CN1758925A - 生物活性载体的放射氟化方法 - Google Patents
生物活性载体的放射氟化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1758925A CN1758925A CNA2004800067256A CN200480006725A CN1758925A CN 1758925 A CN1758925 A CN 1758925A CN A2004800067256 A CNA2004800067256 A CN A2004800067256A CN 200480006725 A CN200480006725 A CN 200480006725A CN 1758925 A CN1758925 A CN 1758925A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- integer
- group
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000013598 vector Substances 0.000 title claims description 7
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 135
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 48
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 hydrazide Chemical compound 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAAIDSUTINZDTL-UHFFFAOYSA-N O-(N-aminoanilino)hydroxylamine Chemical compound NON(N)C1=CC=CC=C1 ZAAIDSUTINZDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 claims description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 6
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 7
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 6
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 6
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 6
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- BDOXERIXQZUQMG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2,2-dimethoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl acetate Chemical compound COC(OC)COCCOCCOCCOCCOC(C)=O BDOXERIXQZUQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBPGACXRPVDQW-UHFFFAOYSA-N thiirane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CC1 OFBPGACXRPVDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VFJLNJOSBVVKLZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(ON)C(O)=O VFJLNJOSBVVKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- ULLTUJJSCUPHDK-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde;trifluoromethanesulfonate;trimethylazanium Chemical compound C[NH+](C)C.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.O=CC1=CC=CC=C1 ULLTUJJSCUPHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YDJXDYKQMRNUSA-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[SiH](C(C)C)C(C)C YDJXDYKQMRNUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- QQNUCRUUWZAYOC-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 4-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QQNUCRUUWZAYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWFCRHZXORPFH-UHFFFAOYSA-N (2-sulfanylphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1S FYWFCRHZXORPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- KHRQNEDYPNTPKW-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]oxyacetyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CNC(=O)CONC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 KHRQNEDYPNTPKW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XZMLMTGOWVWIRV-DUGSHLAESA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-formamidohexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC=O)CCCC)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 XZMLMTGOWVWIRV-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- NUICXZJHEGXFNY-UHFFFAOYSA-N (4,4-dimethoxycyclohexyl)methyl methanesulfonate Chemical compound COC1(OC)CCC(COS(C)(=O)=O)CC1 NUICXZJHEGXFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- 125000000421 1,2-aminoalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FJJYYHWOYYNABG-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-2,3-diphenylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(C(C)(C)C)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 FJJYYHWOYYNABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKRMDYFJMLZJH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(fluoromethyl)phenyl]sulfanylethyl]-1,3-dioxolane Chemical compound FCC1=CC=CC=C1SCCC1OCCO1 DVKRMDYFJMLZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-COJKEBBMSA-N 2-fluoranylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[18F] NSTREUWFTAOOKS-COJKEBBMSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCPHQILSQPVDS-KXMUYVCJSA-N 3-(18F)fluoranyl-4-phenylpyrrole-2,5-dione Chemical compound [18F]C1=C(C(=O)NC1=O)C1=CC=CC=C1 KJCPHQILSQPVDS-KXMUYVCJSA-N 0.000 description 1
- OOHPKYJCXZUSMI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-formylphenoxy)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 OOHPKYJCXZUSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXNQFFOMHMUNAK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(fluoromethyl)phenyl]sulfanylpropanal Chemical compound FCC1=CC=CC=C1SCCC=O HXNQFFOMHMUNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUBWANWQSVITR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoropropoxy)benzaldehyde Chemical compound FCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 BTUBWANWQSVITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHIAVEQXTIAI-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FCC1=CC=C(C=O)C=C1 DHKHIAVEQXTIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108010055358 F-chemotactic peptide Proteins 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 102000050267 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101800001442 Peptide pr Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUWDMLYTJRQRRO-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethoxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(CO)C=C1 QUWDMLYTJRQRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical class CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N fluorine-18 atom Chemical compound [18F] YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M potassium periodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)(=O)=O FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- XDILSMVBIXONSC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C XDILSMVBIXONSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- WHNFPRLDDSXQCL-UHFFFAOYSA-N α-melanotropin Chemical compound C=1N=CNC=1CC(C(=O)NC(CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(C(C)C)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(C)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/008—Peptides; Proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C241/04—Preparation of hydrazides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
- A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B39/00—Halogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C241/02—Preparation of hydrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
- C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/66—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
- C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
- C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式(V)或(VI)化合物的偶联物：其中X为－CONH－、－NH－、－O－、－NHCONH－或－NHCSNH－；其作为放射性药物的用途、其制备方法以及在制备方法中所用的合成中间体。
Description
发明领域
本发明涉及诊断和放射性诊断试剂，所述试剂中包括用发射正电子的核素标记的生物活性载体。本发明进一步涉及用于对载体进行[18F]氟化的方法和试剂，其中载体被定义为对特定生物靶具有亲和力的分子，并且优选为肽。所得18F标记的共轭分子可用于放射性药物，特别是用于电子发射断层扫描(PET)中。
发明背景
用于诊断成像的放射性标记的生物活性肽在原子核医学中的应用变得日益重要。与特定细胞选择性作用的生物活性分子用于向靶组织提供放射性。例如，放射性标记的肽具有重要的潜在可能性，用于向肿瘤、梗塞和感染的组织中传送放射性核素，用于诊断显像和辐射疗法。半衰期约为110分钟的18F为多种受体成像研究特别优选的发射正电子中的核素。由于其在PET中用于定量检测和表征多种疾病的应用，因此18F标记的生物活性肽具有较高的临床应用价值。
使用18F标记肽的一个困难在于现有的18F标记试剂需要花费大量时间来制备。使用18F对肽和蛋白质的有效标记仅仅在使用合适的辅基情况下才能完成。文献中已经提到了几种这样的辅基，包括N-琥珀酰亚胺基-4-[18F]氟代苯甲酸酯、间-马来酰亚胺基-N-(对-[18F]氟代苄基)苯甲酰胺、N-(对-[18F]氟代苯基)马来酰亚胺和4-[18F]氟代苯甲酰甲基溴。现在几乎所有用18F标记肽和蛋白质的方法都利用氟标记的合成子的活性酯。由于肽和蛋白质中可能包括众多能够与活性酯反应的官能团，这些当前使用的方法不是位点特异性的。例如，含有三个赖氨酸残基的肽中具有三个对标记的合成子同样具有反应性的胺官能团。因此，当前仍然存在对允许快速、化学选择性地将18F引入，特别是在温和条件下引入肽中而以高放射化学产率和高纯度得到18F标记的产品的18F标记的辅基和方法的需要。另外需要这种方法能够适应自动化操作以在临床环境中方便放射性药物的制备。
发明详述
本发明提供一种用于放射氟化的方法，其包括将式(I)化合物与式(II)化合物反应：
18F-(接头)-R2 (II)
或者，
式(III)化合物与式(IV)化合物反应，
18F-(接头)-R4 (IV)
其中：
R1为醛部分、酮部分、被保护的醛例如缩醛、被保护的酮例如缩酮或一种官能团例如二醇或N-末端丝氨酸残基，可以使用氧化剂将它们迅速而有效地氧化成醛或酮；
R2为在例如水缓冲液的温和条件下与R1在特定位置反应而得到稳定的偶联物的官能团。R2可以是氨衍生物，例如伯胺、仲胺、羟胺、肼、酰肼、氨氧基、苯肼、氨基脲或氨基硫脲，并且R2优选为肼、酰肼或氨氧基；
R3为能与R4在特定位置反应的官能团。R3可以是氨衍生物，例如伯胺、仲胺、羟胺、肼、酰肼、氨氧基、苯肼、氨基脲或氨基硫脲，并且R3优选为肼、酰肼或氨氧基；
R4为醛部分、酮部分、被保护的醛例如乙缩醛、被保护的酮例如缩酮或一种官能团例如二醇或N-末端丝氨酸残基，使用氧化剂可以将它们迅速而有效地氧化成醛或酮；
而分别得到式(V)和式(VI)的偶联物：
其中X为-CO-NH-、-NH-、-O-、-NHCONH-或-NHCSNH-，并且X优选为-CO-NH-、-NH-或-O-；Y为H、烷基或芳基取代基；并且
式(II)、(IV)、(V)和(VI)中的接头基团选自：
其中：
n为0-20的整数；
m为1-10的整数；
p为整数0或1；
Z为O或S。
选择式(II)、(IV)、(V)和(VI)中的接头基团以提供良好的体内药物代谢动力学，例如在所得的式(V)或(VI)偶联物中有利的排泄参数。使用具有不同亲油性和或电荷的接头基可显著地改变肽的体内药物代谢动力学，以适于诊断需要。例如，当需要式(V)或(VI)偶联物以肾代谢的形式从体内排出时，希望使用亲水性接头，当需要式(V)或(VI)偶联物以肝代谢的形式从体内排出时，希望使用亲油性接头。现已发现，含有聚乙二醇部分的接头降低了血液清除率，这在某种情况下是合乎需要的。
合适地，R1醛通过含有1，2-二醇或1，2氨基醇基团的前体官能化的载体的原位氧化而产生。例如，在使用Wahl等人在Tetrahedron Letts.37，6861(1996)中所述的氨基酸Fmoc-Dpr(Boc-Ser)-OH合成期间，可以将后者直接插入到肽序列中。同样地，式(IV)化合物中的R4醛可通过前体的氧化产生。
可用于在式(I)和(IV)化合物中分别产生R1和R4部分的合适的氧化剂包括高碘酸盐、高碘酸、仲高碘酸、偏高碘酸钠和偏高碘酸钾。
式(I)和(IV)以及本发明相关方面的化合物中的R1和R4分别优选选自-CHO、＞C＝O、-CH(-O-C1-4烷基-O-)，例如-CH(-OCH2CH2O-)和-CH(OC1-4烷基)2，例如-CH(OCH3)2，并且在一个优选的方面中，R1和R4为-CHO。
式(II)和(III)以及本发明相关方面的化合物中的R2和R3分别优选选自-NHNH2、-C(O)NHNH2和-ONH2，并优选为-ONH2。
式(V)和(VI)以及本发明相关方面的化合物中的Y优选为H、C1-6烷基(例如甲基)或苯基。
该反应可在合适的溶剂中，例如pH为2-11，合适地为3-11，更合适地为3-6的含水缓冲溶液中，在5-70℃的非极端温度，优选在环境温度下进行。
本发明提供了一种更具有化学选择性的放射性标记方法，其中在肽或载体前体的合成期间，对标记的确切引入位置预先进行选择。在载体的预先确定的位置发生的连接反应仅仅产生唯一的一种可能的产品。该方法由此具有化学选择性，并且其应用被认为对于各种肽、生物分子和低分子量药物来说是通用的。
在另一方面，本发明提供了一种放射氟化方法，包括使式(Ia)化合物与式(IIa)化合物反应：
18F-(接头)-O-NH2 (IIa)
或者，
使式(IIIa)化合物与式(IVa)化合物反应：
18F-(接头)-R4 (IVa)
其中R1和R4分别如上述式(I)和式(IV)化合物中所定义；
式(IIa)和式(IVa)化合物中的接头分别为C1-60烃基，合适地为C1-30烃基，任选地包括1-30个杂原子，合适地包括1-10个杂原子例如氧或氮。合适的接头包括烷基、烯基、炔基链、芳香族、多芳香族和杂芳基环，以及包括乙二醇、氨基酸或糖亚基的聚合物。
以分别得到式(Va)和式(VIa)的偶联物：
其中Y为H、烷基或芳基取代基；并且接头如上述式(IIa)或式(IVa)化合物中所定义。
术语“烃基”指的是由碳和氢组成的有机取代基，这些基团可包括饱和的、不饱和的或芳香族的部分。
在一个优选方面，本发明提供了一种放射氟化方法，包括使式(VII)化合物
与式(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的化合物反应：
18F-(CH2CH2O)n-(CH2)m-CHO (VIII)
其中：
n为0-20的整数；
m为1-10的整数；
X为-CO-NH-、-NH-或-O-，并优选为-O-；
Y为H、烷基或芳基取代基；
而分别得到式(XII-XV)的偶联物：
其中X如上述式(VII)化合物中所定义，m和n如上述式(VIII-XI)化合物中所定义。
该反应可在合适的溶剂中，例如在pH为2-11，合适的为3-11，更合适的为3-6的含水缓冲溶液中，在5-70℃的非极端温度，优选在环境温度下进行。
当在式(I)或(III)载体化合物或式(II)或(IV)合成予以及在本发明多个特定描述的方面中使用胺部分作为官能团时，还可以加入一个还原步骤以使所得席夫碱稳定。在该还原步骤中合适的还原剂是本领域技术人员所熟知的并包括硼氢化钠和氰基硼氢钠。
在一个优选方面，本发明提供了一种放射氟化方法，包括使式(XVI)化合物：
其中Y为H、烷基或芳基取代基；
优选与式(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物反应：
18F-(CH2-CH2-O)n-(CH2)m-W-NH2 (XVII)
其中m和n如前述化合物中所定义并且W＝-CONH-、-NH-或-O-，
而分别得到式(XXI)、(XXII)、(XXIII)或(XXIV)的化合物：
其中W＝-CONH-、-NH-或-O-，
m、n如式(VIII至XI)化合物中所定义，并且Y为H、烷基或芳基部分。
该反应可以在合适的溶剂中，例如在pH为2-11，合适地为3-11，更合适地为3-6的含水缓冲溶液中，在5-70℃的非极端温度，优选在环境温度下进行。
在式(I)或(III)以及本发明的其他方面，除非特别指出，用于标记的合适的载体为肽，其可包括促生长素抑制素类似物，例如奥曲肽、韩蛙皮素、血管活性肠肽、趋化性肽类似物、α-促黑素细胞激素、神经降压素、精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸肽及其类似物，人类胰岛素原连接肽、内皮素、血管紧张素以及甲酰基-正亮氨酰-亮氨酰-苯丙氨酰-正亮氨酰-酪氨酰-赖氨酸。用于标记的优选的肽为精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸肽及其类似物，例如WO01/77415和WO03/006491中所述的那些。优选的肽包括如下片段：
在一个特定方面，式(I)或(III)中的肽为式(A)：
其中X7为-NH2或
其中a为1-10的整数，优选a为1。
技术人员将会认识到，本发明的方法也可用于其它生物分子例如蛋白质、荷尔蒙、寡核苷酸和抗体片段以及类似药物的小分子的放射氟化，以提供形式多样的PET示踪剂。
在式(IIa)和(IVa)以及本发明的其它方面，除非特别指出，接头是C1-60的烃基，合适地为C1-30的烃基，任选地包括1到30个杂原子，合适地包括1到10个杂原子例如氧或氮，被选出以提供良好的药物代谢动力学。合适的接头基团包括烷基、烯基、炔基链、芳香族、多芳香族和杂芳基环以及包含乙二醇、氨基酸或糖亚基的聚合物。在式(IIa)和(IVa)中以及本发明的其它方面中优选的接头基团包括选自下列的那些基团：
其中：
n为0-20的整数；
m为1-10的整数；
p为整数0或1；
Z为O或S。
在式(IIa)和(IVa)中以及本发明的其它方面中特别优选的接头基团可以选自：
-(CH2)1-6-
-CH2C≡C-
-(CH2CH2O)2-20-(CH2)1-3-
式(I)和(III)的化合物可以通过标准的肽合成方法制备，例如固相肽合成，例如，在Atherton，E.和Sheppard，R.C.所著的《固相合成》，IRL出版社：牛津大学，1989中所描述的，式(I)或(III)的化合物中的R1和R3的引入可以通过肽中的N或末端C或包含在肽序列中的其它功能基团的反应来实现，对肽序列的修饰不会影响载体的结合性能。在一个优选的例子中，可以利用Novabiochem提供的氨基酸Fmoc-Ams(Boc)-OH或Fmoc-Dpr(Boc-Aoa)-OH将氨氧基NH2-O-直接引入肽序列中。功能基团R1和R3优选通过一个稳定的酰胺键的形成而被适宜地引入，该酰胺键是肽的一个氨功能基与活性的酸反应而形成的，并且是在肽合成期间或是肽合成之后被引入的。当载体前体是一种酸时，则能够用活性试剂例如2-(1H-苯并三唑)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑-[4，5-b]吡啶-1-亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)引入R1和R3。
在另一方面，本发明提供了新颖的18F-辅基基团，可用于标记肽和蛋白质，例如以上所述的方法。
相应地，提供了式(II)或(IV)的化合物，或式(IIa)，(IVa)，(VIII)，(IX)，(X)，(XI)，(XVII)，(XVIII)，(XIX)或(XX)的化合物；所有化合物都如上所定义并且带有附加条件：
(i)在式(II)的化合物中，如果接头为苯基，那么R2为氨氧基(合适地为-ONH2)；
(ii)在式(IV)的化合物中，接头不是苯基；
(iii)在式(IVa)的化合物中，接头不是苯基也不是被卤素、羟基或苄氧基取代的苯基；
(iv)在式(X)的化合物中，n不是0。
在此描述的方法中使用的优选的并且要求其本身受到保护的式(IV)化合物包括：
18F-(CH2)1-6-CHO
18F-CH2C≡C-CHO
18F-(CH2CH2O)2-20-(CH2)-CHO
在另一方面，本发明提供了式(I)和(III)的化合物，也提供了式(Ia)、(IIIa)、(VII)、(XVI)的化合物；所有化合物都如上所定义。优选的式(I)、(III)、(Ia)、(IIIa)、(VII)和(XVI)的化合物是其中载体为如上所述的精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸肽或其类似物的那些化合物，并且特别是其中载体为式(A)的载体的那些化合物：
其中X7是-NH2或
其中a为1到10的整数，优选a为1。
在本发明的一个进一步方面，提供了式(V)和(VI)的放射标记的偶联物，同时提供了式(Va)、(VIa)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)的化合物；所有化合物如前所述。优选的式(V)、(VI)、(Va)、(VIa)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)和(XXIV)的化合物是其中载体为如上所述的精氨酸—甘氨酸—天门冬氨酸肽或其类似物的那些化合物，并且特别是其中载体为式(A)的载体的那些化合物：
其中X7是-NH2或
其中a是1到10的整数，优选a为1。
式(II)的化合物可以从相应的式(XXV)的前体出发：
其中L为离去基团，优选为对甲苯磺酸根、三氟代甲基磺酸根或甲基磺酸根或卤离子，并且接头如先前所定义，其中X优选为-CO-NH-、-NH-或-O-，R5和R6是H或是合适的保护基，例如叔丁氧羧基，
通过与回旋加速器产生的水性的[18F]氟化物反应而得到合适地通过在合适的溶剂中例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二亚甲砜，在典型的环境中或在升高的温度下，例如在最高达150℃，合适的为60到120℃下或通过微波加热，从碱(例如，从四丁基胺盐或K2CO3/Kryptofix-222)蒸发，然后通过用标准方法例如酸解处理消除任何N保护基而预先活化。
式(IV)的化合物可以从相应的式(XXVI)的前体或它的一个被保护的衍生物出发：
其中L是离去基团，优选为对甲苯磺酸根、三氟代甲基磺酸根、或甲基磺酸根或卤离子，并且接头如先前所定义，Y优选为H、烷基或芳基取代基，
通过与回旋加速器产生的水性的[18F]氟化物反应而得到，合适地通过在合适的溶剂中例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二亚甲砜，在典型的环境中或在升高的温度下，例如最高达120℃下，从碱(例如，从四丁基胺盐或K2CO3/Kryptofix-222)蒸发，而预先活化。式(XXVI)的化合物中的醛或酮功能基也可在氟化后通过简单的酸解处理而快速地从它们的保护前体例如缩醛或缩酮中产生。在一个优选的例子中，式(IV)的化合物是从式(XXVII)的化合物制备得到的：
其中L是离去基团例如对甲苯磺酸根、三氟代甲基磺酸根、甲基磺酸根或卤离子，并且接头如先前所定义，并且通过一个酰胺键与一个被保护的丝氨酸衍生物相连接。在这种情况下，O-保护基团R6优选为叔丁基，R5如前所定义。与回旋加速器产生的水性的[18F]氟化物反应，合适地通过在合适的溶剂中例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二亚甲砜，在典型的环境中或在升高的温度下，例如最高达150℃，合适的为60到120℃下或通过微波加热，从碱(例如，从四丁基胺盐或K2CO3/Kryptofix-222)蒸发，然后消除O和N保护基，并且用比如高碘酸盐这样的氧化剂将其氧化为醛而预先活化。
在一个优选的方面，式(IV)的化合物可以在固体载体例如聚合物颗粒、涂料或微型设备上，例如在树脂上，使用由Brask et al在Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)697-700中所描述的BAL方案制备。肽醛是从在PEG-AMPS树脂上的O-PAL醛与氨基乙醛二甲基缩醛的还原性氨基化反应开始，然后与接头组分发生酰化反应而进行合成的。在这一方面，在放射氟化反应中产生的过量的试剂和副产物可以通过洗涤从与聚合物相连的产品中分离出来。通过酸处理，直接从如下所示的固体载体得到式(IV)的化合物。
其中L和接头都如前所述。
这个方法可能特别适用于式(IV)化合物的自动化生产。
本发明也提供了放射性药物组合物，其中含有有效量(例如有效用于PET成像的量)的式(V)或(VI)的通式化合物或式(Va)、(VIa)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)或(XXIV)的化合物；所有化合物都如前面所定义；以及一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的一个优选方案涉及用于医疗用途，特别是用于肿瘤成像(适合用于PET)的通式(V)或(VI)的化合物，或通式(Va)、(VIa)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)或(XXIV)的化合物；所有化合物都如前所定义；其中载体为精氨酸—甘氨酸—天门冬氨酸肽或者其类似物，例如在WO01/77415和WO03/006491中所述的那些，优选包含以下片段的肽
更优选式(A)的肽：
其中X7是-NH2或
其中a式1到10的整数，优选a为1。
可以将本发明的放射标记的偶联物向病人给药用于PET成像，其用量为足够可以产生所希望的信号，对于体重为70kg的人，典型地0.01到100mCi，优选0.1到50mCi的放射性核用量通常就足够了。
依照本发明的放射标记偶联物也因此能够以完全在技术能力范围之内的方式，用生理学上可接受的载体和赋形剂进行配制以用于给药。例如，可以任选地将添加了药物上可接受的赋性剂的化合物悬浮或溶解在水介质中，然后将所得的溶液或悬浮液灭菌。
进一步看来，本发明提供了放射标记的偶联物在放射性药物生产中的用途，这种放射性药物用于活体内成像方法，合适地用于PET，并且优选用于肿瘤成像；包括将所述的放射性药物向人或动物机体给药，产生至少是所述机体的一部分的图像。
从更进一步看来，本发明提供了将人或动物机体成像的方法，包括将放射性药物给药到所述的机体，例如给药于血管系统并且利用PET产生至少所述机体的一部分的图像，所述的放射性药物已经分布于所述的人体或动物体，其中所述放射性药物包含根据本发明的一种放射标记偶联物。
从更进一步看来，本发明提供了一种检测使用药物治疗人或动物机体以抗击跟癌症相关的病况，尤其是血管瘤，例如细胞毒性剂的效果的方法，所述方法包括将根据本发明的放射性药物给药于所述机体，并检测细胞受体对所述偶联物，优选内皮细胞受体，特别是ανβ3受体的吸收，所述给药和检测是任选的，但优选在用所述的药物治疗前、治疗期间以及治疗后反复进行。
本发明还有一种实施方式，就是它提供了用于制备放射氟化示踪剂的试剂盒，该示踪剂包括式(II)或(IV)的辅基和式(I)或(III)的化合物。
根据本发明的一个进一步的方面，提供了用于制备放射氟化示踪剂的试剂盒，该示踪剂包括式(XXV)的辅基和式(I)的化合物。根据本发明的另一个方面，提供了用于制备放射氟化示踪剂的试剂盒，该示踪剂包括式(XXVI)或式(XXVII)的辅基和式(III)的化合物。
在使用该试剂盒中，使用以上所述的方法，式(XXV)的化合物将被转化为相应的式(II)的化合物，并且式(XXVI)或(XXVII)的化合物将分别被转化为相应的式(IV)的化合物。优选地，通过让反应混合物通过固相萃取(SPE)的柱体，可以将式(II)的化合物从反应物废液中分离出来。SPE柱子可能包含石墨垫、C18固定相或离子交换树脂。然后，将式(II)和(IV)的化合物分别加入到可以合适地溶解在水性缓冲液(pH3-11)中的式(I)和(III)的化合物中。在一个非极端的温度下反应1到70分钟后，可以将标记的肽纯化，例如通过SPE纯化，然后收集起来。
实例
采用实施例来举例说明本发明，其中使用了以下缩写：
HPLC：高效液相色谱
NMR：核磁共振
TFA：三氟乙酸
hr(s)：小时
min(s)：分钟
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
TBAF：四丁基氟化胺
MeOH：甲醇
TLC：薄层色谱
TIS：三异丙基硅烷
DMSO：二甲基亚砜
PyAOP：7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)膦鎓-六氟磷酸盐
BOC：叔丁氧基羰基
实施例1 4-三甲基铵苯甲醛三氟甲基磺酸盐(化合物1)的制备
这个化合物根据Haka et al(J.Labelled Cpds.& Radiopharms 198927(7)823)所述的方法合成。
实例2 2-(2-{2-[2-(2-氟代-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-1，1二甲氧基-乙烷(化合物7)的制备
a)
乙酸2-(2-{2-[2-(2-，2-二甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧 基)-乙酯(化合物4)
向搅拌着的THF(5mL)中的氢化钠悬浮液(248mg，5.15mmol，在矿物油中)中，在室温下通过注射器加入在THF(5mL)中的2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙醇(化合物2)(1.0g，5.15mmol)。当气体不再选出之后，在室温下搅拌混合物45分钟，得到一种清澈的微黄色溶液。
通过注射器加入溴代乙醛(8.71g，51.5mmol)，将所得的混合物搅拌24小时。然后加入乙酸乙酯(3mL)，在室温下再搅拌混合物2小时。将混合物倒入醚(100mL)中，用10％的K2CO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)各萃取一次。将有机相干燥(Na2SO4)，然后过滤、蒸发，将残留的油蒸馏以除去过量的溴代乙醛，用快速层析法提纯残留的粗产品，使用100％的乙酸乙酯洗脱得到产品(355mg，21％)，为无色的油状物。
b)
2-(2-{2-[2-(2，2-二甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醇(化合 物5)
在室温下，将1N NaOH/甲醇(1mL)加入搅拌着的乙酸2-(2-{2-[2-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯(化合物4)(110mg，0.34mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。通过TLC(CHCl3/MeOH，9∶1)监测反应，反应在30分钟内完成。将溶剂蒸发后，用快速层析法(CHCl3/MeOH，9∶1)纯化残留物，得到无色的油状的产品(73mg，76％)。
c)
甲磺酸2-(2-{2-[2-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧 基)-乙酯(化合物6)
向搅拌着的醇(化合物5)(60mg，0.21mmol)和三乙胺(59μL，0.42mmol)在THF(1mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(24∶1，0.30mmol)。通过TLC(CHCl3/MeOH，9∶1)监测反应。2小时后，将沉淀出的三乙胺盐酸盐过滤出来。将溶剂蒸发，用氯仿/甲醇(9∶1)进行快速层析后得到油状产品(75mg，99％)。
d)
2-(2-{2-[2-(2-氟代-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-1，1-二甲氧 基乙烷(化合物7)
将磺酸盐(化合物6)(75mg，0.21mmol)和TBAF(1.1M在THF中，573μL，0.63mmol)在乙腈(8mL)中的混合物在90℃加热30分钟。TLC(乙酸乙酯)监测显示反应已经完成。冷却到室温并且蒸发掉溶剂后，将残留物快速层析(乙酸乙酯)而得到无色的油状产品(56mg，93％)。
实例3 4-(3-氟丙氧其)苯甲醛(化合物10)的制备
a)4-(3-羟基乙氧基)苯甲醛(化合物8)
把4-羟基苯甲醛(Fluka，4.9g，0.040mol)，碳酸钠(4.7g，0.044mol)和3-溴-1-丙醇(6.1g，0.044mol)在DMF(30mL)中的溶液在140℃加热8小时。将反应混合物冷却、浓缩，将残留物倒入乙醚中，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤和浓缩后得到4.6g(64％)黄色浆液，不需要进一步纯化即可用于下一步骤。通过NMR分析确定了其结构。
b)甲基磺酸3-(4-甲酰基苯氧基)乙酯(化合物9)
向醇12(1.4g，8.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(1.2mL，8.5mmol)和甲磺酰氯(0.62mL，8.0mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物用水洗涤、干燥(Na2SO4)，得到1.8g粗产品(黄色的油状物)。通过反相色谱(Phenomenex Luna C18(2)柱，5μm 21.2×250mm，溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度20-40％B，60min；流量10.0ml/min，UV检测波长为254nm)将一份290mg产品纯化，冻干后得到244mg白色固体物质。通过NMR分析确定了其结构。
c)4-(3-氟丙氧基)苯甲醛(化合物10)
将氟化钾(Fluka，7.2mg，0.124mmol)和kryptofix 222(Fluka，46.7mg，0.124mmol)溶解在无水乙腈(2.5mL)中。10分钟后将该混合物加入搅拌着的溶于无水乙腈(1.5mL)的甲磺酸3-(4-甲酰基苯氧基)丙酯13(16.0mg，0.062mmol)中。让反应混合物在60℃反应30分钟。经分析性的HPLC(柱子Phenomenex Luna C18(2)，3μm4.6×50mm，溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度10-80％B，10min；流量2.0ml/min，UV检测波长为214nm和254nm)用商业标准(含氟化合物)进行共同洗脱，确定了产品在5.0分钟处。
实例4 1，1二甲氧基-4-氟化甲基环己烷(化合物14)的制备
a)4-羟甲基-4-环己酮(化合物11)
这个化合物根据Borden et.al(J.Org.Chem.，1985，50，531-534)所述的方法合成。利用1H和13CNMR表征了该产品。
b)1，1-二甲氧基-4-羟甲基环己烷(化合物12)
将在无水甲醇中的酮11(2.54g，19.8mmol)、原甲酸三甲酯(30mL)和对甲苯磺酸(150mg，0.79mmol)的溶液，在室温下在氮气气氛下搅拌24小时。用固体碳酸钾(4g)中和反应混合物，过滤，蒸发溶剂。将得到的粗产品溶于DCM(30mL)中并用水(40mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且蒸发。将黄色油状的粗产品(3.0g)在85℃蒸馏(0.2mmHg)得到无色的油状产品(1.69g，49％)。利用1H和13CNMR表征了该产品。
c)甲磺酸4，4-二甲氧基-环己基甲酯(化合物13)
在氮气气氛下，向在无水DCM中的冷却的(0℃)醇12(275mg，1.58mmol)和三乙胺(3.3mL，23.7mmol)的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(246μL，3.16mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将沉淀出来的三乙胺盐酸盐过滤出来，蒸发掉溶剂。将粗产品溶于DCM(30ml)中，用水洗涤(2×20mL)，干燥(NaSO4)，过滤并蒸发。通过快速层析法(乙酸乙酯∶石油溶剂油∶NH3(50∶50∶4))纯化残留物，得到浅黄色油状产物(214mg，54％)。利用1H和13C NMR表征了该产品。
实例5-肽前体的制备(化合物15)
使用标准的肽合成方法合成肽，即化合物14，。将在DMF中的化合物14加入到在DMF中的Boc-氨氧基乙酸(34.4mg，0.18mmol)、PyAOP(93.9mg，0.18mmol)和NMM(40μL，0.36mmol)的溶液中。12小时后，在减压下将DMF蒸发掉，并且通过反相制备色谱(Phenomenex LunaC18柱，00G-4253-V0；溶剂A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度10-50％B，60min；流量50mL/minute；检测波长254nm)纯化粗产物，得到97.1mg(57％)的纯化合物(分析性的HPLC：Phenomenex LunaC18柱，00G-4252-E0；溶剂：A＝水+0.1％TFA/B＝乙腈+0.1％TFA；梯度：10-50％B，20min；流量1.0mL/minute；保留时间19.4分钟，检测波长214nm和254nm)。使用质谱进一步作表征，给出m/z值为1431.2[M-H+]。
实例6 将化合物1选择性地连接到化合物15上而得到化合物16
通过向10mg肽中加入含5％水的TFA来进行肽15的去保护，将在1mL水中的Boc-去保护的肽(5.9mg，0.0044mmol)加入1mL乙腈中的4-氟苯甲醛(化合物1)(1.1mg，0.94μL，0.0089mmol)中。混合物的pH值为3.5。在70℃下放置45分钟后，用反相制备色谱(Phenomenex LunaC18柱，00G-4253-N0；溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度：10-40％B，30min；流量5.0mL/分钟；检测波长214nm)将该混合物纯化两次，得到2.0mg(32％)的纯化合物(HPLC分析：Phenomenex LunaC18柱，00G-4252-E0；溶剂：A＝水+0.1％TFA/B＝乙腈+0.1％TFA；梯度10-50％B，20min；流量1.0mL/分钟；保留时间16.3分钟，检测波长214nm和254nm)。使用质谱作了进一步的表征，给出m/z值为1437.2[M-H+]。
实例7 将化合物7选择性地连接左化合物15上而得到化合物17
使用在乙腈中的HCl(浓)(1∶1)(0.5mL)消除2-(2-{2-[2-(2-氟代-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-1，1-二甲氧基乙烷6(3.9mg，0.016mmol)上的保护基。将混合物放置15分钟，然后加入到用含5％水的TFA处理的Boc-去保护的肽(化合物9)(10mg，0.007mmol)中，20分钟后减压蒸发掉TFA。用氨水将混合物的pH值调节到4，然后加热到70℃保持20分钟。用HPLC和LC-MS监测反应，并用反相制备性的色谱(Phenomenex LunaC18柱，00G-4252-N0；溶剂：A＝水+0.1％TFA/B＝乙腈+0.1％TFA；梯度：10-50％B，30min；流量5.0mL/分钟；检测波长214nm)纯化，得到5.5mg(51％)的纯化合物(HPLC分析：Phenomenex LunaC18柱，00G-4252-E0；溶剂：A＝水+0.1％TFA/B＝乙腈+0.1％TFA；梯度：10-50％B，20min；流量1.0mL/分钟；保留时间14.3和14.7分钟，检测波长为214nm和254nm)。用质谱进一步作了表征，给出m/z值为1551.1[M-H+]。
实例8
18
F-化合物16的放射合成
a)
18
F-化合物1的放射合成
将18F-氟化物(最高达370MBq)在Kryptofix-222(12-14mg，在0.5mLMeCN中)和K2CO3(100μL 0.1M水溶液)的存在下，在N2气氛中在125℃下加热15分钟进行共沸蒸馏干燥。在这段时间内，加入了2×1mL乙腈并将其蒸发掉。在冷却到＜40℃后，加入三甲基铵苯甲醛三氟甲基磺酸盐(3-7mg，在0.7mLDMSO中)。将反应容器密封并加热到120℃维持15分钟以进行标记。将粗产品冷却到室温，并加入10mL水来稀释。使混合物依次通过一个Sep-pak CM+柱(用10ml水湿润过)和一个SepPakC18+柱(用20mL乙醇和20mL水调节)。将柱子用水(10mL)冲洗，并且用甲醇(1mL)将产品18F-氟化苯甲醛从SepPakC18+柱中洗脱出来。
b)化合物15和4-
18
F-氟化苯甲醛的偶联
在室温下用含5％水的TFA处理化合物15(4-5mg)5分钟。在真空下通过蒸发除去溶剂。将肽重新溶解在0.5M pH值为4的NH4OAc缓冲液中(0.5mL)，并且在反应器中与4-18F-氟化苯甲醛混合。将反应容器密封并加热到70℃维持15分钟进行偶联反应。冷却到室温后，通过制备性的放射HPLC(柱子Phenomenex Prodigy ODS-Prep；250×10mm，10μ，4mL/min，溶剂A：水(0.5％TFA)，溶剂B：乙腈(0.5％TFA)，梯度：10％B 30min)得到产品。
实例9
18
F-化合物17的放射合成
a)
18
F-化合物7的放射合成
向装有Kryptofix 222(10mg)、K2CO3(1mg 50μL水溶液)和乙腈(0.8mL)的Wheaton小瓶内，加入含水(10mCi，1mL)的氟-18。在氮气流保护下在110℃加热30分钟去除溶剂。如同以前一样加入无水乙腈(0.5mL)，然后蒸发掉。重复这个步骤两次。加入溶于无水DMSO(0.2mL)中的化合物6(1mg)的溶液。通过微波(5分钟，160℃，150→50W)加热后，将反应混合物冷却到室温，施加到已经用乙腈(5mL)和水(20mL)调节过的SepPaktC18+柱上。用水(10mL)冲洗柱子，并将产品用乙腈(20mL)洗脱。在氮气气氛在80℃下蒸发掉溶剂。加入盐酸(34μL，12M)和乙腈(34μL)的混合物，将小瓶在室温放置5分钟。
b)化合物15和
18
F化合物7的偶联
使化合物15(3mg)与5％的TFA水溶液(0.2mL)反应。在室温下放置1分钟后，在氮气流中除去溶剂。将氢氧化铵(38μL，28％)加入含有去保护的18F化合物7的小瓶中。将中和后的混合物转移到含有在乙酸胺缓冲液中(50μL，pH4.0，0.5M)的去保护的18F化合物15的小瓶中。在70℃下温育小瓶7分钟。冷却至室温后，加入HPLC流动相(100μL，20％乙腈，80％水，0.5％TFA)，通过制备性的放射HPLC(柱子：LunaC18(2)，Phenomenex，100×10mm，5μ，4mL/min，溶剂A：水(含0.5％TFA)，溶剂B：乙腈(含0.5％TFA)，梯度：10-50％B 20min)得到产物。
实例10 4-(氟甲基)苯甲酰肼-化合物23
制备2-[4-(羟甲基)苯基]肼-1，1，2-三羧酸三叔丁基酯，用于与醛或酮改性的肽偶联。
a)2-[4-(羟甲基)苯甲酰基]肼基-1-羧酸叔丁基酯-化合物18
将4-羟甲基苯甲酸五氟苯基酯(Milligen，0.60g，1.9mmol)、羟基苯并三唑(0.29g，1.9mmol)、肼基甲酸叔丁基酯(Fluka，0.29g，2.2mmol)和二异丙基乙胺在二氯甲烷(20mL)中的(0.68mL，4.0mmol)溶液回流3小时。在真空下浓缩反应混合物并通过柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/乙烷9∶1)将产品纯化，产量为0.50g(90％)。分析性的HPLC：Phenomenex Luna C18柱，3μm 4.6×50mm；溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度10-80％B，10min；流量2.0mL/min；保留时间2.38分钟，检测波长214nm和254nm。NMR分析与产品的结构一致。
b)2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)苯甲酰基]肼-1-羧酸叔丁基
酯-化合物19的合成
将叔丁基二苯基氯硅烷(0.57mL，2.2mmol)、2-[4-(羟甲基)苯基]-肼-1-羧酸叔丁基酯(0.48g，1.8mmol)和咪唑(0.37g，5.4mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液在室温下搅拌1小时15分钟。用水性的硫酸氢钾(pH 3，3×20mL)萃取溶液并干燥(Na2SO4)。用HPLC分析产品(Phenomenex Luna C18柱，3μm 4.6×50mm；溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度60-100％B，10min；流量2.0mL/min；保留时间为3.37分钟，检测波长为214nm和254nm)。将溶液浓缩后不需要进一步纯化即可用于下一个步骤。
c)2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)苯甲酰基]肼基-1，1，2-三羧
酸三叔丁基酯-化合物20
向溶于二氯甲烷(15mL)中的2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)苯甲酰基]肼基-1-羧酸叔丁基酯(69mg，0.14mmol)的溶液中，加入DMAP(20mg，0.16mmol)、三乙胺(0.13mL，0.96mmol)和重碳酸二叔丁基酯(90mg，0.41mmol)。2小时后在减压下将溶剂蒸发，并通过柱色谱(二氧化硅，乙烷/乙酸乙酯4∶1)纯化(HPLC分析：Phenomenex Luna C18柱，3μm 4.6×50mm；溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度60-100％B，10min；流量为2.0mL/min；保留时间为7.85分钟，检测波长为214nm和254nm)将粗产品纯化。利用NMR分析确定了产品的结构。
d)2-[4-(羟甲基)苯基]肼-1，1，2-三羧酸三叔丁基酯-化合物21
向溶于THF(25mL)中的2-[4-(叔丁基二苯基基硅烷氧基甲基)苯甲酰基]肼-1，1，2-三羧酸三叔丁基酯(0.37g，0.52mmol)的溶液中，加入四丁基铵氟化物(1.1M在THF中，0.50ml，0.55mmol)。50分钟后加入氯化铵水溶液(10％，10mL)。10分钟后用二氯甲烷(3×15mL)萃取混合物，并将有机相干燥(Na2SO4)。将溶液浓缩并用柱色谱(二氧化硅，乙烷/乙酸乙酯1∶1)将残留物纯化，得到0.21g(84％)的产品(分析性的HPLC：Phenomenex Luna C18柱，3μm 4.6×50mm；溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度60-100％B，10min；流量为2.0mL/min；保留时间为1.38分钟，检测波长为214nm和254nm)。利用NMR分析确定了产品的结构。
e)2-[4-(甲磺酸基甲基)苯甲酰基]肼基-1，1，2-三羧酸三叔丁基酯-化
合物21
向溶于二氯甲烷(40mL)中的搅拌着的2-[4-(羟甲基)苯甲酰基]肼基-1，1，2-三羧酸三叔丁基酯(0.22g，0.48mmol)和三乙胺(0.080mL，0.57mmol)的溶液中，加入甲磺酰氯(0.040ml，0.52mmol)。2小时后，加入第二部分甲磺酰氯和三乙胺(相同的用量)。12小时后，分析性的HPLC(Phenomenex Luna C18柱，3μm 4.6×50mm；溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度10-80％B，10min；流量2.0mL/min；保留时间8.25分钟，检测波长214nm和254nm)表明反应已经完成。将混合物通过二氧化硅过滤，在真空下浓缩。通过柱色谱(二氧化硅，乙烷/乙酸乙酯1∶1)将产品纯化，得到0.21g(81％)的产品。利用NMR分析了产品的结构。
f)2-[4-(氟代甲基)苯甲酰基]肼基-1，1，2-三羧酸三叔丁基酯-化合物
22
将氟化钾(3.0mg，0.052mmol)和Kryptofix 222(Fluka，20mg，0.053mmol)溶于无水乙腈(0.6ml)中。15分钟后，将混合物加入溶于无水乙腈(0.4ml)中的搅拌着的2-[4-(甲磺酸基甲基)苯甲酰基]肼基-1，1，2-三羧酸三叔丁基酯(14mg，0.026mmol)中。在60℃加热反应混合物15分钟。用制备性的HPLC(Phenomenex Luna C18(2)柱，3μm 21.2×250mm；溶剂A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度60-100％B，60min；流量10.0mL/min；保留时间33分钟，检测波长214nm)纯化产品。得到3.2mg(26％)的产品。分析性的HPLC：Phenomenex LunaC18(2)柱，3μm 4.6×50mm；溶剂A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度10-80％B，10min；流量2.0mL/min；保留时间8.78分钟，检测波长214nm和254nm。表明反应已经完成。将混合物通过二氧化硅过滤，在真空下浓缩。利用NMR确定了产品的结构。将化合物22去保护以得到化合物23是在50％的TFA/DCM中进行15分钟而完成的。
实例11 制备2-[2-(2-氟代甲基-苯硫基)-乙基]-[1，3]二氧杂环戊
烷，用于与氨氧基修饰的肽、肼或酰肼偶联-化合物27
a)[2-(2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-乙基硫基)苯基]甲醇化合物24的
合成
将2-(2-溴代乙基)-1，3-二氧杂环戊烷(223μL，1.86mmol)加入溶于DMF中的2-巯基苯甲醇(52.3mg，0.37mmol)和碳酸钾(102.3，0.74mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下蒸发DMF，并且用反相制备色谱(Vydac 218TP1022柱，溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度10-50％B，40min；流量10mL/min；检测波长214nm)纯化产品。得到了65.1mg的纯物质产量(分析性的HPLC：Vydac 218TP54柱，溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度10-50％B，20min；流量1.0mL/min；保留时间15.017分钟，检测波长214nm和254nm)。
b)2-[2-(2-氯甲基-苯硫基)-乙基]-[1，3]二氧杂环戊烷-化合物25的
合成
将甲磺酰氯(65μL，0.83mmol)加入溶于THF中的[2-(2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-乙基硫基)苯基]甲醇(40mg，0.17mmol)和三乙胺(116μL，0.83mmol)的溶液中。5天以后过滤出沉淀，减压蒸发掉THF，将粗产品通过反相制备性的色谱(Vydac 218TP1022柱；溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度40-80％B，40min；流量10ml/分钟；检测波长254nm)纯化。将馏分置于冰箱内过夜，向乙腈相中加入二乙醚，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发。得到24.5mg纯物质产量。(分析性的HPLC：Vydac 218TP54柱，溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度40-80％B，20min；流量1.0mL/min；保留时间10.4分钟，检测波长214nm和254nm)。利用NMR验证了产品的结构。
c)2-[2-(2-氟甲基-苯硫基)-乙基]-[1，3]二氧杂环戊烷的合成化合
物26
将氟化钾(3.5mg，0.060mmol)和kryptofix 222(22.5mg，0.060mmol)溶于乙腈(1ml)中，并且加入溶于乙腈(1ml)中的2-[2-(2-氯甲基-苯硫基)-乙基]-[1，3]二氧杂环戊烷(7.7mg，0.030mmol)中。在70℃加热反应混合物30分钟。通过反相制备性的色谱(Vydac 218TP1022柱；溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TF A；梯度40-80％B超过40min；流量10ml/分钟；检测波长254nm)将粗产品纯化。将馏分置于冰箱内过夜，向乙腈相中加入二乙醚，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发。(分析性的HPLC：Vydac 218TP54柱，溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度40-80％B，20min；流量1.0mL/min；保留时间9.200分钟，检测波长214nm和254nm)。利用NMR验证了产品的结构。
实例12 4-氟甲基苯甲醛-化合物29的合成
a)甲磺酸(4-甲酰基苯基)甲基酯化合物28的合成
将甲磺酰氯(12.8μL，0.16mmol)加入溶于THF中的4-(羟甲基)苯甲醛二甲基缩醛(30mg，0.16mmol)和三乙胺(22.9μL，0.16mmol)的溶液中。1小时后又加入等量的甲磺酰氯和三乙胺。1小时后过滤出沉淀，减压蒸发掉THF，用二氧化硅短柱和DCM纯化粗产品，得到42.0mg(98％)纯物质。(分析性的HPLC：Phenomenex Luna C18柱，00B-4251-E0，溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度5-50％B，10min；流量2.0mL/min；保留时间4.900分钟，检测波长214nm和254nm)。利用NMR验证了产品的结构。
b)
4-氟甲基苯甲醛-化合物29的合成
将氟化钾(2.7mg，0.047mmol)和kryptofix 222(17.6mg，0.047mmol)溶于乙腈(1ml)中，并且加入溶于乙腈(1ml)中的甲磺酸(4-甲酰基苯基)甲基酯(10mg，0.047mmol)中。将反应混合物加热到65℃维持10分钟。使用二氧化硅短柱和二乙醚纯化粗产物。(分析性的HPLC：Phenomenex Luna C18柱，00B-4251-E0，溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度5-50％B，10min；流量2.0mL/min；保留时间5.1分钟，检测波长214nm和254nm)。
实例13 官能化的催产素(Cys 1-6 的二硫化物)类似物；[BocNHOCH2CO-Ahx-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2]-化合物30的合成
受保护的Ahx-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2：氨基酸序列的组装是全自动合成的(ABI 433A)。将树脂放在手动的扩散器装置中，并用含有5％水和5％TIS的TFA切割。1小时后将TFA减压蒸发。将得到的沉淀用乙醚洗涤并在空气中干燥。将TFA和DMSO(95∶5)加入肽中。2小时后在减压下蒸发TFA，并将二乙醚加入残留物中。将得到的沉淀用乙醚洗涤并在空气中干燥。将溶于DMF(5ml)中的肽(70.6mg，0.063mmol)加入溶于DMF(5ml)中的Boc-氨氧基乙酸(23.9mg，0.13mmol)、PyAOP(65.2mg，0.13mmol)和NMM(27.5l，0.25mmol)。12小时后将DMF在减压下蒸发。用反相制备性的色谱(Vydac 218TP1022柱；溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度10-60％B，40min；流量10ml/分钟；检测波长230nm)将粗产品纯化。用质谱进行进一步的表征，得到m/z值为1293.0[MH+]。
实例14 4-氟化甲基-苯甲醛与催产素(二硫化物Cys 1-6 )；[NH2OCH2CO-Ahx-Cys-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2]-化合物31的偶联
用TFA和5％的水把Boc保护基从催产素(二硫化物Cys1-6)；[Boc-NH2OCH2CO-Ahx-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2](3.0mg，0.0023mmol)上脱除下来。30分钟以后，将TFA在减压下蒸发，加入溶于水(0.5ml)中的4-氟代甲基苯甲醛(1.5mg，0.011mmol)，再以稀氨水把pH值调节到4。将混合溶液加热到70℃并保持50分钟。(分析性的HPLC：Phenomenex Luna00B-4251-E0柱，溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度10-60％B，10min；流量2.0ml/min；保留时间6.3min，检测波长214和254nm)。用质谱作进一步的表征，给出m/z值为1313.1[MH+]。
实例14 3-(2-氟化甲基-苯硫基-丙醛与催产素(二硫化物Cys 1-6 )；[NH2OCH2CO-Ahx-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2]-化合物32的偶联
在偶联之前，如实例6中所述将Boc从肽部分中移除。用0.1ml溶于乙腈(1∶1)中的1N HCl溶液除去3-(2-氟代甲基-苯硫基)-丙醛(0.81mg，0.0034mmol)上的保护基。将混合物静置30min，然后加入溶于0.4ml水中的肽(2.0mg，0.0017mmol)中，用稀氨水将pH值调节到4。将混合物加热到70℃，保持50min。(分析性的HPLC：Vydac 218TP54柱，溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度：10-50％B，20min；流量2.0ml/min；保留时间19.8min；检测波长214和254nm)。用质谱进行进一步的表征，给出m/z值为1373.5[MH+]。
实例15 化合物7与催产素(二硫化物Cys 1-6 )；[NH2OCH2CO-Ahx-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2]的-化合物33的偶联
用TFA和5％的水把Boc保护基从催产素(二硫化物Cys1-6)；[Boc-NHOCH2CO-Ahx-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2](2.5mg，0.0019mmol)上切割下来。30min以后，在减压下蒸发TFA。用0.5ml 1N HCl的乙腈溶液(1∶1)把化合物7(1.0mg，0.0041mmol)上的保护基消除。将混合物放置30min，然后加入到肽中，用稀氨水将pH值调节到4。将混合物加热到70℃，保持15min。(分析性的HPLC：Vydac 218TP54柱，溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝乙腈/0.1％TFA；梯度：10-50％B，20min；流量1.0ml/min；保留时间15.1和15.4min；检测波长214和254nm)。用质谱作进一步的表征，给出m/z值为1413.5[MH+]。
由于这些实施方案是从本发明的几个方面进行举例说明的，所述的本发明以及要求保护的范围并不局限于本文的这些具体的实施方案的范围。目的是任一等价的实施方案都在本发明的范围内。事实上，从前述的描述出发，除了本文所显示和描述的内容之外的对本发明的各种改进形式对于本领域技术人员来说将变得显而易见。目的是那些改进形式也落入所附的权利要求书的范围之内。
Claims (27)
1.一种放射氟化方法，包括使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应：
18F-(接头)-R2 (II)
或者，
使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，
18F-(接头)-R4 (IV)
其中：
R1为醛部分、酮部分、被保护的醛例如缩醛、被保护的酮例如缩酮或一种官能团例如二醇或N-末端丝氨酸残基，可以使用氧化剂将它们迅速而有效地氧化成醛或酮；
R2为选自伯胺、仲胺、羟胺、肼、酰肼、氨氧基、苯肼、氨基脲或氨基硫脲的基团，并且R2优选为肼、酰肼或氨氧基基团；
R3可选自伯胺、仲胺、羟胺、肼、酰肼、氨氧基、苯肼、氨基脲或氨基硫脲的基团，并且R3优选为肼、酰肼或氨氧基；
R4为醛部分、酮部分被保护的醛例如缩醛部分保护的酮例如缩酮或一种例如二醇或N-末端丝氨酸残基的官能团，可以使用氧化剂将它们迅速而有效地氧化成醛或酮；
而分别得到式(V)和式(VI)的偶联物：
其中X为-CO-NH-、-NH-、-O-、-NHCONH-或-NHCSNH-，并且X优选为-CO-NH-、-NH-或-O-；Y为H、烷基或芳基取代基；并且
式(II)、(IV)、(V)和(VI)中的接头基团选自：
-(CH2CH2O)n-(CH2)m
其中：
n为0-20的整数；
m为1-10的整数；
p为整数0或1；
Z为O或S。
2.一种放射氟化方法，包括使式(Ia)化合物与式(IIa)化合物反应：
18F-(接头)-O-NH2 (IIa)
或者，
使式(IIIa)化合物与式(IVa)化合物反应：
18F-(接头)-R4 (IVa)
其中R1和R4如权利要求1中所定义；
式(IIa)和式(IVa)化合物中的接头分别为C1-60烃基，合适地为C1-30烃基，任选地包括1-30个杂原子，合适地包括1-10个杂原子，例如氧或氮；
而分别得到式(Va)和式(VIa)的偶联物：
其中Y为H、烷基或芳基取代基；并且接头如上述式(IIa)或式(IVa)化合物中所定义。
3.一种放射氟化方法，包括使式(VII)化合物
与式(VIII)、(IX)、(X)或(XI)化合物反应：
18F-(CH2CH2O)n-(CH2)m-CHO (VIII)
其中：
n为0-20的整数；
m为1-10的整数；
X为-CO-NH-、-NH-或-O-，并优选为-O-；
Y为H、烷基或芳基取代基；
而分别得到式(XII-XV)的偶联物：
其中X如上述式(VII)化合物中所定义，m和n如上述式(VIII-XI)化合物中所定义。
4.一种放射氟化方法，包括使式(XVI)化合物：
其中Y为H、烷基或芳基取代基；
优选地与式(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物反应：
18F-(CH2-CH2-O)n-(CH2)m-W-NH2 (XVII)
其中m是1-10的整数，n是0-20的整数，并且W＝-CONH-、-NH-或-O-，
而分别得到式(XXI)、(XXII)、(XXIII)式(XIV)的化合物：
其中W＝-CONH-、-NH-或-O-，m和n如式(VIII-XI)化合物中所定义，并且Y为H、烷基或芳基部分。
5.根据权利要求1到4中任一项的方法，其中所述的载体为精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸肽或其类似物，
6.根据权利要求5的方法，其中所述的载体包括片段
7.根据权利要求5或6的方法，其中所述的载体为式(A)的载体：
其中X7是-NH2或
其中a是1到10的整数，优选a为1。
8.如权利要求1中所定义的式(II)的化合物或如权利要求2中所定义的式(IIa)的化合物，其附加条件为：在式(II)的化合物中，如果接头为苯基，那么R2为氨氧基(合适地为-ONH2)。
9.一种式(XVII)、(XVIII)、(XIV)或(XX)的化合物：
18F-(CH2-CH2-O)n-(CH2)m-W-NH2 (XVII)
其中m为1-10的整数，n为1-20的整数，并且W＝-CONH-、-NH-或-O-。
10.如权利要求1中所定义的式(IV)的化合物或者如权利要求2中所定义的式(IVa)的化合物；其附加条件为：
(i)在式(IV)的化合物中，接头不是苯基
(ii)在式(IVa)的化合物中，接头不是苯基，也不是被卤素、羟基或卞氧基取代的苯基；
11.式(VIII)，(IX)，(X)或(XI)的化合物：
18F-(CH2CH2O)n-(CH2)m-CHO (VIII)
其中：
n为1-20的整数；
m为1-10的整数；
X为-CONH-、-NH-或-O-，优选为-O-
Y为H、烷基或芳基取代基
附加条件为在式(X)的化合物中，n不是0。
12.如权利要求1中所定义的式(I)或(III)的化合物或如权利要求2中所定义的式(Ia)或(IIIa)的化合物
13.根据权利要求12的化合物，其中所述的载体为精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸肽或其类似物。
14.根据权利要求12或13的化合物，其中所述的载体为式(A)：
其中X7是-NH2或
其中a是1到10的整数，优选a为1。
15.一种如权利要求1中所定义的式(V)或(VI)的化合物。
16.一种如权利要求2中所定义的式(Va)或(VIa)的化合物。
17.一种如权利要求3中所定义的式(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)的化合物。
18.一种权利要求4中定义的式(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)的化合物。
19.根据权利要求15到18中任一项的化合物，其中所述的载体为精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸肽或其类似物。
20.根据权利要求19的化合物，其中所述的载体包括以下片段：
21.根据权利要求19的化合物，其中所述的载体为式(A)的载体：
其中X7是-NH2或
其中a是1到10的整数，优选a为1。
22.下式的化合物：
23.一种放射性药物组合物，包含有效量的根据权利要求15到22中任意一项的化合物；以及一种或多种药学上可接受的佐剂、赋性剂或稀释剂。
24.用于医疗用途的根据权利要求15到22中任一项的化合物。
25.根据权利要求15到22中任一项的化合物在生产用于体内成像法的放射性药物中的用途。
26.一种在人或动物机体内成像的方法，包括将根据权利要求15到22中任一项的化合物给药到所述的机体内，并且利用PET使其中分布了所述化合物的所述机体的至少一部分成像。
27.一种检测使用药物治疗人体或动物体以抗击与癌症，优选血管瘤有关的病症的效果的方法，所述方法包括权利要求19-22中任意一项的化合物根据本发明给药于所述人体或动物体，并检测细胞受体对所述偶联物的吸收，所述给药和检测任选地但是优选地在使用所述药物治疗之前、治疗期间以及治疗之后进行。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0305704.9 | 2003-03-13 | ||
| GBGB0305704.9A GB0305704D0 (en) | 2003-03-13 | 2003-03-13 | Radiofluorination methods |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1758925A true CN1758925A (zh) | 2006-04-12 |
| CN100586485C CN100586485C (zh) | 2010-02-03 |
Family
ID=9954659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200480006725A Expired - Lifetime CN100586485C (zh) | 2003-03-13 | 2004-03-12 | 生物活性载体的放射氟化方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8197793B2 (zh) |
| EP (1) | EP1601384B1 (zh) |
| JP (1) | JP4855924B2 (zh) |
| KR (1) | KR101066684B1 (zh) |
| CN (1) | CN100586485C (zh) |
| AT (1) | ATE481987T1 (zh) |
| AU (1) | AU2004218879B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0408236B1 (zh) |
| CA (1) | CA2518889C (zh) |
| DE (1) | DE602004029237D1 (zh) |
| ES (1) | ES2352731T3 (zh) |
| GB (1) | GB0305704D0 (zh) |
| HK (1) | HK1087928A1 (zh) |
| IL (1) | IL170339A (zh) |
| MX (1) | MXPA05009682A (zh) |
| NO (1) | NO333174B1 (zh) |
| PL (1) | PL1601384T3 (zh) |
| RU (2) | RU2363704C2 (zh) |
| WO (1) | WO2004080492A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200507849B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102321154A (zh) * | 2006-12-11 | 2012-01-18 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 基于放射性标记的肽的化合物及其用途 |
| CN102369172A (zh) * | 2009-03-31 | 2012-03-07 | 哈默史密斯网上成像有限公司 | 放射性标记方法 |
| CN102725003A (zh) * | 2009-12-22 | 2012-10-10 | 通用电气健康护理有限公司 | 用于癌症干细胞中的人体肝脏醛脱氢酶进行体内成像的醛类化合物 |
| CN103269725A (zh) * | 2010-12-01 | 2013-08-28 | 通用电气健康护理有限公司 | 放射性缀合法 |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230901B1 (hu) | 2001-07-10 | 2019-01-28 | Ge Healthcare Limited | Peptidalapú vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| GB0420344D0 (en) * | 2004-09-14 | 2004-10-13 | Amersham Plc | Diagnostic compounds |
| GB0420365D0 (en) * | 2004-09-14 | 2004-10-13 | Hammersmith Imanet Ltd | Radiolabelled insulin |
| AU2006285278B2 (en) * | 2005-08-31 | 2011-05-12 | Immunomedics, Inc. | F-18 peptides for pre targeted positron emission tomography imaging |
| WO2007148089A2 (en) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Hammersmith Imanet Limited | Radiolabelling methods |
| WO2008028688A2 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Compounds and methods for 18f labeled agents |
| KR20090085599A (ko) * | 2006-10-02 | 2009-08-07 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | Ｐｅｔ 영상화용 규소 유도체 |
| US7902332B2 (en) | 2006-11-30 | 2011-03-08 | General Electric Company | Fluorine-labeled compounds |
| US8247534B2 (en) | 2006-12-13 | 2012-08-21 | Ge Healthcare As | Synthesis of radiofluorinated peptide using microwave activation technology |
| WO2008075966A2 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Ge Healthcare As | Synthesis of a radiofluorinated peptide using photolabile protecting groups |
| JP4989241B2 (ja) * | 2007-01-29 | 2012-08-01 | 静岡県公立大学法人 | ［１８ｆ］標識化合物及びその製造方法、並びに［１８ｆ］標識リポソーム及び［１８ｆ］標識リポソーム製剤の製造方法 |
| MX2009009291A (es) * | 2007-03-01 | 2009-12-14 | Bayer Schering Pharma Ag | Compuestos activos biologicamente marcados con fluoro-benzoilo 18f como agentes de diagnostico por imagenes asi como precursores de benzotriazol-1-iloxi-benzoilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-iloxi benzoilo y trimetilamonio benzoilo. |
| WO2009079797A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| JP5399422B2 (ja) * | 2008-02-28 | 2014-01-29 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 市販の安価な化学薬品からのｐｅｇ−６成分の合成 |
| CA2730890C (en) | 2008-07-17 | 2018-05-15 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| GB0819293D0 (en) * | 2008-10-21 | 2008-11-26 | Hammersmith Imanet Ltd | Radiofluorination |
| GB0819280D0 (en) * | 2008-10-21 | 2008-11-26 | Gen Electric | Imgaing and radiotherapy methods |
| US20120165650A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | General Electric Company | Her2 binders |
| GB0901483D0 (en) * | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Ge Healthcare Ltd | Radioiodination method |
| GB0905438D0 (en) | 2009-03-30 | 2009-05-13 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling reagents and methods |
| GB0922014D0 (en) | 2009-12-17 | 2010-02-03 | Ge Healthcare Ltd | Novel integrin binders |
| US20120229804A1 (en) | 2009-12-21 | 2012-09-13 | Medi-Physics, Inc. | Borosilicate glassware and silica based qma's in 18f nucleophilic substitution: influence of aluminum, boron and silicon on the reactivity of the 18f- ion |
| CA2999435A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of hiv |
| GB201013808D0 (en) | 2010-08-18 | 2010-09-29 | Ge Healthcare Ltd | Peptide radiotracer compositions |
| GB201020314D0 (en) * | 2010-12-01 | 2011-01-12 | Ge Healthcare Ltd | Apoptosis pet imaging agents |
| CN107753962A (zh) | 2010-12-09 | 2018-03-06 | 通用电气健康护理有限公司 | 放射性示踪剂组合物 |
| CA2822583A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Ge Healthcare Limited | Use of aniline in the radiostabilization of oxime ligation reactions |
| NZ612327A (en) | 2010-12-22 | 2015-03-27 | Ge Healthcare Ltd | Her2 binding peptides labelled with a 18f - containing organosilicon compound |
| KR20140045312A (ko) | 2010-12-22 | 2014-04-16 | 제너럴 일렉트릭 캄파니 | 방사성표지 ｈｅｒ２ 결합 펩티드 |
| WO2013048832A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Ge Healthcare Limited | 18 f - labelled 6 - ( 2 - fluoroethoxy) - 2 - naphthaldehyde for detecting cancer stem cells |
| WO2013048811A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Ge Healthcare Limited | Imaging and radiotherapy methods for tumour stem cells |
| GB201205703D0 (en) | 2012-03-30 | 2012-05-16 | Ge Healthcare Ltd | Synthon composition |
| GB201221266D0 (en) | 2012-11-27 | 2013-01-09 | Ge Healthcare Ltd | Aldehyde compositions |
| GB201314936D0 (en) | 2013-08-21 | 2013-10-02 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling method |
| GB201322456D0 (en) | 2013-12-18 | 2014-02-05 | Ge Healthcare Ltd | Radiotracer compositions and methods |
| SG11201701565PA (en) | 2014-09-03 | 2017-03-30 | Immunogen Inc | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| EP3226884B1 (en) | 2014-12-04 | 2021-02-17 | GE Healthcare Limited | Method of removing acetaldehyde from radioactive pharmaceuticals |
| WO2020205544A1 (en) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Cary Douglas D | Use of ketone bodies medical imaging and diagnostics |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69837095T2 (de) * | 1997-09-03 | 2007-11-22 | Immunomedics, Inc. | Fluorierung von proteinen und peptiden für positronemissionstomographie |
| GB0206750D0 (en) * | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Amersham Plc | Radiofluorination methods |
-
2003
- 2003-03-13 GB GBGB0305704.9A patent/GB0305704D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-03-12 BR BRPI0408236A patent/BRPI0408236B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-12 AU AU2004218879A patent/AU2004218879B2/en not_active Expired
- 2004-03-12 KR KR1020057017166A patent/KR101066684B1/ko active IP Right Grant
- 2004-03-12 JP JP2006505951A patent/JP4855924B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-12 MX MXPA05009682A patent/MXPA05009682A/es active IP Right Grant
- 2004-03-12 CA CA2518889A patent/CA2518889C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-12 DE DE602004029237T patent/DE602004029237D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-12 AT AT04720084T patent/ATE481987T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-03-12 RU RU2005126984/04A patent/RU2363704C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-12 US US10/549,082 patent/US8197793B2/en active Active
- 2004-03-12 CN CN200480006725A patent/CN100586485C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-12 ES ES04720084T patent/ES2352731T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-12 WO PCT/GB2004/001052 patent/WO2004080492A1/en active Application Filing
- 2004-03-12 PL PL04720084T patent/PL1601384T3/pl unknown
- 2004-03-12 EP EP04720084A patent/EP1601384B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-18 IL IL170339A patent/IL170339A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-09 NO NO20054185A patent/NO333174B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-09-28 ZA ZA200507849A patent/ZA200507849B/en unknown
-
2006
- 2006-07-27 HK HK06108354.7A patent/HK1087928A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-06 RU RU2009112412/04A patent/RU2009112412A/ru not_active Application Discontinuation
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102321154A (zh) * | 2006-12-11 | 2012-01-18 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 基于放射性标记的肽的化合物及其用途 |
| CN101563108B (zh) * | 2006-12-11 | 2012-07-18 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 基于放射性标记的肽的化合物及其用途 |
| CN102369172A (zh) * | 2009-03-31 | 2012-03-07 | 哈默史密斯网上成像有限公司 | 放射性标记方法 |
| CN102725003A (zh) * | 2009-12-22 | 2012-10-10 | 通用电气健康护理有限公司 | 用于癌症干细胞中的人体肝脏醛脱氢酶进行体内成像的醛类化合物 |
| CN103269725A (zh) * | 2010-12-01 | 2013-08-28 | 通用电气健康护理有限公司 | 放射性缀合法 |
| CN103269725B (zh) * | 2010-12-01 | 2015-09-23 | 通用电气健康护理有限公司 | 放射性缀合法 |
| CN104984372A (zh) * | 2010-12-01 | 2015-10-21 | 通用电气健康护理有限公司 | 放射性缀合法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602004029237D1 (de) | 2010-11-04 |
| US20100068139A1 (en) | 2010-03-18 |
| MXPA05009682A (es) | 2006-01-27 |
| PL1601384T3 (pl) | 2011-03-31 |
| KR101066684B1 (ko) | 2011-09-21 |
| AU2004218879A1 (en) | 2004-09-23 |
| IL170339A (en) | 2012-02-29 |
| AU2004218879B2 (en) | 2009-10-01 |
| NO333174B1 (no) | 2013-03-25 |
| ES2352731T3 (es) | 2011-02-22 |
| JP4855924B2 (ja) | 2012-01-18 |
| RU2005126984A (ru) | 2006-06-27 |
| RU2363704C2 (ru) | 2009-08-10 |
| US8197793B2 (en) | 2012-06-12 |
| JP2006523658A (ja) | 2006-10-19 |
| ATE481987T1 (de) | 2010-10-15 |
| RU2009112412A (ru) | 2010-10-20 |
| HK1087928A1 (en) | 2006-10-27 |
| ZA200507849B (en) | 2007-09-26 |
| EP1601384B1 (en) | 2010-09-22 |
| NO20054185D0 (no) | 2005-09-09 |
| CA2518889C (en) | 2015-11-03 |
| NO20054185L (no) | 2005-11-10 |
| KR20060002819A (ko) | 2006-01-09 |
| WO2004080492A1 (en) | 2004-09-23 |
| GB0305704D0 (en) | 2003-04-16 |
| BRPI0408236B1 (pt) | 2016-09-20 |
| CN100586485C (zh) | 2010-02-03 |
| BRPI0408236A (pt) | 2006-03-01 |
| EP1601384A1 (en) | 2005-12-07 |
| CA2518889A1 (en) | 2004-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1758925A (zh) | 生物活性载体的放射氟化方法 | |
| CN1033030C (zh) | 大环双官能螯合剂及其配合物和抗体共轭物的制备方法 | |
| CN1761473A (zh) | 异双官能聚合生物共轭物 | |
| CN1055700C (zh) | 治疗用肽衍生物 | |
| CN1073560C (zh) | 环缩酚酸肽pf1022衍生物 | |
| CN1622830A (zh) | 肽基化合物 | |
| CN101068577A (zh) | 施陶丁格连接在用于显像和治疗的显像和治疗目的试剂盒中的应用 | |
| CN1100426A (zh) | 溶酶体酶可裂解的抗肿瘤药物组合物 | |
| CN1195519C (zh) | 5－HT再摄取抑制剂与h5－HT1B拮抗剂或部分激动剂的组合物 | |
| CN1120437A (zh) | 含生化活性基团的铼二肟和锝-99m二肟配合物的硼酸加合物的制备方法 | |
| US8444955B2 (en) | Radiofluorination methods | |
| CN101065152A (zh) | 靶向尿激酶纤溶酶原激活物受体的造影剂 | |
| CN1527727A (zh) | 改进的螯合剂共轭物 | |
| CN1085899A (zh) | 7(2-氨乙基)-苯并噻唑酮 | |
| CN1761488A (zh) | 维生素受体结合递药缀合物 | |
| CN1272340C (zh) | 齐墩果酸偶联衍生物及其药物用途 | |
| CN1820025A (zh) | 荧光素标记的肽 | |
| US8216548B2 (en) | Radiofluorination methods | |
| CN1108454A (zh) | 生物活性化合物 | |
| CN1646480A (zh) | 羟基苯基衍生物,制备其的方法和它们的药物组合物 | |
| CN1166631C (zh) | S-亚硝基硫醇作为治疗循环机能障碍的药剂 | |
| CN1788009A (zh) | 硼化金属酞菁类及其制备方法,包含它们的医药组合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1087928 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1087928 Country of ref document: HK |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170208 Address after: Oslo, Norway Patentee after: GE HEALTHCARE A/S Patentee after: GE HEALTHCARE Ltd. Address before: Oslo, Norway Patentee before: GE HEALTHCARE A/S Patentee before: HAMMERSMITH IMANET LTD. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20100203 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |