HU230901B1 - Peptidalapú vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Peptidalapú vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230901B1
HU230901B1 HU0400974A HUP0400974A HU230901B1 HU 230901 B1 HU230901 B1 HU 230901B1 HU 0400974 A HU0400974 A HU 0400974A HU P0400974 A HUP0400974 A HU P0400974A HU 230901 B1 HU230901 B1 HU 230901B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cys
peptide
metal
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU0400974A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Cuthbertson
Bard Indrevoll
Magne Solbakken
Original Assignee
Ge Healthcare Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0116815.2A external-priority patent/GB0116815D0/en
Priority claimed from NO20014954A external-priority patent/NO20014954D0/no
Application filed by Ge Healthcare Limited filed Critical Ge Healthcare Limited
Publication of HUP0400974A2 publication Critical patent/HUP0400974A2/hu
Publication of HUP0400974A3 publication Critical patent/HUP0400974A3/hu
Publication of HU230901B1 publication Critical patent/HU230901B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/6425—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a receptor, e.g. CD4, a cell surface antigen, i.e. not a peptide ligand targeting the antigen, or a cell surface determinant, i.e. a part of the surface of a cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

A jelen találmány új peptid-alapú vegyületekre és azok ter á p1ásan ha tékony kas«1é s ekben, valamint d iagnoszt1ka1 ..léképező technikákban való alkalmazására vonatkozik.. Közelebbről a találmány tárgya az ilyen peptid-aiapú vegyületeknek olyan, célba juttató vektorokként való alkalmazása, amelyek az angiogenezisten .szerepet: játszó receptorokhoz, különösen integrin receptorokhoz, például az ανβ3 in.tegr.in receptorhoz kötődnek. Az ilyen kontrasztanyagok ily módon például r o s-s z i n du 1 a t ú b e t e g s é ge k, s z 1 vb e t e ga égé k, e ndome t r 1 óz 1 s, gyulladással kapcsolatos betegségek, reumás ízületi gyulladás és AapO'sa —szar Koma diagnotj z 11 zár asara has z na, Bmei cetc síz i1yen szerek ezen betegségek terápiás keze1éseben is alkalmazhatók.
Uj vérerek két különböző mechanizmus szerint, vaszknlogenezis vagy angiogenezis revén, képződhetnek. Az angiogenezis során az új vérerek a meglevő erek elágazásával jönnek létre. Ennek a folyamatnak a fő stimulusa az lehet, hogy a szövetben levő sejtek tápanyag- és oxigénellátása {.hipoxi.a) nem megfelelő. A sejtek angiogén faktorok kiválasztásával reagálhatnak, amelyekből számos létezik;· egy példa, amelyre g y a k r a n üt a 1 n a k, a v a s z k u 1 á r í s end o t e: 1 i á 1 i .s n ö vé k e dé s i f a k.t o r (vascular endothelíal growth factor, VEGE). Szék a faktorok proteőlitikús enzimek szekretálá>sát váltják ki, amelyek az alapmembrán fehérjéit, lebontják, valamint olyan gátló anyagokat bontanak .le, amelyek korlátozzák ezeknek a potenciálisan veszélyes enzimeknek a működését
16836
SZTNH-100138899 prominens hatása az, hogy az endotel.xá.l.i.s sejtek vándorlását ás osztódását laezik elo> Azok az endotéliáiís sejtek, amelyek a vérerek körül a kontrái amin ál is oldalon folytonos réteget, képező alapmembránhoz kapcsolódnak, nero szenvednek mítözist. A kapcsolat elvesztésének és az angiogén faktorok receptoraitól jövő jelek elveszt énének együttes .hatása, hogy az endoteliál is sejtek mozognak, osztódnak és átrendeződnek, és végül az új vérerek körül egy alapnembránt szintetizálnak.
Az angiogenezis a szövetek növekedésében és ú jramociellezésében, ezen belül a sebgyó-gyülásban és a gyulladásos folyamatokban meghatározó. A danatoknak angiogenezist kell kiváltaniuk, amikor elérik a milliméteres meretet, hogy fenn tudják tartani a növekedési sebességüket:. Az angiggenezist az sndóta11ális sejteknek és környezetüknek jellemző változásai kísérik. Ezeknek a sejteknek a felülete átmodelleződik a vándorlásra való felkészülés során, és azon különböző fehérjék mellett, amelyek részt vesznek a proteolízis megvalósításában és szabályozásában, rejtett szerkezetek tárulnak fel azon a helyen, ahol az alapmembrán lebomlott. .A daganatok esetében a vérerek kialakult hálózata általában szervezetien, hegyes göbök és arteriovénás söntok képződnek. Az angiogenezis gátlását a daganatellenes terápia szempontjából is égy ígéretes stratégiának tekintik. Az angiögenezist kísérő átalakulások diagnózis szempontjából is nagyon ígéretesek, egy kézenfekvő példa a rosszindulatú betegség, de az elv igen sokat ígér a gyulladás és a gyulladással kapcsolatos különböző betegségek, ezen belül az ateroszklerózis esetében; a korai a t e r o s z k· le r ó z is q s 1 éz í ók ma k r o f á g j a i a z a π g i o g é n fa k t o r ok potenciális forrásai. Ezek a faktorok a szívizom infarktusos részeiben a kialakuló ύjraereződésben is részt vesznek, ami akkor fordul elő, amikor: egy szűkületet rövid időn belül me g szü ntetne k.
A neovaszkularizácioval vagy angiogenezissel társuló nemkívánt állapotok további példáit, az új vérerek kifejlődését vagy proliterációját a későbbiekben mutat jak be, Ebben a vonatkozásban a WO 98/47541 számú nemzetközi közrebocsátás!
i r a t r a i s u t a 1 u n k.
Az angíogenezissei társuló betegségek és indikációk példát a rák és a metasztázisok különböze formái, például a mell··, bor vastagbé1-végbéi-, hasn yá1mir igy-, pr oszfata -, t üdő- vágy petef észékrák.
További betegségek és indikációk a gyulladás (például krónikus gyulladás) , az ateroszklerózis, a reumás^ izületi gyulladás és az ínygyulladás.
Az angíogenezissei társuló más betegségek és indikációk az a r t e r i övé ή á s a 1 f o r m á c i ó k, as zt ro c i t o m a k, k o r i o k a r c i π óm á k, glioblasztomák, gllomák, hémang.iomák (gyermekkori, kapilláris) , hepatornák, hiperpiáz i.á s endsmet r i.um, i szk érni ás $ z i.vi zem, e nd ome t r ió z í s, Ka po s i. - szar k óma, ma ku 1 ár 1 s de ge ne r á 1 có, mélanom« neurobl.asztomák, el záródássá per if ériás artériás betegség, csο nti zü1e 11 gy u11a dá s, p s z o r i á z i s, retinopá t i a (diab é t eszes, prο1i £ e r a tí v), szk1e r oderma minomák
Az a.úgiogen&zis; olyan receptorokat, foglal magában, amelyek egyedülállóak az endoteliáli s sejtek, és a körül vevő szövetek számára. Ezek a markerek többek között növekedési faktor receptorok, mint például a VEGE és a receptorok integrin családja. Immunhis^to-kémiaí vizsgálatok megmutatták, hogykülönböző· .1 .ntegrinek, talán legfontosabban az αν csoportba tartozók, a vérerek apikálls felületén fejeződnek ki FConforti G. et al. f (1992) Blood 80: 31--446], és a keringő ligandumok általi, célba juttatáshoz hozzál érhetők [Pasgualíni R. -et al., (159?) Natúré Biotechnology 15': 542-546] . Az αΰβΐ szintéri egy fontos integrin, amely elősegíti a fibronektin mátrix Összerakását és kiváltja a sejtnek a fibronektinhez való kapcsolódását. A. sejtvándorlásban [Bauer J. 2., (1992) J.. Cell Bioi. 126: 477---48:7), valamint a tumor invázióban és metasztázisban [Gehlsen K. R., (1998) J. .Cell Bioi. 106: 925930] is döntő szerepet játszik.
Az ανβΰ integrin azon receptorok egyike, amelyről ismert, hogy az anglogenezíssel kapcsolatban van. Stimulált endctelíál.is sejtek erre a receptorra látszanak, támaszkodni, hogy az ang.íogenez..ís.es folyamat kritikus periódusát túléljék, -mivel az αν β3 i nt egx 1 n receptor./11 gandum kö 1 csönha t á s a nt ágon i s t á 1 apoptézist indukálnak és gátolják, a vérér növekedését .
Az. integrinek bet erőd 1 mer molekulák, amelyekben az ά- és βalegységek áthatolnak a sejtmembrán lipid kettősrétegén. Az tt~ alegység négy Ca**-kötő doménnel rendelkezik az extraceiluláris láncán, és a β-a .(.egységnek számos; e.xt ra.oe.l lezár is, cisz teinben gazdag dóménje van.
Sok 1 igandum (például a fibronektín) ,. amely a. sejtsdhézióba részt vesz, az arginin'-glicin-aszp.araginsav (RGD) tripeptid szekvenciát tartalmazza. Az RGD szekvencia primer felismerőhelyként látszik hatni az ezt a szekvenciát bemutató ligandumok és a. sejt felületén levő receptorok között. Általában úgy gondolják, hogy a Irgandum és a receptor közötti másodlagos kölcsönhatások f okozzák a kölcsönhatás specificitását, Szék, a másodlagos kölcsönhatások a ligandum. és a .receptor olyan molekularészéi között alakulhatnak ki, amelyek az RGD szekvenciával közvetlenül szomszédosak, vagy olyan helyeken, amelyek az RGD szekvenciától távol vannak.
Az RGD peptidőkről ismert, hogy egy egész sor integrin receptorhoz kötődnek, és számos olyan célluláris eseményt képesek szabályozni, amelynek a klinikai munkában való alkalmazása nagy jelentőséggel bír rRuoslahti, J. Clin. Invest., 87, 1-5 (1S91) ] . Az RGD peptideket és mimet.ikumaikát talán a legszélesebb körben trombózisei.lenes szerekként való alkalmazás szempontjából vizsgálták, ahol azok Célpontja a vérlemezke in t e g r i n Gp 11 b 11X a..
Az. angiogenezis szövetekben való gátlását egy «νβ3 vagy ανβ antagonistával például a WO 97/06751 és a. WC 95/25543 számú nemzetközi közrebocsátás.! iratban ismertetik, amihez vagy antitesteket vagy RGD-t tartalmazö peptideket használnak. Az EP 57808'3 számú, .európai szabadalmi leírásban egy sor m.önociklusos, RGD-t tartalmazó peptídet Írnak le, és a WO 90/14103 számú n em. z e t k ö z 1 kö z r e b ο o s á t á s 1 1 r a t b a n RGD - a n. 111 e s teke t i g é n y e 1 n e k, irodalmi helyen a daganathoz való célba juttatáshoz a tracerek egy új csoportját 'írják le, amely tracerek monociklusos, RGD~t tartalmazó peptídeken alapulnak. A biológiai eloszlási vizsgálatok, amelyekhez teljes test autoradiográfiás leképezést használtak, azt mutatták, hogy a U5i-jelzett peptidek nagyon gyorsan ás főként hepatobiliáris kiválasztás révén tisztulnak ki a vérből, ami nagy hátteret eredményez.
Sók hidat tartalmazó gyűrűs RGO peptideket is leírtak már a WO 98/54347 és a WO 95/14714 számú nemzetközi közrebocsátás-1 iratokban. In vivő biopanningból származó (WO 97/1.0507 számú nemzetközi közrebocsátás! irat) peptideket használtak, különböző célbajuttatási alkalmazásokra. A COCRGDCFC (RGD-4C) szekvenciát gyógyszerek, például doxorubicin óéiba juttatására, (WO 98/1'0795 számú nemzetközi közrebocsátás! irat), nuklsinaavak és adenovirusok sejtekhez való juttatásához használták (lásd a WO 99/40214, WO 99/39734., WO 98/54347 é.s. a WO 9-8/54346 számú nemzetközi közrebccsátási .iratokat és: az 5 84 6 782 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). A több ciszt.einmaradékot tartalmazó peptideknek azonban az a hátránya, hogy .sok diszulfid izomer fordulhat elő. Egy 4 ciszteinmaradékot tartalmazó pepiidnek, például az RÚD-·40-nek, 3 különböző diszulfid összehajtogatott formának a képzésére van lehetősége. Az: izomereknek az íntegrin receptorok iránt, különböző az affinitása, mivel az RGD farmakofor 3 különböze konformációba van kénysserit ve <
Az PGI— t tartalmazó, pepti-d-alapü vegyületekre további példákat a P-CT/NOÖ1/G014.6. és a PÓT/kiOO 1/00390 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésekben találunk, amelyeknek tartalma, utalás formájában a jele leírás részét képezi,
Rajopadhye, M. és munkatársai: „Synthesís, evaluation and Tc-99m o.omplexatíon of a hydrazinonicQtinoyl conjugate of a G? Ilb/TIIa antagonist cyclic peptide fór the detecrion of deep vein thrcmbosis, Bioorganie & Medicina! Chemistry Lettérs, Qxfcrd, GB, vol. 7, no. 8 (1997), pp. 955-960 publikációja olyan RGD szekvenciát tartalmazó peptideket ismertet, amelyek GPIIb./lIIa-hoz, a vér lemezkén található α2Ββ3 intégrin komplexhez kötődnek. A dokumentumban tárgyalt peptidek szekvenciája DMP 757 peptiden (ciklo(D-Val-N-Me-Arg(«)-GIy(G)As p (0 > - Mamb) a 1 a p u 1.
Rajopadhye, M. és munkatársai: „Synthesís and Tc-9Sm. l.abelíftg of cyclic GR Xib/.tXIa antagonists conjugated tö 4,5bis (mereapteacétamido) -pentandc add (MART) ”, Bioorganic á Medicinái Chemistry Letters, Οκ-ford, GB, vol. 6, no. 15 (1996) , pp. 1737-1740 publikációja szintén a GPIIb/IIIa-hoz kötődd peptidőket tárgyal, amelyek ugyancsak a DMP 757 peptiden vagy a n a 1 ó g j á n a 1 a. p u 1 n a k.
Az ÜS 5,888,474 A leírás RGD szekvenciát tartalmazó, lineáris vágy gyűrűs peptideket ismertet, amelyek szintén a GPIÍb/IIIa-hoz kötődnek, a szekvenciájuk (lásd a 7. oldal 54, sorától a 8. oldal 51. soráig terjedő részt) eltér a találmány szerinti vegy lile Leké tői. Az ismert peptidek egyetlen hidat t art aima znak.
Pearson, D, és munkatársai: „Thrombus rmaging using Tc-99m labeled high-poteney GP lib/llla receptor antagonists, chemistry and initiai bi.olo.gical stüdies*, J. Medicina.!. Chemístry, Am. Chem. Soc,, Washington, US, Vol. 39, no. 7, pp. 1372-1382 pUO .1 :< áoiő j S Z ,i.;;é .cG-..1 S ZC k V©· Cí at. t G I’t á 1 :'l 2 G , mVUZÜS peptideket ismerhet, amelyek a GPIIb/TIla-hoz kötődnek, a szekvenciájuk, szintén eltér a találmány szerinti vegyületekétől. A dokumentum egyetlen tioéter híd jelenlétét ismerteti a szekvenciában, ahol a híd a cisztein maradék HS-csoportjának az N-termínális klór-aoetil-cscporttai való alkilezéséve.1 jön létre.
Harris., T.D. és munkatársai : ,,Tc-99m labeled fibrinogen antago.ni.sts: design and synthesis of cy.Cii.c RGD peptides fór the detection of thrombi, Sioorganíc & Medicina! Chem.istry Letters, Gxford, GB, vol. 6, no, 15 (1996), pp. 1741-1746 publikációja RGD szekvenciát tartalmazó, gyűrűs peptideket ismertet, amelyek a GFIIb/nia-hoz kötődnek, a DMP757 peptíden vagy analógján: alapulnak, A dokumentumból ismert peptídek .szekvenciája eltér a találmány szerinti vegyületekétől.,
Liu Shuang és munkatársai; „99m.-Tc-labelíng of a hydrazinoni c o t i n ami de - c a n j ug a t ed vi t r o ne c t i n r e c e pt. o r a n t a g ο η 1 s t u séf ü l fór imagíng tumors, Bi.oconjugate Chemís-try., vo-1.. 12, no, 4 (2001), pp. 624-629 .publikációja RGD-tartalmú peptídek dimer formáját tárgyalja, amely vitronektin receptor antagonista. A dokumentumban ismertetett peptídek szekvenciája (1. ábra) különbözik a találmány szerinti vsgyületétől.
Sivolapenko, G,B. és munkatársai: „Imaging of metastatió melanoma utilísing a Tc--99m. labeled RGD-containing peptlde, European Journal of Nuclear Medici ne, vol. 25, no. 10. (1.9-9-8}, ρρ. 1383-1389 publikációja két RGD csoportot tartalmazó lineári dekapeptidet ismertet vitronektin receptor aotagöóistaként (a 1387. eldalon, a jobboldali oszlop 2. bekezdése). A dokumentumban ismertetett peptidek szekvenciája különbözik a találmány szerinti vegyületétől.
Hailahan, ü.E. és munkatársai: „Targeting drug delivery to radiatlon-induced neaantigens ín tumor raicrovasculature, J. Controlled Relea.se, vo-l. 34, no. 1.-3. (2001), pp. 183-191 publikáció ja: egy RGil peptidomimetikum: -'^Tc-apcít.id alkalmazása ismerteti célzott gyógyszerbevitelre. Ά peptid szekvenciája jelentősen eltér a találmány szerinti vegyületétől.
A W<2 99/51838 számú nemzetközi közrebocsátási irat az 1. igénypont jóban kettős α2όβ3 antagonrsta interferon ligandumot ismertet, azonban RGD-tartalmú peptid szekvenciát nem tárgyal.
Az utóbbi kilenc publikáció némelyike Legfeljebb egyetlen hidat tartalmazó peptid szerkezetet ismertet.
Az angiogenezísse'i társuló integrin receptorok hatékony in vivő célbavételéhez és a leképezéshez ezért szelektív, nagy affinitású RGD-alapú vektorra van szükség, amely kémiailag robusztus és stabil. A leképező szerek tervezésénél a kiválasztás módja is egy fontos tényező a háttérproblémák csökkentése szempontjából. Ezeket a szigorú feltételeket elégítik ki a Leírásban ismertetett, jelen találmány szerinti biciklusos szerkezetek,
A találmány egyik vonatkozásának megfelelően az igénypontokban meghatározott (1) általános képietű aj, pépeidalapú vegyületeket bocsátjuk rendelkezésre. Ezek a vegyületek
1® integrin receptorok, például az άνβ3 integrin iránt affinitása rendelkeznék.
Άζ (1) általános képletü vegyületek legalább két hidat tartalmaznak, ahol az egyik híd egy diszulfidkötés, a második nid egy troéter (szutfid) kötés, és a hidak, a. peptid~ molekularészt egy fészek konfigurációba hajtogatják.
A js en találmány szerinti vegyületek ily módon maximum e dis zu1fIdáidat t artalma znak molekulánként szerint meghatározott vegyületek meglepően
A jelen találmány stabilak in vivő és jelzéshez alkalmazott körülmények között, például a teohnéeiummal való jelzés alatt
Ezeket az új vegyületeket terápiásán hatékony kezelésekb· valamint leképezési célokra használhatjuk.
k jelen találmány szerinti új, peptid-alapú vegyületek, amelyeket a leírásban ismertetünk, s-~------s j?j~C {=Ö) -Χχ~Χ2-Χ3-β~Π-Χ4~Χ5-Χδ-Χ7
S——-------------’ ÍCH2) h általános képletü vegyületek vagy azok fiziológiásán elfogadta sói, ahol a képletben
G jelentése glicin, és
D jelentése aszparagínsav, és
Rí jelentése vagy - (CH?) η-€<,Η«~ csoport, Rí jelenté előnyösen --(CHa)-· csoport, és n jelentése 1 és 10 közötti pozitív egész .szám, és h jelentése 1 vagy 2, és
X': jelentése aminosa’maradék, ahol az amínosavnak egv funkcionális oldallánca, így egy sav- vagy aminoldailánca van, előnyösen aszparaginsav- vagy glutaminsav·-, Üzín-, homolizindiaminoalkánsav- vagy diaminopropionsav-maradék,
Xi és X« jelentése egymástól függetlenül aminosavmaradék, amely dnszulfidkőtés képzésére képes, előnyösen císztein- vagy homo c i s zt edn-mara dé k, é s
X3 jelentése arginin, N-metilarginin vagy egy arginin mimetikum, előnyösen arginin, és
Xs jelentése egy hidrofób aminosav vagy annak származéka, előnyösen tirozin-, fenila.lan.in~, 3-jódtirozin- vagy naftilaianin-maradék, és előnyösebben fenllalanin- vagy 3~ jódtirozin-maradek, és ke jelentése tiolcsoporrot tartalmazó aminosavmaradék, előnyösen oisztein- vagy homogiaztein-marad-ék,. és
X·? nincs jelen vagy egy homogén híomódosító molekularészt jelent, amely előnyösen egy mohadiszperz PEG építőblokkon alap és 1-10 ilyen épitőblokkot tartalmaz, a biomódosító szerepe, hogy a szer farmakoklnetikáját és a vérből való cleararance sebességét módosítsa. Emellett. X? 1-10 aminonsavmaradékot., előnyösen glicin-, llz.in-, aszparaginsav- vagy szerinmaradékot is jelenthet. A jelen találmány egy előnyös megvalósításában X: jelentése egy olyan biomódosító egység, amely egy polimerizált monodiszperz EEG-szerű s zerkerezet, (TI) •általános képletü 17-ami'no~5~GXO-'5~aza-3, 9> 12,15tetraoxaheptadekánsavat tartalmaz, ahol n értéke 1 és 10 közötti egész szám, és ahol a C-terminál is egység egy amidesöpört.
Wj nincs jelen vagy egy távtartó molekularészt jelent, és előnyösen glutársavból és/vagy borostyánkősavból és/vagy egy paliétiléngliköl alapú egységből és/vagy egy
(TI) általános képletü egységből származtatott csoport.
Zi jelentése egy daganatellenes szer, egy kelátképző szer vagy egy riporter molekularész amely egy
(III) általános képletü kelátképző szer lehet, ahol
R1, R··, R·5 és R* jelentése egymástól függetlenül egy R mindegyik R csoport jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos alkílaril-, 2-10 szénatomos alko.xialki.l-, 1-10 szénatomos htdroxialkil-, 1.-10 szénatomos alkilami.no-, 1-10 szénatomos flúoral ki lesöpört, vagy 2 vagy több R csoport .azokkal az atomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy karböciklusos, bet érceiklüsós, telített vagy telítetlen gyűrűt alkothat, vagy égy (a), (b), (c) vagy (dj képletü kelátképző sze jelenthet.
HN—----
A kelátképző szer egy előnyös példája az (ej képletü csöbűit.
e
A ílll) -általános· képletü kelátképző szereket tartalmazó konjugátumokat szobahőmérsékleten, vizes körülmények között, közel semleges pH-án jó radiokémiái tisztasággal (ROP) rádió jelezhet jük . A peptidkomponensben a diszulf idhidak felnyílásának. veszélye szobahőmérsékleten kisebb, mint emelt hőmérsékleten. A konjugátumok szobahőmérsékleten való rádió jelzésérsek további előnye, hogy ez a klinikai gyógyszerészetben egy egyszerűsített eljárás.
A Wi távtartó molekularész szerepe, hogy az aránylag nagy térkitöltésű kelátképző szert és a pepiídkomponens aktív helyét egymástól távol tartsa. A Wi távtartó molekularész a nagyiérkitöltésü daganatellenes szernek a pepiid aktív helyétől való távoltartására is használható.
Azt találtuk, hogy az X? biomódosító módosítja a vegyületek farmakokínetikáját és a vérből való kiürülés sebességét. .1. biomódosító hatására a vegyületeknek a szövetben, azaz például izomban, májban való felvétele csökken, így jobb a diagnosztika leképezés, m.rvel kisebb a háttér interferencia. A kiválasztás főként a veséken keresztül történik a biomódosító egy további előnve következtében.
Az (i) altaianos xepletu vegyületek Z:< kelátképző szereke' is tartalmazhatnak, amelyeket az I. táblázatban határozunk meg
A találmány bizonyos vonatkozásaiban Z-. egy riporter molekulareszt foglal magában, ahol a riporter molekularész egy rádiónak!időt tartalmaz·. A keiátképzö szerek további meghatározásait az I. táblázatban soroljuk fel.
I. táblázat
A ligandum típusa Szerkezet Megh a t á r o z á. s o k
And.nox.im k, Y 4\ Zí ΥΓ| Jp7 OH OH Yi-Ys jelentése h i d r o g é n a t o m, al k i.l c s ορο rt, a r ilcsoport vagy ezek kombinációi, és Y« vagy Yy egy alkalmas funkciós csoportot ta rta amaz, úgyhogy a p e ρt i d v e k t o r r a 1 k ap c s ο 1 h a t ó r i, 1 y e n csoport például előnyösen az alk11amino-, alkilszulfid~, aikoxi-, alkil-ka rbox i1á t-, a r11ami η o-, ári 1sz u i fidvagy az a-halogéna cet i.l csoport, X ~ C vagy N, amikor m ’ ~n' :“1 X - M, amikor m’:-n';==2
A ligaadura típusa Szerkezet Meg h atá r c zás ok
MAG3 típus 1 y\ / 1 °Y*H Y CO.H ? « védőcsoport (élőn yÖ s én bensói1-, a ceti1-, EOS~csopör t); Ϊ i, Y 2 me g f e .1 e 1 ő f u nk c í á s cső p or tot t art a1raa z, úgyhogy a peptid v e k. t o r :h o z k ap c s ο 1 h a t o; előnyösen. H (MAG3} vagy bármely L- vagy Dformában levő- aminosav oldal, lánca
G4 típusú liganduraok ....................................................... / \ Q^..NH .Y3 Y;^XNH, HN'''U3 Vo.H Yi, ¥2, Y3 megfelelő f u n k ciás cs opo r tot te.rt.alxn.az,. úgyhogy a pép t i d ve kt orho z kapcsolható; előnyösen H vagy bármely L- vagy Dformában levő aminosav oldallánca
A ligandum típusa Tefcraamín ligandumok.
Hé gh a t á r o z á s ok
Y--Ys jelentése H,. alkilvagy ad lesöpört vagy e ze k k ontb in á d ó ja 1 eh e t, ahol:: az t -γ.·. csop.ort.ok egy vagy több funkciós c sορo r to t tar t a Ima zn a k, úgyhogy a kelét a ve k t o r h o z k.a p c s ο 1 h a t ó; ilyen csoport például előnyösen az alkilamino-, a1k í1szultid-, alkoxi-, a1k11-karboxilátári1amino-, arilszulfid- vagy az a-ha 1ogéna cet 1.1 csoport
A llgandum ί Szerkezet típusa | Meghatározások
A ligandum típusa S zerke zet Meghat á rozások
Dlamindl fen el Y'\/’ írs >NH HN Á jOH HO, A. 0 ó Yi, li jelentése H, alkilvagy arllcsoport, és ahol az Y: vagy Ys csoportok funkeió s csoportot tartalmaznak, úgyhogy a kelát a vektorhoz kapcsolható; ily-r csoport például előnyösen a z a l.ki 1 ami no -, a 1 1 3 ZU 1:. .;.d , a .l.K O.X , a1k i1-ka rboxi1á t-, a. r i 1 am 1 η o , a r í 1 s z u 1 f 1 d vagy az CC—halagen.··· a ceti1cs öpör t W = C, N m* ~ η’ ~ 1 vagy 2
HYN.TC 0 N N H V a vektorhoz kapcsoló csoport vagy maga a
A ligandum Szerkezet 1 Meghat '.aromások
t ípusa I
Amid-ticlok
P ~ védőcsoport (e I őr. y ö s e π be h z o í 1 -, a c e t i 1 - va g y E 0 E csoport);
¥-¥5 jelentése H, alkilv agy ar i1c s οp0 rt; va-g y Ϊ < egy L- vagy D-amlnosavoldallánca vagy glícín, és a karboxilát egy amidkütésen keresztül a vektorhoz való kapcsο 1 ásra has z.ná 1 hat ó. Más esetben az Yi-Ys csoport ok további funkciós csoportot, pé1dá u1 alkilaffii no-, a1k í1s zuIfid-, a 1 k οXi-, alk i .1 - ka rb o xi 1 á t -, ar ilamin.o-, arilszultlávagy «-halogénacetilcsepe rtot tartalmazhatnak, úgyhogy a kelát a vektorhoz kapcselható .
A találmány bizonyos vonatkozásaiban, az ÍI) általános képletű vegyületben a Zi csoport a 5SF .izotóp vagy egy Cu izotóp kötését tartalmazza, amely a szerbe akár profetikus csoportként, akár szubsztitúciós vagy addíciós reakcióval beépíthető. A képződött vegyület így pozitron .emissziós tomográfíás (ΡΕΪ) leképezésre használható.
A. jelen találmány egy másik vonatkozásában az (I) általános képletű vegyületben jelentése daganatellenes szer. Ebben az esetben a vegyület egy rákkal együtt járó angíogén helyet céloz meg, és a daganatellenes szert a beteg területre viszi.
A daganatellenes szer ciklofoszamid, klorambueil, buszulfán metotrexát, citarabin, fiuoruracil, vinblasztin, paklítaxel, doxorubicin, dauncrubicin, etopozid, tenipoziő., ciszp.lat.in, amszakrrn, dooet axe'I lehet., azonban más daganatéi lenes szerek széles köre szintén, használható.
Az itt leírt kon jugátumok. peptid komponensének az aminovagy karboxiterminálisa előnyösön nem szabad. Ez a tény ezeknek a vegyületeknek jelentősen megnöveli a rezisztenciáját az enzimatikiis lebontással szemben, és ennek eredményeként a vegyületek xuegnövekedett in vivő stabilitással rendelkeznek számos ismert, szabad pepiidhez viszonyítva.
A jelen leírásban az aminosav” fogalmat a legtágabb értelemben használjuk, amely proteogén L-aminosavakra, Damlnosavakra, kémiailag módosított, aminosavakra, N-metil·-, CGtmet.il- és amincsav-oldaliáné mimetikumokra és nem-természetes ami nosavakra, például naftilalaninra utal. A természetben előforduló aminosavak vagy ilyen természetben előforduló aminosavak miraetíknmai az előnyösek.
Az (I) általános képletü vegyületek néhány előnyös kivitel alakját az vegyületek mutatják.
I. vegyület
Π. vegyület
ΜΗ
A legtöbb esetben előnyös, ha a peptidben levő aminosavak mindegyike L-formában van. A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban azonban a peptidben levő agy, két, három vagy több aminosav előnyösen D-formában van. Az ilyen D~formájú arnínosav pepiidbe foglalása jelentős hatással lehet a vegyület szérumba mutatott stabilitására.
A találmány szerinti vegyületek közül több- nagy affinitásé RGD-alapú vektor. A jelen leírásban a nagy a,fflnitású RGB alapú testőr fogalom olyan, vegyületekre utal, amelyeknek Ki értéke <10 nMíliter, és előnyösen < 5 n.M/líter egy kompét!tiv kötésmeghatározásban az Otv03 integrinnel szemben, és ahol a Ki értéket az ismert nagy affinitás! ixgandummal, az echisztat innal versenyeztetve határoztuk meg. Az ilyen kompetitív meghatározások megvalósítási módszer el a szakterületen: jól
X S ulti? Γ ti & k <
A gélen találmány gyógyászati készítményt is rendelkezésre bocsát# amely egy (.1} általános képletü vegyületnek vagy sójának hatékony mennyiségét (például az in v.ivo leképezésben a képkontraszt fokozása szempontjából hatékony mennyiségét) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható adjutánssal, segédanyaggal vagy hígítószerrel együtt tartalmazza.
A találmány a továbbiakban gyógyászati készítményt bocsát rendelkezésre betegségek kezelésére, amely egy (I) általános képlett, vegyületnek vagy savaddíciós sójának hatékony mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható adjutánssal, segédanyaggal vagy .hígítóanyagokkal együtt tartalmazza.
További jellemző távtartó (Wj.) elemek a vázszénhídrát típusú poliszacharidók, a tartaléktápanyag políszacharidők, a.
poliaminosavak és: azok metíl- és etil-észterei, és a polípeptídek, oligoszacharidok és oligonukleotidok, amelyek enzzmhasító helyeket tartalmaznak vagy nem tartalmaznak.
A riporter molekularészek (?<;.) a találmány .szerinti kontrasztszsrskben bármilyen molekulák lehetnek, amelyek közvetlenül vagy közvetve egy ϊη vivő diagnosztikai leképezési eljárásban kimutathatok. A koritrasztsser előnyösen egy riporté molekularészt tartalmaz. Előnyösek azok a molekularészek, amelyek kimutatható sugárzást bocsátanak ki vagy ilyen sugárzó kibocsátására késztethetők (például radioaktív bomlás révén).
Az MR leképezéshez a riporter molekularész egy néni-zéró magspínű izotóp (például 1SP) vagy egy olyan anyag, amely páratlan elektron spinekkel, és ezért paramágneses, szuperparamágneses, ferrimágneses vagy ferromágneses tulajdonságokkal rendelkezik; fénnyel való leképezéshez a riporter egy fényszóró (például egy színes vagy nemszínes) részecske, egy fényelnyelő vagy fényklbocsátó részecske; magnetametriás leképezéshez a riporternek kimutatható- mágneses tulajdonságokkal kell rendelkeznie; elektromos impedancián alapuló leképezés esetén a riporter molekularész az elektromos impedanciát befolyásolja; és szcintigráfla, SPÉCI, PÉT és hasonló módszerek esetében a. riporter molekularész egy radionuklid.
Általánosságban megállapíthatjuk, hogy a riporter molekularész (1) egy kelátozható fém vagy többatomos fémtartalmú ion (azaz TcO stb.), ahol a fém egy nagy atomszámú fé (például az atomszáma 37-nél nagyobb), egy paramágneses fém (például egy átmeneti fém vagy lantanida) vagy egy radioaktív izotóp, (2) ©gy kovalensen kötött nem-fémes elem, amely párat 1 elextronos állapotban van (például egy oxigén vagy szén egy '2:4 tartósan szabad csoportban), egy magas atomszáma nem-fém, vagy egy radíoizotóp, (3) egy többatomos zárvány vagy kristály, amely magas atomszámü atomokat tartalmaz, amely atomok kooperatív mágneses viselkedést (például szuperparamágnesességet, fér r1mégnőse s s éget va g y f e r romá gne s es séget} mut atnak ? vagy rádionuklideket tartaÍrnaz.
A különösen előnyös riporter csoportokat (b) a későbblekben részletesebben leírjuk<
A kelátozott fém riportereket előnyösen a következők közül választjuk: 3eY, ?3sTc, :H;-ín, 33Sc, s?Ga, 5iCr, 177::iSn, *7Cu, ií7Tm, 3;Ru, — Re, J'7Lg, :lí’3Au, sR?b és
A fémionokat kívánatosán a íinker molekularészeken levő k e 1 á t k é p z ő cs öp o rt o k k e 1 á to z z á k. A me g f e lelő k e lát ké p z: ő csoportokra további példákat a US-A-46347447 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a W089/00557 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban, a Ü5-A-5.367080 és a US--A5364613: számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi, leírásban ismertetnek.
A fémeknek a jelen levő kelátképző szerekbe való bevitelére alkalmas eljárások a szakterületen ismertek. A. fémeket a kelát molekulánészbe három általános eljárással építhetjük be;
közvetlen bevitellel, templát szintézissel és/vagy transzmetallációval. A közvetlen bevitelt részesítjük előnyben.
Ily módon tehát, kívánatos, hogy a fémiont a kelátképző szerrel könnyen komplexbe vihessük, például úgy, hogy a kelátképző szert tartalmazó molekularész, vizes oldatát egy fémsó vizes oldatával érintkezhetjük vagy keverjük, ahol a fémsó z:u oldatának a pH-ja kb, 4 és kb. 11 között 'van. A só bármilyen só lenet, -azonban előnyösen a só a fém egy vízoldható sója, így halogénsója, és előnyösebben a sókat ügy választjuk meg, hogy ne befolyásoljak a fémionnak és a kelátképző szernek egymáshoz való kötődését.
A. kelátképző szert tartalmazó molekularész előnyösen olyan, vizes oldatban van, amelynek a pH-ja kb. 5 és kb. 9 közötti, előnyösebben kb. 6 és kb. 8 közötti. A. kelétképző szert tartalmazó molekularész oldata puffét sókkal, így citráttal, karbonáttal, acetáttal, foszfáttal és boráttál lehet keverve az optimális pH elérése érdekében. A puffén sókat úgy választjuk meg, hogy ne befolyásolják a fémionnak a kelátképző szerhez való k öt -édesét.
A következő izotópokat vagy izotóp-párokat mind leképezésre, mind terápiás óéira használhatjuk anélkül, hogy megváltoznánk a rádió jelzés metodológiáját vagy a kelátképző szert: --Se,·-:; -'-Cezs; M-zUmi; is%U7§; 47Scsi; i71IS3; “7Cus-?; 131 r>3 és 73 ve;;
'β3Η.Ο75 és s3!8TC4.j; 7;'Y.c és h'¥j9; Rti és 44Scíi; s:'Y3--> és ϊ33Ϊ5.ϊ; 1<,öSjtií;2 és 173Smg;;,· és 3öY:'<<v és liiln??.
Előnyös nem-fématomos riporterek az olyan radiolaotőpok, mint a 33:JI, a 1:í7I és a 1SF, valamint a nem zéró mag spinű atomok, Így a i7F, és a nehéz atomok, például a I.
A jelen találmány egy további megvalósítási módjában a jód vagy fluor rádióizotópjainak alkalmazását speciálisan is számításba vesszük. Ha például a peptid vagy linken olyan, például h i d r o x i. f e η í 1 - v a gy p - ni t n eb e n z o 11 c s o pc r t o t t art a Ima z d csoportokat foglal magában, amelyeket kémiailag jóddal vagy fluorral agy kovalens kötést létrehozó reakcióban helyettesíthetünk, az ilyen csoportokat a szakterületen jól ismert módszerekkel a jód vagy fluor radioizotópjával jelezhetjük. Ezek az anyagok terápiás és diagnosztikai leképez alkalmazásokban használhatók. Ugyanakkor ugyanazon pepiid— linkeren lévő kelátképző szerhez kapcsolt fém is használható akár a terápiás akár a diagnosztikai leképző alkalmazásokban.
A találmány egyik előnyös megvalósítási módja (I) általán képletü radíojelzett szerekre vonatkozik, különösen daganat leképezésében alkalmazható diagnosztikai szerek előállítására.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó diagnosztika szereket a betegeknek a leképezéshez olyan mennyiségekben adagolhatjuk, amelyek elegendőek az adott leképező technika esetében a kívánt kontraszt eléréséhez. Ahol a riporter egy fé egy 0,001 ~ 5,0 mmol kelátozott leképező zémion/kg betegtesttömeg dózis általában hatékony a megfelelő kontraszt javítások eléréséhez. Ahol a riporter egy radionukiid a 0,01-100 mCí, előnyösen 0,1-50 mCi nagyságú dózisok rendszerint megfelelőek egy 70 kg testtömegű beteg esetében.
A találmány szerinti vegyülétek terápiás alkalmazáshoz szükséges dózisai a kezelendő állapottól függően változnak, de általában 1 pmol/kg és 1 mmol/kg testtömeg közötti
A találmány szerinti vegyületeket az adagoláshoz fiziológiásán elfogadható hordozókkal vagy segédanyagokkal formuláináljuk a szakterületen ismert módon. A vegyületeket adott esetben gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal együt vizes közegben szuszpendálhatjuk vagy oldhatjuk, és a képződött, oldatot vagy szuszpenziót sterilézzök.
Az (I) általános képietű vegyületek terápiásán hatékonyak lehet nek betegál 1 apótok keze lés ében, va 1 arai ut det ekt á Ihat óak lehetnek in vivő leképezésben. így például a riporter molekularészeken levő vektornak lehet terápiás hatékonyaáaa, például a vektor molekularész radíonuklid riporterrésznek a radioterápiás hatása révén.
Az (I) általános képietű vegyületek felhasználhatok terápiáskészítmények (gyógyszerek.) előállítására, terápiás vagy megelőzőkezelésekhez, előnyösen emberben vagy állatban, rák kezelésében.
A jelen .bejelentéssel összefüggésben használható riporterekre további példákat á WO98/47541 számú, nemzetközi közrebocsátási irat 63--66. és 7-0-86. oldalán találhatunk, ezen oldalak- utalás formájában, teljes egészükben a jelen leírás részét képezik. I-langsúvozzuk, hogy az említett oldalakon ismertetett mindegyik és minden egyes riportert vagy annak részét a jelen bejelentésben a találmány leírása részének tekintjük.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók diagnoszt ikai el járásban alkalmazható kontrasztanyag előállítására, ahol a kontrasztanyagot egy embernek vagy állatnak beadjuk, és a t*-'- »bl >cy > > 1^3 1 <s-o< t generáljuk.
A találmány találmány szerinti vegyi) létből előállított kontraszt szert a testbe, például az érrendszerbe adagoljuk, és a test legalább egy részének, amelyhez a kontraszt szert eljuttattuk, a képét generáljuk szcintigráfia, PÉT vaay SPECT modalitások alkalmazásával<
A találmány szerinti vegyületből előállított kontraszt szerrel például követhetjük, egy citotoxikus szerrel végzett kezelés hatékonyságát emberi vagy állati test rákkal társult állapotának, előnyösen angiogenezisnek a leküzdése céljából, tikkor a testbe adagoljuk a kontraszt szert, és a szernek a sejtreceptorok, előnyösen endoteliáiis sejtreceptorok, és különösen άνβ3 receptorok általi felvételét detektáljuk, az adagolást és a detektálást adott esetben, de előnyösen ismételten végezzük, például a gyógyszerrel való kezelés előtt, alatt és után.
A jelen találmány szerinti vegyületeket a kémiai szintézis ismert módszereivel állíthat juk elő, de különösen alkalmas a Merrifield szilárdfázisü módszer, amelyhez automata peptidszlntetizátort alkalmazunk. [J. Am. Ghem. Sec., 85: 2149 (1964}]. A peptideket és péptid-kelátokat nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás el járással tisztíthat juk és tömegspektrométriás és analitikai RP'LC eljárással jellemezhetjük az ín vitro szűrésben való vizsgálat előtt.
A jelen találmányt a továbbiakban a következő nem-korlátöző példákkal szemléltetjük.
Példák
i. példa
Cl kló [CHzCOLys (cPn216-glutaril} ~Cy s2~Arg-Gl y~.AspCys6~P'he-Cys ] -NE?
tíóéter- (Cvs2~61 -diszulf id szintézise
Molekulatömeg: 1407,7 54
Pontos tömeg: 1406,662
Holekol ak ép1et: C6 OH 9 8N18 015S 3 la.)_ cPri216 ke lát s z .1 nt é z i s e
A cPn216 technéclum-kelá.t szintézisének részleteit a
GB0116815.2 számú nagy~brit.anniai szabadalmi bejelentésben írják
Ibj ePn216-glutársav közbenső_térmék szintézise
100 mg (0,29 mmol) cPn216~ot 10 ml dimetilfurmamidban oldunk, és az oldathoz keverés közben, részletekben 33 mg (0,29 mmol) glutársav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet 23 érán át keverjük, ez alatt a kívánt termékké való- tel jes átalakul-á-s végbemegy. A tiszta savat az RP-HPLC vizsgálat, szerint jó h o z amm a 1. k ap g.uk.
le) A oPnzl6-glutársav tetrafíuortíefení1-észterénék szintézise
Ο 0 mg (0,66 mmol) cPn216--glutársav és 2 ml diraet.ilformamid ©legyéhez 249 mg (0,66 mmól) HATU-t és 132 pl (1/32 mmol) Nmetí lraor.fc-l.int adunk. Az elsgyet 5 percig keverjük, majd 119 mg (0,66 mól,) tetrafluortiofenoit adunk .hozzá. Az oldatot 10 percig keverjük, utána 8 ml 20 % acetonitrilt tartalmazó vízzel hígítjuk, és a terméket RP-fíPLC eljárással tisztítjuk.
Fagyasztva szárítás után 110 mg kívánt terméket kapunk,
Id) C1CH?CO-Lys-Cys (tBu) -Arg-Gly-Asp-Cys (tBu) Rhe-Cys-NHg szintézise
NH,
Molekulatömegí 1118,844 P oht os töreg: 1113,464 Mo 1 ek u 1 a kép 1 e t-: C 46 H 7 6 C1N13 011S 3
A peptidet egy ABI 4.33A automata peptiszintetizátoron állítjuk elő Rink Amid AR -gyantából kiindulva, 0,25 mmol nagyságrendben, 1 mmolos aminosav-tölteteket alkalmazva. Az ami.nosava.kat a kapcsolás előtt HBTU alkalmazásával aktivált juk. Az N -1 e r m i n á 11 s ám i η o c s opo r t ok a t d i.m.e t..i 1 fo rmam i. de s k 1 ó r ecet s a vanhidrid-oldattal 30 perces reakcióidő alkalmazásával k 1 ο r a c e 111 e z z ü k .
A gyantáról a pept.i.d- és oldal lánc védöósopor tokát (kivéve a terc-hutilcsoportot) egyidejűleg távolítjuk el 5 i TIS~t, 5 % vizet és 2,5 % fenolt tartalmazó trlfluorecetsawal végzett 2 órás reagáltatás során
3i
Feldolgozás után 295 mg nyers pepiidet kapunk (Analitikai HPLC: gradiens: 5—5-0 % B 10 perc alatt, ahol A ~ Hj-O/Ö/l % TFA, és B ~ CH3.CN/0,1 % TFA; oszlop: Phenomenex Luca. 3 μ Cl8 (2) 50
4,6 m; átfolyási sebesség 2 ml/perc; detektálás: ’űV 214 nm; a termék retenciós ideje: 6,42 perc). A terméket tömegspektrometríás .módszerrel is jellemezzük. M-t-H: várt:
1118., 5; t alál t: 1118-, 6 le) Ciklo [CHsCO-lys-Cys (tBu) -Arg-Gly-Asp-Cys (tBu) -Bhe-Cy-s j -NHa 11oé te r s z intézi se
riHa
Molekulatömeg: 1082,383
Po.nf.ps tömeg: 1081,487 Molekulaképlet: C46H75N13O11S3
295 mg ClCfíg-Lys-Cys (tBu) -Arg-Gly-Asp-Gys (tBu) -Phe--Cys-NHs·
Víz .és aoetonitril élegyében oldunk. Az oldat pH—jár ammónia- oldattal 8-ra állítjuk be, majd az ©legyet 16 órán át keverjük..
Feldolgozás után. 217 mg nyers pepiidet kapunk (Analitikai HPLC: gradiens: 5-50 % B .10 perc alatt, ahol A =
H .20/0,1 % IFA, és B *=· -CHsCN/0,1 % TFA; oszlop: Phenomenex Bún a u Cl-8 (2) 50 x 4,6 mm; átfolyási sebesség: 2 ml/perc;
detektálás: UV 214 nm; a termék retenciós idejé: 6,18 perc). A t e r m é ke t t örnte g s p e k t r ome t r 1 á s el j árassal i s jeli eme z z ük,. M a H :
zárt: 1882,5; talált: 1882,6.
f) C i klót cH-2 C 0 -1 y s -- -Cy s s - Ar g- G1 y- A s p ~ C ysδ - P he-Cy s] -NHg. t i óéter [ C y a 2 ~~s ] - d i s z u Ifid s z í n t é z í s e
Molekulatömeg:. 958,150 Pontos tömeg: 967,346 Molekülak éplet: C38Ή57NI3011S3
217 mg ciklo[CHaCO-Lys-Cys (tBu)-Arg—Gly-Asp-Cys {tBu} -Ah®CysJ-NHa- tioétert 500 pl anizolt, 2 ml dimetilszulfoxidot és 100 ml tr.i.f luoreoet savat tartalmazó oldattal re agái tatunk 60 percen át, majd a tri.f luorecetsavat vákuumban eltávolítjuk, és a p-eptidet -dietil-éter hozzáadásával kicsap jak.
A 202 mg nyers anyagot preparatív HPLC eljárással (Phenomenex Luna 10 p C18 (2) 250 x 50 mm-es oszlopon) tisztítjuk, az elválást· 0-30 % B-t tartalmazó eleggyel, ahol A hiO/0,1 % tea és g CHcCN/O, 1 % TEA, 60 percen át, 50 ml/perc átfolyási sebesség mellett végezzük. Llofillzálás után 112 mg tiszta anyagot kapunk (Analitikai HPLC-: gradiens: 5-50 % B 10 perc alatt, ahol A - H;;ö/'ö, 1 % TEA, és B = CHsCN/0,1 % TEA; oszlop; Phenomenex Lüna 3 g C18 (2) 50 x 4.,6 'mm; átfolyási sebesség 2 ml/perc; detektálás: UV 214 nm; a termék retenciés ideje: 5,50 perc). A terméket tömegspektrométriás eljárással is jellemezzük. Μ-Hí: várt: 968; talált: 971.
lg· Ciklo [CHáCOLys (cP.n216yglutari 1) -Cy ss - A r g - G1 y - A s p ~ C y s6 -P h e Cys ] -NH2 tipáter- [ Cys2’ *>] -diszu 1 fia szintezí se
Μο ie kυ1atömég: 1407,75 4 Pontos- tömeg: 1406,6'6.2
Mo: 1 eku 1 ak épl et: C-6 Q H 9 8N 1'8Ο15 S 3 .9., Ί mg cik.l.o [C.H2.O-LyS“'Cys~Ax'g~Gl'y-xA-sp-Cys-?be~Cys] NH? tioéter-[Cys2 €l-diszulfidot, 9,1 mg cPn216 kelét aktív észtert és 6 pl N-metilmorfolint 0,5 ml dímetilformarnidban oldunk. Az oldatot 3 órán át keverjük.
Ezut án a. reakciós legyet preparatív HPLC el járással íPhenemenex Luna 5 μ C18 (2) 250 x 21,20 mm-es oszlopon) 0-30 % S-t tartalmazó eleggyel, ahol A H2Ö/0,l % IFA, és B C.H3CN/O·, 1 %- TEA, 4 0 percig elválva, 10 ml/perc átfolyási sebesség mellett tisztítjuk. Liofilisálás után 5,7 mg tiszta anyagot kapunk (Analitikai HPLC: gradiens: 0-30 % B 10 perc, alatt, ahol A == Hjö/O, 1 % TEA, és B -= CBsCN/O,! % IFA; oszlop: Phenomenex Luna 3 μ C18 (2) 50 x 4,6 mm; átfolyási, sebesség 2 ml/perc; detektálás: UV 214 nm; a termék retenciés ideje: 7,32 pere). A t e rmé ke t t öme g sp e k t r ome t r .1 ás eljár á s s a I i s: jeli, eme z tűk.
M-f-H: várt: 1407, 7; talált: 1407,6.
2. példa
Cíklo[CIpCO-Lys ÍcPn216-gintari1)-Cys2-Arg-G1y-Asp-Cysl-Phe-Oys]
K (PEG) ,,-¾¾ tiöéter- (Cys2-ti -diszulfíd szintézise, ahol η 1
KW
W ide
OH
Ezt az építőkövet a szilárd fázishoz Fmoc kémia alkalmazásával kapcsoljuk. Ennek az épltőblokknak a kapcsolt formájára röviden (EEG)r.-ként utalunk, ahol n egy pozitív egész s zámot j élent.
1, ll-Diazido-ű, 6,O-trioxaundekán
19,4 g (0,10 mól) száraz tetraetilénglikol és 25,2 g (0,22'0 mól) metánszuifonll-klorid 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát argenatmoszféra alatt jég/víz fürdőben 0 d-ra hűtjük, és 45 perc alatt 22,6 g (0,22.0 mól) trietilamin 25 ml száraz tétrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. 1 óra eltelte után a hűtőfürdőt eltávolítiuk, és a keverést 4 órán át folytatjuk. Az elegyek 60 ml vízzel hígítjuk, 6 g nátriumhidrogén-karbonáttal pH - 8-ra lűgosít juk, majd 14,3 g (0,220 mól) nátrium-szádot adunk hozzá. A tetrahidrofuránt deszt.il légióval el távol ltjuk, és a vizes oldatot 24 órán át vissza!olyatás közben .forraljuk, miközben két réteg képződik. Ezután lehűtjük, és 100 ml dietil-étert adunk hozzá. A vizes fázist, nátrium-kloriddal telítjük, majd a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 4 x 50 ml dletil-éterrel extrahál luk. As egvesített szerves fázisokat. 2 x 50 ml telített v i ze s n á t r 1 um-k 1 or 1 d-o 1 d'at t a 1 nos s uk é s mag né z i um- s zul f á t on szárítjuk. Szűrés és bepárlás utáh 22,1 g (91 ·%) sárga olajat kapunk. A terméket a következő lépésben további tisztítás nélkül haszná1juk fel.
11-Azido-3, 6, 9-trioxaundskánamin
20.8 g (0,085 mól) 1,ll-diazidó-3,6,9-tríoxaundekán 200 ml %-o.s sósavval készült szuszpénziójához théchanikus·, élénk keverés közben, szobahőmérsékleten, 3 óra alatt 19,9 g (0,0'73 mól) trifenilfoszfin 150 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk. A reakcióeiegyet további 24 órán át keverjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 3 x 40 ml díklórmetánnai extraháljuk. A vizes fázist jég/víz fürdőben hűtjük, és a pH-ját káiium-hidroxid hozzáadásával kb. 12-re állítjuk be. A terméket x 50 m.l diklőrmetánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 14,0 g (88 %) sárga olajat kapunk. A MALDI-TOF t ömegspekt r omet r iás ana i íz is (mátrix: α-cí ano- 4-.hidr.axi f a hé j sav) a vártnak megfelelően az M+H = 219-nél egy csúcsot mutat. A további, i:H-NMR (500 MHz) és (125 .MHz) spekt. rósz kópiás eljárással kapott jellemzők a szerkezet igazolják.
17Az ido~5-oxc-6-aza-3, 9, 12, Í5~te t r a oxa h e p t a de kán s a v
10.9 g (50,0 mmol) 1l-azido-3,δ,9~trioxaundekánamín 100 ml díklórmetánnal készült oldatához 6,38 g (55,0 mmol) diqlikolsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A HP1.C analízis szerint (Vydae 2Í8TP54 oszlop; oldószerek: A ~ víz/0,1 % TFA, és B - acetonítril/0,1 % TFA; gradiens: 4-16 % B perc alatt; átfolyási sebesség: 1,0 ml/perd; UV detektálás:
2.14 és 284 nm) a ki indulási anyag teljesen átalakult egy 18,-3 perces retencios idejű termékké. Az óidatót bepereljük, így egy sárga szirupot kvantitatív hozammal kapunk. A terméket LC-MS (ES í on.-.zác.ió) eljárással analizáljuk. [M.H) + — 335, ami a vártnakmegfelelő. Az ^H-RMR-spektroszkópiás (500 MHz) és a -C-NMHsp-ektros?kópiáé (125 MHz) adatok a szerkezettel összhangbein vannak.
A terméket a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
lO-Amino-S-οχο-6-aza-3, 9, 12,15-t et ra o xah e p t a de k á n s a v
8,36 g (25,0 mmol) 17-azido-5-oxo-6-aza-'3,9,12,15~ tetraexaheptadekánsavat 100 ml vízzel készült oldatban 10 %-os s s énhor de z ó. s pa 11 ádiumka t, a 1 is át or j e 1 e η 1 é t ében h 1 d r o.gén g á z z a 1 redukálunk. A reakciót addig folytatjuk, amíg az LC-MS analízis a kiindulási anyag teljes átalakulását, nem mutatja (Vydac
218TP54 oszlop; oldószerek: A =- víz/0, 1 % TEA, és B acetonitril/0,1 % TEA; gradiens: 4-16 % B 20 perc alatt;
átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc; UV detektálás: 214 és 284 nm,
ES ionizáció: M+K ~ 335 a kiindulási, anyagra, és 309 a termékre) > Az oldatot szűrjük és közvetlenül használjuk fel a: kövét ke z ő 1épé sb en.
17- (Fmoc-amí no) -5-oxo~6-aza-3 ,_9, 12 rl 5 -1. e t r a o x a h e p t á de k á n a a v
Az előző lépésben elŐá.llít.ott 17--amlno-5-oxo~6-aza~
3,9,12,15-tetraoxaheptadekánsav (ami 25,0 mmol arainosavnak felel meg) vizes oldatához 5,04 g (60,0 mmol) nátrium-hidrogénkarbonátot és 40 ml díoxánt adunk, majd. 7,11 g (0,-275 mól) Fmöo klorid 40 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük. A reakció-e legyet egy éjszakán át keverjük. Ezután a dloxánt forgó bepárlókészülékben lepároljuk, és a visszamaradó vizes fázist etií-acstáttal extraháljuk. A vizes fázist -só sávval megsavanyítjuk, és a kivált anyagot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 11,3 g (85 %) sárga szirupot kapunk. A szerkezetet az LC-MS analízis bizonyít ja (Vydac 218T.P54. oszlop; oldószerek; A víz/0,1 % IFA, és B - acetonitríl/O,1 % IFA; gradiens; 40—60 % S 20 perc alatt; átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc; UV detektálás: 214 és 254 nm, ES ionizáció* M-Hí: 531 az 5,8 perces termékc-súcsra, a vártnak megfelelően) . Az. analízis nagyon kevés melléktermék jelenlétét mutatja, és az anyagot további tisztítás né1kü1 használjuk fel.
b) ClCügCO-bysgCys jtBu) -Arg~GIy-A.sp--Cys (t.Bu) -Phe-Cys- (REG) η-ΝΗ;; szintézise, ahol η - 1
Holokú1aötmeg; 1409,143
P-o n-t os t ö rae g t 14 0 7, 612
Mo 1 eku 1 akép 1 et.: C58H98CIN 1501 '7 S3
A PEG egységet manuálisan kapcsoljuk, a. Rínk Amid AM gyantához:, 0.,25 mmol anyagból kiindulva, a kapcsolást. HAl'U-val végzett aktiválással segítjük, elő, A megmaradó pepitidet egy ABI
33A automata peptidszíntetizálón állít-;uk össze 1 mmolos aminosavtöltatek.et alkalma zva. Az ami no savakat. HBTU-val előakt.íváljuk. a kapcsolás előtt, Az N-tsrminális a m i n o c g op o r t o k a t d i m.e t 1 1 f c r m am i de s k í ó r ecet sav - a n h i d r 1 d - ο 1 d a t a 1 k alma z á savai 3 ö p e r c e s re a k c i ói dő ve 1 k. 1 óra c e t. í 1 ez:: ük.
A pepiid és oldallánc védőcsopcrtjatt (a töu kivételével) a gyantáról 5 1 TIS-t, 5 % vizet és 2,5 % fenolt tartalmazó trlfluorecetsavval 2 órán át végzett réagáltatássai egyidejűleg távolítjuk el.
Feldolgozás után 322 mg nyers peptidet kapunk (Analitikai HP'LC: gradiens 5-50 % B 10 perc alatt, ahol A ~ Hzó/0, 1 % IFA, és B - CH3CN/O, 1 ·% TFA; oszlop: Phenomenex Lima 3 μ C18 (2) 50 x 4, 6 mm; átfolyási sebesség: 2 ml/perc; detektálás: ÜV 214 nm; a termék retenciós ideje 6,37 perc). A terméket tömegspektrometriásan is jellemezzük. M-t-H: várt: 1409; talált: .1415 .
2c) Cíklo [.CH.2CO-Lys-Cys (tBu) -Axg-Gly-Asp-Cys (tBu) -Phe-Cys] (P£G)n-NH2 tioéter szintézise, ahol η - 1
nh4
Moleku 1 atömeg: 13 72., 7 ö2
Pontos tömeg: 1371,635 Mo1e ku1a kép1et: C 5 8H5F15017S3
322 mg ClCHzCO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys(PEG)n-NH^-t víz és acetonitril «legyében oldunk. Az oldat pH-ját ammónia-oldattal 8-ra állítjuk be, majd, az ©legyet 16 órán át keverjük.
Feldolgozás, után nyers peptidet kapunk (Analitikai HPLC: gradiens 5-50 % B 10 perc alatt, ahol A HzO/0,1 % TEA, és B = CHjCN/O, 1 % TFA; oszlop: Pheriömenex hona 3 μ Cl§ (2) 50 x. 4,6' mm; átfolyási sebesség: 2 ml/perc; detektálás: UV 214 nm; a termék retenclós ideje 6,22 perc). A terméket tömegspektrometriásan is jellemezzük: MeH: várt: 1373; talált: 1378, 2d) Cikl -a [CH^CO-Lys-Cysj-Ar g-Gly-Asp~Cysfi-Phe-Cys] - (PEGj n-NHg tioéter- [Gys2 jj]'-diszu 1 fid szintézise, ahol η ” 1
Mo.l.eku 1 atömeg : 1258, 4 69 Pontos tömeg: 1237,494
Molek ulakép1et: C 5öH 7 $ H15 017 S3
MtíeciösrWeígrrt e 1258,468 &CÖCJÍ M&3J8
Mefcculw Fsrmuia *· C5f)H?9N1 $O1 ?S3
A cíklo [CHaCO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cysj(PEG)n-NHz tioétert 200 pl anízoit, 2 ml dimefcilszulfoxidot. és 100 ml trifluorecetsavat tartalmazó oldattal 60 percig reagálhatunk, majd a trifluorecetsavat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékból a peptidet díetil-éter hozzáadásával kicsapjuk mg nyers anyagot prep.ar.ativ HPLC el járással íPehomenex
Luca :5 μ Cl δ (2) 250 x 21,20 mm-es oszlopon) 0-30 % B~t tartalmazó eleggyel, ahol A Haö/G, 1 % IFA, és B = CH3CM/O, 1 %
IFA; 10 ml/perc átfolyási sebesség mellett 40 percig é.luálva tisztítunk. Lio fi Uralás után 4 6 mg tiszta anyagot kapunk.
(Analitikai í-IPLC: gradiens 0-30 % B 10 perc alatt, ahol A ~
H2O/0,l % TEA, és B - C.H3C.N/0,. 1 % TEA; oszlop: Pher.omenex Luna 3 u Cl δ (2) 50 x .4,6 mm; átfolyási sebesség: 2 ml/perc;
detektálás: UV 214 rím; a termék retenoíós ideje 6,80 perc) . A terméket tömegspektrométriásan is jellemezzük. M+H: várt: 1258,5; talált: 1258,8.
2e) Giklo [CHsC-O-Lys (cPn216-glutari 1) - C y s 2-Arg-G1 y - Asp Cy ss-PheCys 1 - (PEG) rivNHs tioéter- [Cvs2”6] -diszulfíd .szintézise, ahol n = 1
n~0m
Molekulatömeg: 1698,073
Pontos tömeg: 1896,810 Molekulaképlet: C7-2H120N20021S2 mg ciklo rcHsCQ-Lys-Cyfo-Arg-Gl.y-Asp-Cys^-Phe-Cys] - (PEG) nNHa tioéter- (Cys2 6·] -diszulfidot, 9,6 mg cPn216 kelét aktív észtert és 8 pl N-metilmorfollnt 0,5 ml dimetilformzxmidfoan oldunk. Az elegyet 2 éra 30 percen át keverjük.
A reakcióelegyst preparatív HPLC eljárással (Phenomenex Lund μ C18 (2) 250 x. 21, 20 mm~es oszlopon) 0-30 % B-t tartalmazó eleggyel, ahol A - H2O/0,;l % TEA, és B = CHsCN/0,1 % TF.A, 10 ml/perc átfolyási sebesség mellett, 40 percig eluálva tisztítjuk. Liofilizálás után 14,2 mg tiszta anyagot kapunk (Anai.ltlkai HPLC-: gradiens 0-30 % B 10 perc alatt, ahol A ~ Hs-O/O.,1 % IFA, és B - CHsCN/0,1 % TEA; oszlop: Phenomenex. Luna 3 μ C18 (2) 50 x 4,6 mm; átfolyási sebesség: 2 ml/perc;
detektálás: UV 214 nm; a termék retenciés ideje 7,87 perc). A terméket tömegspektrométriásan is jellemezzük: MtH: várt: 1097,8; talált: 1597,9.
3. példa
Ciklo(ClbCG-Lys(cPn216~g1utar11)-Cys2-Arg-Gly-Asp-Cys-'-Phe-Gys](PEG) n-NKg tioéter- [.Cys2'·6] -díszulfid szintézise,_ahol n _= 2 .3a); ClCHgCO-Lys-Cys (tBu) -Arg-Gly-Asp-Gys (tBu) -Phe-Cys- (PEG) n-NHn szintézise, ahol n - 2
ü /
>
x*’ ^o
Η,Ν
Molekulatömeg: 1699,482
Pontos tömeg: 1697,759
Mo1eku1a kép1et: C70Η12 0 ClN17 02 3 S 3
A pépeidét például a 2b) példában leírtak szerint állítjuk össze, mindkét PE'G egységet manuálisan kapcsoljuk.
Feldolgozás után nyers pépeidét kapunk (Analitikai HPLC: gradiens 5-50 % B 10 perc alatt, ahol A - H;:O/ö,Í % IFA, és a ~ CHs'CN/Órl % TEA; oszlop: Phenomenex Luna 3 μ C18 (2) 50 x 4,6 min; átfolyási sebesség: 2 ml/perc; detektálás: UV 214 nm; a termék retenciós ideje 6,40 perui.
ClCHsCO-Lys-Cys (tBu) -Arg-Gly-AspCys (tBu) -Fhe-Cys- (P.EG) nNíb-t, ahol n - 2, víz és acetonitril elegyében oldunk.. Az oldat pH-ját ammónia-oldattal 8-ra állítjuk be, majd az ©legyet 16 o rá n á t k o v e r j ü k .
Feldolgozás után 380 mg nyers péptidet kapunk (Analitikai BPLC: gradiens 5-50 % B 10 perc alatt, ahol A HzO/Q,1 % TEA, és B - CH3CN/0,1 % TEA; oszlop: Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,8 mm; átfolyási sebesség: 2 ml/perc; detektálás: UV 2.14 nm; a termék .retenci.os .ideje 6,28 perc) . A terméket tömegspekt .romét rí ás an is jellemezzük. M+H: várt: 1663; talált:
3e) Cíklo fCHcCQ-Lys-Cys^-Arg-G1 y-As.p-Cys6-Phe--Cys] - (PEG) n-NH?
HM
O
Molekulát ömeg: 154 8,738
Pontos tömeg: 1547,642
Molekrlaképiet: C62H101N17v23S3
380 mg cíklo [CHíCO-Lys-Cys (LBu) “Arg-Gly-Asp-Cys (tBu) -Phe~
Cys j - (PEG) n-MHj tíöétert, ahol n = 2, 500 μΐ anizolt, 2 ml dimétíIszulfoxldot és 100 ml trifluorecetsavat tartalmazó oldattal 60 percig reagál tatunk, majd a tri'fluorecet savat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékból a peptídet díet i 1-ét.er h ©a z áa dá s á va1 k i c sáp juk.
A 345 mg nyers anyagot preparatív HPLC eljárással (Pehomenex Luna 10 μ G18 (2) 250: x 50 mm-es oszlopon) 0-30 % B~t tartalmazó eleggyel, ahol A “ H.2O/0, 1 % IFA, és 8 = CHsCN/ü, 1 % TFA; 50 ml/'perc átfolyási sebesség mellett 60 percig eluálva tisztítunk. Liofilízálás után 146 mg tiszta anyagot kapunk (Analitikai HPLG:
CH;?CK/O,1 ·% TEA; oszlop: Phehómenex L-uná- 3 p. C18 (2) 50 x 4,6 i®; átfolyási sebesség: 2 ml/perc; detektálás: W 214 ná; a termék retenciós ideje 7,42 perc). A terméket tömegspektrometrxásan is jellemezzük. MfH: várt: 1548,6; talált: 1548, 8.
3d) Ciklo [CHzCO-Lys (c?n216-g.l u t a r í 1) - Cy s a-A r g - G1 y - A s p Cy s ” ~P h é ~
Cys] - CE'EG) n-NHa t lóé tér- [C.ys2~6j -dl szulfld szintézise,_ahol h - 2
Pün'Rtó- C84Ht42H22&?S3
Molekulatömeg: 1988,392
Pontos tömeg: 1986,958
Moleku1ak ép1e t: C84Η14 2N2 202 7S 3
6 mg ciklo [CH2Cö-Lys-CyS2~Arg~Gly~Asp~Cys6-Phe~Gys] - (PEG) aNHa tioéter- [Cys'2 s.l -diszulf időt, llö mg cPn215 kelát aktív észtert és 76 pl N-metilmor.folint 6 ml dlmetíIformamidban oldunk. Az elegyet 9 órán át keverjük.
A reakció®legyet- preparatív HPLC eljárással (Phenomenex Luna μ C18 (2) 250 x 50 mm~es oszlo>pon) 0-30 % B-t tartalmazó eleggyel, ahol. A - H.A/C, 1 % TEA, és S - CH3CN/O, 1 % TEA, 10 ml/perc átfolyási sebesség mellett, 60 percig eluálva •dk-:
Ül tisztítjuk. Liofilizálás után 164 mg tiszta anyagot kapunk •A:\ o
(Analitikai HPLC: gradiens 0-30 % 3 10 perc alatt, ahol A — tiya/O,! % TEA, és B — CHjCN/0, 1 % TFA; oszlop; Phehomenex Luna 3 μ C18 (2) 50 x 4,6 mm; átfolyási sebesség: 2 ral/perc;
detektálás: UV 214 nm; a termék réténeios ideje 8,13 perc). A terméket tömegspektremetriásan is jellemezzük. M*H: várt: 1988,0; talált: 1988,0.
4. példa
Cikio [0¾¾Oö-Lys (cPn2i6-glútaril)- Cy s2 - A r g-G1 y - A s p - Cy s g- p he-C y s ] (PEG)n-N»2 tieéter- [Cys-~6] -diszulfid szintézise, ahol n = 4 4a) Cl C H.2 C Ö - L y s - C y s (t Bu) - A r g - G1 y - A s p - Cy s (t B u) -Phe-Cys-(PEG) n-NH?
szintézise, ahol, n - 4
Möecuiáj· W«igÁt w 228$. ·>£<} t gxisa Mse? ázassa r
MOtóCoiar Pörmyís » C34HT84CMM 2! Ó35S3
He 1eku1at ömeg: 2 280,120 Pontos tömeg; 2228,055
Mo1e ku1akép1et: C 9 4 Η164C1N210 3 5S3
A peptidet például a 2b) példában leírtak szerint állítjuk össze, mind a négy PEG egységet manuálisan kapcsoljuk.
Feldolgozás után nyers peptidet kapunk (Analitikai HPLC: gradiens 5-50 % B. 10 perc alatt, ahol A « Ηζΰ/Ο,Ι % TFA, és B HzCN/O,! % TFA; oszlop: Phenomenex Luna 3 μ C18 (2) .50 x 4,6 mm.;
átfolyási sebesség: 2 ml/perc; detektálás: >JV 214 nm; a termék.
retenciós ideje 6,50 perc).
4b) Ciklo [CH2.CÖ-Lys-Cys (tBu) -Arg--Gly-Asp-Cys (tBu)-Phe-Cys ] (REGJn-NH? tíoéte r s_z intézi se, ahol n - 4
M c lekülatömeg: 2243,6 59 Pοntos tömeg: 22 42,078 Molekulaképlet.; C94H163N21O35S3
CICHsCO-tys-Cys (tfíul -Arg-Gly-Asp-Cys (tBu) -Rhe-Gys- (REG) 4-NH2 t víz és acetonitril élegyében oldunk. Az oldat ρΗ-ját ammóniaoldattal· 8-ra állítjuk be, majd az elegyet 16 órán át keverjük.
Feldolgozás után nyers pepiidet kapunk (Analitikai. HRLC: gradiens 5-50 % B 10 perc alatt, ahol A - Hzö/0,1 % TEA, és B CH-CN/0, 1 % IFA; oszlop: Phenomenek L un a 3 u Cl 8: (2) 50 x 4, 6 mm átfolyási sebesség: 2 ml/perc; detektálás: UV 214 nm; a termék retenciós ideje 6,37 perc). A terméket tömegspektrometriásan is jellemezzük. [ (M+-2..H) 2 j : várt: 11.22,0; talált: 1122,5.
c) Ciklo l CH/tQ- tys ~CysArg-G 1 y-Asp-Cys r he-Cys j - (EEG) .n-14H:z tioéter- [Cys2*)-diszulfid szintézise, ahol n -__4
7
A ciklo : CHaCQ-Lys-Cys (tBu) --Arg-Gly-Asp-Cys (tBu) -Phe-Gys) (PEGjμ-NHz tioétert 100 μΐ anizo.lt, 1 ml dimetilszulfoxidot és 50 ml trifluorecetsavat tartalmazó oldattal 50 percig reagáltatjuk, majd a trifluorecetsavat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékból a pepiidet dieiH-éter hozzáadásával kicsapjuk.
A 345 mg nyers anyagot preparativ HPLC eljárással (Pehomenex üuna 5 μ C18 (2) 250 x. 21, 20 mm-es oszlopon) 5-50 % B-t.
tartalmazó eléggyel, ahol A = HzO/O, 1 % TFA, és B = CHzCN/0, 1 % TFA; 10 ml/perc átfolyási sebesség mellett 40 percig eluálva tisztítjuk, Licfilisálás után 12 mg tiszta anyagot kapunk (Analitikai HPtC: gradiens 5-50 % B 10 perc alatt, ahol A ~ HzO/0,1. % TFA, és B - CHsCN/0,1 % TEA; oszlop: Phenoménex Luna 3 μ C18 (2) 50 x 4,5 mm; átfolyási sebesség: 2 ml/pere;
detektálás: W 2.14 nm; a termék retenciós ideje 4,8-7 perc) ,
4<i) C iklo [ÜHzCO-Lys (c?n216-glutar i .1)_- C y ss - Ar g - G1 y - A s p - C y s a - p h e Cys 1 - (PEGj n-Níb tioéter-[Cys2'6] -disznif id szintézise, ahol n ~ 4
8
mg ciklo.[CH2'CO-Lys-Cys2-~Arg-:Gly--Asp“Cys.<;“Phe-'Cys] — (PjsG) «üH; tioéter-[Cys2ft]-diszulfídot, 5,2 rag cPn216 ke lát aktív észtert és 2 pl K--met i lmot fóliát 0,5 ml dimetíIformamidban oldunk. Az ©legyet 7 órán át keverjük.
A reákcióelegyet preparativ HPLC el járással (Phenoraenex Luóá μ C18 (2) 250 x 21,20 πω-es oszlopon) 5-50 % B-t tartalmazó eleggyel, ahol A ~ HsO/0,1 % TFA, és B CHsCN/0, 1 % TFA, 10 ml/perc átfolyási sebesség mellett 40 percig eluálva tisztítjuk.
·-iof 11za,ias< utaíí 8 rag txszí.a anyagot kapunk (Analitikai ílPuC: graoiens 5~50 % B ív perc alatt, a nos Ά FízO/0,1 % IrA, es B — CHsCN/O, 1 % TFA; oszlop: Phenomenex Luná 3 μ C18 í:2) 50 z 4,6 mm; átfolyási sebesség: 2 ml/perc; detektálás: üV 214 nm; a termék retenciós ideje 5,17 perc). A terméket tömegspektrométriásan is jellemezzük. [ (M+2H)/2] várt: 1284, 6; talált: 1284,0.
ekvencia .lista
X0> Amersham Health AS
20> Peptid-aiapú vegyület.
30> NO 20014954
50> Ν0200Ί4954
51> 2001-10-11
00> 1
7'0 > Patent In version 3.1 lö> 1
1.1 > 8
12> PRT
13> Mesterséges szekvencia
20>
23> Szintetikus peptid
23> Diszuliidhíd a 2-es és 5-ös aminos.avmaradék k.ö
0 >
21> ΤΗΙΟΕΤΉ > ¢1)..(8}
23> Tioéterbíd az 1-e-s és 8-as ami.nosavmaradék köz
00> 1
S· ;..ys Arg oly Asp ·.. ys Pne C.ys

Claims (3)

  1. X. A következő képletekkel jellemezhető vegyületek:
    1, v θ cí v ü :ι θ t.
    H 11 !i π 1 b|| i III ! ii 11 iliill y H Ilii !«
    Γ: IrBíHí ! w »*»
    SZTNH-i 00138900
    TV, vegyület
    vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk, ahol a kelátképző szer a alábbi képletű csoport
    amint azt - I.-IV. vegyüíetek képlete tartalmazza 2' Κ fénypont szerint.1 vegyület, ahol a kelátképző szer riporter rémet köt meg kóláiként, ahol a fém radiontklíd, paramágneses fémion, ffémion, nehé-zfémien vaév zárványion közül kerül kiválasztásra.
    t. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol a riporiier fém 'j' min' rSc:' SV;í5' ':Cr' nMSn, -Ca, i«rm, ‘^Au, <;OíPb, vagy ^Ce atom.
  2. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület, ahol a riporter fém s'::íTo atom.
  3. 5. Gyógyászati készítmény, amely a 2.-4. igénypont bármelyike szerinti vegyületnek vagy sójának hatékony mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható adjutánssal, segédanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt tartalmazza.
    ¥ Az 1. igénypont szerinti Vegyület felhasználása ahol a kentrasztanyag keletként a z. igénypont szerinti riporter fémet tartalmazza.
HU0400974A 2001-07-10 2002-07-08 Peptidalapú vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU230901B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0116815.2 2001-07-10
GBGB0116815.2A GB0116815D0 (en) 2001-07-10 2001-07-10 Improved chelator conjugates
NO20014954A NO20014954D0 (no) 2001-10-11 2001-10-11 Peptidbaserte forbindelser
NO20014954 2001-10-11
PCT/NO2002/000250 WO2003006491A2 (en) 2001-07-10 2002-07-08 Peptide-based compounds for targeting intergin receptors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0400974A2 HUP0400974A2 (hu) 2004-08-30
HUP0400974A3 HUP0400974A3 (en) 2012-09-28
HU230901B1 true HU230901B1 (hu) 2019-01-28

Family

ID=26246292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400974A HU230901B1 (hu) 2001-07-10 2002-07-08 Peptidalapú vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (17)

Country Link
US (3) US7521419B2 (hu)
EP (2) EP2347771A1 (hu)
JP (1) JP4510444B2 (hu)
KR (1) KR100932827B1 (hu)
CN (1) CN1622830A (hu)
AU (1) AU2002313616A1 (hu)
BR (1) BRPI0210886B8 (hu)
CA (1) CA2452923C (hu)
ES (1) ES2719088T3 (hu)
HU (1) HU230901B1 (hu)
IL (2) IL159310A0 (hu)
MX (1) MXPA04000173A (hu)
NO (1) NO333066B1 (hu)
NZ (1) NZ530156A (hu)
PL (1) PL207834B1 (hu)
RU (1) RU2303042C2 (hu)
WO (1) WO2003006491A2 (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230901B1 (hu) * 2001-07-10 2019-01-28 Ge Healthcare Limited Peptidalapú vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB0206750D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Amersham Plc Radiofluorination methods
NO20030115D0 (no) * 2003-01-09 2003-01-09 Amersham Health As Kontrastmiddel
WO2004069281A1 (en) * 2003-01-30 2004-08-19 The General Hospital Corporation Bifunctional molecules comprising at least one integrin-binding and their use in imaging and therapy of angiogenesis and related disorders
NO20033115D0 (no) * 2003-07-08 2003-07-08 Amersham Health As Peptid-baserte forbindelser
GB0317815D0 (en) * 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
GB0416062D0 (en) 2004-07-19 2004-08-18 Amersham Plc Improved N4 chelator conjugates
US7785566B2 (en) 2003-11-06 2010-08-31 Ge Healthcare, Inc. Pharmaceutical compounds
US7431914B2 (en) 2003-11-24 2008-10-07 Ge Healthcare As Contrast agent
EP3075247B1 (en) 2004-02-02 2022-10-12 BioSight Ltd. Conjugates for cancer therapy and diagnosis
WO2005084715A2 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Ge Healthcare As Conjugates of angiotensin peptidic analogues and chelating agents for diagnosis and therapy
BRPI0512209A (pt) * 2004-06-16 2008-02-19 Ge Healthcare As composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos de geração de imagens de um corpo humano ou de animal por formação de imagem óptica, e de monitoração do efeito de tratamento de um corpo humano ou de animal com uma droga para combater uma condição associada com angiogênese
KR20070029200A (ko) * 2004-06-16 2007-03-13 지이 헬스케어 에이에스 펩티드계 화합물
GB0420344D0 (en) 2004-09-14 2004-10-13 Amersham Plc Diagnostic compounds
GB0421308D0 (en) * 2004-09-24 2004-10-27 Amersham Plc Enzyme inhibitor imaging agents
JP5116480B2 (ja) * 2004-11-22 2013-01-09 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 造影剤
GB0428012D0 (en) 2004-12-22 2005-01-26 Hammersmith Imanet Ltd Radiolabelling methods
CN101272808B (zh) * 2005-01-06 2012-03-21 通用电气医疗集团股份有限公司 光学成像
CN101420984B (zh) 2006-02-21 2013-01-02 尼克塔治疗公司 嵌段可降解聚合物及由其制备的轭合物
WO2007109580A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing lung nodules
WO2007122488A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Hammersmith Imanet Limited Radiofluorinated compounds and their preparation
US8211403B2 (en) 2006-06-21 2012-07-03 Hammersmith Imanet Limited Radiolabelling methods
US20100069609A1 (en) * 2006-06-21 2010-03-18 Erik Arstad Chemical methods and apparatus
GB0615211D0 (en) * 2006-07-31 2006-09-06 Ge Healthcare Uk Ltd Asymmetric flouro-substituted polymethine dyes
JP2010502585A (ja) * 2006-08-28 2010-01-28 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド ６８Ｇａ標識ペプチド系放射性医薬品
RU2009119917A (ru) * 2006-12-11 2011-01-20 ДжиИ Хелткер АС (NO) Соединения на основе меченных радиоактивным изотопом пептидов и их применения
DE102007004283B4 (de) * 2007-01-23 2011-03-03 Siemens Ag Magnetresonanz-Kontrastmittel mit eisenbindendem Protein
US20100178242A1 (en) * 2007-06-20 2010-07-15 Alexander Jackson Labelling methods
GB0718957D0 (en) * 2007-09-28 2007-11-07 Ge Healthcare Ltd Optical imaging agents
GB0722650D0 (en) * 2007-11-19 2007-12-27 Ge Healthcare Ltd Novel imaging method
GB0814722D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Ge Healthcare Ltd Treatment monitoring
GB0905438D0 (en) 2009-03-30 2009-05-13 Ge Healthcare Ltd Radiolabelling reagents and methods
GB0910013D0 (en) * 2009-06-10 2009-07-22 Ge Healthcare Ltd PET imaging of fibogenesis
FR2952300B1 (fr) * 2009-11-09 2012-05-11 Oreal Nouveaux colorants fluorescents a motif heterocyclique disulfure, composition de teinture les comprenant et procede de coloration des fibres keratiniques humaines a partir de ces colorants
WO2012013701A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Ge Healthcare Limited Radiopharmaceutical compositions
WO2013048996A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Ge Healthcare Limited Method for the purification of a peptide-based imaging agent precursor
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
GB201511036D0 (en) * 2015-06-23 2015-08-05 Guy S And St Thomas Hospital Nhs Foundation Trust Imaging method
AU2016340763B2 (en) * 2015-10-23 2021-04-22 Jai Prakash Integrin binding peptides and uses thereof
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
JP7220782B2 (ja) 2019-06-11 2023-02-10 富士フイルム株式会社 環状ペプチド、細胞足場材、細胞分離材、及び培地
JP7230197B2 (ja) * 2019-06-11 2023-02-28 富士フイルム株式会社 環状ペプチド、細胞足場材、細胞分離材、及び、培地
US12030888B2 (en) 2021-02-24 2024-07-09 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
GB202202919D0 (en) 2022-03-02 2022-04-13 Serac Healthcare Ltd Methods for imaging integrin expression

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647447A (en) 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
WO1989000557A1 (en) 1987-07-16 1989-01-26 Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5364613A (en) 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
IE901736L (en) 1989-05-17 1990-11-17 Fuller H B Licensing Financ Polypeptide-antibody conjugate for inhibiting cell adhesion
US5367080A (en) 1990-11-08 1994-11-22 Sterling Winthrop Inc. Complexing agents and targeting radioactive immunoreagents useful in therapeutic and diagnostic imaging compositions and methods
US5965107A (en) 1992-03-13 1999-10-12 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for imaging
CA2101942C (en) * 1991-02-08 2001-01-30 Richard T. Dean Technetium-99m labeled polypeptides for imaging
DK0629133T3 (da) * 1992-01-03 2001-04-02 Rhomed Inc Farmaceutisk anvendelse af peptidmetalioner
EP0641222B1 (en) 1992-05-21 2000-09-06 Diatide, Inc. TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR THROMBUS IMAGING
UA43823C2 (uk) 1992-07-06 2002-01-15 Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН
HUT73672A (en) 1993-08-04 1996-09-30 Amersham Int Plc Radiometal complexes that localise in hypoxic tissue
US5981478A (en) 1993-11-24 1999-11-09 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
US5753230A (en) 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
DE69527194T2 (de) 1994-03-28 2003-02-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Liposomen enthaltend ein röntgen- oder ultraschallkontrastmittel
US5846782A (en) 1995-11-28 1998-12-08 Genvec, Inc. Targeting adenovirus with use of constrained peptide motifs
GB9420390D0 (en) 1994-10-10 1994-11-23 Nycomed Salutar Inc Liposomal agents
AU726793B2 (en) 1995-08-14 2000-11-23 Scripps Research Institute, The Methods and compositions useful for inhibition of alpha v beta 5 mediated angiogenesis
DE69637395T2 (de) 1995-09-11 2008-12-18 La Jolla Cancer Research Foundation, La Jolla Moleküle, die sich in ausgewählten Organen oder Geweben in-vivo einfinden
AU716667B2 (en) 1996-01-10 2000-03-02 Nycomed Imaging As Contrast media
EP0907382A1 (de) 1996-02-09 1999-04-14 Steinel GmbH &amp; Co. KG Vorrichtung zum verdunsten eines flüssigen wirkstoffes
DE69734887T2 (de) 1996-09-10 2006-08-24 The Burnham Institute, La Jolla Tumor findende moleküle, davon abstammende konjugate und verfahren zu deren verwendung
GB9708265D0 (en) 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
EP0988390A1 (en) 1997-05-28 2000-03-29 Genvec, Inc. Alternatively targeted adenovirus
GB9711115D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Inst Of Child Health Integrin-targeting vectors having enhanced transfection activity
KR20010034487A (ko) 1998-02-06 2001-04-25 피터 브이. 오`네일 섬유 혹의 ｈｉ 루프내에 이종성 펩타이드 에피토프를함유하는 아데노바이러스 벡터
WO1999040214A2 (en) 1998-02-09 1999-08-12 Genzyme Corporation Nucleic acid delivery vehicles
JP2002510709A (ja) * 1998-04-08 2002-04-09 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 二重Ａｖｂ３及び転移関連受容体リガンド
BR9910468A (pt) * 1998-05-15 2001-01-09 Nycomed Amersham Plc Composto, complexo radiometálico, preparação para administração em ser humano, kit, usos de um composto e de um complexo radiometálico do composto, e, fragmento de peptìdeo
DE19929199A1 (de) 1999-06-25 2001-01-18 Hap Handhabungs Automatisierun Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen eines dreidimensionalen Objektes
WO2001000146A1 (en) 1999-06-28 2001-01-04 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
ES2244607T3 (es) * 2000-04-12 2005-12-16 Amersham Health As Derivados peptidicos de union a integrina.
WO2002020610A2 (en) * 2000-09-07 2002-03-14 Biosynthema Inc. Conformationally constrained labeled peptides for imaging and therapy
NO20004795D0 (no) 2000-09-26 2000-09-26 Nycomed Imaging As Peptidbaserte forbindelser
HU230901B1 (hu) * 2001-07-10 2019-01-28 Ge Healthcare Limited Peptidalapú vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB0116815D0 (en) * 2001-07-10 2001-08-29 Nycomed Amersham Plc Improved chelator conjugates
GB0305704D0 (en) * 2003-03-13 2003-04-16 Amersham Plc Radiofluorination methods
NO20033115D0 (no) * 2003-07-08 2003-07-08 Amersham Health As Peptid-baserte forbindelser
GB0317815D0 (en) * 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
BRPI0512209A (pt) * 2004-06-16 2008-02-19 Ge Healthcare As composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos de geração de imagens de um corpo humano ou de animal por formação de imagem óptica, e de monitoração do efeito de tratamento de um corpo humano ou de animal com uma droga para combater uma condição associada com angiogênese
KR20070029200A (ko) * 2004-06-16 2007-03-13 지이 헬스케어 에이에스 펩티드계 화합물
WO2006004429A2 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Ge Healthcare As Imaging agents comprising a non- peptidic vector linked to a fluorophore via a polyethylene glycol linker
GB0420344D0 (en) * 2004-09-14 2004-10-13 Amersham Plc Diagnostic compounds
CN101272808B (zh) * 2005-01-06 2012-03-21 通用电气医疗集团股份有限公司 光学成像

Also Published As

Publication number Publication date
KR100932827B1 (ko) 2009-12-21
BR0210886A (pt) 2004-06-22
US20090203584A1 (en) 2009-08-13
WO2003006491A2 (en) 2003-01-23
BRPI0210886B1 (pt) 2017-11-21
PL367273A1 (en) 2005-02-21
CA2452923C (en) 2012-02-07
KR20040015797A (ko) 2004-02-19
HUP0400974A2 (hu) 2004-08-30
NO20040084L (no) 2004-03-09
JP4510444B2 (ja) 2010-07-21
WO2003006491A3 (en) 2003-12-24
CA2452923A1 (en) 2003-01-23
NO333066B1 (no) 2013-02-25
RU2003137593A (ru) 2005-05-20
US20120020882A1 (en) 2012-01-26
EP1404371B1 (en) 2019-03-13
PL207834B1 (pl) 2011-02-28
US20050070466A1 (en) 2005-03-31
MXPA04000173A (es) 2004-03-18
HUP0400974A3 (en) 2012-09-28
IL159310A0 (en) 2004-06-01
JP2005507376A (ja) 2005-03-17
BRPI0210886B8 (pt) 2021-05-25
ES2719088T3 (es) 2019-07-08
CN1622830A (zh) 2005-06-01
EP1404371A2 (en) 2004-04-07
EP2347771A1 (en) 2011-07-27
AU2002313616A1 (en) 2003-01-29
NZ530156A (en) 2007-04-27
US8299030B2 (en) 2012-10-30
IL159310A (en) 2013-07-31
US7521419B2 (en) 2009-04-21
US7994134B2 (en) 2011-08-09
RU2303042C2 (ru) 2007-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230901B1 (hu) Peptidalapú vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2001250683B2 (en) Peptide-based compounds
EP0977579B1 (en) Gastrin receptor-avid peptide conjugates
CN101538313A (zh) 肽基化合物
AU2001250683A1 (en) Peptide-based compounds
CA2420577A1 (en) Peptide-based compounds
WO1998047524A9 (en) Gastrin receptor-avid peptide conjugates
US8361443B2 (en) Peptide-based compounds
EP1578785B1 (en) Peptides that bind to the heparin binding domain of vegf and vegfr-2
Psimadas et al. Study of the labeling of two novel RGD-peptidic derivatives with the precursor [99mTc (H2O) 3 (CO) 3]+ and evaluation for early angiogenesis detection in cancer

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: GE HEALTHCARE AS, NO

Free format text: FORMER OWNER(S): AMERSHAM HEALTH AS, NO

GB9A Succession in title

Owner name: GE HEALTHCARE LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): AMERSHAM HEALTH AS, NO; GE HEALTHCARE AS, NO