最终得到的反应混合物通过瓷漏斗滤出，得到白色粉末。用异丙醇洗涤该粉末，经真空干燥后得到21.57g白色细粉(基于24.2g单体，89.1％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些TMAEAC/丙烯酸丁酯/丙烯酰胺的三聚物：TMAEAC/丙烯酸丁酯/丙烯酰胺＝20/20/60和30/10/60。
  实施例21：合成TMAEAC/丙烯酸叔丁酯/丙烯酰胺
           的三聚物(10/30/60)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加4.84g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲铵基乙酯的水溶液、7.26g丙烯酸叔丁酯和14.52g丙烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡洗涤大约15分钟使混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
借助真空过滤将最终得到的反应混合物通过瓷漏斗滤出，得到白色粉末。用异丙醇洗涤该粉末，经真空干燥后得到21.13g白色粉末(得率87.3％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些TMAEAC/丙烯酸叔丁酯/丙烯酰胺的三聚物：TMAEAC/丙烯酸叔丁酯/丙烯酰胺＝20/20/60和30/10/60。
  实施例22：合成TMAEAC/丙烯酸癸酯/丙烯酰胺
          的三聚物(10/30/60)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加4.84g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲铵基乙酯的水溶液、7.26g丙烯酸癸酯和14.52g丙烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大约15分钟使混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
借助真空过滤将最终得到的反应混合物通过瓷漏斗滤出，得到白色粉末。用异丙醇洗涤该粉末，经真空干燥后得到21.52g白色细粉(得率89％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些TMAEAC/丙烯酸癸酯/丙烯酰胺的三聚物：TMAEAC/丙烯酸癸酯/丙烯酰胺＝20/20/60和30/10/60。
  实施例23：合成MAPTAC/N-叔丁基异丁烯酰胺/
      异丁烯酰胺的三聚物(10/30/60)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加4.84g 50wt％的N-(3-三甲铵丙基)异丁烯酰胺的氯化物水溶液、7.26g N-叔丁基异丁烯酰胺和14.52g异丁烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
由于借助真空过滤不可能将最终得到的反应混合物滤出，所以用离心技术来代替。将反应混合物倒进50mL的离心管，然后启动离心机。倒掉上层清液。将异丙醇添加到聚合物中，然后搅拌该混合物并进行离心处理。将上层清液倒掉，将白色固体集中起来，经真空干燥后得到14.99g淡黄色粉末(得率61.9％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些MAPTAC/N-叔丁基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺的三聚物：MAPTAC/N-叔丁基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺＝20/20/60、33/33/33和30/10/60。
实施例24：合成MAPTAC/异丁烯酸癸酯/异丁烯酰胺
            的三聚物(10/30/60)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加4.84g 50wt％的N-(3-三甲铵丙基)异丁烯酰胺的氯化物水溶液、7.26g异丁烯酸癸酯和14.52g异丁烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
将异丙醇滗掉，留下块状的白色固体。添加异丙醇并且将混合物倒进50mL的离心管，然后启动离心机。倒掉上层清液。将异丙醇添加到聚合物中，然后搅拌该混合物并进行离心处理。将上层清液倒掉，将白色固体集中起来，经真空干燥后得到18.50g白色固体(得率76.4％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些MAPTAC/N-癸基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺的三聚物：MAPTAC/N-癸基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺＝20/20/60、33/33/33和30/10/60。
 实施例25：合成TMAEMC/异丁烯酸癸酯/异丁烯酰胺
            的三聚物(10/30/60)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加3.46g 70wt％的氯化异丁烯酸2-三甲铵基乙酯的水溶液、7.26g异丁烯酸癸酯和14.52g异丁烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
将白色反应混合物倒进50mL的离心管并启动离心机。将上层清液倒掉。将异丙醇添加到聚合物中，搅拌该混合物，再进行离心处理。倒掉上层清液，将白色固体集中起来，经真空干燥后得到10.29g坚硬的白色固体(得率42.5％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些TMAEMC/N-癸基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺的三聚物：TMAEMC/N-癸基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺＝20/20/60、33/33/33和30/10/60。
  实施例26：合成TMAEMC/N-叔丁基异丁烯酰胺/异
        丁烯酰胺的三聚物(10/30/60)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加3.46g 70wt％的氯化异丁烯酸2-三甲铵基乙酯的水溶液、7.26g N-叔丁基异丁烯酰胺和14.52g异丁烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
将白色反应混合物倒进50mL的离心管并启动离心机。将上层清液倒掉。将异丙醇添加到聚合物中，搅拌该混合物，再进行离心处理。倒掉上层清液，将白色固体集中起来，经真空干燥后得到18.35g白色细粉(得率75.8％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些TMAEMC/N-叔丁基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺的三聚物：TMAEMC/N-叔丁基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺＝20/20/60、33/33/33和30/10/60。
 实施例27：合成TMAEMC/异丁烯酸丁酯/异丁烯酰胺
            的三聚物(10/30/60)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加3.46g 70wt％的氯化异丁烯酸2-三甲铵基乙酯的水溶液、7.26g异丁烯酸丁酯和14.52g异丁烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
将白色反应混合物倒进50mL的离心管并启动离心机。将上层清液倒掉。将异丙醇添加到聚合物中，搅拌该混合物，再进行离心处理。倒掉上层清液，将白色固体集中起来，经真空干燥后得到20.99g白色细粉(得率86.7％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些TMAEMC/N-丁基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺的三聚物：TMAEMC/N-丁基异丁烯酰胺/异丁烯酰胺＝20/20/60和30/10/60。
 实施例28：合成MAPTAC/异丁烯酸丁酯/异丁烯酰胺
            的三聚物(10/30/60)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加4.84g 50wt％的N-(3-三甲铵丙基)异丁烯酰胺的氯化物水溶液、7.26g异丁烯酸丁酯和14.52g异丁烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
借助真空过滤将白色反应混合物滤出，得到白色粉末。用异丙醇洗涤该粉末，经真空干燥后得到22.20g白色粉末(得率91.7％)。
借助类似的方法按下述的初始单体比例制备另一些MAPTAC/异丁烯酸丁酯/异丁烯酰胺的三聚物：MAPTAC/异丁烯酸丁酯/异丁烯酰胺＝20/20/60和30/10/60。
  实施例29：合成TMAEAC/癸基丙烯酰胺/丙烯酰胺
            的三聚物(33/33/33)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加16.13g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲铵基乙酯的水溶液、8.06g癸基丙烯酰胺和8.06g丙烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
将反应混合物滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。借助真空过滤将细沉淀物滤出，得到发粘的黄色物质。将微黄色的固体溶解在甲醇中，然后将该溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。借助真空过滤将沉淀物滤出，得到10.85g发粘的微黄色粉末(得率44.8％)。
  实施例30：合成TMAEAC/N-叔丁基丙烯酰胺/
        丙烯酰胺的三聚物(33/33/33)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加16.13g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲铵基乙酯的水溶液、8.06g N-叔丁基丙烯酰胺和8.06g丙烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
反应混合物由清澈的无色溶液和少量的发粘的白色固体组成。将清澈溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。将白色沉淀物滤出，用水溶解，经冷冻干燥后得到6.65g白色粉末(得率27.5％)。实施例31：合成TMAEAC/苯乙烯/丙烯酰胺的三聚物(33/33/33)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加16.13g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲铵基乙酯的水溶液、8.06g苯乙烯和8.06g丙烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
反应混合物由清澈的无色溶液和白色固体组成。将清澈的溶液倒掉。将固体溶解在甲醇中，然后使之在1200mL乙酸乙酯中发生沉淀。白色沉淀物形成，它作为发粘的白色固体在溶液中沉积下来。将乙酸乙酯滗掉，借助氮气通过烧瓶干燥所述固体。将固体溶解在水中，经冷冻干燥后得到18.14g白色细粉(得率75％)。
  实施例32：合成TMAEAC/丙烯酸丁酯/丙烯酰胺
           的三聚物(33/33/33)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加16.13g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲铵基乙酯的水溶液、8.06g丙烯酸丁酯和8.06g丙烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
反应混合物由清澈的无色溶液和白色固体组成。将溶液相倒掉。将白色固体溶解在水中，经过过滤和冷冻干燥后得到12.84g白色细粉(得率53.1％)。
  实施例33：合成TMAEAC/丙烯酸癸酯/丙烯酰胺
          的三聚物(33/33/33)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加16.13g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲铵基乙酯的水溶液、8.06g丙烯酸癸酯和8.06g丙烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
将白色的反应混合物滴到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。将浑浊的溶液滗掉并且用氮气干燥聚合物，然后将聚合物溶解在水中，经冷冻干燥后得到8.79g白色细粉(得率36.3％)。
  实施例34：合成TMAEAC/丙烯酸叔丁酯/丙烯酰胺
           的三聚物(33/33/33)
将150mL异丙醇添加到配备了热电偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圆底三颈瓶中，然后添加16.13g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲铵基乙酯的水溶液、8.06g丙烯酸叔丁酯和8.06g丙烯酰胺。用氮气鼓泡1小时使该溶液变得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分钟使该混合物变得清澈。在氮气保护下将溶液加热到75℃并持续16小时。
将白色的反应混合物滴加到1200mL乙酸乙酯中使之发生沉淀。将浑浊的溶液滗掉并且用氮气干燥得到的聚合物，然后将该聚合物溶解在水中，经冷冻干燥后得到6.51g白色细粉(得率26.9％)。
  实施例35：合成TMAEMC/异丁烯酸己酯(75/25)
将氯化异丁烯酸2-三甲铵基乙酯(75mol％，1.875mol，389.49g，556.42g 70％的水溶液)和异丁烯酸己酯(25mol％，0.625mol，106.425g)溶解在乙醇(3750ml)中。将清澈的浅黄色溶液脱气1.25小时。添加AIBN(3mol％，75mmol，12.3g)，然后让该溶液再次脱气45分钟。在70℃下聚合16小时。
将聚合物溶液添加到乙酸乙酯中(1∶2)使之发生沉淀。将聚合物再次溶解在甲醇(3500ml)中并且再次添加到乙酸乙酯中(1∶2)使之再次发生沉淀。用乙酸乙酯(3000ml)洗涤得到的发粘的白色聚合物。该聚合物变脆并且留置过夜，以便在乙酸乙酯(2000ml)中干燥。最终获得的脆性的白色固体/粉末经过滤、粉碎和真空干燥处理(426.1g)。
  实施例36：合成TMAEMC/异丁烯酸己酯(60/40)
将氯化异丁烯酸2-三甲铵基乙酯(60mol％，1.5mol，311.595g，445.14g 70％的水溶液)和异丁烯酸己酯(40mol％，1mol，170.28g)溶解在乙醇(3750ml)中。将清澈的浅黄色溶液脱气1.25小时。添加AIBN(3mol％，75mmol，12.3g)，然后让该溶液再次脱气45分钟。在65℃下聚合16小时。
将溶液添加到乙酸乙酯中(1∶6)使之发生沉淀。将聚合物再次溶解在乙醇中并且再次添加到乙酸乙酯中(1∶3)使之再次发生沉淀。用乙酸乙酯(2000ml)将聚合物洗涤两次得到白色的细沉淀物。该沉淀物经真空干燥后得到白色粉末(284.66g)。
     实施例37：合成TMAEMC/苯乙烯(55/45)
将氯化异丁烯酸2-三甲铵基乙酯(55mol％，1.375mol，285.63g，408.04g 70％的水溶液)和苯乙烯(45mol％，1.125mol，117.17g，128.9ml)溶解在甲醇(2500ml)中。将清澈的浅黄色溶液脱气1.25小时。添加AIBN(2mol％，50mmol，8.2g)，然后让该溶液再次脱气45分钟。在65℃下聚合16小时。将该溶液添加到乙酸乙酯中(1∶6)使之发生沉淀。用乙酸乙酯(2000ml)分两次洗涤得到的白色聚合物。将该粉末再次溶解在乙醇(1750ml)中并且再次添加到乙酸乙酯中(1∶3)使之再次发生沉淀。用乙酸乙酯(2000ml)分两次洗涤得到的聚合物然后过滤。沉淀物经真空干燥后得到白色粉末(387.51g)。
    实施例38：聚乙烯胺与10mol％己基溴的反应
将聚乙烯胺(3.48mol，150g，461.53g 32.5％的水溶液，Mw23K)溶解在乙醇(900ml)中，然后添加己基溴(10mol％，0.348mol，49ml)。将得到的黄色清澈溶液加热到70℃，然后每隔1小时添加1/4份氢氧化钠(总量为32g 50wt％的溶液)。继续加热16小时。
将清澈的橙色反应溶液倾倒到用10％的氢氯酸酸化的异丙醇(4000ml异丙醇/400ml氢氯酸)中使之发生沉淀。用异丙醇(1500ml)洗涤得到的橙色聚合物并且将它破碎成小块。将聚合物再次溶解到水(1250ml)中，然后将溶液倒入异丙醇(1∶3)。得到的溶液是乳状液，没有沉淀。在出现白色的聚合物细粉沉淀时添加更多的氢氯酸。添加氢氯酸直至不再形成沉淀为止(122ml)。将异丙醇(2500ml)添加到沉淀物/酸性异丙醇混合物中，然后让该混合物静置过夜。
沉淀物经过滤和真空干燥处理得到296.47g产物。
    实施例39：聚吖丙啶与20mol％己基溴的反应
将聚吖丙啶(8.12mol，350g，700g 50％的水溶液)溶解在乙醇(2100ml)中，然后添加己基溴(1.62mol，268.2g，228.1ml)，得到清澈的黄色溶液。将该溶液加热到70℃，然后每隔1小时添加1/4份氢氧化钠(总量为136ml 50wt％的溶液)。继续加热16小时。
将稍微浑浊的黄色溶液倾倒到用10％的氢氯酸酸化的异丙醇(1∶4)中使之发生沉淀。让发粘的沉淀物在乙酸乙酯中搁置过夜。将乙酸乙酯滗掉，用最少量的水将发粘的黄色聚合物溶解，并且再次倾倒到异丙醇(1∶4)中。用乙醇洗涤沉淀物，并且让该沉淀物在真空中干燥。得到的脆性聚合物经粉碎后得到黄色粉末(531.5g)。
实施例40：聚吖丙啶与10mol％的溴化4-溴丁基三甲铵反应
借助三甲胺与1，4-二溴丁烷在甲醇中反应制备溴化4-溴丁基三甲铵。
将聚吖丙啶(8.12mol，350g，700g 50％的水溶液)溶解在乙醇(2100ml)中，然后添加溴化4-溴丁基三甲铵(0.812mol，223.5g)和1-溴-3-苯基丙烷(1.63mol，247ml)。将稍微浑浊的黄色溶液加热到70℃，然后每隔1小时添加1/4份氢氧化钠(总量为208g 50wt％的溶液)。给该溶液总共加热16小时。
将浑浊的暗黄色反应溶液倾倒到用10％的氢氯酸酸化的异丙醇(1∶3)中使之发生沉淀。用异丙醇(1000ml)将发粘的黄色沉淀物洗涤两次，然后将沉淀物再次溶解在水中(2000ml)，并且再次倾倒到异丙醇中(1∶3)。用异丙醇将发粘的聚合物洗涤数次并且在真空中干燥。最终获得的黄色的脆性聚合物经粉碎后得到颗粒状的黄色粉末(802.9g)。
实施例41：聚烯丙胺与10mol％的溴化4-溴丁基三甲
         铵和10mol％的己基溴的反应
借助三甲胺与1，4-二溴丁烷在甲醇中反应制备溴化4-溴丁基三甲铵。
将聚烯丙胺的氢氯化物(4.28mol，400g，800g 50％的水溶液)溶解在乙醇(850ml)中并且加热到75℃。依次添加氢氧化钠(66mol％，2.81mol，112.98g，225.98g 50％的水溶液)、水(500ml)和溴化4-溴丁基三甲铵(0.428mol，117.63g)。将氢氧化钠(0.428mol，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小时内逐次添加。让反应总共进行16小时。
在75℃下将溴己烷(0.428mol，70.65g)添加到反应混合物中。将氢氧化钠(0.428mol％，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小时内逐次添加并且让反应总共进行16小时。
将反应溶液倾倒到用20％的氢氯酸酸化的异丙醇(5000ml)中使之发生沉淀。用异丙醇(3000ml)将沉淀物洗涤两次并过滤。
将聚合物再次溶解在水中(500ml)，并且再次倾倒到异丙醇中(4000ml)使之发生沉淀。用异丙醇(4000ml)将该沉淀物洗涤两次并过滤。该聚合物经真空干燥后得到粉末(600g)。实施例42：聚烯丙胺与10mol％的溴化3-氯丙基二甲辛铵反应
借助1-溴-3-氯丙烷与二甲辛胺在甲醇中反应制备溴化3-氯丙基二甲辛铵。
将聚烯丙胺的氢氯化物(4.28mol，400g，800g 50％的水溶液)溶解在乙醇(850ml)中并且加热到70℃。依次添加氢氧化钠(66mol％，2.81mol，112.98g，225.98g 50％的水溶液)、水(500ml)和溴化3-氯丙基二甲辛铵(0.428mol，134.61g)。将氢氧化钠(0.428mol，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小时内逐次添加。让反应总共进行16小时。
将反应溶液倾倒到用20％的氢氯酸酸化的异丙醇(5000ml)中使之发生沉淀。用异丙醇(3000ml)将沉淀物洗涤两次并过滤。
将聚合物再次溶解在水中(1000ml)，并且再次倾倒到异丙醇中(4000ml)使之发生沉淀。用异丙醇(4000ml)将该沉淀物洗涤两次并过滤。该聚合物经真空干燥后得到粉末(600g)。
实施例43：聚烯丙胺与10mol％的溴化3-氯丙基二甲辛
          铵和10mol％的苄基溴的反应
将聚烯丙胺的氢氯化物(4.28mol，400g，800g 50％的水溶液)溶解在乙醇(850ml)中并且加热到70℃。依次添加氢氧化钠(66mol％，2.81mol，112.98g，225.98 50％的水溶液)、水(500ml)、溴化3-氯丙基二甲辛铵(0.428mol，134.61g)和水(300ml)。将氢氧化钠(0.428mol，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小时内逐次添加。让反应总共进行17小时。
在70下将苄基溴(0.428mol，73.21g，50.91ml)添加到反应混合物中。将氢氧化钠(0.428mol％，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小时内逐次添加并且让反应总共进行16小时。
将反应溶液倾倒到用20％的氢氯酸酸化的异丙醇(5000ml)中使之发生沉淀。用异丙醇洗涤沉淀物并过滤。
将聚合物再次溶解在水中(500ml)，并且再次倾倒到异丙醇(4000ml)中使之发生沉淀。用异丙醇(4000ml)将该沉淀物洗涤两次并过滤。该聚合物经真空干燥后得到粉末(600g)。
    实施例44：聚烯丙胺与10mol％的己基溴反应
将聚烯丙胺的氢氯化物(4.28mol，400g，800g 50％的水溶液)溶解在乙醇(850ml)中并且加热到75℃。依次添加氢氧化钠(66mol％，2.81mol，112.98g，225.98 50％的水溶液)、水(500ml)、和己基溴(0.428mol，70.65 g)。将氢氧化钠(0.428mol，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小时内逐次添加。让反应总共进行16小时。
将反应溶液倾倒到用20％的氢氯酸酸化的异丙醇(5000ml)中使之发生沉淀。用异丙醇洗(3000ml)将沉淀物洗涤两次并过滤。
将聚合物再次溶解在水(500ml)中，并且再次倾倒到异丙醇(4000ml)中使之发生沉淀。用异丙醇(4000ml)将该沉淀物洗涤两次并过滤。该聚合物经真空干燥后得到粉末(600g)。
 实施例45：聚烯丙胺与10mol％的溴甲基环己烷反应
将聚烯丙胺的氢氯化物(4.28mol，400g，800g 50％的水溶液)溶解在乙醇(850ml)中并且加热到75℃。依次添加氢氧化钠(66mol％，2.81mol，112.98g，225.98 50％的水溶液)、水(500ml)、和溴甲基环己烷(0.428mol，75.79g)。将氢氧化钠(0.428mol，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小时内逐次添加。让反应总共进行16小时。
将反应溶液倾倒到用20％的氢氯酸酸化的异丙醇(5000ml)中使之发生沉淀。用异丙醇洗(3000ml)将沉淀物洗涤两次并过滤。
将聚合物再次溶解在水(500ml)中，并且再次倾倒到异丙醇(4000ml)中使之发生沉淀。用异丙醇(4000ml)将该沉淀物洗涤两次并过滤。该聚合物经真空干燥后得到粉末(500g)。
实施例46：聚烯丙胺与10mol％的溴化3-溴丙基三甲
         铵和10mol％的苄基溴的反应
将聚烯丙胺的氢氯化物(4.28mol，400g，800g 50％的水溶液)溶解在乙醇(850ml)中并且加热到75℃。依次添加氢氧化钠(66mol％，2.81mol，112.98g，225.98 50％的水溶液)、水(500ml)、溴化3-氯丙基二甲辛铵(0.428mol，111.63g)和水(300ml)。将氢氧化钠(0.428mol，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小时内逐次添加。让反应总共进行16时。
在70℃下将苄基溴(0.428mol，73.21g，50.91ml)添加到反应混合物中。将氢氧化钠(0.428mol％，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小时内逐次添加并且让反应总共进行16小时。
将反应溶液倾倒到用20％的氢氯酸酸化的异丙醇(5000ml)中使之发生沉淀。用异丙醇洗涤沉淀物并过滤。
将聚合物再次溶解在水中(600ml)，并且再次倾倒到异丙醇(4000ml)中使之发生沉淀。用异丙醇(4000ml)将该沉淀物洗涤两次并过滤。该聚合物经真空干燥后得到粉末(500g)。实施例47：聚吖丙啶与10mol％的溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓反应
借助吡啶与1-溴-2-氯丙烷反应制备溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓。将吡啶(66mL，64.35g，0.81mol)、1，3-二溴丙烷(166.23g，0.82mol)和四氢呋喃(150ml)添加到配备了空气冷凝器和磁力搅拌桨的1升圆底烧瓶中。让这些反应物在室温下反应4天。随着沉淀物的聚积反应(物)变得浑浊。借助过滤将固体收集起来，固体悬浮在四氢呋喃(250ml)中，借助过滤收集它们。
用水(160ml)将聚吖丙啶(0.67mol，30g，60g 50％的水溶液)稀释。将溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓(15.84g，67mol)添加到这种溶液中。将该溶液加热到65℃。将氢氧化钠(67mmol，5.36g 50％的水溶液)分成4等份间隔1小时逐次添加。在最后一次添加氢氧化钠之后继续给溶液加热12小时(总加热时间为16小时)。将略微浑浊的黄色溶液倾倒到12M的氢氯酸(75ml)异丙醇溶液(1L)中使之发生沉淀。借助过滤回收聚合物，然后将聚合物再次溶解在水(300ml)中并且再次倾倒到异丙醇中使之发生沉淀。借助过滤回收聚合物并且在40℃下真空干燥。实施例48：聚乙烯胺与10mol％的溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓反应
用水(150ml)将聚乙烯胺(227mmol，10g，30g 32.5％的水溶液)稀释。将溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓(5.37g，22.7mmol)添加到这种溶液中。将该溶液加热到75℃。将氢氧化钠(22.7mmol，1.8g 50％的水溶液)分成3等份间隔1小时逐次添加。在最后一次添加氢氧化钠之后继续给溶液加热21小时(总加热时间为24小时)。将清亮的溶液冷却，并且倾倒到浓度为5％的氢氯酸甲醇溶液(1200ml)中使之发生沉淀。借助过滤回收非常细的白色聚合物，然后用甲醇洗涤，经简单的风干后在真空下干燥36小时。
实施例49：聚吖丙啶与20mol％的癸基溴和10mol％溴
           化(4-溴丁基)三甲铵反应
用水(400ml)制备聚吖丙啶(50g 50％的水溶液，0.58mol)溶液。将溴化(4-溴丁基)三甲铵(15.9g，58mmol)一次添加到这种溶液中。将该溶液加热到65℃并且将氢氧化钠溶液(4.64g50％溶液，58mmol)分成3等份间隔1小时逐次添加到这种清澈的黄色溶液中。在一次添加癸基溴(25.6g，116mmol)之后将该溶液总共加热12小时。将另外的9.28g 50％的氢氧化钠溶液分成3份间隔1小时依次添加，并且给该溶液最后加热16小时。将该溶液冷却，并且倾倒到浓度为5％的氢氯酸甲醇溶液(2.5L)中使之发生沉淀。将白色的聚合物滤出，用甲醇(200mL)洗涤，然后再次溶解在水(500ml)中并且再次倾倒到异丙醇(1200ml)中使之发生沉淀。借助过滤回收产物，该产物用丙醇洗涤后在真空中干燥。得率86％。
实施例50：聚吖丙啶与20mol％的己基溴和10mol％溴
           化(3-溴丙基)三甲铵反应
用水(375ml)制备聚吖丙啶(50g 50％的水溶液，0.58mol)溶液。将溴化(3-溴丙基)三甲铵(15.1g，58mmol)一次添加到这种溶液中。将该溶液加热到65℃并且将氢氧化钠溶液(4.64g50％溶液，58mmol)分成3等份间隔1小时依次添加到这种清澈的黄色溶液中。在一次添加己基溴(19.14g，116mmol)之后给该溶液总共加热12小时。将另外的9.28g 50％的氢氧化钠溶液分成3份间隔1小时依次添加，并且给该溶液最后加热14小时。将该溶液冷却，并且倾倒到浓度为5％的氢氯酸甲醇溶液(2.3L)中使之发生沉淀。将白色聚合物滤出，用甲醇(200mL)洗涤，然后再次溶解在水(500ml)中并且再次倾倒到异丙醇(1200ml)中使之发生沉淀。借助过滤回收产物，该产物用丙醇洗涤后在真空中干燥。得率81％。
实施例51：聚烯丙胺与10mol％的溴化1-(3-氯丙基)吡啶
          鎓和10mol％的苄基溴的反应
将聚烯丙胺的氢氯化物(428mmol，40g，80g 50％的水溶液)溶解在水(200ml)中并且加热到70℃。添加氢氧化钠(66mol％，0281mmol，11.2g，22.4g 50％的水溶液)。将溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓(10.1g，42.8mmol溶解在50mL水中)添加到这种溶液中。将氢氧化钠(4.28mmol，1.7g，3.4g 50％的水溶液)分成3等份在4小时内逐次添加。让反应总共进行16时。将反应溶液倾倒到用10％的氢氯酸酸化的乙醇(2000ml)中使之发生沉淀。用异丙醇(300ml)洗涤沉淀物然后过滤。将聚合物再次溶解在水(200ml)中，并且再次倾倒到异丙醇(800ml)中使之发生沉淀，然后在真空中干燥。
     实施例52：制备聚(烯丙胺/氯甲代氧丙环)
将聚烯丙胺的氢氯化物(2001.5g，50％的水溶液；Nitto BosckiPAA-HCl-3L)和水(3L)添加到4升的塑料烧杯中。搅拌该混合物直至均匀，并且用固体NaOH(280.3g)将pH值调节到～10.5。添加浓氢氯酸将pH值降低到～10.2。让该溶液在烧杯中冷却到室温并且边搅拌边将所有的氯甲代氧丙环(25mL，29.1g，3mol％)一次性地添加到该溶液中。慢慢地搅拌该混合物直至形成凝胶，然后让它在室温下继续固化18小时。然后，将凝胶取出并且让它通过Kitchen Aid混合机，借此将它粉碎。然后，将固体悬浮在～16L去离子水中。借助过滤收集凝胶并在漏斗上进行洗涤，直至流出物的电导率等于16.7mS/cm。将所得固体在60℃的鼓风烘箱中干燥5天，得到866.3g脆性的白色颗粒。用咖啡磨研磨该固体颗粒，然后用30目筛过筛。
    实施例53：聚吖丙啶与10mol％的苄基溴反应
将聚吖丙啶(8.12mol，350g，700g 50％的水溶液，)溶解在乙醇(2100mL)中，然后添加苄基溴(0.81mol，138.5g)。将该溶液加热到70℃并且将氢氧化钠(32.4g，64.8g 50％溶液)分成4份间隔1小时依次添加到这种溶液中。将该溶液再加热16小时。将略微浑浊的黄色溶液倾倒到用10％的氢氯酸酸化的甲醇溶液(1∶4)(5000ml)中使之发生沉淀。借助过滤回收聚合物，然后将聚合物再次溶解在水(1000ml)中并且再次倾倒到异丙醇(3000ml)中使之发生沉淀。借助过滤回收聚合物并且在真空下干燥。
 实施例54：聚烯丙胺与10mol％的癸基溴和10mol％
       的溴化(10-溴癸基)三甲铵的反应
将聚烯丙胺的氢氯化物(428mmol，40g，80g 50％的水溶液)溶解在水(200ml)中并且加热到70℃。添加氢氧化钠(66mol％，281mmol，11.2g，22.4g 50％的水溶液)。将溴化(10-溴癸基)三甲铵(15.3g，42.8mmol溶解在50ml水中)添加到这种溶液中。将氢氧化钠(4.28mmol，1.7g，3.4g 50％的水溶液)分成3等份在4小时内依次添加。再给反应混合物加热16时。将癸基溴(9.45g，42.8mol)一下子全都添加进去，然后将氢氧化钠(4.28mmol，1.7g，3.4g 50％的水溶液)分成3等份在4小时内依次添加进去。再给反应(物)加热12小时，冷却后倾倒到含50ml浓氢氯酸的1000ml乙醇中使之发生沉淀。借助过滤回收聚合物并用乙醇(200ml)洗涤该聚合物。
  实施例55：制备4.5％交联的聚(二烯丙基甲胺)
将83g聚(二烯丙基甲胺氢氯化物)(PAS-M-1，Lot No.51017；Nitto Boscki co.)用170ml去离子水稀释。边搅拌边将6.8g NaOH添加到聚合物溶液中。当溶液温度下降到30℃以下时添加氯甲代氧丙环并且继续搅拌。反应介质慢慢地变粘，并且在大约80分钟之后形成凝胶，于是停止搅拌。将聚合物凝胶在室温下再保留60小时。将成块的聚合物破碎成细小的碎片分散在400ml去离子水中。将所得到的悬浮液搅拌2小时，然后过滤。将溶胀的聚合物颗粒再次悬浮在600ml去离子水中，搅拌45分钟，再借助过滤收集聚合物颗粒。以800ml水和1小时为操作条件重复该过程。过滤后，滤液呈现4mS/cm的电导率。经过滤的聚合物(溶胀的凝胶)用鼓风烘箱在60℃下干燥，得到42g产品。
  实施例56：与1-溴癸烷一起交联的聚(二烯丙基
             甲胺)的烷基化
用1升的圆底三颈瓶将10g磨碎的聚合物(实施例54)悬浮在150ml去离子水中。使聚合物充分溶胀并且用机械搅拌器进行搅拌。边搅拌边添加2g 50％的NaOH水溶液，然后将悬浮液搅拌15分钟。然后，将溶解在32ml乙醇中的12.5g 1-溴癸烷添加到该悬浮液中。然后，添加1g 50％的NaOH水溶液，在室温下将反应混合物搅拌40分钟，再加热到75℃并保持2小时。然后，添加2g NaOH溶液。在中断加热后将反应混合物在75℃下继续搅拌18小时。在冷却到30℃以后，添加2ml浓缩的HCl并且继续搅拌15分钟。将聚合物滤出，用200ml水洗涤聚合物，在有200ml水的情况下搅拌15分钟，然后过滤。将这个过程重复两遍，然后将滤出的聚合物悬浮在400ml 2M的NaCl溶液中，搅拌45分钟，然后过滤。借助过滤除掉溶剂后，将聚合物悬浮在500ml 2M的NaCl溶液中，再搅拌40分钟。将聚合物滤出，将这个NaCL处理过程重复2两次以上。将滤出的聚合物悬浮在400ml去离子水中。搅拌30分钟后将聚合物滤出，并且再次悬浮到400ml去离子水中再搅拌40分钟。然后，将浓缩的HCl(1ml)添加到该悬浮液中并且将混合物搅拌15分钟。人们发现该悬浮液的pH值为2.25。在继续搅拌20分钟之后将聚合物滤出并且用鼓风烘箱在60℃下干燥，得到16.8g烷基化的聚合物，将该聚合物磨碎并且用140目筛过筛。实施例57：6％交联的聚烯丙胺与140mol％的6-溴己烷和170
       mol％的溴化(6-溴己基)三甲铵的反应
将甲醇(5L)和氢氧化钠(133.7g)添加到配备了机械搅拌器、温度计和冷凝器的12升圆底烧瓶中。在固体溶解之后，与追加的甲醇(3L)一起添加297g用6％氯甲代氧丙环交联的聚烯丙胺。然后，添加溴化(6-溴己基)三甲铵(522.1g)和1-溴癸烷(311.7g)并且边搅拌边将混合物加热到65℃。在65℃下持续18小时之后，让该混合物冷却到室温。将固体滤出并且通过悬浮、搅拌30分钟和从1.2×22L甲醇、2.2×22L NaCl水溶液(2M)、3.3×22L去离子水、4.1×22L异丙醇中将固体滤出进行漂洗。最终获得的固体在50℃的真空烘箱中干燥，得到505.1g灰白色固体。然后将固体磨碎以便通过80目的筛子。
  实施例58：聚烯丙胺与8mol％的氯甲代氧丙环反应
将聚烯丙胺的氢氯化物(2.5kg)和水(10L)添加到5加仑的桶中。搅拌该混合物直至均匀并且用固体NaOH将pH值调整到10。让溶液在桶中冷却到室温，然后边搅拌边将氯甲代氧丙环(250ml)一次全部添加到桶中。慢慢地搅拌该混合物直至形成凝胶，然后让它在室温下继续固化18小时。然后，将凝胶取出，放进装有异丙醇(大约7.5L)的捏合机中。在捏合机中凝胶与大约500ml的异丙醇混合大约3分钟，以形成粗颗粒，并且借助过滤将固体收集起来。通过在9加仑水中悬浮、将混合物搅拌1小时和借助过滤收集固体将所述固体漂洗三次。通过在异丙醇(60L)中悬浮、将混合物搅拌1小时和借助过滤收集固体将所述固体漂洗一次。固体在真空烘箱中干燥18小时后得到1.55kg脆性的白色固体颗粒。
          实施例59：志贺氏毒素粘合试验
几种聚合物粘合I型和II型志贺氏毒素的能力是通过EIA分析进行检验的。
每种聚合物的储备溶液的制备方法都将100mg聚合物溶解在1ml去离子水中。将25μl包含I型志贺氏毒素或II型志贺氏毒素的志贺氏毒素储备溶液(1μg/ml)添加到每种聚合物溶液中。将聚合物-毒素溶液孵化5.5小时，然后每种溶液取100μl借助EIA分析进行分析。EIA分析是一种分光光度分析，其中在450nm处(相对参照标准)检测到的荧光衰减是毒素粘合效率的度量。小于0.3吸收度单位(即小于大约10％参照强度)的荧光强度表示高效率毒素粘合。荧光强度值介于0.3和1.8之间表示毒素粘合水平是适中的但仍然是充分的。
如下表所述，每种接受检验的聚合物对每种志贺氏毒素都至少呈现中等程度粘合能力。每种聚合物都是通过合成它的实施例编号来识别的。在8种聚合物中有6种对I型志贺氏毒素呈现高效粘合，而这8种聚合物中有4种对II型志贺氏毒素呈现高效粘合。
                          表1
    聚合物 荧光强度(I型毒素) 荧光强度(II型毒素)
    参照物     3.000     2.989
  实施例48     0.275     0.478
  实施例47     0.220     0.113
  实施例49     0.106     0.130
  实施例50     0.137     0.066
  实施例51     1.606     1.726
  实施例53     0.598     0.790
  实施例39     0.092     0.081
  实施例51     0.151     1.422
     实施例60：Clostridium difficile毒素粘合试验
用0.9％的盐水将聚合物稀释到1mg/mL的工作浓度。然后，将225mL这样的溶液与25mL 1∶10的稀释液混合，其中所述稀释液来自C.difficile临床分离物的培养物的上层清液，而且已知这种梭状芽胞杆菌产生毒素A和毒素B。在每次检验中都设置由0.9％的盐水组成的正参照物。然后，让混合物在室温下在转动体上孵化大约60分钟。然后，对该混合物进行离心处理，并且利用细胞克隆A+B的酶免疫检验仪(Meridian DiagnosticsInc.)直接分析上层清液中的C.difficile毒素。使用制造商提供的协议。这种方法使用酶免疫检验分光光度分析，其中在450nm处(相对参照物)荧光强度的下降是毒素粘合程度的度量。
对一系列聚合物进行这种分析的结果示于表2。
             表2
    聚合物     荧光强度
    参照物     0.743
    Cholestipol     0.744
    胆甾酪胺     0.717
    实施例58     0.24
    实施例57     0.236
    实施例56     0.453
    实施例52     0.134
Colestipol和胆甾酪胺是市售的离子交换树脂，它们能显著地降低胆汁酸。Colestipol是二亚乙基三胺与氯甲代氧丙环的共聚物。胆甾酪胺是铵取代的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚树脂。
尽管已经参照优选实施方案展示和阐述了这项发明，但是本领域的技术人员应当理解的是，在不脱离本发明的权利要求书所规定的精神和范围下，可以在形式和细节方面做各种各样的变化。

Claims (27)

1.一种抑制哺乳动物体内致病毒素的方法，该方法包括给哺乳动物服用有效治疗剂量的含阳离子基团的聚合物的步骤。
2.根据权利要求1的方法，其中所述哺乳动物是人。
3.根据权利要求1的方法，其中所述聚合物进一步包括疏水基团。
4.根据权利要求1的方法，其中所述阳离子基团是氨基或铵基。
5.根据权利要求1的方法，其中所述聚合物包括式(I)所示的单体：
其中R是氢原子、或甲基、或乙基；X是共价键，羰基或CH2基；Y是氧原子、或NH、或CH2基；Z是间隔基；R1、R2和R3是各自独立的，它们可以是氢原子也可以是直链的或带支链的、含取代基的或不含取代基的C1-C24烷基、芳基或芳烷基；m和n是各自独立的，它们是1或0；或者-N+(R1)(R2)(R3)是杂芳基；A是作为药物可接受的阴离子或它们的游离碱。
6.根据权利要求5的方法，其中Z是直链的或带支链的C2-C24亚烷基或在一个或多个点上包含杂原子的C2-C24亚烷基。
7.根据权利要求6的方法，其中所述杂原子是氮原子、氧原子或硫原子。
8.根据权利要求5的方法，其中在R1、R2和R3当中至少有一个是芳基、苄基或直链的或带支链的、含取代基的或不含取代基的C1-C24烷基。
9.根据权利要求5的方法，其中R1是下式所示的铵烷基，
Figure A9880921700031
其中R4、R5和R6是各自独立的，它们可以是氢原子或C1-C24烷基；n是从2至大约20的整数；或-N+(R4)(R5)(R6)是杂芳基；A是阴离子或它们的游离碱。
10.根据权利要求5的方法，其中所述聚合物是均聚物。
11.根据权利要求5的方法，其中所述聚合物是共聚物。
12.根据权利要求11的方法，其中所述共聚物是三聚物。
13.根据权利要求5的方法，其中所述单体选自：
N-(3-二甲氨丙基)丙烯酰胺、
N-(3-三甲铵丙基)丙烯酰胺、
异丁烯酸2-三甲基乙铵、
丙烯酸2-三甲基氨乙铵、
N-(3-三甲铵丙基)异丁烯酰胺、
N-(6-三甲铵己基)丙烯酰胺、
N-(3-三甲铵丙基)丙烯酰胺、
N-(4-三甲铵丁基)烯丙胺、
N-(3-二甲基辛基铵丁基)烯丙胺、
N-(3-三甲铵丙基)烯丙胺、
N-(3-(1-吡啶)丙基)乙烯胺和
N-(3-(1-吡啶)丙基)烯丙胺；与药物上可接受的阴离子结合。
14.根据权利要求11的方法，其中所述聚合物进一步包括疏水的单体。
15.根据权利要求14的方法，其中所述疏水的单体具有疏水的侧链。
16.根据权利要求15的方法，其中所述疏水的侧链包括直链型的或支链型的、被取代的或未被取代的、有环的或无环的C3-C24烷基、芳基或芳烷基。
17.根据权利要求16的方法，其中所述疏水单体选自苯乙烯、N-异丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、丙烯酸七氟丁酯、N-癸基烯丙胺、N-癸基丙烯酰胺、五氟苯乙烯、丙烯酸丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸癸酯、异丁烯酸叔丁酯、异丁烯酸癸酯、异丁烯酸丁酯、异丁烯酸己酯、N-己基乙烯胺、N-己基烯丙胺、N-苄基烯丙胺、N-(环己甲基)烯丙胺和N-癸基烯丙胺。
18.根据权利要求16的方法，其中所述聚合物包括至少一种选自N-(3-二甲氨丙基)丙烯酰胺、N-(3-三甲铵丙基)丙烯酰胺、异丁烯酸2-三甲基乙铵、丙烯酸2-三甲基乙铵、N-(3-三甲铵丙基)异丁烯酰胺、N-(6-三甲铵己基)丙烯酰胺、N-(3-三甲铵丙基)丙烯酰胺、N-(4-三甲铵丁基)烯丙胺、N-(3-二甲基辛基铵丁基)烯丙胺、N-(3-三甲铵丙基)烯丙胺、N-(3-(1-吡啶)丙基)乙烯胺和N-(3-(1-吡啶)丙基)烯丙胺的单体；与药物上可接受的阴离子结合；以及至少一种选自苯乙烯、N-异丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、丙烯酸七氟丁酯、N-癸基烯丙胺、N-癸基丙烯酰胺、五氟苯乙烯、丙烯酸丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸癸酯、异丁烯酸叔丁酯、异丁烯酸癸酯、异丁烯酸丁酯、异丁烯酸己酯、N-己基乙烯胺、N-己基烯丙胺、N-苄基烯丙胺、N-(环己甲基)烯丙胺和N-癸基烯丙胺的单体。
19.根据权利要求14的方法，其中所述聚合物进一步包括中性的亲水单体。
20.根据权利要求19的方法，其中所述中性的亲水单体选自丙烯酰胺、异丁烯酰胺、N-(2-羟乙基)丙烯酰胺和异丁烯酸2-羟基乙酯。
21.一种抑制哺乳动物体内致病毒素的方法，该方法包括给哺乳动物服用有效治疗剂量的包含式(II)所示单体的聚合物的步骤，
Figure A9880921700061
其中R7和R8是各自独立的，它们可以是氢原子、直链的或带支链的、含取代基的或不含取代基的C1-C24烷基、芳基或芳烷基；n是从2至大约10的整数；或它们的游离碱。
22.根据权利要求21的方法，其中n是2。
23.根据权利要求21的方法，其中R7是下式所示的铵烷基，
Figure A9880921700062
其中R4、R5和R6是各自独立的，它们可以是氢原子或C1-C24烷基；n是从2至大约20的整数；或-N+(R4)(R5)(R6)是杂芳基；A-是药物上可接受的阴离子或它们的游离碱。
24.根据权利要求22的方法，其中所述聚合物包括选自N-(4-三甲铵丁基)吖丙啶、N-(3-(1-吡啶)丙基)吖丙啶和N-(3-三甲铵丙基)吖丙啶的单体。
25.根据权利要求22的方法，其中所述聚合物包括选自N-己基吖丙啶、N-(3-苯丙基)吖丙啶、N-癸基吖丙啶和N-苄基吖丙啶的单体。
26.根据权利要求21的方法，其中所述聚合物是与A-结合的十亚甲基二甲铵与乙二甲铵的共聚物，其中A-是药物上可接受的阴离子。
27.根据权利要求21的方法，其中所述致病毒素是与选自链球菌、沙门氏菌、弯曲杆菌、大肠埃希氏杆菌、梭状芽胞杆菌、葡萄球菌、志贺氏杆菌、卡氏肺囊虫、兰伯氏贾第虫和痢疾变形虫的生物体相关的毒素。
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