CN1090637C - 交联的肉桂酸透明质酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有引入到肉桂酸中的新间隔基且具有光致二聚性的肉桂酸衍生物，一种通过将上述肉桂酸衍生物引入葡糖胺聚糖之类宿主聚合物中而得到的具有高敏感性和高效率的光致固化的肉桂酸聚体物衍生物，以及一种通过将肉桂酸聚合物衍生物暴露于紫外线下得到的光致交联的肉桂酸聚合物衍生物。

Description

交联的肉桂酸透明质酸衍生物及其制备方法
本发明涉及一种光二聚性肉桂酸衍生物、光致交联的肉桂酸聚合物衍生物和交联的肉桂酸聚合物衍生物。在宿主聚合物上引入所说的肉桂酸衍生物可以得到的上述肉桂酸衍生物和肉桂酸聚合物衍生物，是一些具有高光反应性的化合物。因此，该肉桂酸衍生物一旦暴露于紫外线照射之下，就会发生分子内交联反应(光二聚合反应)而生成环丁烷环，因而由所说的肉桂酸聚合物衍生物能够产生不溶性交联的肉桂酸聚合物衍生物。当所说的宿主聚合物选用葡糖胺聚糖作为生理物质时，得到的光致交联的肉桂酸聚合物衍生物可以是一种有用的医用材料，这种材料具有生物可配伍性、生物再吸收性和其它一些所需的特性。
虽然当今已知许多光二聚性化合物，但是有关在水溶性宿主聚合物中引入光交联基团可得到的信息却很少。已知的方法是，其中通过在水溶性聚合物聚乙烯醇上引入芪氮鎓(Stilbazonium)衍生物，来制备各种光交联的物品(JP-B-Sho-56-5762、JP-B-Sho-56-54155和JP-B-Sho-61-12888，本文中使用的术语“JP-B”是指公告的日本专利申请)，但是此方法的目的是固定酶和细菌，而且用于引入光交联性基团的宿主聚合物是一些化学合成的聚合物。在这些实例中，为了改善光反应性，在结构上将光二聚化合物进行这样的改性，以便改变紫外吸收带和敏感性。JP-A-Hei-6-73102(本文中使用的术语“JP-A”是指公开的日本专利申请)中介绍了一种方法，该方法在天然聚合物葡糖胺聚糖上引入肉桂酸，借助于紫外线照射使形成的衍生物交联。虽然此公开先于本发明，但是其中说明的许多实例均是在不使用间隔基的前提下，通过酯键将肉桂酸直接引入到宿主葡糖胺聚糖的羟基上来制备光交联葡糖胺聚糖配合物，然后使该配合物暴露于紫外线照射之下，以便形成光致交联的最终产物。此方法的缺点是，为了使光致交联达到足够的程度，必须在极高的取代度[DS(％)＝100X(每个双糖单元的肉桂酸的摩尔数)]下引入肉桂酸，而且光反应效率也差。该专利申请中还提供了一个实例，该实例用二胺作间隔基为肉桂酸引入葡糖胺聚糖的羧基上，但是此方法在肉桂酸取代反应的选择性上并不令人满意。
本发明的第一个目的在于提供包括将间隔基引入肉桂酸的光二聚肉桂酸衍生物。
本发明的第二目的在于提供一种肉桂酸聚合物衍生物，此衍生物具有高敏感性和高效的光致二聚性，它是通过将所说的肉桂酸衍生物引入到例如葡糖胺聚糖以及可以在所说的肉桂酸聚合物衍生物光致交联时得到的交联的肉桂酸聚合物衍生等的宿主聚合物上而得到的。
本发明人通过深入研究后，借助于下述发明成功地完成了上面提到的目的：
1)下列通式(1)-(3)中任一式表示的肉桂酸衍生物或其盐：
R1-A-H                                      (1)
R1-B-OH                                     (2)
R2-C-H                                      (3)式中R1表示下述式(4)基团：其中R3和R4独立表示氢、硝基、氨基、羟基或C1-4烷氧基；R2表示下述式(5)基团：
Figure C9512185300092
其中R3和R4定义同上，R5表示低级烷基；A-H表示由式(6)-(9)中任一式表示的，含有氨基和羟基的化合物残基：
-O-(CH2)n-NH2                                     (6)式中n表示3-18的整数，
-(O-CH2CH2)m-NH2                                  (7)式中m表示2-10的整数，
-O-CHR6CH(COOR7)-NH2                              (8)式中R6表示氢或低级烷基，R7表示低级烷基，
-O-(CH2)l-NHCO-CHR8-NH2                           (9)式中l表示2-18的整数，R8表示α-氨基酸残基的侧链；B-OH表示式(10)的氨基酸残基：
-NH-(CH2)k-COOH                              (10)式中k表示1-18的整数：C-H表示式(11)或(12)的氨基酸残基：
-CO-(CH2)k-NH2                               (11)
式中k定义同上，
-(COCHR8NH)i-H                               (12)
式中i表示1-6的整数，R8定义同上；
2)式(13)-(15)中任一式表示的肉桂酸聚合物衍生物：
R1-A-P1                                      (13)
R1-B-P2                                      (14)
R2-C-P1                                      (15)式中R1、R2、A、B和C具有与1)中定义的相同意义；P1表示含羧基的聚合物残基；P2表示含氨基或羟基的聚合物残基；A-P1键是酰胺键；B-P2键是酰胺键或酯键；且C-P1键是酰胺键；
3)其中P1和P2独立表示聚糖的肉桂酸聚合物衍生2)；
4)其中聚糖是葡糖胺聚糖的肉桂酸聚合物衍生物3)；
5)在2)-4)的肉桂酸聚合物衍生物中R1间、R2间或R1和R2之间光致二聚合形成环丁烷环而得到的交联的肉桂酸聚合物衍生物。
附图1是说明某种肉桂酸衍生物分子间光致交联反应的示意图；
附图2是表示实施例51中所得数据的曲线图，说明反应性与间隔基碳数之间的关系；
附图3是实施例52中所得数据的曲线图，说明水吸收率与DS之间的关系；
附图4是实施例53中数据的曲线图，说明抗张强度与DS之间的关系；
附图5是实施例53中数据的曲线图，说明抗张强度与水吸收率之间的关系；
附图6是实施例54中数据的曲线图，说明抗张强度的倒数与水吸收率之间的关系；
附图7是实施例55中数据的曲线图，说明不溶化作用的临界点；
附图8是实施例56中数据的曲线图，说明亚甲基链之外间隔基部分的相对反应性；以及
附图9是实施例57中数据的曲线图，说明亚甲基链之外各种间隔基结构的DS与水吸收率之间的关系。
人们知道，光二聚肉桂酸和氨基肉桂酸化合物吸收280nm附近定义波段的紫外线，以便二聚形成古柯间二酸、古柯邻二酸或其衍生物。这种光致二聚合反应仅在一定量所定义波长的紫外线照射下进行，而且在太阳光之类普通光照射下不进行。这说明，利用肉桂酰化的葡糖胺聚糖衍生物(即将肉桂酸引入葡糖胺聚糖的官能团上得到的化合物)暴露于紫外线照射下可以制得的光致交联的物品是有利的，因为它利用光借助于理想的选择性反应就能制成，而且作为原料的肉桂酰化葡糖胺聚糖衍生物也由于在贮存期内几乎不受日光和白光影响而易于处理。
但是，为了使用按JP-A-Hei-6-73102中所述的以前研制的肉桂酰化的葡糖胺聚糖衍生物，例如具有数均分子量为800,000的透明质酸作为宿主聚合物而得到光致固化的物品，必须在每个双糖单元中引入0.1～4单元(DS 10-400％)的肉桂酸，并且用紫外线照射此配合物，时间不少于30分钟。
本发明人发现，在大分子宿主化合物(如葡糖胺聚糖)和肉桂酸之间插入柔性的间隔基将显著改善光致固化性，以致使在用光致交联基团的低取代度下光交联反应也令人满意地进行。
光致交联葡糖胺聚糖衍生物，其本身是含具有这种间隔基结构之肉桂酸衍生物的肉桂酸聚合物衍生物，当使用数均分子量为100,000-5,000,000的透明质酸作为具体宿主化合物时，在每个双糖单元约0.0005-0.05单元的低取代度(DS 0.05-5％)下，即使紫外线暴露时间短到约1-8分钟也能进行光交联反应。
习用的肉桂酸聚合物衍生物暴露于紫外线照射下也进行光交联反应，通过交联基团形成具有三维网络结构的巨大分子，而且这种交联的肉桂酸聚合物衍生物产物是水不溶性的。然而，带有分子量为2～3万范围的宿主聚合物之肉桂酸聚合物衍生物(单体)，在交联时仅形成粗网络结构并且不形成巨大分子。为了提高交联密度和获得必须的不溶性，必须使用取代度(即DS)相当高的肉桂酸聚合物衍生物。
按照本发明，通过将间隔基引入交联基中，显著改善光致交联性，所以即使使用分子量为2～3万的单体时，在DS值低达10％或更小的情况下也能获得足够的不溶性。具有这种低DS值的肉桂酸聚合物衍生物，因为其光反应性高，甚至于在紫外线暴露时间短的条件下也会发生足够的交联作用，并且形成的交联的肉桂酸聚合物衍生物不仅呈水不溶性，而且还具有高的吸水能力和高的强度性能。
以下详细说明式(1)-(3)的肉桂酸衍生物。
在式(1)-(3)中，A-H、B-OH和C-H均是具有上述的间隔基功能的残基。
对于式(1)，R1由式(4)表示，它表示其中具有能够光致二聚形成环丁烷环的亚乙烯基的肉桂酸残基；而且R3和R4独立表示氢、硝基、氨基、羟基或C1-4烷氧基，优选氢。可以使用的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等等。除了特定取代基的相互作用以及位阻之外，与苯环相连的R3和R4的位置并不重要。
A-H表示具有释放间隔基作用、由下述式(6)-(9)中任一式代表的、分子间同时有氨基和羟基的化合物残基：
-O-(CH2)n-NH2                               (6)式中，n表示3-18的整数，优选4-8，最好是5或6。如果n小于或等于2，则当在宿主聚合物中引入式(1)化合物时得到的肉桂酸聚合物衍生物[式(13)]将会只表现出低效的光致交联反应。如果n大于或等于19，则在聚合物中引入式(1)化合物的反应的效率将下降。
上述式(6)的残基源自氨基醇，例如氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇、氨基己醇、氨基辛醇或氨基十二醇。
当A-H是由氨基醇衍生得到的式(6)残基时，肉桂酸衍生物R1-A-H也可以由式(1′-1)表示：
H-NH(CR′1R′2)nOCOCH＝CH-Ph    (1′-1)式中R′1和R′2各表示氢原子；Ph表示可以具有一或多个取代基的苯基，所说的取代基例如具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基、氨基、羟基或硝基；n的意义与式(6)中的相同。
这些化合物的典型实例包括肉桂酸3-氨基丙酯、肉桂酸4-氨基丁酯、肉桂酸5-氨基戊酯、肉桂酸6-氨基己酯、肉桂酸8-氨基辛酯和肉桂酸12-氨基十二烷基酯等。
式(1′-1)中，R′1和R′2也可独立为氢原子或低级烷基，优选1-4个碳原子的烷基。
-(O-CH2CH2)m-NH2                          (7)
式中，m表示2-10的整数，优选2-5，最好是2或3。如果m小于或等于1，则肉桂酸聚合物衍生物仅表现出低效光致交联反应，如果m大于或等于11，则仅导致降低向宿主聚合物中引入式(1)化合物的反应效率。
上述式(7)残基源自二乙二醇胺之类的聚乙二醇胺。
-O-CHR6CH(COOR7)-NH2                      (8)式中，R6表示氢或低级烷基，优选氢或甲基；R7表示低级烷基。
上述式(8)残基例如由丝氨酸或者苏氨酸之类的羟基氨基酸的低级烷基酯衍生得到的，例如，
当A-H是由羟基氨基酸衍生得到的式(8)残基时，该肉桂酸衍生物R1-A-H的典型实例包括邻肉桂酰丝氨酸甲酯、邻肉桂酰苏氨酸甲酯等。
-O-(CH2)L-NHCO-CHR8-NH2                   (9)式中l表示2-18的整数，优选2-8，更优选2或3；R8表示α-氨基酸残基的侧链，且优选为氢、甲基或异丁基。
对于上述(9)，-CO-CHR8-NH2部分具体源自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸等等，而且-O-(CH2)l-NH-部分具体源自氨基乙醇、氨基丙醇等等。
以下说明式(2)的肉桂酸衍生物。
R1具有与上述相同的意义；B-OH表示式(10)的氨基酸残基，且具有上述的间隔基功能。
-NH-(CH2)k-COOH                    (10)式中，k表示1-18的整数，优选1-11，更优选3-5。上述式(10)残基源自如β-丙氨酸(氨基丙酸)、氨基丁酸、氨基己酸、氨基月桂酸(氨基十二烷酸)等氨基酸。
式(3)中，R2表示氨基肉桂酸酯残基，其含有能光致二聚合形成环丁烷环的亚乙烯基，且含有一或多个由前面定义的每个优选为氢的R3和R4所代表的选择性取代基；R5表示低级烷基且优选甲基。除了取代基的作用和位阻之外，与苯环连接的R3和R4的位置并不重要。
其中所用的低级烷基是指具有1-4个碳原子的烷基。
C-H表示释放间隔基功能的式(11)或(12)的氨基酸残基。
-CO-(CH2)k-NH2                      (11)式中k具有与前述相同的意义。
上述式(11)残基可以由与式(10)残基提到的那些基本相似的任一种氨基酸衍生得到。
当C-H是由氨基酸衍生得到的式(11)残基时，肉桂酸衍生物R2-C-H也可以由式(2′-1-1)表示：
H-A′-NH-Ph-CH＝CHCOOR′3            (2′-1-1)式中R′3是烷基，优选具有1-4个碳原子的烷基；A′表示-NH(CR′4R′5)h′CO-，其中R′4和R′5表示氢原子；Ph表示可以具有一或多个取代基的对苯基，所说的取代基如1-4个碳原子的低级烷基或烷氧基、氨基、羟基或硝基；且h′是1-12的整数。
这些化合物的典型实例包括：4-(4-氨基丁酰氨基)肉桂酸甲酯、4-(6-氨基己酰氨基)肉桂酸甲酯和4-(12-氨基月桂酰氨基)肉桂酸甲酯等。
式(2′-1-1)中，R′4和R′5可以独立为氢原子或低级烷基，优选具有1-4个碳原子的烷基。
-(COCHR8NH)i-H                                  (12)式中，i表示2-6的整数，优选2-4，更优选2或3；R8与前述的意义相同，且优选氢。
上述式(12)残基能够具体地由普通的α-氨基酸或其低聚物(如甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、三甘氨酸等)衍生得到。
当C-H是由氨基酸衍生得到的式(12)残基时，肉桂酸衍生物R2-C-H可以用式(2′-1-2)表示：
H-A″-NH-Ph-CH＝CHCOOR′3                      (2′-1-2)式中A″表示-(NHCR′4R′5CO)m′-；R′3、R′4、R′5和Ph的意义与式(2′-1-1)中定义的相同；且m′是1-6的整数，优选1-3的整数。
这些化合物的典型例包括甘氨酰氨基肉桂酸甲酯、甘氨酰甘氨酰氨基肉桂酸甲酯和三甘氨酰氨基肉桂酸甲酯等。
式(2′-1-2)中，R′4和R′5可以独立代表氢原子或低级烷基，优选1-4个碳原子的烷基。
[1]肉桂酸衍生物的合成
以下描述(1)-(3)肉桂酸衍生物的生产方法。
[1-1]式(1)肉桂酰衍生物，例如可以用下列方法生产。
应当指出，在下列说明中，为了更好地说明所涉及的反应，式(1)中-A-H所表示的部分有时表示为-O-A1-NH2。
式(1)的目的化合物，可以通过使式R1-OH的肉桂酸衍生物的羧基，与同时具有氨基和羟基的化合物(H2N-A1-OH)中的羟基选择地进行反应得到。一般而言，为了使此反应能够有效地进行而且仅仅选择性地使用所说的羟基，优选使用其氨基预先被适当保护后的该化合物(RaNH2-A1-OH)。然后，使该化合物中未保护的羟基形成酯键，以便提供N-保护的化合物(1)Ra-NH2-A1-O-R1。在适当条件下从此化合物中消去氨基保护基，以便形成目的化合物。因此，通过这两步酯化和脱保护步骤，能够高效地制得具有游离氨基或成盐氨基的目的肉桂酸酯。
所涉及的合成反应图解表示如下：
R1-X+RaNH2-A1-OH
      ↓酯化
RaNH-A1-O-R1
      ↓脱保护
NH2-A1-OR1[式(1)：R1-A-H]或其盐。
以下详细说明此二步中的每个步骤。
                    第一步骤
首先使由式R1-OH表示的肉桂酸衍生物的羧基活化[例如形成式R1-X肉桂酰卤，如肉桂酰氯，肉桂酸酐(R1)2O或混合酸酐R1-O-R′]，并且使此活化的羧基与同时有氨基和羟基、其氨基预先被保护的化合物(RaNH-A1-OH)的未保护的羟基反应，以便形成酯键，因而得到具有被护氨基的化合物(1)，即RaNH-A1-OR1。此反应优选在酰化催化剂例如N，N-二烷基氨基吡啶(如4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶等)等等、副产物酸的中和剂(如吡啶之类的叔胺、三乙胺等等，或无机碱如碳酸氢钠)存在下进行。
上述步骤中可以使用的氨基保护基并无具体限制，只要能够在第二步骤的脱保护操作中不引起肉桂酸酯裂解的条件下被除去就行。
                    第二步骤
在不致使肉桂酸酯裂解的条件下脱去上述第一步中得到的化合物(RaNH-A1-O-R1)中的氨基保护基。可以使用的氨基保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基和9-芴基甲氧羰基等等。当使用能用酸除去的叔丁氧羰基之类保护基时，可以方便地用氯化氢、溴化氢、三氟乙酸等等处理该基质化合物，使除去氨基保护基和形成相应盐的过程同时发生。
具体讲，例如可以按以下方法合成R1-A-H的盐酸盐。
向由能用酸除去的被叔丁氧基(BOC-)保护的化合物(BOC-NH-A1-OH)中，加入有机溶剂如氯仿，然后在冰冷却下，按上面提及的顺序依次加入三乙胺之类有机碱、R1-OH的酰卤(R1-X)和碱催化剂(酰化催化剂)如4-二甲氨基吡啶。于室温下搅拌后，用乙酸乙酯之类的有机溶剂稀释，然后用几份弱酸水溶液、水、几份弱碱水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。接着，例如用无水硫酸钠干燥有机层，然后滤出无水硫酸钠，减压浓缩滤液得到该化合物(RaNH-A1-O-R1)(第一步)。在冰冷却和搅拌下向此化合物(RaNH-A1-O-R1)中加入酸的有机溶剂的溶液，例如1-5M Hcl/二噁烷，以脱除此氨基保护基，同时使胺产物转化成盐酸盐。然后加入用于结晶的有机溶剂，如乙醚，过滤收集形成的晶体。如果需要，用有机溶剂洗涤收集的晶体，并经真空干燥，得到该化合物(R1-A-H·HCl)(第二步)。
[1-2]式(2)肉桂酸衍生物，例如可以用下列方法生产。
应当指出，为了便于说明，在下述说明中有时将式(2)中-B-OH部分写作-NH-B1-COOH。
使式R1-OH肉桂酸衍生物的羧基，与具有游离氨基和游离羧酸的氨基酸(H2N-B-COOH)中的氨基进行选择性反应形成酰胺键，因而可以得到式(2)目的化合物。与所说的氨基酸的氨基进行的选择性反应，可通过两种可选择的方法完成，即(1)将氨基酸溶于碱溶液中并且加入在活化R1-OH的羧基时得到的化合物(合成方法1)或者(2)通过在保护游离氨基酸的羧基时得到的所提供的氨基酸酯(H2N-B1-COORb)，使R1-OH的羧基与所说氨基酸酯中的氨基反应，并且按本身已知的方法除去羧基保护基(合成方法2)。此二方法可以表达如下：
合成方法1
R1-X+H2N-B1-COOM(M：碱金属)
      ↓碱性条件下酰氨化
      ↓酸处理
R1-NH-B1-COOH[式(2)：R1-B-OH]
合成方法2
R1-X+H2N-B1-COORb
      ↓酰氨化
R1-NH-B1-COORb
      ↓脱保护
R1-B-OH
以下详细说明上述合成方法中的每一方法。
                    [合成方法1]
将氨基酸(H2N-B1-COOH)溶于水中，然后在冰冷却下缓慢滴加其羧基预先被活化的肉桂酸衍生物R1-OH[以例如肉桂酰卤R1-X(如肉桂酰氯)、肉桂酸酐(R1)2O或混合酸酐R1-O-R′形式]和碱溶液，使反应系统保持在碱性条件下。此情况下，最好共存某种有机溶剂，以便使高疏水性肉桂酸衍生物不分离出去。优选的有机溶剂是二噁烷和二甲基甲酰胺，最好是二噁烷。碱溶液优选为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。当反应系统按上述方式用碱性溶液保持在碱性时，氨基酸的羧基形成碱金属的盐，同时脱除该氨基保护基，从而使该反应选择性地与氨基进行。然后在分液漏斗中用有机溶剂洗涤反应混合物，再经酸化和萃取分离出目的化合物R1-B-OH。
                    [合成方法2]
将用适当保护基保护的氨基酸的羧基而得到的氨基酸酯(H2N-B1-COORb)溶液或悬浮于无水有机溶剂中，然后在冰冷却下按该顺序加入在活化肉桂酸衍生物时得到的的化合物R1-OH(与上面定义相同)和有机碱。上述的羧基保护基并无特别限制，只要它不影响产物化合物的性质就行。因此，可以提出例如酯化的羧基，如甲酯、乙酯、叔丁酯、苄酯等等。在分液漏斗中用酸或碱洗涤反应混合物，可以除去未反应的化合物。根据情况，优选采用例如重结晶法提纯该产物。
目的化合物R1-B-OH，可以通过在适当条件下从上面的产物化合物(R1-NH-B1-COORb)中脱除羧基保护基的方法得到。例如，甲酯或乙酯可以用碱裂解，而叔丁酯用酸裂解，苄酸用氢解法裂解。
具体讲，化合物R1-B-OH可以用下述方法合成。
                    [合成方法1]
将氨基酸溶于水中，然后在冰冷却下缓慢滴加等摩量R1-OH之酰卤(即R1-X)的二噁烷的溶液及氢氧化钠水溶液，以便使反应系统保护在碱性条件下。滴加完成后，室温下搅拌反应混合物24小时。然后蒸除二噁烷，用几份乙酸乙酯洗涤含水残余物，以便除去原料物质。水层用例如柠檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取几次。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目的化合物R1-B-OH。
                    [合成方法2]
当使用所说氨基酸的低级烷基酯(即H2N-B1-COORb)，例如甲酯或乙酯，或其盐时，首先将该化合物溶于或悬浮于氮仿中。然后在冰冷却下加入三乙胺之类的有机碱，以便使该系统可以保持在中性条件下，并加入等摩尔量R1-OH的卤化物(即R1-X)的氯仿溶液。室温下搅拌此混合物24小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，并且按提到的顺序用几份弱酸水溶液、水、几份弱碱水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。分出有机层，用无水硫酸钠脱水。然后滤除硫酸钠，减压浓缩滤液，得到R1-NH-B1-COORb。
将此化合物溶于甲醇中，然后于冰冷却下加入过量氢氧化钠水溶液。室温下搅拌此混合物24小时。然后将反应混合物减压浓缩，残余物用氯仿稀释，用水将目的化合物萃取到水相中。水溶液用柠檬酸之类的酸进行酸化，用几份乙酸乙酯萃取。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取液，有机层用无水硫酸钠脱水。然后滤出硫酸钠，减压浓缩滤液，得到目的化合物R1-B-OH。
[1-3]式(3)的肉桂酸衍生物，例如可以用下述方法生产。
应用指出，在以下说明中为了便于理解，式(3)中的-C-H部分有时写作-CO-C1-NH2。
目的化合物R2-C-H，可以通过式R2-H氨基肉桂酸酯的氨基与氨基酸(H2N-C1-COOH)的羧基进行选择性反应生成酰胺键的方法生产。为了实现与氨基酸的羧基进行这种选择性反应，一般优先使用其氨基预先加以保护的氨基酸，即N-被护氨基酸(RaNH-C1-COOH)。所以，R2-H中的氨基与RaNH-C1-COOH中的羧基进行反应形成酰胺键，得到RaNH-C1-CO-R2，即N-被护R2-C-H(第一步骤)。然后在适当条件下使此化合物脱保护，得到目的化合物(第二步骤)。因此，目的化合物可以利用上面得到的酰氨化和脱保护两步骤生产。这种合成反应过程可以表示如下：
RaNH-C1-COOH+R2-H
      ↓酰氨化
RaNH-C1-CO-R2
      ↓脱保护
R2-C-H
以下详细介绍此两步中的每个步骤。
                    [第一步骤]
首先将N-被护氨基酸(RaNH-C1-COOH)的羧基活化[以如由式RaNH-C1-CO-X表示的N-被护氨基酰卤化物、由式(RaNH-C1-CO)2O表示的N-被保护氨基酸酐或由式RaNH-C1-CO-OR′表示的混合酸酐的形式)，然后在有机碱存在下与氨基肉桂酸酯R2-H的氨基进行反应。对于N-被护氨基酸的氨基保护基的种类并无特别限制，只要所说的氨基肉桂酸酯的酯键在脱保护条件下不断裂就行。其优选实例有叔丁氧羰基、苄氧羰基和9-芴基甲氧羰基。特别优选的是叔丁氧羰基。用酸和碱洗涤此反应混合物得到RaNH-C1-CO-R2。根据具体情况，优选采用重结晶和柱色谱法等常规提纯方法来提纯此产物。
                    [第二步骤]
在适当条件下，消去第一步中得到的化合物(RaNH-C1-CO-R2)的氨基保护基，以便提供目的化合物R2-C-H。由于氨基肉桂酸酯的酯残基是低级烷基，所以不宜采用碱皂化法脱保护。优选用酸或用氢解法脱保护。最优选使用同时能生成适当盐的酸脱保护。具体讲，例如当使用叔丁氧羰基作为保护基时，可以利用氯化氢、溴化氢、三氟乙酸或类似酸脱保护和成盐。由于下一步在宿主聚合物中引入该化合物，与三氟乙酸等具有羧基的酸成盐是不合适的。因此，优选使用卤化氢，尤其是氯化氢脱保护和成盐。
以下说明用于合成化合物(R2-C-H)的又一具体方法。
将该化合物(RaNH-C1-COOH)溶于氯仿之类有机溶剂之中，然后于冰冷却下依次加入有机碱如三乙胺和缩合剂如二甲基硫膦基氯或新戊酰氯。在室温下搅拌此混合物。在冰冷却的同时，向此溶液中加入化合物R2-H或其盐和碱如三乙胺，并且在室温下搅拌此混合物数十分钟至数十小时。反应完全后，减压蒸除有机溶剂，残余物用乙酸乙酯之类有机溶剂稀释，使用分液漏斗，依次用几份弱酸水溶液、水、几份弱碱水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后分出有机层，用无水硫酸钠等脱水。滤除硫酸钠，减压浓缩滤液得到该化合物(RaNH-C1-CO-R2)。于冰冷却下向此化合物(RaNH-C1-CO-R2)中，加入酸的有机溶剂溶液，例如1-5MHcl/二噁烷，并搅拌此混合物。反应完全后，加入醚之类有机溶剂，过滤收集所得晶体，用有机溶剂洗涤，真空干燥得到(R2-C-H)·HCl。
[2]肉桂酸聚合物衍生物的合成
上面式(1)-(3)中引入间隔基的肉桂酸衍生物都是新化合物。利用这些衍生物中任何物质与具有能够与其官能团反应的大分子化合物(宿主聚合物)反应，可以得到相应于式(13)-(15)的肉桂酸聚合物衍生物：
    R1-A-P1        (13)
    R1-B-P2        (14)
    R2-C-P1        (15)式中，R1、R2、A、B和C均定义如上述；P1表示含羧基的聚合物残基；P2表示含氨基或羟基的聚合物残基；A-P1键是在式(6)-(9)残基中的端氨基与P1中的羧基之间形成的酰胺键；B-P2键是在式(10)残基中的端羧基和P2中的氨基或羟基之间形成的酰胺键或酯键；而且C-P1键是在式(11)或(12)残基中的端氨基和P1中的羧基之间形成的酰胺键。
含有P1或P2的大分子化合物包括(但不限于此)含有羧基、氨基和/或羟基的聚糖(如葡糖胺聚糖)、聚氨基糖、酸性聚糖等等)、合成聚合物(如聚丙烯酸、聚亚胺)和多羟基酸(如聚乙醇酸、聚乳酸等)等等。其中优选聚糖，而且特别优选葡糖胺聚糖。所说的葡糖胺聚糖中，可以提出透明质酸、硫酸软骨素(A、C、D、E和K)、硫酸皮肤素(硫酸软骨素B)、软骨素、肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸角质素。特别优选透明质酸、硫酸软骨素A、硫酸软骨素C和肝素，这些都易于得到。这类聚氨基糖如壳多糖和脱乙酰壳多糖也是适用的。
可以采用乙醇沉淀或渗析等常规方法进行反应之后的提纯。干燥后，可以根据1H-NMR积分强度或于280nm下的吸收测定DS。
[2-1]式(13)或(15)的肉桂酸聚合物衍生物可以用下法生产，即将含有残基P1的聚合物溶于水中或含有水溶混性有机溶剂的水中，使之与式(1)或(3)的肉桂酸衍生物在水溶性碳化二亚胺和辅助缩合剂存在下反应的方法生产。引入肉桂酸衍生物的具体方法包括：将所说的聚合物溶于水中或者含有水溶混性有机溶剂的水中，同时在约0～40℃(通常0～35℃)恒温下缓慢搅拌此溶液，依次加入所说的水溶性碳化二亚胺，所说的辅助缩合剂和所说的肉桂酸衍生物。
上面提到的水溶混性有机溶剂包括二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、乙酰胺、醇(如甲醇、乙醇等)和吡啶等等。
在含有水溶混性有机溶剂的水中的水溶混性有机溶剂的比例(有机酸混合比Δ0)可以表示如下：Δ0(％)＝100×水溶混性有机溶剂的体积/含水溶混性有机溶剂的水的体积
Δ0的数值约为0-75％，优选30-50％。
可以使用的辅助缩合剂包括N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)和N-羟基苯并三唑(HOBt)等等。该辅助缩合剂不仅具有活化聚合物中羧基的功能，而且还具有阻止所不希望的ON-酰基重排的功能。
可以使用的水溶性碳化二亚胺(WSC)包括1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺甲碘化物和1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺盐酸盐等等。
[2-2]式(14)的肉桂酸聚合物衍生物可以通过具有残基P2的大分子化合物与式(2)的肉桂酸衍生物反应来合成。反应方式取决于B-P2键的类型，也就是说P2的官能团。
[2-2-1]其中键的类型是酰胺键时，也就是说当所说的大分子化合物的氨基与式(2)的肉桂酸衍生物的羧基反应时，则首先活化所说的羧基，然后活化的化合物与所说的大分子化合物反应生成酰胺键。
具体讲，将含氨基的大分子化合物溶于酸性水中或含有醇或其它有机溶剂的酸性含水介质中，且向处于0℃～室温下的该溶液中缓慢加入具有活化羧基的式(2)肉桂酸衍生物。用于活化羧基的方法无特殊要求，但是必备的条件是能够与所说的氨基形成酰胺键。一般而言，可以提出酰基卤法、酸酐法和活性酯法。例如，目的肉桂酸聚合物衍生物可通过下述方法制得，该法包括：在冰冷却下，向所说的肉桂酸衍生物的有机溶剂(如DMF)的溶液中加入缩合剂(如二甲基硫膦基氯)和碱(如三乙胺)，以便以混合酐形式活化该衍生物的羧基，并且在0℃～室温下缓慢加入所说的大分子化合物的酸性含水醇介质(如甲醇-乙酸)中的溶液。
[2-2-2]其中键的类型是酯键，也就是说，当所说的大分子化合物中的羟基与所说的式(2)肉桂酸衍生物中的羧基反应时，则首先活化该羧基，然后活化的化合物与所说的大分子化合物的羟基反应形成酯键。这种引入反应在催化剂存在下进行得更有效。
具体讲，将含羟基的大分子化合物溶于有机溶剂中，于0℃～室温和在所说催化剂存在下缓慢加入其羧基预先已被活化的式(2)肉桂酸衍生物。
采用前面[2-2-1]中所述同样方法可以完成肉桂酸衍生物中的羧基的活化。上述的有机溶剂可以是不干扰酯化反应而且能够溶解所说的大分子化合物的任何有机溶剂。该有机溶剂例如包括DMF、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷和二甲基亚砜(DMSO)等等。催化剂种类不限，只要能加速酯化反应就行，但是其中优选4-二甲氨基吡啶。
[3]交联的肉桂酸聚合物衍生物的制备
[3-1] 本发明的肉桂酸聚合物衍生物可以以适于光致交联反应的各种形式得到，其中的形式包括溶液、薄膜、细粒等等。当使用的大分子化合物是葡糖胺聚糖之类的具有高亲水性和生物可配伍性的物质时，所说的肉桂酸聚合物衍生物经光致交联反应的固化物品适用于各种医疗用途(生物组织粘连抑制剂、血管修复材料、涂剂、用于计时释放药剂的基质、接触透镜材料、绷带材料等)，而且可以在把肉桂酸聚合物衍生物加工成这种最终使用形式之后用紫外线照射进行光致交联反应。
为了将本发明的肉桂酸聚合物衍生物加工成这些不同形式，可选择采用各种已知的技术。这种加工可以在适于预期用途的温度和压力下，在用足够的但合适的选择肉桂酸聚合物衍生物溶液中的水量或水溶混性有机溶剂的比例(有机溶剂混合比)的情况下，或者在肉桂酸聚合物的衍生物的本体固态下进行。
在制备适于医疗用途的这类交联的肉桂酸聚合物衍生物中，通过精心地选择和使用用于原料合成的试剂、水和容器以及用于肉桂酸聚合物衍生物形成和光致交联的设备，能够保证光致交联的肉桂酸聚合物产品处于无菌和基本上无内毒素状态下。
具体讲，可以直接使用其中已形成肉桂酸聚合物衍生物的反应混合物。作为替代方案，将形成的衍生物从反应混合物分离出来，将其提纯并再溶于例如水中，以得到水溶液。通过将肉桂酸聚合物衍生物溶液(如水溶液)浇模从溶液中除去溶剂，可以制成膜。利用例如将上述膜浸入水中的方法可以制造凝胶。将所说的膜或凝胶进行物理崩解，可以得到细粉。
[3-2]本发明的交联的肉桂酸聚合物衍生物是这样一种物质，肉桂酸聚合物衍生物中的光二聚交联基形成桥接的环丁烷环，并且可以通过使所说的肉桂酸聚合物衍生物暴露于紫外线照射下而制得。
紫外线的类型无特别限制。使用具有200-600(优选200-450)nm波长的光源。可以使光线通过紫外滤光片(如Pyrexglass(商品名)滤光片等)除去对于光致交联作用所不需要的波长的光。
紫外线照射的方法，包括使用高压汞蒸气灯或金属卤化物灯作光源，而且一般情况下使肉桂酸聚合物衍生物的所说的膜、凝胶或粉在紫外线下于250-450nm暴露1-10分钟。与需要30分钟照射的具有高DS值的传统光交联透明质酸衍生物的光致交联相比，本发明的方法以显著降低照射时间为特征。此效果可以归因于上述间隔基[式(1)-(3)肉桂酸衍生物中的残基A、B或C]的采用。
每一种式(1)-(3)肉桂酸衍生物一般以反式存在，而且当其以埃()分子间距离存在并暴露于光谱的紫外区中一定波长(280nm)光线之下时，该衍生物发生二聚合反应。但是在其它分子间距离下，该衍生物不发生二聚合作用，而且即使其分子被激发也不二聚合，此时异构化为辐射惰性几何异构体，即顺式。虽然当本发明的肉桂酸衍生物引入到大分子化合物中时形成一种肉桂酸聚合物衍生物，但是在宿主大分子化合物(比如说葡糖胺聚糖)链上的光二聚合反应原则上与上面提到的二聚合反应相同。因此，重要的是，首先应当保证该肉桂酸衍生物的各分子以所说的能二聚合的分子间距离存在。
按照本发明，从式(13)-(15)的化合物中选出的一种或多种肉桂酸聚合物衍生物分子内，即化合物(13)、化合物(14)、化合物(15)、化合物(13)和(14)、化合物(13)和(15)、化合物(14)和(15)或化合物(13)-(15)分子中的R1和R1，R2和R2，或者R1和R2光致二聚合形成桥接的环丁烷环，从而生成交联的肉桂酸聚合物衍生物。当光致交联反应发生在式(13)-(15)化合物的同式化合物之间时，向该反应提供的具体化合物可能是相同或不同的化合物。
本发明的交联的肉桂酸聚合物衍生物中桥接的环丁烷环，一般可以以两种结构异构体形式，即以古柯邻二酸衍生物和古柯间二酸衍生物形式存在，而此两种异构体中任一种又都可以以多个立体异构体形式存在。本发明的交联肉桂酸衍生物可以具有这些结构中的任何结构。
例如，当该肉桂酸聚合物衍生物的光致交联反应可以在该衍生物用浇铸法制成膜后通过紫外线照射进行时，此光致交联反应的反应性似乎是因该浇铸过程中获得的分子定向作用而产生的。
图1中示出形成本发明交联肉桂酸聚合物衍生物的光反应的示意图。与直接将肉桂酸引入宿主聚合物链中的情况相比，光二聚合作用的反应性因插入的间隔基的自由度而提高。然而这不是一个仅有的因素，而且间隔基的疏水性变化也对光反应性具有重要影响。
间隔基可以举出具有以碳骨架和两或多个官能团为特征结构的有机基团。其具体实例包括氨基酸或其衍生物、肽、氨基醇、二胺、低聚糖、二醇、羟基酸等。优选实例是氨基酸类及其衍生物、肽和氨基醇。
图1示意说明了本发明的光致交联反应，其中参照号1指肉桂酸聚合物衍生物。这种肉桂酸聚合物衍生物，是大分子2和肉桂酸衍生物间形成的一种配合物，而且这种肉桂酸衍生物包括键合到间隔基3上的反式肉桂酸分子4。当这种肉桂酸聚合物衍生物1暴露于紫外线(UV)照射时，靠近的反式肉桂酸分子的光交联基团互相键合形成环丁烷环并得到二聚物6，结果该肉桂酸聚合物衍生物1转化成交联的肉桂酸聚合物衍生物5。一些肉桂酸分子依然以对光致交联反应是惰性的顺式肉桂酸7的形式来进行反应。
当将肉桂酸衍生物引入葡糖胺聚糖之类亲水性大分子中并且将得到的配合物成型(如浇铸成膜)，同时除去水份后，该肉桂酸衍生物的高疏水性通过疏水键导致分子间的互相吸引和聚集，结果该衍生物倾向于假设的有利于光二聚合反应的分子取向。因此，肉桂酸衍生物的疏水性的提高可以成为提高光致二聚合反应性的因素。该肉桂酸聚合物衍生物的交联基之间的光致二聚反应导致因肉桂酸聚合物衍生物的桥接的环丁烷环而形成三维网络结构，而且这种网络结构的交联密度受控于该肉桂酸衍生物的光致二聚合性。交联密度上的差别导致固化产物的吸水率和强度的差别。一般而言，交联密度越高，吸水率越低，而且获得的强度也越高。因此，即使在同等取代度下引入这些交联基于宿主聚合物中，并且用紫外线照射所得配合物同样时间，由于间隔基种类的不同也会引起各种物理性质的不同。因此，通过适当选择适用的间隔基也能控制交联肉桂酸聚合物衍生物的物理特性。
采用本身是生理物质的葡糖胺聚糖作为引入肉桂酸衍生物用的宿主聚合物有利于医疗上的应用，因为该葡糖胺聚糖的固有特性能够加以利用而且给生理学上带来损害的危险实际上可以忽略。
此外，通过插入间隔基可以获得的高敏感性肉桂酸衍生物已能够生产低取代度和减少UV暴露时间的交联的肉桂酸聚合物衍生物。这意味着可以将交联的肉桂酸聚合物衍生物的物理特性控制在取代度低得基本上可以忽略对生理学影响的程度上，所以葡糖胺聚糖之类宿主聚合物的固有性质能够几乎全部得以保留。
下列实施例仅用于进一步详述本发明，决不应当视为对发明范围的限制。
下列说明中，BOC指叔丁氧羰基。
                    [1-1]实施例1-6
下式表示的相应于式(1)和(6)化合物的合成(其中R1、R3和R4为氢，且R1a是氢或氨基保护基)
                    实施例1
肉桂酸3-氨基丙酯[化合物(1a-1)，n＝3，R1a＝H]盐酸盐的合成
1-1：[化合物(1-1)，n＝3，R1a＝Boc]的合成
向1.21克(6.9mmol)叔丁氧羰基-3-氨基丙醇中加入6ml氯仿，然后在冰冷却下按所述顺序加入956μl(6.9mmol)三乙胺、1.15克(6.9mmol)肉桂酰氯和253mg(2.1mmol)4-二甲氨基吡啶。该混合物于室温搅拌20分钟，用乙酸乙酯稀释此反应混合物，并依次用二份5％柠檬酸水溶液、水、二份5％碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。分出有机层，用无水硫酸钠脱水。然后滤除硫酸钠，减压浓缩滤液。残余的白色沉淀用己烷洗涤并真空干燥，得到1.38克(收率65％)化合物(1-1)。
1-2：肉桂酸3-氨基丙酯[化合物(1a-1)，n＝3，R1a＝H]盐酸盐的合成
冰冷却下向860mg(2.8mmol)化合物(1-1)中加入6ml 4M HCl/二噁烷溶液，混合物于室温搅拌35分钟。向此反应混合物中加入乙醚，过滤收集所得晶体。用乙醚洗涤，真空干燥得到白色晶体化合物(1a-1)。收率76％，熔点115.2-116.3℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝2.16(2H，quant，
H2NCH2CH2CH2O-)，3.21(2H，t，H2NCH2CH2CH2O-)，4.37(2H，
t，H2NCH2CH2CH2O-)，6.62(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.52(3H，m，
芳香H，3，4，5位)，7.72(2H，dd，芳香H，2，6位)，7.80(1H，
d，-CH＝CHCO-)
                    实施例2
肉桂酸4-氨基丁酯[化合物(1a-2)，n＝4，R1a＝H]盐酸盐的合成
2-1：[化合物(1-2)，n-4，R1a＝Boc]的合成
该标题化合物通常是用重复实施例1-1的方法合成的，收率93％。
2-2：肉桂酸4-氨基丁酯[化合物(1a-2)，n＝4，R1a＝H]盐酸盐的合成
通常重复实施例1-2的合成方法，制得该标题化合物，收率88％，熔点91.2-92.4℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝1.85(4H，m，H2NCH2(CH2)2CH2O-)，
3.10(2H，t，H2NCH2(CH2)3O-)，4.30(2H，t，H2N(CH2)3CH2O-)，
6.83(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.53(3H，m，芳族H，3，4，5位)，7.70(2H，
dd，芳族H，2，6位)，7.80(1H，d，-CH＝CHCO-)
                    实施例3
肉桂酸5-氨基戊酯[化合物(1a-3)，n＝5，R1a＝H]盐酸盐的合成
3-1：[化合物(1-3)，n＝5，R1a＝Boc]的合成
通常重复实施例1-1的合成方法，制得该标题化合物，收率100％。
3-2：肉桂酸5-氨基戊酯[化合物(1a-3)，n＝5，R1a＝H]盐酸盐的合成
通常重复实施例1-2的合成方法，得到该标题化合物，收率88％，熔点150.3-153.4℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝1.52(2H，quant，
H2NCH2CH2CH2CH2CH2O-)，1.70-1.86(4H，m，
H2NCH2CH2CH2CH2CH2O-)，3.05(2H，t，H2NCH2(CH2)4O-)，4.29(2H，
t，H2N(CH2)4CH2O-)，6.61(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.51(3H，m，芳
族H，3，4，5位)，7.69(2H，d，芳族H，2，6位)，7.78(1H，d，
-CH＝CHCO-)
                    实施例4
肉桂酸6-氨基己酯[化合物(1a-4)，n＝6，R1a＝H]盐酸盐的合成
4-1：[化合物(1-4)，n＝6，R1a＝Boc]的合成
通常重复实施例1-1的合成方法，制得该标题化合物，收率99％。
4-2：肉桂酸6-氨基己酯[化合物(1a-4)，n＝6，R1a＝H]盐酸盐的合成
通常重复实施例1-2的合成方法，得到该标题化合物，收率86％，熔点99.8-100.4℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝1.48-1.53(4H，m，
H2NCH2CH2(CH2)2CH2CH2O-)，1.63-1.83(4H，m，
H2NCH2CH2(CH2)2CH2CH2O-)，3.02(2H，t，H2NCH2(CH2)5O-)，
4.28(2H，t，H2N(CH2)5CH2O-)，6.60(1H，d，-CH＝CHCO-)，
7.53(3H，m，芳族H，3，4，5位)，7.68(2H，d，芳族H，2，6位)，
7.76(1H，d，-CH＝CHCO-)
                    实施例5
肉桂酸8-氨基辛酯[化合物(1a-5)，n＝8，R1a＝H]盐酸盐的合成
5-1：[化合物(1-5)，n＝8，R1a＝Boc]的合成
通常重复实施例1-1的合成方法，制得该标题化合物，收率87％。
5-2：肉桂酸8-氨基辛酯[化合物(1a-5)，n＝8，R1a＝H]盐酸盐的合成
通常重复实施例1-2的合成方法，得到该标题化合物，收率88％，熔点86.5-87.3℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝1.31-1.48(8H，m，
H2NCH2CH2(CH2)4CH2CH2O-)，1.62-1.79(4H，m，
H2NCH2CH2(CH2)4CH2CH2O-)，2.99(2H，t，H2NCH2(CH2)7O-)，
4.26(2H，t，H2N(CH2)7CH2O-)，6.58(1H，d，-CH＝CHCO-)，
7.52(3H，m，芳族H，3，4，5位)，7.68(2H，d，芳族H，2，6位)，
7.76(1H，d，-CH＝CHCO-)
                        实施例6
肉桂酸12-氨基十二烷基酯[化合物(1a-6)，n＝12，R1a＝H]盐酸盐的合成
6-1：[化合物(1-6)，n＝12，R1a＝Boc]的合成
通常重复实施例1-1的合成方法，制得该标题化合物，收率约100％。
6-2：肉桂酸12-氨基十二烷基酯[化合物(1a-6)，n＝12，R1a＝H]盐酸盐的合成
通常重复实施例1-2的合成方法，制得该标题化合物，收率82％，熔点90.7-93.1℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝1.24-1.50(16H，m，
H2NCH2CH2(CH2)8CH2CH2O-)，1.64(2H，quant，
H2NCH2CH2(CH2)10O-)，1.76(2H，quant，H2N(CH2)10CH2CH2O-)，2.96(2H，t，H2NCH2(CH2)11O-)，4.28(2H，t，H2N(CH2)11CH2O-)，6.61(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.53(3H，m，芳族H，3，4，5位)，7.68(2H，d，芳族H，2，6位)，7.76(1H，d，-CH＝CHCO-)
[1-2]由下式表示的相应于式(1)和(7)之化合物的合成：
Figure C9512185300361
(涉及的R1，R3＝R4＝H)
                    实施例7
肉桂酸2-(2-氨基乙氧基)乙基酯[化合物(1a-7)，m＝2，R1a＝H]盐酸盐的合成
7-1：[化合物(1-7)，m＝2，R1a＝Boc]的合成
按照与实施例1-1同样方法，但是其中使用BOc-NH(CH2CH2O)2H代替Boc-NH(CH2)3OH，合成该标题化合物，收率85％。
7-2：肉桂酸2-(2-氨基乙氧基)乙基酯[化合物(1a-7)，m＝2，R1a＝H]盐酸盐的合成
使用化合物(1-7)代替化合物(1-1)，其它均按与实施例1-2同样方法合成该标题化合物，收率100％，熔点80.8-82.5℃。1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝3.26(2H，t，H2NCH2CH2O-)，3.84(2H，t，H2NCH2CH2O-)，3.88(2H，t，-OCH2CH2OCO-)，4.40(2H，t，-OCH2CH2OCO-)，6.54(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.49(3H，m，芳族H，3，4，5位)，7.64(2H，m，芳族H，2，6位)；7.73(1H，d，-CH＝CHCO-)
[1-3]由下式表示的、相应于式(1)和(8)的化合物的合成
Figure C9512185300371
(涉及的R1，R3＝R4＝H；在式(8)中，R6＝H，R7＝CH3)
                        实施例8
邻肉桂酰丝氨酸甲酯[化合物(1a-8)，R1a＝H]盐酸盐的合成
8-1：[化合物(1-8)，R1a＝Boc]的合成
将1.93克(8.8mmol)叔丁氧羰基丝氨酸甲酯溶于9ml氯仿中，然后于冰冷却下依次加入2.94克(10.6mmol)肉桂酸酐的10ml氯仿溶液、1.46ml(10.6mmol)三乙胺和645mg(4.4mmol)4-二甲氨基吡啶的2ml氯仿溶液。混合物于室温搅拌35分钟，然后减压浓缩以便减少液体体积。此溶液用乙酸乙酯稀释，依次用二份5％柠檬酸、水、二份5％碳酸氢钠水溶液、水和二份饱和氯化钠水溶液洗涤。分出有机层，用无水硫酸钠脱水。然后滤除硫酸钠，减压浓缩滤液。向残余物中加入乙醚，形成的晶体用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到2.10克(收率68％)化合物(1-8)。
由1H-NMR作结构鉴定。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.45(9H，s，Boc-)，3.80(3H，s，-COOCH3)，4.51(2H，dd，β-CH2)，4.65(1H，br，α-CH)，5.38(1H，br，COHN)，6.40(1H，d，PhCH＝CH-)，7.45(5H，m，Ph-)，7.70(1H，s，PhCH＝CH-)
8-2：邻肉桂酰丝氨酸甲酯[化合物(1a-8)，R1a＝H]盐酸盐的合成
冰冷却下，将三氟乙酸加入到1.48克(4.2mmol)晶状化合物(1-8)中至该晶体完全被浸没处，混合物放置30分钟。然后加入1.1ml4M HCl-二噁烷溶液，加入己烷重结晶后过滤收集形成的晶体，在玻璃过滤器上用乙醚-己烷洗涤得到1.39克(收率91％)白色晶体化合物(1a-8)，熔点144.5-147.0℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝3.92(3H，s，-COOCH3)，4.58-4.75(3H，dd，Ser α-H，β-H)，6.80(1H，d，-CH＝CHCO-).7.50(3H，m，芳族H，3，4，5位)，7.68(2H，d，芳族H，2，6位)，7.82(1H，d，-CH＝CHCO-)[1-4]实施例9-11：由下式表示的、相应于式(1)和(9)的化合物的合成：
Figure C9512185300391
(R1涉及的R，R3＝R4＝H]
                        实施例9
[化合物(1a-9)，l＝2，R1a＝H，R8＝H]盐酸盐的合成
将175mg(1.0mmol)叔丁氧羰基甘氨酸溶于2ml氯仿中，然后冰冷却下加入139μl(1.0mmol)三乙胺和1.0ml(1.0mmol)1M二甲基硫膦基氯/氯仿溶液。混合物于室温搅拌20分钟。然后在冰冷的同时加入139μl(1.0mmol)三乙胺和单独制备的肉桂酸2-氨基乙酯盐酸盐(1.0mmol)溶液和139μl(1.0mmol)三乙胺的2ml氯仿溶液，混合物于室温搅拌2小时。反应完全后，加入4ml甲醇和1ml氨水，混合物搅拌30分钟。减压浓缩此溶液一次，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水、二份5％碳酸氢钠水溶液、水、二份5％柠檬酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠脱水，减压浓缩得到[化合物(1-9)，l＝2，R1a＝Boc，R8＝H]。冰冷却的同时向此化合物中加入3ml4MHCl-二噁烷溶液，混合物于室温搅拌30分钟。减压浓缩此反应混合物，得到106mg(收率35％)目的化合物(1a-9)，呈白色固体，熔点162.5-165.8℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝3.83(2H，s，-NHCH2CO-)，3.66(2H，t，-NHCH2CH2O-)，4.38(2H，t，-NHCH2CH2O-)，，6.62(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.53(3H，m，芳族H，3，4，5位)，7.70(2H，d，芳族H，2，6位)，7.81(1H，d，-CH＝CHCO-)
                        实施例10
[化合物(1a-10)，l＝2，R1a＝H，R8＝CH3]盐酸盐的合成
使用叔丁氧羰基丙氨酸代替叔丁氧羰基甘氨酸，其它按与实施例9相同的方法合成该标题化合物，收率45％。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝2.53(3H，d，-CH3)，3.55(1H，dt，-NHCH2CH2O-)，3.72(1H，dt，-NHCH2CH2O-)，4.08(1H，qualt，Alaα-H)，4.36(2H，t，-NHCH2CH2O-)，6.58(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.50(3H，m，芳族H，3，4，5位)，7.67(2H，d，芳族H，2，6位)，7.76(1H，d，-CH＝CHCO-)
                        实施例11
[化合物(1a-11)，l＝2，R1a＝H，R8＝(CH3)2CHCH2-]盐酸盐的合成
使用叔丁氧羰基亮氨酸代替叔丁氧羰基甘氨酸，其它按与实施例9相同方法合成该标题化合物，收率58％。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝0.90(6H，dd，-CH(CH3)2)，1.55-1.80(3H，m，-CH2CH(CH3)2)，3.44(1H，dt；-NHCH2CH2O-)，3.88(1H，dt，-NHCH2CH2O-)，3.99(1H，t，Lue α-H)，4.39(2H，t，-NHCH2CH2O-)，6.60(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.51(3H，m，芳族H，3，4，5位)，7.70(2H，d，芳族H，2，6位)，7.78(1H，d，-CH＝CHCO-)[2]实施例12-15：由下式表示的、相应于式(2)和(10)的化合物的合成：(涉及的R1，R3＝R4＝H)
                        实施例12肉桂酰甘氨酸[化合物(2-1)，k＝1，R16＝H]的合成12-1：肉桂酰甘氨酸甲酯[化合物(2-1b)，k＝1，R1b＝CH3]
1.26克(10mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐悬浮于10ml氯仿中，然后于冰冷却下依次加入2.77ml(20mmol)三乙胺和10ml2.78克(10mmol)肉桂酸酐/氯仿溶液。混合物于室温搅拌24小时。然后用50ml乙酸乙酯稀释此反应混合物，依次用二份5％柠檬酸水溶液、水、二份5％碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层分出后用无水硫酸钠脱水。滤除硫酸钠，减压浓缩滤液。残余物经乙酸乙酯-石油醚重结晶得到1.67克(收率71％)片状化合物(2-1b)。用1H-NMR结构鉴定。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝3.80(3H，s，-OCH3，4.20(2H，s，-NHCH2CO-)，6.15(1H，br，-CONH-)，6.45(1H，d，-CH＝CHCO)，7.45(5H，dd，芳族H)，7.75(1H，d，-CH＝CHCO-)
12-2：肉桂酰甘氨酸[化合物(2-1)，k＝1，R1b＝H]的合成
在10ml甲醇中溶解402mg(1.7mmol)化合物(2-1b)，然后在冰冷却下加入468μl(1.87mmol)4MNaOH水溶液。混合物于室温搅拌24小时。减压浓缩此反应混合物，加入氯仿和水后将目的化合物萃取入水相中。向水相中加入柠檬酸至溶液呈酸性，然后用三份乙酸乙酯萃取。合并萃取的有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥。滤除硫酸钠，减压浓缩滤液。在玻璃过滤器上用乙醚洗涤形成的晶体，经真空干燥得到324mg(收率86％)化合物(2-1)，熔点194.7-197.3℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-DMSO)δ(ppm)＝4.11(2H，dd，-NHCH2CO)6.60(1H，dd，-CH＝CHCO-)，7.05(1H，br，-ONH-)，7.37(3H，m，芳族H，3，4，5位)，7.52(2H，dd，芳族H，2，6位)，7.61(1H，d，-CH＝CHCO-)
                        实施例13
肉桂酰-β-丙氨酸[化合物(2-2)，k＝2，R1b＝H]的合成
13-1：肉桂酰-β-丙氨酸乙酯[化合物(2-2b)，k＝2，R1b＝C2H5]的合成
使用β-丙氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸甲酯盐酸盐，其它按与实施例12-1相同方法合成该标题化合物，收率58％。
13-2：肉桂酰-β-丙氨酸[化合物(2-2)，k＝2，R1b＝H]的合成
使用化合物(2-2b)代替化合物(2-1b)，其它按与实施例12-2相同方法合成该标题化合物，收率85％，熔点140.2-143.7℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-DMSO)δ(ppm)＝2.78(2H，t，-NHCH2CH2CO-)，3.63(2H，dd，-NHCH2CH2CO-)，6.43(1H，d，-CH＝CHCO-)，6.80(1H，br，COCH)，7.35(3H，m，芳族H，3，4，5位)，7.50(2H，d，芳族H，2，6位)，7.59(1H，d，-CH＝CHCO-)
                        实施例14
肉桂酰-γ-氨基丁酸[化合物(2-3)，k＝3，R1b＝H]的合成
在2ml水中溶解1.03克(10mmol)γ-氨基丁酸，冰冷却下各按三份滴加2.5ml 4M NaOH水溶液和3ml的1.58M肉桂酰氯-二噁烷溶液，使混合物保持在碱性条件下。滴加完成后，于室温搅拌反应混合物24小时，然后减压蒸除二噁烷。残余的水溶液用乙酸乙酯洗涤两次，除去原料。此水液经柠檬酸酸化，将目的化合物萃取入乙酸乙酯中。有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩该溶液得到晶体。该晶体经乙醇/乙醚/己烷重结晶，得到1.98克(收率85％)化合物(2-3)，为白色晶体，熔点82.2-83.6℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.93(2H，quant，-NHCH2CH2CH2CO-)，2.45(2H，t，-NHCH2CH2CH2CO-)，3.48(2H，qualt，-NHCH2CH2CH2CO-)，5.97(1H，br，CONH)，6.40(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.33(3H，m，芳族，H 3，4，5位)，7.49(2H，d，芳族H，2，6位)，7.64(1H，d，-CH＝CHCO-)
                        实施例15
肉桂酰-6-氨基己酸[化合物(2-4)，k＝5，R1b＝H]的合成
使用6-氨基己酸代替γ-氨基丁酸，其它按与实施例14相同方法合成该标题化合物，收率77％，熔点91.6-92.3℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.44(2H，q，
-NHCH2CH2CH2CH2CH2CO-)，1.61(2H，q，
-NHCH2CH2CH2CH2CH2CO-)，1.69(2H，q，
-NHCH2CH2CH2-CH2CH2CO-)，2.38(2H，t，-NH(CH2)4CH2CO-)，3.40(2H，qualt，-NHCH2(CH2)4CO-)，5.68(1H，br，CONH)，6.37(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.35(3H，m，芳族H，3，4，5位)，7.48(2H，d，芳族H，2，6位)，7.61(1H，d，-CH＝CHCO-)[3-1]实施例16-18：由下式表示的、相应于式(3)和(11)的化合物的合成：
(涉及的R2，R3＝R4＝H，R5＝CH3]
                        实施例16
4-(4-氨基丁酰氨基)肉桂酸甲酯盐酸盐[化合物(3a-1)，k＝3，R1a＝H]的合成
16-1：[化合物(3-1)，k＝3，R1a＝Boc]的合成
在3ml氯仿中溶解2.02克(10mmol)叔丁氧羰基-γ-氨基丁酸，冰冷却下依次加入1.38ml(10mmol)三乙胺和1.28克(10mmol)二甲基硫膦基氯。混合物于室温搅拌10分钟。在用冰冷却此溶液的同时，加入532mg(3mmol)对氨基肉桂酸甲酯盐酸盐和3ml 417μl(3mmol)三乙胺的氯仿溶液，然后再加入417μm(3mmol)三乙胺。混合物于室温搅拌24小时。反应完全后，减压蒸除氯仿，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用二份5％柠檬酸水溶液、水、二份5％  NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠脱水。
然后滤除硫酸钠，真空干燥滤液得到483mg(收率44％)化合物(3-1)。
16-2：4-(4-氨基丁酰氨基)肉桂酸甲酯盐酸盐[化合物(3a-1)，k＝3，R1a＝H]的合成
冰冷却下向409mg(1.13mmol)化合物(3-1)中加入4ml4N-HCl/二噁烷溶液，混合物于室温搅拌30分钟。反应完全后，加入30ml无水乙醚，用玻璃过滤器收集形成的沉淀，用二或三份乙醚洗涤。所得固体经真空干燥得到白色固体状化合物(3a-1)，收率92％，熔点206.0-208.0℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝2.07(2H，q，H2NCH2CH2CH2CO-)，2.62(2H，t，H2NCH2CH2CH2CO-)，3.10(2H，t，H2NCH2CH2CH2CO-)，3.82(3H，s，-COOCH3)，6.53(1H，m，-CH＝CHCO-)，7.53(2H，m，芳族H，2，6位)，7.58-7.76(3H，m，芳族H，3，5位，-CH＝CHCO-)
                        实施例17
4-(6-氨基己酰氨基)肉桂酸甲酯盐酸盐(化合物(3a-2)，k＝5，R1a＝H]的合成
17-1：[化合物(3-2)，k＝5，R1a＝Boc]的合成
通常重复实施例16-1的方法，合成该标题化合物，收率40％。
17-2：4-(6-氨基己酰氨基)肉桂酸甲酯盐酸[化合物(3a-2)，k＝5，R1a＝H]的合成
通常重复实施例16-2的方法，合成该标题化合物，收率97％，熔点215.4-219.6℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝1.47(2H，quant，H2NCH2CH2CH2CH2CH2CO-)，1.72(4H，m，H2NCH2CH2CH2CH2CH2CO-)，2.48(2H，t，H2NCH2CH2CH2CH2CH2CO-)，3.82(3H，s，-COOCH3)，6.53(1H，m，-CH＝CHCO-)，7.51(2H，d，芳族H，2，6位)，7.61-7.76(3H，m，芳族H，3，5位，-CH＝CHCO-)
                        实施例18
4-(12-氨基十二烷酰氨基)肉桂酸甲酯[化合物(3a-3)，k＝11，R1a＝H]盐酸盐的合成
18-1：[化合物(3-3)，k＝11，R1a＝Boc]的合成
通常重复实施例16-1的方法，合成该标题化合物，收率72％。
18-2：4-(12-氨基十二烷酰氨基)肉桂酸甲酯[化合物(3a-3)，k＝11，R1a＝H]盐酸盐的合成
通常重复实施例16-2的方法，合成该标题化合物，收率94％，熔点210.2-217.0℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-DMSO-D2O)δ(ppm)＝1.20-1.38(14H，m，H2NCH2CH2(CH2)7CH2CH2CO-)，1.53-1.69(4H，m，H2NCH2CH2(CH2)7CH2CH2CO-)，2.34(2H，t，H2N(CH2)10CH2CO-)，2.80(2H，t，H2NCH2(CH2)10CO-)，3.73(3H，s，-COOCH3)，6.38(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.52(2H，d，芳族H，2，6位)，7.58(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.68(2H，m，芳族H，3，5位)[3-2]实施例19-21：由下式表示的、相应于式(3)和(12)的化合物的合成：
Figure C9512185300481
(涉及的R2，R3＝R4＝H，R5＝CH3；式(12)中，R8＝H]
                        实施例19
甘氨酰氨基肉桂酸甲酯[化合物(3a-4)，i＝1，R1a＝H]盐酸盐的合成
19-1：[化合物(3-4)，i＝1，R1a＝Boc]的合成
使用叔丁氧羰基甘氨酸代替叔丁氧羰基-γ-氨基丁酸，其他均重复实施例16-1的方法，制得该标题化合物，收率73％。
19-2：甘氨酰氨基肉桂酸甲酯[化合物(3a-4)，i＝1，R1a＝H]盐酸盐的合成
使用化合物(3-4)代替化合物(3-1)，其他均重复实施例16-2的方法，制得该标题化合物(3a-4)，收率98％，溶点218.6-225.6℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝3.86(3H，s，COOCH3)，4.02(2H，s，Glyα-H)，6.63(1h，d，-CH＝CHCO-)，7.66(2H，m，芳族H，2，6位)，7.75(2H，m，芳族H，3，5位，-CH＝CHCO-)
                        实施例20
甘氨酰甘氨酰氨基肉桂酸甲酯[化合物(3a-5)i＝2，R1a＝H]盐酸盐的合成
20-1：[化合物(3-5)，i＝2，R1a＝Boc]的合成
在3ml氯仿中溶解526mg(3mmol)叔丁氧羰基甘氨酸，然后在冰冷却下依次加入416μl(3mmol)三乙胺和1ml 386mg(3mmol)二甲基硫膦基氯的氯仿溶液；混合物于室温搅拌15分钟，接着在冰冷却下，加入416μl(3mmol)三乙胺和10ml单独制备的812mg(3mmol)化合物(3a-4)和416μl(3mmol)三乙胺的氯仿溶液，混合物于室温搅拌20分钟。减压浓缩此反应混合物，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用二份5％柠檬酸水溶液、水、二份5％NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。分出有机层，用无水硫酸钠脱水。滤除硫酸钠，滤液减压浓缩。形成的白色晶体用乙醚洗涤，真空干燥得到986mg(收率84％)化合物(3-5)。用1H-NMR鉴定其结构。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，CDCl3)δ(ppm)＝1.45(9H，s，Boc-)，3.80(3H，s，-COOCH3)，3.85(2H，s，Boc Glyα-H)，4.15(2H，s，-GlyGly-α-H)，5.15(1H，br，Boc NH-)，6.40(1H，d，-CH＝CHCO-)，7.55(4H，dd，芳族H)，7.65(1H，d，-CH＝CHCO-)，8.55(1H，br，GlyNHAr-)
20-2：甘氨酰甘氨酰氨基肉桂酸甲酯[化合物(3a-5)，i＝2，R1a＝H]盐酸盐的合成
在冰冷却的同时，向543mg(1.4mmol)化合物(3-5)中加入4ml4MHCl/二噁烷，混合物搅拌40分钟。向该混合物中加入乙醚，过滤收集形成的晶体并用乙醚洗涤。晶体经真空干燥得到199mg(收率61％)化合物(3a-5)，呈白色晶体状，熔点219.3-231.0℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝3.83(3H，s，-COOCH3)，3.94(2H，GlyGly-α-h)，4.19(2H，s，GlyGly-α-H)，6.54(1H，d  -CH＝CHCO-)，7.54(2H，d，芳族H，2，6位)，7.68(2H，d，芳族H，3，5位)，7.73(1H，d，-CH＝CHCO-)
                        实施例21
三甘氨酰氨基肉桂酸甲酯[化合物(3a-6)，i＝3，R1a＝H]盐酸盐的合成
21-1：[化合物(3-6)，i＝3，R1a＝Boc]的合成
在1ml二噁烷中溶解88mg(0.5mmol)叔丁氧羰基甘氨酸，然后在冰冷却下依次加入69.5μl(0.5mmol)三乙胺和1ml的64mg(0.5mmol)二甲基硫膦基氯的二噁烷溶液。混合物于室温搅拌25分钟。接着在冰冷却的同时，加入69.5μl(0.5mmol)三乙胺和1ml单独制备的含163mg(0.5mmol)化合物(3a-5)和69.5μl(0.5mmol)三乙胺的二噁烷溶液，混合物于室温搅拌1小时。向此反应混合物中加入1ml氨水，接着搅拌20分钟。减压浓缩此溶液，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用二份5％柠檬酸水溶液、水、二份5％NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。分出有机层，用无水硫酸钠干燥。然后滤除硫酸钠并减压浓缩滤液，用乙醚洗涤形成的白色晶体，真空干燥得到153mg(收率89％)化合物(3-6)。
21-2：三甘氨酰氨基肉桂酸甲酯[化合物3a-6)，i＝3，R1a＝H]盐酸盐的合成
在冰冷却的同时，向137mg(0.4mmol)化合物(3-6)中加入3ml4MHCl/二噁烷，混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入乙醚，过滤收集形成的晶体并用乙醚洗涤。晶体经真空干燥得到110mg(收率98％)白色晶体化合物(3a-6)，熔点227.3-235.8℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)＝3.83(3H，s，-COOCH3)，3.94(2H，s，GlyGlyGly-α-H)，4.12(2H，s，GlyGlyGly-α-H)，4.14(2H，s，GlyGlyGly-α-H)，6.54(1H，dd，-CH-CHCO-)，7.55(2H，d，芳族H，2，6位)，7.66(2H，d，芳族H，3，5位)，7.72(1H，dd，-CH＝CHCO-)
[肉桂酸聚合物衍生物和交联的肉桂酸聚合物衍生物的合成]
紫外线照射前将肉桂酸聚合物衍生物称为光固化膜，而且经紫外线照射后将交联的肉桂酸聚合物称为固化膜。实施例中提及的凝胶指数是由下式计算：
凝胶指数(Gel index)(％)＝(膜的再干燥重量/膜的干重)
                          ×100式中，再干燥重量＝将膜浸于10,000份体积水中在室温下，保持24小时，过滤回收该膜，经真空干燥后称量干膜得到的重量；膜的干重＝在湿润和称量干膜前真空干燥该膜得到的重量。
肉桂酸衍生物的取代度，即DS(取代度)，是根据NMR或吸光度数据，由每个透明质酸或硫酸软骨素的双糖单元与引入的肉桂酸衍生物的摩尔比出发，用下式计算：
DS(％)＝100×(每个双糖单元的肉桂酸衍生物的摩尔数)
                        实施例22-32
式(13)的肉桂酸聚合物衍生物和相应的交联的肉桂酸聚合物衍生物(其中P1表示透明质酸)
                        实施例22
22-1：引入化合物(1a-1)的光固化膜[化合物(1a-1-HA)]的制备
在60ml水中溶解400mg(1.0mmol双糖单元)的透明质酸(平均分子量800,000)，然后加入30ml1，4-二噁烷。冰冷却下，依次加入300μl 0.2MN-羟基琥珀酰亚胺水溶液和300μl 0.1M水溶性碳化二亚胺水溶液，搅拌5分钟后，加入300μl 0.1M化合物(1a-1)水溶液。混合物于室温搅拌4小时，此后加入350ml饱和乙酸钠/乙醇溶液，以沉淀目的化合物。离心收集沉淀物(2500转/分，5分钟)。用三份80％乙醇洗涤沉淀物并将其溶于175ml水中，并把此溶液注入每个尺寸为90mm×62mm的二个方底皿中，在烘箱中于45℃下干燥，得到膜试样，其量为350mg。经由其吸光度测定此膜的DS为0.58％。
22-2：通过紫外线交联光固化膜制备固化膜[化合物(1a-1-HA)]
将实施例22-1中制备的膜夹在一对2.4mm厚派瑞克斯(Pyrex)玻璃板之间，使用紫外线照射器(光源：3KW金属卤化物灯；照射距离为125mm；输送速度为1米/分；下列实施例中采用的条件相同)用紫外线照射两个侧面，每侧照射4分钟，即共计照射8分钟。
凝胶指数为107％。
                    实施例23-28和30-32
使用下表1中所示的肉桂酸衍生物，按照实施例22中的方法制备光固化膜和固化膜。
                        实施例29
29-1：引入化合物(1a-8)的光固化膜[化合物(1a-8-HA)]的制备
在50ml水中溶解200mg(0.5mmol双糖单元)透明质酸(平均分子量800,000)，然后加入10ml 1，4-二噁烷。冰冷却下，依次加入200μl 0.5M N-羟基琥珀酰亚胺/二噁烷溶液和200μl0.25M可溶性碳化二亚胺/水溶液。混合物搅拌5分钟，加入1ml含14mg(0.05mmol)化合物(1a-8)的水溶液。混合物于室温搅拌2小时，此后加入350ml饱和乙酸钠/乙醇溶液，以沉淀目的化合物，离心此系统(2500转/分，5分钟)。沉积物用三份乙醇水溶液洗涤，将其溶于80ml水中。把此溶液浇铸在尺寸为90×62mm2的方底皿中，在烘箱中干燥，得到膜，其量为201mg。由其吸光度测定此膜的DS为0.7％。
29-2：通过紫外线交联光固化膜制备固化膜[化合物(1a-8-HA)]
把实施例29-1中制备的膜夹在一对2.4mm厚派瑞克斯玻璃板之间，使用紫外线照射器(光源：3kW金属卤化物灯；照射距离125mm；输送速度1米/分)，用紫外线照射两个侧面，每侧照射2分钟，即共计4分钟。
凝胶指数94％。
                      实施例33-36
在制备式(14)的肉桂酸聚合物衍生物和相应的交联的肉桂酸聚合物衍生物中，使用脱乙酰壳多糖作为P2，且使用酰胺键作为B-P2键。
                       实施例33
33-1：引入化合物(2-1)的光固化膜[化合物(2-1-CHS)]的制备
在1ml二甲基甲酰胺(DMF)中溶解44mg(0.2mmol)化合物(2-1)，并在冰冷却下，加入400μl 0.5M二甲基硫膦基氯/DMF溶液和28μl(0.2mmol)三乙胺。混合物于室温搅拌10分钟，然后将其加到含290mg(2.0mmol/GlcN)脱乙酰壳多糖(来自Seikagaku公司)的50ml2％乙酸/50ml甲醇的溶液中，该混合物于室温搅拌24小时，此后用1ml1M NaOH水溶解稀释，并倒入250ml乙醇中，接着离心(2500转/分，5分钟)。沉淀物用三份80％乙醇洗涤并将其溶于150ml水中，该溶液浇铸在尺寸为96×137mm2的方底皿中，将铸膜在烘箱中于45℃干燥，得到重320mg的透明膜。
33-2：通过紫外线交联光固化膜制备固化膜[化合物(2-1-CHS)]
把实施例33-1中制备的膜夹在一对2.4mm厚派瑞克斯玻璃板之间，使用紫外线照射器[光源：3KW金属卤化物灯；照射距离125mm；输送速度1米/分]，用紫外线照射两个侧面，每侧照射4分钟，即共计照射8分钟，制得水不溶性膜。
                    实施例34-36
使用表1中列出的肉桂酸衍生物，按实施例33的方法制备光固化膜和固化膜。
                    实施例37-42
其中P1表示透明质酸的式(15)肉桂酸聚合物衍生物和相应的交联的肉桂酸聚合物衍生物。
                     实施例37
37-1：引入化合物(3a-1)的光固化膜[化合物(3a-1-HA)的制备
在50ml水中溶解200mg(0.5mmol双糖单元)的透明质酸(平均分子量800,000)，然后加入10ml 1，4-二噁烷。冰冷却下，依次加入200μl 0.5M N-羟基琥珀酰亚胺/二噁烷和200μl  0.25M水溶性碳化二亚胺水溶液，搅拌2分钟后加入1ml含12mg(0.05mmol)化合物(3a-1)的水溶液。混合物于室温搅拌3小时40分钟，此后加入350ml饱和乙酸钠/乙醇溶液，以便沉淀目的化合物，离心(2500转/分，5分钟)得到沉淀物，该沉淀物用三份乙醇水溶液洗涤，并将其溶于40ml水中，把溶液浇铸在尺寸为90×62mm2的方底皿中，在烘箱中于45℃干燥制成膜，其量为182mg。由其吸光度测定此膜的DS为1.7％。
37-2：通过紫外线交联光固化膜制备固化膜[化合物(3a-1-HA)]
将实施例37-1中制备的膜夹在一对2.4mm厚派瑞克斯玻璃板之间。使用紫外照射器[光源：3kW金属卤化物灯；照射距离125mm，输送速度1米/分]，用紫外线照射两个侧面，每侧照射2分钟，即共计照射4分钟。
凝胶指数99％。
                      实施例38-42
使用表1中列出的肉桂酸衍生物，按实施例37的方法制备光固化膜和固化膜。
                       实施例43
在制备式(13)的肉桂酸聚合物衍生物和相应交联的肉桂酸聚合物衍生物中，使用硫酸软骨素作为P1。在此A-P1键是具有P1的羧基或硫酸根的酰氨键。
43-1：引入化合物(1a-4)的光固化硫酸软骨素膜[化合物(1a-4-CS)]的制备
用硫酸软骨素钠代替透明质酸钠，其它均重复实施例25-1的方法制备该标题化合物，DS＝0.79％。
43-2：通过紫外线交联光固化膜制备固化膜[化合物(1a-4-CS)]
将实施例43-1中制备的膜夹在一对2.4mm厚派瑞克斯玻璃板之间，在使用紫外线照射器[光源：3KW金属卤化物灯；照射距离125mm；输送速度：1米/分]；用紫外线照两个侧面，每侧照射2分钟，即共计4分钟。
                       实施例44
在制备式(14)的肉桂酸聚合物衍生物和相应交联的肉桂酸聚合物衍生物中，使用硫酸软骨素作为P2，在此B-P2键是具有P2的羟基的酯键。
44-1：引入化合物(2-1)的光固化硫酸软骨素膜[化合物(2-1-CS)]的制备
本例中，通过酯键将化合物(2-1)引入到硫酸软骨素(分子量30,000)的羟基官能团上。
在0.5ml二甲基甲酰胺(DMF)中溶解13mg(0.06mmol)化合物(2-1)，冰冷却下加入120μl 0.5M二甲基硫膦基氯/DMF溶液和10μl(0.06mmol)三乙胺。混合物于室温搅拌10分钟，此后加入单独制备的150mg(0.3mmol)硫酸软骨素三丁胺盐的17ml DMF溶液，接着加入7mg(0.06mmol)4-二甲氨基吡啶，混合物于室温搅拌24小时。向此反应混合物中加入2ml 5％NaHCO3水溶液，将混合物注入150ml饱和乙酸钠乙醇液中，然后离心(2500转/分，5分钟)。沉降物用三份80％乙醇洗涤，将其溶于70ml水中，把此溶液浇铸在35×65mm2方底皿中，铸膜在烘箱中于45℃下干燥得到174mg重的透明膜(DS＝18％)。
44-2：通过紫外线交联光固化膜制备固化膜[化合物(2-1-CS)]
把实施例44-1中制备的膜夹在一对2.4mm厚派瑞克斯玻璃板之间，使用紫外线照射器[光源：3KW金属卤化物灯；照射距离125mm；输送速度1米/分]，用紫外线照射两个侧面，每侧照射4分钟，即共计8分钟。凝胶指数21％。
                        实施例45-50
在制备式(15)的肉桂酸聚合物衍生物和相应交联的肉桂酸聚合物衍生物中，使用硫酸软骨素作为P1，在此C-P1键是具有P1的羧基或硫酸根的酰胺键。
                        实施例45
45-1：引入化合物(3a-1)的光固化硫酸软骨素膜[化合物(3a-1-CS)]的制备
除使用硫酸软骨素钠代替透明质酸钠，其他均重复实施例37-1的方法制得该标题化合物(DS＝6％)。
45-2：通过紫外线交联光固化膜制备固化膜[化合物(3a-1-CS)]
把实施例45-1中制备的膜夹在一对2.4mm厚派瑞克斯玻璃板之间，使用紫外线照射器[光源：3KW金属卤化物灯；照射距离125mm；传输速度1米/分]，用紫外线照射两个侧面，每侧照射2分钟，即共计4分钟。
凝胶指数73％。
                        实施例46-50
使用表1中列出的肉桂酸衍生物，按照实施例45的方法制备各种光固化膜和固化膜。
上述实施例22-50中得到的结果汇于表1和2中。
                               表1
        肉桂酸     肉桂酸              UV照射      凝胶指数
        聚合物                DS        时间
        衍生物     衍生物     (％)      (分)        (％)实施例22    1a-1-HA    1a-1       0.58       8          107实施例23    1a-2-HA    1a-2       0.45       8          82实施例24    1a-3-HA    1a-3       0.46       8          95实施例25    1a-4-HA    1a-4       0.37       8          92实施例26    1a-5-HA    1a-5       0.36       8          97实施例27    1a-6-HA    1a-6       0.25       8          91实施例28    1a-7-HA    1a-7       0.39       8          99实施例29    1a-8-HA    1a-8       0.7        4          94实施例30    1a-9-HA    1a-9       0.99       8          -实施例31    1a-10-HA   1a-10      1.0        8          -实施例32    1a-11-HA   1a-11      0.7        8          -实施例33    2-1-CHS    2-1        -          8          -实施例34    2-2-CHS    2-2        -          8          -实施例35    2-3-CHS    2-3        -          8          -实施例36    2-4-CHS    2-4        -          8          -
                        表2
        肉桂酸     肉桂酸              UV照射     凝胶指数
        聚合物                  DS      时间
        衍生物     衍生物      (％)    (分)         (％)实施例37    3a-1-HA    3a-1        1.0       4           95实施例38    3a-2-HA    3a-2        0.4       4           92实施例39    3a-3-HA    3a-3        0.3       4           94实施例40    3a-4-HA    3a-4        1.7       4           99实施例41    3a-5-HA    3a-5        1.8       4           97实施例42    3a-6-HA    3a-6        1.3       4           99实施例43    1a-4-CS    1a-4        0.79      4           -实施例44    2-1-CS     2-1         18        8           21实施例45    3a-1-CS    3a-1        6         4           73实施例46    3a-2-CS    3a-2        7         4           48实施例47    3a-3-CS    3a-3        6         4           67实施例48    3a-4-CS    3a-4        7         4           76实施例49    3a-5-CS    3a-5        8         4           65实施例50    3a-6-CS    3a-6        7         4           75
光固化的透明质酸膜的依赖于交联基团的特性
在下述实施例中主要试验了在含有式H2N(CH2)n-OCOCH＝CH-ph(1-A)(ph代表苯基)的肉桂酸衍生物的透明质酸衍生物的上述结构式中，由于n值不同所导致膜特性的差别。
                        实施例51
在该实施例中，试验了在其它条件相同的条件下，化合物(1-A)中n值不同造成引入肉桂酸衍生物的透明质酸的反应性的差别(图2)。图2中，横坐标表示在下列条件下每个透明质酸双糖单元所用的肉桂酸衍生物的量，而纵从标表示取代度DS。[反应条件]
宿主化合物：透明质酸钠(分子量800,000)
溶剂：水-二噁烷(2∶1)
缩合剂：N-羟基琥珀酰亚胺，2摩尔等当量/(1-A)水溶性碳化二
        亚胺，等摩尔量/(1-A)
反应温度：室温
反应时间：24小时。
图2明显说明，亚甲基链越长(即n值越大)，则反应性越低。因此，n值越大，导致化合物(1-A)本身的疏水性增加(但增加值不大)和对于溶剂或基质亲合力的等量降低，所以有损于反应性。
                        实施例52
在该实施例中，通过使用式(1-A)中n值不同的各种肉桂酸衍生物，试验了交联的透明质酸膜当暴露于紫外线4分钟后DS的不同而造成吸水率的不同。所说的吸水率用下式计算(图3)：
吸水率(％)＝(膜湿重-膜干重)/膜干重×100
式中，膜干重：固化膜干燥后的重量
膜湿重：固化膜水湿润1小时后的重量
随着DS降低，当DS达到一定值时全部固化膜的吸水率均锐增。其理由在于由于DS的降低导致交联密度减小，所以网络结构变得粗糙而能够吸收更多的水，而且交联密度的进一步减小会降低膜的不溶性。由于n值的不同对特性曲线的分析发现，n值越高，在DS标度上曲线向低场移动就越大。这意味着，较大的n值提供的网络结构能够保持更多的水而且可以在较低的DS值下实现不溶化。当利用紫外线的光致交联反应形式网络结构的情况下，上述发现说明：当DS值保持恒定时，含有较大n值的肉桂酸衍生物的光反应性的透明质酸衍生物提供了形成具有较高灵活性的网络结构；这说明该肉桂酸衍生物的光致反应性对固化膜的特性具有显著影响。
                        实施例53
在该实施例中，说明利用引入式(1-A)中n值不同的各种肉桂酸衍生物并且用紫外线使膜暴露4分钟而生产的交联的透明质酸膜，当DS变化时对抗张强度的影响。所说的抗张强度均是用流变仪对水浸没的膜测得的(图4)。
图4表明，DS值越高，交联密度越大，因而抗张强度也越高。对于n值变化的影响分析证明，n值越大，在DS标度上曲线向低场移动越多；这说明当DS恒定不变时，较大的n值提供了较高的抗张强度。
正如实施例52中所述，对于相同的DS，较大的n值导致了较高的光致反应效率。从而提供了较高交联密度的膜。由于认为抗张强度正比于交联密度，所以较高的n值意味着较高的抗张强度。
                        实施例54
在该实施例中，说明交联的透明质酸膜之吸水率的不同对抗张强度的影响，所说的膜是通过在所说化合物(1-A)中引入n值不同的各种肉桂酸衍生物并且用紫外线使膜暴露4分钟而得到的(图5和图6)。
图5是以吸水率数据为横座标并以抗张强度数据为纵座标绘制而成的。从中明显看出，无论n值如何，吸水率均与抗张强度成反比。图6是以抗张强度数据的倒数为纵座标绘制而成的，在此得到了一种线性关系。
                        实施例55
本实施例说明，通过引入式(1-A)中的n值不同的各种肉桂酸衍生物所得到的透明质酸膜并使该膜在紫外线下暴露8分钟的所述膜的不溶化临界点(图7)。横座标表示n，且纵座标表示DS。该曲线图上的每个区代表溶解的DS，而且每个+区表示开始不溶化的DS，而不溶化的临界点处于□和+之间。这种不溶化的临界点也是由膜变成凝胶的转变点。
                        实施例56
本实施例中试验了化合物(1-A)之外的肉桂酸衍生物，即由式(7)和(9)表示的衍生物的效果。
如实施例51那样，试验了对于透明质酸钠(分子量800,000)的下列交联化合物的相对反应性。这些肉桂酸衍生物在作为间隔基氨基和肉桂酰基之间的主链中的原子数等同，但是间隔基结构不同，例如除了亚甲基链之外还存在醚键、酰胺键或支链。
H2N-CH2CH2CH2CH2CH2-OCOCH＝CH-Ph[化合物(1a-3)]
H2N-CH2CH2-O-CH2CH2-OCOCH＝CH-Ph[化合物(1a-7)]
H2N-CH2-CONH-CH2CH2-OCOCH＝CH-Ph[化合物(1a-9)]
H2N-CH(CH3)-CONH-CH2CH2-OCOCH＝CH-Ph(1a-10)]
H2N-CH[CH2CH(CH3)2]-CONH-CH2CH2-OCOCH＝CH-Ph(化合物(1a-11)]
结果示于图8中，该图中横座标表示每个透明质酸双糖单元的每个肉桂酸衍生物的加料量，而纵座标表示取代度DS。
间隔基中具有酰胺键的化合物具有特别强的反应性，其中那些支键较少的化合物(1a-9)和(1a-10)显示出更好的反应性。这被认为是间隔基结构的亲水性的一种反映。
                        实施例57
通过实施例52中所述的方法试验了实施例56中所述五种化合物的DS与吸水率间的关系。
结果示于图9中。在间隔基结构中具有酰胺键和支化度较小的那些亲水性化合物(1a-9-HA)和(1a-10-HA)，与其它化合物相比在高DS值下显示出较高的吸水率。吸水率明显地受交联密度影响而且具有高吸水率的那些化合物之交联密度低于其它化合物。当交联的结构是通过实施例52所述的光反应而实现时，含有高亲水性间隔基结构的光致二聚化合物的透明质酸衍生物，似乎对这种光反应具有较小的反应性，而具有高疏水性结构的衍生物的光反应性是较高的。
当这种光反应是通过将光反应的透明质酸衍生物溶液浇铸成膜并用紫外线照射该膜的方式进行时，成膜时显示出较高疏水性的肉桂酸衍生物似乎更易于聚集和适合于取向，从而为光反应提供了更好的环境。
上述化合物的疏水性强度顺序为：化合物(1a-3)＞化合物(1a-7)＞化合物(1a-11)＞化合物(1a-10)＞化合物(1a-9)。
光反应的光反应性按上述疏水性的顺序而增加，而实施例56中透明质酸的反应性相反地按疏水性的减小顺序而增大。
                        实施例58-61
                         酶降解性
在表3所示的条件下，用紫外线照射按实施例25中所述方法制备的光固化膜，并且评定了固化膜的面积膨胀率，凝胶指数和酶降解(分解率)的时间。
酶降解条件如下。
缓冲剂：0.2M乙酸-氢氧化钠(pH＝6)
酶：透明质酸酶(绵羊睾丸源的)，100U/mg
温度：37℃
试验方法：用咔唑法测定了通过酶降解而从固化膜中释放出的低分子量的透明质酸的量，并且通过与初始重量比较来计算分解速率。
分解速率(％)＝(释放到缓冲剂中的透明质酸重量/固化膜的初始
              重量)×100
                       表3实施例 DS   照射  面积膨   凝胶         酶促降解的时间
        时间  胀  率   指数          (分解率，％)
        (分)  (×100％) (％)  0.5H  3H  6H  1D  2D  3D58    0.015  4    2.23     96     17    70  88  96  93  9259    0.015  8    1.96     99     10    63  87  93  93  8960    0.015  12   1.99     100    10    50  66  76  75  8061    0.006  8    3.24     93     46    89  89  89  89  93
如上所述，本发明的含间隔基的肉桂酸衍生物能够合成具有高反应敏感性和高反应效果率的肉桂酸聚合物衍生物，尤其是肉桂酸葡糖胺聚糖，因而能够提供出保持该葡糖胺聚糖固有的有益性能(如生物再吸收性、生物可配伍性、无毒性、无抗原性和高吸水性)的交联的肉桂酸葡糖胺聚糖衍生物。
虽然参照具体实施例详细说明了本发明，但是本领域中普通技术人员显然知道，在不违背本发明精神和不超出本发明范围的情况下可以作出各种变化和改进。
          接图1-图9

Claims (4)

1.一种交联的肉桂酸透明质酸衍生物，其中所说的肉桂酸衍生物选自下述式(1)-(3)的化合物或其盐中的一种或多种物质：
                    R1-A-H    (1)
                    R1-B-OH   (2)
                    R2-C-H    (3)
式中R1表示下述式(4)基团：
Figure C9512185300021
其中R3和R4独立表示氢原子、硝基、氨基、羟基或C1-4烷氧基：
R2表示下述式(5)基团：
Figure C9512185300022
其中R3和R4定义如上；R5表示低级烷基；
A-H表示由式(6)-(9)中任一式表示的含氨基和羟基的化合物残基：
-O-(CH2)n-NH2                             (6)
其中n代表3-18的整数，
-(O-CH2CH2)m-NH2                          (7)
其中m代表2-10的整数，
-O-CHR6CH(COOR7)-NH2                      (8)
其中R6表示氢原子或低级烷基；R7表示低级烷基，
-O-(CH2)l-NHCO-CHR8-NH2                   (9)
其中l表示2-18的整数；R8表示α-氨基酸残基的侧链；
B-OH表示式(10)氨基酸残基：
-NH-(CH2)K-COOH                           (10)
其中k表示1-18的整数；
C-H表示式(11)或(12)氨基酸残基：
-CO-(CH2)K-NH2                            (11)
其中k定义如上，
-(COCHR8NH)i-H                            (12)
其中i表示1-6的整数；R8定义如上；
其中式(1)或(3)由酰胺键被键合到透明质酸的羧基上或者式(2)由酯键被键合到透明质酸的羟基上，而且该肉桂酸聚合物衍生物的R1和R1，R2和R2，或者R1和R2被光致二聚合形成交联的环丁烷环，其中透明质酸的每双糖单元中肉桂酸衍生物的取代度为0.05-5.0％。
2.权利要求1所述的交联的肉桂酸透明质酸衍生物，其中所说的透明质酸具有数均分子量100,000-5,000,000。
3.一种制备肉桂酸-透明质酸衍生物的方法，其包括将透明质酸溶于水中或含水溶混性有机溶剂的水中，其中有机溶剂的混合比为0体积％-75体积％，并且在水溶性碳化二亚胺和辅助缩合剂存在下，在0-40℃的恒温下，使所说的透明质酸的羧基与下述式(1)或(3)所表示的肉桂酸衍生物的氨基反应：
                R1-A-H                         (1)
                R2-C-H                         (3)
式中，R1表示下述式(4)基团：
Figure C9512185300041
其中R3和R4独立表示氢原子、硝基、氨基、羟基或C1-4烷氧基；R2表示下述式(5)基团：其中R3和R4定义如上；R5表示低级烷基；
A-H表示式(6)-(9)中任一式表示的含氨基和羟基的化合物残基：
-O-(CH2)n-NH2                         (6)其中n表示3-18的整数，
-(O-CH2CH2)m-NH2                      (7)其中m表示2-10的整数，
-O-CHR6CH(COOR7)-NH2                  (8)其中R6表示氢原子或低级烷基；R7表示低级烷基，
-O-(CH2)l-NHCO-CHR8-NH2                    (9)其中l表示2-18的整数；R8表示α-氨基酸残基的侧链；
C-H表示式(11)或(12)氨基酸残基：
-CO-(CH2)k-NH2                             (11)其中k定义如上，
-(COCHR8NH)i-H                             (12)其中i表示1-6的整数；R8定义如上，
其中水溶性碳化二亚胺选自1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺盐酸盐、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺甲碘化物和1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺盐酸盐；
其中所述的辅助缩合剂是N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑。
4.一种制备交联的肉桂酸-透明质酸衍生物的方法，其包括将权利要求3中方法得到的衍生物溶于水中或水溶混性有机溶剂中，从形成的溶液中除去水或水溶混性有机溶剂，并且用紫外线照射。
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