BRPI0210886B1 - Composition, pharmaceutical composition, use of a composition, and imaging methods, monitoring the effect of treating a human or animal body with a drug to fight a condition associated with cancer and cancer treatment or related disease in a human or animal body - Google Patents

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Abstract

"composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos de geração de imagens, de monitoração do efeito do tratamento de um corpo humano ou animal com uma droga para combater uma condição associada com câncer e de tratamento de câncer ou de uma doença relacionada em um corpo humano ou animal". a invenção refere-se aos novos compostos baseados em peptídeo para uso como agentes formadores de imagem de diagnóstico ou como agentes terapêuticos na qual os agentes compreendem vetores alvo que se ligam em receptores integrina.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOS DE GERAÇÃO DE IMAGENS, E DE MONITORAÇÃO DO EFEITO DO TRATAMENTO DE UM CORPO HUMANO OU ANIMAL COM UMA DROGA PARA COMBATER UMA CONDIÇÃO ASSOCIADA COM CÂNCER” Campo da invenção A presente invenção refere-se aos novos compostos baseados em peptídeo e ao seu uso em tratamentos terapeuticamente efetivos bem como para técnicas de formação de imagem de diagnóstico. Mais especificamente, a invenção refere-se ao uso de tais compostos baseados em peptídeo como vetores alvo que se ligam em receptores associados com angiogênese, em particular receptores integrina, por exemplo o receptor integrina ανβ3. Tais agentes de contraste podem ser portanto utilizados para diagnóstico de por exemplo doenças malignas, doenças cardíacas, endometriose, doenças mediadas por inflamação, artrite reumatóide e sarcoma de Kaposi. Em adição tais agentes podem ser utilizados em tratamento terapêutico destas doenças. Fundamentos da invenção Vasos sanguíneos novos podem ser formados por dois mecanismos diferentes: vasculogênese ou angiogênese. A angiogênese é a formação de vasos sanguíneos novos por ramificação dos vasos existentes. O estímulo primário para este processo pode ser o fornecimento inadequado de nutrientes e de oxigênio (hipoxia) para as células em um tecido. As células podem responder pela secreção de numerosos fatores angiogênicos; cujo um exemplo, que é freqüentemente referido, é o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Estes fatores iniciam a secreção de enzimas proteolíticas que degradam as proteínas da membrana basal, bem como de inibidores que limitam a ação destas enzimas potencialmente danosas. O outro efeito proeminente dos fatores angiogênicos é a causação da migração e da divisão das células endoteliais. As células endoteliais que são fixadas na membrana basal, que forma uma camada contínua ao redor dos vasos sanguíneos sobre o lado contralumenal, não sofrem mitose. O efeito combinado da perda de fixação e dos sinais dos receptores para os fatores angiogênicos é a causação da movimentação, da multiplicação, e do rearranjo das próprias células endoteliais, e finalmente a síntese de uma membrana basal ao redor dos vasos novos. A angiogênese é proeminente no crescimento e na remodelagem dos tecidos, incluindo os processos inflamatórios e de cicatrização de ferimentos. Tumores têm que iniciar a angiogênese quando alcançam o tamanho milimétrico com o propósito de manterem sua velocidade de crescimento. A angiogênese é acompanhada por mudanças características nas células endoteliais e em seu ambiente. A superfície destas células é remodelada na preparação para a migração, e estruturas críticas são expostas onde a membrana basal estiver degradada, em adição à variedade de proteínas que estão envolvidas na efetuação e no controle da proteólise. No caso de tumores, a rede resultante de vasos sanguíneos é normalmente desorganizada, com a formação de dobras agudas e também de desvios arteriovenosos. A inibição da angiogênese também é considerada como uma estratégia promissora para a terapia antitumoral. As transformações acompanhantes da angiogênese também são muito promissoras para diagnóstico, um exemplo óbvio sendo a doença maligna, mas o conceito também mostra grande promessa na inflamação e em uma variedade de doenças relacionadas com a inflamação, incluindo aterosclerose, os macrófagos de lesões ateroscletóricas iniciais sendo fontes potenciais de fatores angiogênicos. Estes fatores também estão envolvidos na revascularização das partes infartadas do miocárdio, que ocorre se uma estenose for liberada em um tempo curto.
Outros exemplos de condições indesejadas que estão associadas com a neovascularização ou a angiogênese, o desenvolvimento ou a proliferação de vasos sanguíneos novos são mostrados abaixo. Referência também é feita com relação a isto a WO 98/47541.
Doenças e indicações associadas com a angiogênese são por exemplo formas diferentes de câncer e de metástase, por exemplo câncer de mama, de pele, colorretal, pancreático, de próstata, de pulmão ou de ovário.
Outras doenças e indicações são inflamação (por exemplo crônica), aterosclerose, artrite reumatóide e gengivite.
Outras doenças e indicações associadas com a angiogênese são má-formações arteriovenosas, astrocitomas, coriocarcinomas, glioblastomas, gliomas, hemangiomas (infantil, capilar), hepatomas, endométrio hiperplásico, miocárdio isquêmico, endometriose, sarcoma de Kaposi, degeneração macular, melanoma, neuroblastomas, doença arterial periférica oclusiva, osteoartrite, psoríase, retinopatia (diabética, proliferativa), escleroderma, seminomas e colite ulcerativa. A angiogênese envolve receptores que são únicos para células endoteliais e tecidos circundantes. Estes marcadores incluem receptores de fator de crescimento tal como VEGF e a família Integrina de receptores. Estudos imuno-histoquímicos têm demonstrado que uma variedade de integrinas talvez a mais importante a classe av são expressadas sobre a superfície apical de vasos sanguíneos [Conforti, G., et al. (1992) Blood 80: 37-446] e estão disponíveis para serem alvos de ligantes da circulação [Pasqualini, R., et al. (1997) Nature Biotechnology 15: 542-546]. A α5β1 também é uma integrina importante na promoção da montagem da matriz de fibronectina e na iniciação da fixação celular em fibronectina. Também ela desempenha um papel crucial na migração celular [Bauer, J. S., (1992) J. Cell. Biol. 116: 477-487] bem como na invasão de tumor e na metástase [Gehlsen, K. R., (1988)7. Cell Biol. 106: 925-930]. A integrina ανβ3 é um dos receptores que, como é sabido, está associada com a angiogênese. Células endoteliais estimuladas parecem contar com este receptor para sobreviverem durante um período crítico do processo angiogênico, como antagonistas da interação de ligante/receptor integrina ανβ3 induzem apoptose e inibem o crescimento de vaso sanguíneo.
As integrinas são moléculas heterodiméricas nas quais as subunidades α e β penetram na bicamada lipídica da membrana celular. A subunidade α possui quatro domínios de ligação de Ca2+ sobre sua cadeia extracelular, e a subunidade β possui numerosos domínios ricos em cisteína extracelular.
Muitos ligantes (por exemplo fíbronectina) envolvidos na adesão celular contêm a seqüência tripeptídica arginina-glicina-ácido aspártico (RGD). A seqüência RGD parece atuar como um sítio de reconhecimento primário entre os ligantes apresentando esta seqüência e os receptores sobre a superfície das células. Em geral acredita-se que as interações secundárias entre o ligante e o receptor intensificam a especificidade da interação. Estas interações secundárias podem ocorrer entre porções do ligante e do receptor que estão imediatamente adjacentes à seqüência RGD ou em sítios que estão distantes da seqüência RGD.
Como é sabido, os peptídeos RGD se ligam em uma variedade de receptores integrina e possuem o potencial de regularem numerosos eventos celulares de aplicação significativa na montagem clínica (Ruoslahti, J. Clin. Invest., 87: 1-5 (1991)]. Talvez o efeito mais amplamente estudado dos peptídeos RGD e de seus miméticos relaciona-se ao seu uso como agentes antitrombóticos onde eles miram a integrina de plaqueta GpIIblIIa. A inibição da angiogênese em tecidos pela administração de um antagonista quer ανβ3 quer ανβ5 tem sido descrita por exemplo em WO 97/06791 e WO 95/25543 usando quer anticorpos quer peptídeos contendo RGD. EP 578083 descreve uma série de peptídeos monocíclicos contendo RGD e WO 90/14103 reivindica anticorpos de RGD. Haubnet et al. em J. Nucl. Med. (1999), 40: 1061-1071, descrevem uma nova classe de rastreador para mirar tumor baseados em peptídeos monocíclicos contendo RGD. Estudos de biodistribuição usando formação de imagem auto-radiográfica de corpo inteiro revelaram contudo que os peptídeos l25I-marcados tiveram velocidades de depuração do sangue mais rápidas e rotas de excreção predominantemente hepatobiliares resultando em fundo alto.
Peptídeos RGD cíclicos contendo múltiplas pontes também têm sido descritos em WO 98/54347 e WO 95/14714. Peptídeos derivados de bioclassificação in vivo (WO 97/10507) têm sido usados para uma variedade de aplicações alvo. A seqüência CDCRGDCFC (RGD-4C), tem sido usada para mirar drogas tais como desoxirubicina (WO 98/10795), ácidos nucleicos e adenovírus para células (veja WO 99/40214, WO 99/39734, WO 98/54347, WO 98/54346, US 5846782). Os peptídeos contendo múltiplos resíduos de cisteína sofrem, contudo, da desvantagem de que podem ocorrer múltiplos isômeros de dissulfeto. Um peptídeo com 4 resíduos de cisteína tal como RGD-4 possui a possibilidade de formar 3 formas dobradas de dissulfeto diferentes. Os isômeros possuirão afinidade variada para o receptor integrina visto que o farmacóforo RGD é forçado em 3 conformações diferentes.
Outros exemplos de compostos baseados em peptídeo compreendendo RGD são encontrados em PCT/NOO1/00146 e PCT/NOO1/00390, cujos conteúdos são aqui incorporados como referências. A formação de imagem e a ação de mirar eficientes dos receptores integrina associados com a angiogênese in vivo demandam portanto um vetor baseado em GD seletivo, de alta afinidade, que seja quimicamente robusto e estável. Em adição, a rota de excreção é um fator importante quando de planejam agentes formadores de imagem com o propósito de se reduzirem os problemas com o fundo. Estas condições rigorosas são atendidas pelas estruturas bicíclicas descritas na presente invenção.
Descrição da invenção Vista de um aspecto a invenção proporciona novos compostos de Fórmula I baseados em peptídeo como definidos nas reivindicações. Estes compostos possuem afinidade por receptores integrina, por exemplo pela integrina ανβ3.
Os compostos de Fórmula I compreendem pelo menos duas pontes, nos quais uma ponte forma uma ligação de dissulfeto e a segunda ponte compreende uma ligação de tioéter (sulfeto) e nos quais as pontes dobram o grupo peptídico em uma configuração ‘de ninho’.
Os compostos da presente invenção portanto possuem um máximo uma de ponte de dissulfeto por grupo molecular. Os compostos definidos pela presente invenção são surpreendentemente estáveis in vivo e sob as condições empregadas durante a marcação, por exemplo, no decorrer da marcação com tecnécio.
Estes compostos novos podem ser utilizados em tratamentos terapeuticamente efetivos bem como para propósitos de formação de imagem.
Os novos compostos baseados em peptídeo descritos na presente invenção são definidos pela Fórmula I: ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, na qual: G representa glicina, e D representa ácido aspártico, e Ri representa -(CH2)n- ou -(CH2)n-C6H4-, preferivelmente Ri representa -(CH2)-, e n representa um número inteiro positivo entre 1 e 10, e h representa um número inteiro positivo de 1 ou 2, e Xi representa um resíduo de aminoácido no qual o citado aminoácido possui uma cadeia lateral funcional tal como um ácido ou uma amina preferivelmente ácido aspártico ou glutâmico, lisina, homolisina, ácido diamino-alcílico ou ácido diamino-propiônico, X2 e X4 representam independentemente um resíduo de aminoácido capaz de formar uma ligação de dissulfeto, preferivelmente uma cisteína ou um resíduo de homocisteína, e X3 representa arginina, N-metil-arginina ou um mimético de arginina, preferivelmente uma arginina, e X5 representa um aminoácido hidrofóbico ou seus derivados, preferivelmente uma tirosina, uma fenilalanina, uma 3-iodo-tirosina ou um resíduo de naftilalanina, e mais preferivelmente uma fenilalanina ou um resíduo de 3-iodo-tirosina, e Xô representa um resíduo de aminoácido contendo tiol, preferivelmente uma cisteína ou um resíduo de homocisteína, e X7 está ausente ou representa um grupo biomodificador homogêneo preferivelmente baseado em um bloco de construção de PEG monodisperso compreendendo 1 a 10 unidades de citado bloco de construção, o citado biomodificador possuindo a função de modificação da farmacocinética e das taxas de depuração sanguínea dos citados agentes. Em adição X7 também pode representar 1 a 10 resíduos de aminoácido preferivelmente glicina, lisina, ácido aspártico ou serina. Em uma modalidade preferida desta invenção X7 representa uma unidade biomodificadora compreendida da polimerização da estrutura semelhante a PEG monodispersa, ácido 17-amino-5-oxo-6-aza-3,9,12,15-tetraoxa-heptadecanóico de Fórmula II, na qual n é igual a um número inteiro de 1 a 10 e a unidade C-terminal é um grupo amida.
Wi está ausente ou representa um grupo espaçador e é preferivelmente derivada de ácido glutárico e/ou ácido succínico e/ou uma unidade baseada em polietileno glicol e/ou uma unidade de Fórmula II
Zj é um agente antineoplásico, um agente quelante ou um grupo repórter que pode ser representado por um agente quelante de Fórmula III na qual: cada R1, R2, R3 e R4 é independentemente um grupo R; cada grupo R é independentemente H ou Cuio-alquila, C3.]0-alquilarila, C2-io-alcoxialquila, Ci-io-hidroxialquila, Ci_io-alquilamina, Cm0-fluoroalquila, ou 2 ou mais grupos R, juntamente com os átomos nos quais estão ligados formam um anel carbocíclico, heterocíclico, saturado ou insaturado, ou podem representam um agente quelante dado pelas fórmulas a, b, c e d.
Um exemplo preferido de um agente quelante é representado pela fórmula e.
Conjugados compreendendo os agentes quelantes de Fórmula III podem ser radiomarcados para dar boa pureza radioquímica, RCP, na temperatura ambiente, sob condições aquosas próximas de pH neutro. O risco de abertura das pontes de dissulfeto do componente peptídico na temperatura ambiente é menor do que em uma temperatura elevada. Uma outra vantagem da radiomarcação dos conjugados na temperatura ambiente é um procedimento amplificado em uma farmácia hospitalar. O papel do grupo espaçador Wj é distanciar o agente quelante relativamente volumoso do sítio ativo do componente peptídico. O grupo espaçador Wj também é aplicável para distanciar um agente antineoplásico volumoso do sítio ativo do peptídeo. É verificado que o biomodificador, X7, modifica a farmacocinética e as velocidades de depuração sanguínea dos compostos. O biomodificador efetua menos captação dos compostos em tecido isto é músculo, fígado etc. dando assim melhor imagem de diagnóstico devido à menor interferência de fundo. A secreção é principalmente através dos rins devido a uma outra vantagem do biomodificador.
Entretanto os compostos definidos na Fórmula I também podem compreender agentes quelantes, Zh como definidos na Tabela I.
Em alguns aspectos da invenção, Zx compreende um grupo repórter sendo que o citado grupo repórter compreende um radionuclídeo. Outras definições de agentes quelantes são listadas a seguir na Tabela I. Tabela I
Em alguns aspectos da invenção de Fórmula I o grupo Zi compreende a ligação de um isótopo 18F ou de um isótopo de Cu, a incorporação no agente quer como um grupo prostético quer por reações de substituição ou de adição. O composto resultante pode portanto ser usado em Formação de Imagem por Tomografia de Emissão de Pósitron (PET).
Em um aspecto da presente invenção de Fórmula I, Zx é representado por um agente antineoplásico. Neste aspecto o composto terá como alvo um sítio angiogênico associado com câncer e trará o agente antineoplásico para a área doente. O agente antineoplásico pode ser representado por ciclofosfamida, cloroambucil, busulfan, metotrexato, citarabina, fluorouracil, vimblastina, paclitaxel, doxorubicina, daunorubicina, etoposide, teniposide, cisplatina, ansacrine, docetaxel, mas uma ampla variedade de outros agentes antineoplásicos também pode ser utilizada. O componente peptídico dos conjugados aqui descritos preferivelmente não possui terminações amino ou carboxila livres. Isto introduz nestes compostos um aumento significativo de resistência contra a degradação enzimática e como um resultado possuem uma estabilidade in vivo aumentada em comparação com muitos peptídeos livres conhecidos.
Como aqui usado o termo ‘aminoácido’ refere-se em seu sentido mais amplo aos L-aminoácidos, D-aminoácidos proteogênicos, aminoácidos quimicamente protegidos, miméticos de cadeia lateral de N-metil-, Ca-metil-aminoácidos e aminoácidos não-naturais tal como naftilalanina. Qualquer aminoácido de ocorrência natural ou miméticos de tais aminoácidos de ocorrência natural são preferidos.
Algumas modalidades preferidas dos compostos de fórmula I são ilustradas pelos compostos I-IV abaixo: Na maioria dos casos, é preferido que os aminoácidos no peptídeo estejam todos na forma L. Contudo, em algumas modalidades da invenção um, dois, três ou mais dos aminoácidos no peptídeo estão preferivelmente na forma D. A inclusão de tais D-aminoácidos pode possuir um efeito significativo sobre a estabilidade sérica do composto. De acordo com a presente invenção, qualquer um dos resíduos de aminoácido como definido na fórmula I pode representar preferivelmente um aminoácido de ocorrência natural e independentemente em qualquer conformação D ou L.
Alguns dos compostos da invenção são vetores baseados em RGD de afinidade elevada. Como aqui usado o termo ‘vetor baseado em RGD de afinidade elevada’ refere-se aos compostos que possuem um Ki de < 10 nM e preferivelmente < 5 nM, em um ensaio de ligação competitiva por integrina ανβ3 e sendo que o valor de Ki foi determinado por competição com o ligante de alta afinidade equistatina. Métodos para a realização de tais ensaios de competição são bem conhecidos na técnica. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efetiva (por exemplo, uma quantidade efetiva para intensificar o contraste de imagem na formação de imagem in vivo) de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal, juntamente com um ou mais diluentes, excipientes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença compreendendo uma quantidade efetiva de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal de adição de ácido, juntamente com um ou mais diluentes, excipientes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
Outros elementos espaçadores (Wj) representativos incluem polissacarídeos de tipo estrutural, polissacarídeos de tipo de armazenagem, poliaminoácidos e seus metil- e etil-ésteres, e polipeptídeos, oligossacarídeos e oligonucleotídeos, que podem ou não conter sítios de divagem por enzima.
As porções repórter (Zj) nos agentes de contraste da invenção podem ser qualquer grupo capaz de detecção quer direta quer indiretamente em um procedimento de formação de imagem de diagnóstico in vivo. Preferivelmente o agente de contraste compreende um repórter. Preferidas são as porções que emitem ou podem ser forçadas a emitirem radiação detectável (por exemplo por decaimento radioativo).
Para a formação de imagem por MR o repórter será quer um isótopo de spin nuclear zero (tal como 19F) quer um material possuindo spins de elétron desemparelhados e como conseqüência propriedades paramagnéticas, superparamagnéticas, ferrimagnéticas ou ferromagnéticas; para a formação de imagem por luz o repórter será um espalhador de luz (por exemplo uma partícula colorida ou não-colorida), um absorvedor de luz ou um emissor de luz; para a formação de imagem magnetométrica o repórter possuirá propriedades magnéticas detectáveis; para a formação de imagem por impedância elétrica o repórter afetará a impedância elétrica; e para cintigrafia, SPECT, PET, e semelhantes, o repórter será um radionuclídeo.
Enunciado de modo geral, o repórter pode ser (1) um metal quelável ou íon contendo metal poliatômico (isto é TcO etc.), no qual o metal é um metal de número atômico alto (por exemplo, número atômico maior do que 37), uma espécie paramagnética (por exemplo um metal de transição ou lantanídeo), ou um isótopo radioativo, (2) uma espécie não-metálica covalentemente ligada que é um sítio de elétron desemparelhado (por exemplo um oxigênio ou carbono em um radical livre persistente), um não-metal de número atômico alto, ou um radioisótopo, (3) um agrupamento poliatômico ou cristal contendo átomos de número atômico elevado, mostrando comportamento magnético cooperativo (por exemplo superparamagnetismo, ferrimagnetismo ou ferromagnetismo) ou contendo radionuclídeos.
Exemplos de grupos repórter (Zi) particularmente preferidos são descritos com mais detalhe abaixo.
Repórteres de metal quelado são preferivelmente escolhidos do grupo a seguir: 90Y, 99mTc, H1In, 47Sc, 67Ga, 51Cr, 177mSn, 67Cu, 167Tm, 97Ru, 188Re, 177Lu, 199Au, 203Pb e 141Ce.
Os íons de metal são desejavelmente quelados por grupos quelantes no grupo ligador. Outros exemplos de grupos quelantes apropriados são descritos em US-A-4647447, W089/00557, US-A-5367080, US-A-5364613.
Métodos para a metalação de quaisquer agentes quelantes presentes estão dentro do nível de experiência na técnica. Os metais podem ser incorporados em um grupo quelante por qualquer um de três métodos gerais: incorporação direta, síntese de modelo e/ou transmetalação. A incorporação direta é preferida.
Assim é desejável que o íon de metal seja facilmente complexado no agente quelante, por exemplo, por mera exposição ou misturação de uma solução aquosa do grupo contendo agente quelante com um sal de metal em uma solução aquosa preferivelmente possuindo um pH na faixa de cerca de 4 a cerca de 11. O sal pode ser qualquer sal, mas preferivelmente o sal é um sal solúvel do metal em água tal como um sal de halogênio, e mais preferivelmente tais sais são selecionados de modo que não interfiram com a ligação do íon de metal com o agente quelante. O grupo contendo o agente quelante está preferivelmente em solução aquosa em um pH entre cerca de 5 e cerca de 9, com maior preferência em um pH entre cerca de 6 e cerca de 8. O grupo contendo o agente quelante pode ser misturada com sais tampão tais como citrato, carbonato, acetato, fosfato e borato para produzir o pH ótimo. Preferivelmente, os sais tampão são selecionados de modo a não interferirem com a ligação subseqüente do íon de metal no agente quelante.
Os seguintes isótopos ou pares de isótopos podem ser usados tanto para a formação de imagem quanto para terapia sem se ter que mudar a metodologia de radiomarcação ou quelante: 47Sc2i; 141Ce58; 188Re75; 177Lu7i;
Au79, SC21, I53, CU29, I53 e I53, Re75 e Tc43, Y39 e Y39, 47c„ . 90-iT· Λ 123T . 146o„ „ 153c^ . Q 90v 111T
Sc2i e Sc2j, Y39 e I53, Sm^2 e Sm62, e Y39 e Ιη49.
Os repórteres atômicos não-metálicos preferidos incluem radioisótopos tais como I, I e F bem como átomos de spin nuclear zero tal como 18F, e átomos pesados tal como I.
Em uma outra modalidade desta invenção, o uso de radioisótopos de iodo ou de flúor é especificamente contemplado. Por exemplo, se 0 peptídeo ou 0 ligador for compreendido de substituintes que podem ser quimicamente substituídos por iodo ou flúor em uma reação de formação de ligação covalente, tal como, por exemplo, substituintes contendo funcionalidade hidróxi-fenila ou p-nitro-fenila, tais substituintes poderão ser marcados por métodos bem conhecidos na técnica com um radioisótopo de iodo ou de flúor respectivamente. Estas espécies podem ser utilizadas em aplicações de formação de imagem diagnosticas e terapêuticas. Ao mesmo tempo, um metal ligado em um agente quelante no mesmo ligador-peptídeo também pode ser usado em aplicações de formação de imagem diagnosticas e terapêuticas.
Uma modalidade preferida da invenção refere-se a um agente radiomarcado de fórmula geral (I), particularmente para uso em formação de imagem de tumor.
Os agentes de diagnóstico da invenção podem ser administrados a pacientes para a formação de imagem em quantidades suficientes para dar o contraste desejado com a técnica de formação de imagem específica. Se o repórter for um metal, em geral dosagens de 0,001 mmol a 5,0 mmoles de íon de metal formador de imagem quelado por quilograma de peso corporal de paciente serão efetivas para se obterem intensificações de contraste adequadas. Se o repórter for um radionuclídeo, dosagens de 0,01 mCi a 100 mCi, preferivelmente de 0,1 mCi a 50 mCi serão normalmente suficientes por 70 kg de peso corporal. A dosagem dos compostos da invenção para uso terapêutico dependerá das condições sendo tratadas, mas em geral será da ordem de 1 pmol/kg a 1 mmol/kg de peso corporal.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser portanto formulados para administração usando excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis em uma maneira totalmente dentro da experiência da técnica. Por exemplo, os compostos, opcionalmente com a adição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser suspensos ou dissolvidos em um meio aquoso, com a suspensão ou solução resultante sendo então esterilizada.
Os compostos de fórmula I podem ser terapeuticamente efetivos no tratamento de estados doentes bem como detectáveis na formação de imagem in vivo. Assim por exemplo o vetor sobre as porções repórteres pode possuir eficácia terapêutica, por exemplo em virtude do efeito radioterapêutico de um radionuclídeo repórter do grupo do vetor.
Usos de compostos de fórmula I na manufatura de composições farmacêuticas (medicamentos) e em métodos de tratamento terapêutico ou profilático, preferivelmente de tratamento de câncer, de corpo humano ou animal são portanto considerados como representando outros aspectos da invenção.
Outros exemplos de repórteres que podem ser utilizados no contexto do presente pedido são dados nas páginas 63-66 e 70-86 de W098/47541 e as descrições feitas nestas páginas são aqui incorporadas como referência em sua totalidade. É declarado por meio desta que cada repórter ou sua parte descrito nas páginas acima mencionadas é considerado como parte da descrição da invenção contida neste pedido.
Vista de um outro aspecto a invenção proporciona o uso de um composto de fórmula I para a manufatura de um meio de contraste para emprego em um método de diagnóstico envolvendo a administração do citado meio de contraste a um corpo humano ou animal e a geração de uma imagem de pelo menos parte do citado corpo.
Vista ainda de outro aspecto a invenção proporciona um método de geração de uma imagem de um corpo humano ou animal envolvendo a administração de um agente de contraste ao citado corpo, por exemplo no sistema vascular e a geração de uma imagem de pelo menos uma parte do citado corpo na qual o citado agente de contraste tem estado distribuído usando cintigrafia, ou modalidades de PET ou SPECT, no qual o citado agente de contraste usado é um agente de fórmula I.
Vista ainda de outro aspecto a invenção proporciona um método de geração de imagens intensificadas de um corpo humano ou animal previamente administrado com uma composição de agente de contraste compreendendo um composto como definido pela fórmula I, cujo método compreende a geração de uma imagem de pelo menos parte do citado corpo.
Vista de um outro aspecto a invenção proporciona um método de monitoração do efeito do tratamento de um corpo humano ou animal com uma droga para combater uma condição associada com câncer, preferivelmente angiogênese, por exemplo um agente citotóxico, o citado método envolvendo a administração ao citado corpo de um agente de fórmula I e a detecção da captação do citado agente por receptores celulares, preferivelmente receptores de célula endotelial e em particular receptores ανβ3, as citadas administração e detecção opcionalmente mas preferivelmente sendo efetuadas repetidamente, por exemplo antes, durante e após o tratamento com a citada droga.
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando todos os métodos conhecidos de síntese química mas particularmente útil é a metodologia de fase sólida de Merrifield empregando um sintetizador de peptídeo automático (J. Am. Chem. Soc., 85: 2149 (1964)). Os peptídeos e os quelatos de peptídeo podem ser purificados utilizando cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e caracterizados por espectrometria de massa e HPLC analítica antes do teste na triagem in vitro. A presente invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplos não-limitantes.
Exemplos: Exemplo 1: Síntese de dissulfeto rCvs2'6! tioéter cicloíCH?CO-Lvs(cPn216-glutarilVCvs2-Are-Glv-Asp-Cvs6-Phe-Cvsl-NH2 Ia) Síntese de quelato cPn216 Para os detalhes da síntese de quelato de tecnécio cPn216 o leitor deve consultar a patente depositada GB0116815.2. lbl Síntese de intermediário ácido cPn216-elutárico cPn216 (100 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e anidrido glutárico (33 mg, 0,29 mmol) foi adicionado em porções com agitação. A reação foi agitada por 23 horas para dar conversão completa para o produto desejado. O ácido puro foi obtido após RP-HPLC com rendimento bom. lc) Síntese de tetrafluoro-tio-fenil-éster de ácido cPn216-glutárico Em ácido cPn216-glutárico (300 mg, 0,66 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados HATU (249 mg, 0,66 mmol) e NMM (132 pL, 1,32 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos depois tetrafluoro-tio-fenol (0,66 mmol, 119 mg) foi adicionado. A solução foi agitada por 10 minutos então a mistura reacional foi diluída com 20% acetonitrila/água (8 mL) e o produto foi purificado por RP-HPLC dando 110 mg de produto desejado após secagem por congelamento. ld) Síntese de ClCH^CO-Lvs-CvsítBuVArg-Glv-AsD-Cvs-ítBuVPhe-Cvs-NH? O peptídeo foi sintetizado em um sintetizador de peptídeo automático ABI 433A partindo coma resina Rink Amide AM em uma escala de 0,25 mmol usando cartuchos de aminoácido de 1 mmol. Os aminoácidos foram pré-ativados usando HBTU antes do acoplamento. Grupos amino N-terminais foram cloroacetilados usando uma solução de anidrido cloro-acético em DMF por 30 min. A remoção simultânea do peptídeo e grupos protetores de cadeia lateral (exceto tBu) da resina foi realizada em TIS contendo TFA (5%), H20 (5%) e fenol (2,5%) por duas horas.
Após isolamento foram obtidos 295 mg de peptídeo bruto (HPLC analítica: gradiente, 5-50% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 6,42 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, M+H em 1.118,5, verificado, a 1.118,6). lei Síntese de tioéter ciclorCH?CO-Lvs-Cvs(tBu)-Arg-Glv-Asp-Cvs(tBu)-Phe-Cvsl-NH? 295 mg de ClCH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-NH2 foram dissolvidos em água/acetonitrila. A mistura foi ajustada para pH 8 com solução de amônia e agitada por 16 horas.
Após isolamento foram obtidos 217 mg de peptídeo bruto (HPLC analítica: gradiente, 5-50% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 6,18 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, M+H em 1.882,5, verificado, a 1.882,6). lf) Síntese de dissulfeto rCvs2'6! tio-éter ciclorCH7CO-Lvs-Cys2-Arg-Glv-Asp-Cvs6-Phe-Cvs1-NH2 217 mg de tioéter ciclo [CH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-NH2 foram reagidos com uma solução de anisol (500 pL), DMSO (2 mL) e TFA (100 mL) por 60 min após os quais o TFA foi removido em vácuo e o peptídeo foi precipitado pela adição de dietil-éter.
Purificação por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 10 μ Cl8 (2) 250 x 50 mm) do material bruto (202 mg) foi realizada usando 0-30% B, sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA, durante 60 min em uma vazão de fluxo de 50 mL/min. Após liofilização foram obtidos 112 mg de material puro. (HPLC analítica: gradiente, 5-50% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 5,50 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, M+H em 968, verificado, a 971). lgj Síntese de dissulfeto rCvs2~6l tioéter ciclorCTLCO-Lvs-ícP^ 16-glutarilV Cvs2-Arg-Glv-Asp-Cvs6-Phe-Cvs1-NH? 9,7 mg de dissulfeío [Cys2'6] tioéter ciclo [CH2CO-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-NH2, 9,1 mg de éster ativo de quelato de cPn216 e 6 pL de N-metil-morfolina foram dissolvidos em DMF (0,5 mL). A mistura foi agitada por 3 horas.
Purificação por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5 μ C18 (2) 250 x 21,20 mm) da mistura reacional foi realizada usando 0-30% B, sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA, durante 40 min em uma vazão de fluxo de 10 mL/min). Após liofilização foram obtidos 5,7 mg de material puro. (HPLC analítica: gradiente, 0-30% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 7,32 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, M+H em 1.407,7, verificado, a 1.407,6).
Exemplo 2: Síntese de dissulfeto l~Cvs2~61 tioéter ciclorCH9CO-Lvs-(cPn216-glutarilV
Cvs2-Arg-Glv-Asp-Cvs6-Phe-Cvsl-(PEG)n-NH2. na qual η = 1 2a) Síntese de ácido 17-(Fmoc-aminoV5-oxo-6-aza-3.9.12.15-tetraoxa- heptadecanóico Este bloco de construção é acoplado na fase sólida usando a química de Fmoc. A forma acoplada deste bloco de construção será referida resumidamente como (PEG)n na qual n é um número inteiro positivo. 1.11 -Diazido-3.6.9-trioxaundecano Uma solução de tetraetileno glicol anidro (19,4 g, 0,100 mol) e cloreto de metanossulfonila (25,2 g, 0,220 mol) em THF anidro (100 mL) foi mantida sob argônio e resfriada para 0°C em um banho de gelo/água. No frasco foi adicionada por gotejamento uma solução de trietilamina (22,6 g, 0,220 mol) em THF anidro (25 mL) durante 45 min. Após 1 h o banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada por 4 h. Água (60 mL) foi adicionada. Na mistura foram adicionados hidrogeno carbonato de sódio (6 g, para pH 8) e azida de sódio (14,3 g, 0,220 mmol), nesta ordem. THF foi removido por destilação e a solução aquosa foi refluxada por 24 h (foram formadas duas camadas). A mistura foi resfriada e éter (100 mL) foi adicionado). A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter (4 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL) e secas (MgS04). Filtração e concentração deram 22,1 g (91%) de óleo amarelo. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1 l-Azido-3.6.9-trioxaundecanamina Em uma suspensão mecanicamente, vigorosamente agitada de l,ll-diazido-3,6,9-trioxaundecano (20,8 g, 0,085 mol) em ácido clorídrico 5% (200 mL) foi adicionada uma solução de trifenilfosfina (19,9 g, 0,073 mol) em éter (150 mL) durante 3 h na temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por mais 24 horas. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 40 mL). A fase aquosa foi resfriada em um banho de gelo/água e o pH foi ajustado para cerca de 12 pela adição de KOH. O produto foi extraído em diclorometano (5 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04). Filtração e evaporação deram 14,0 g (88%) de óleo amarelo. Análise por espectrometria de massa MALDI-TOF (matriz: ácido a-ciano-4-hidróxi-cinâmico) deu um pico de M+H em 219 como esperado. Caracterização adicional usando espectroscopia de !H (500 MHz) e de 13C (125 MHz) RMN verificou a estrutura. Ácido 17-azido-5-oxo-6-aza-3.9.12.15-tetraoxa-heptadecanóico Em uma solução de ll-azido-3,6,9-trioxaundecanamina (10,9 g, 50,0 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado anidrido diglicólico (6,38 g, 55,0 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite. Análise por HPLC (coluna Vydac 218TP54; solventes: A = água /0,1% TFA e B = acetonitrila /0,1% TFA; gradiente 4-16% B durante 20 min; fluxo de 1,0 mL/min; detecção de UV a 214 nm e 284 nm), mostrou conversão completa do material inicial a um produto com tempo de retenção de 18,3 min. A solução foi concentrada para dar um rendimento quantitativo de um xarope amarelo. O produto foi analisado por LC-MS (ionização ES) dando [MH]+ a 335 como esperado. Espectroscopia de 'H (500 MHz) e de 13C (125 MHz) RMN estava de acordo com a estrutura. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Ácido 17-amino-5-oxo-6-aza-3.9-12.15-tetraoxa-hetadecanóico Uma solução de ácido 17-azido-5-oxo-6-aza-3,9,12,15-tetraoxa-heptadecanóico (8,36 g, 25,0 mmol) em água (100 mL) foi reduzida usando H2 (g) - Pd/C (10%). A reação foi realizada até que a análise por LC-MS mostrasse completa conversão do material inicial (coluna Vydac 218TP54; solventes: A = água /0,1% TFA e B = acetonitrila / 0,1% TFA; gradiente 4-16% B durante 20 min; fluxo de 1,0 mL/min; detecção de UV a 214 nm e 284 nm, ionização ES dando M+H a 335 para o material inicial e 309 para o produto). A solução foi filtrada e usada diretamente na etapa seguinte.
Acido 17-(Fmoc-aminoV5-oxo-6-aza-3.9-12.15-tetraoxa-hetadecanóico Na solução aquosa de ácido 17-amino-5-oxo-6-aza-3,9-12,15-tetraoxa-hetadecanóico acima (correspondendo a 25,0 mmol de aminoácido) foram adicionados bicarbonato de sódio (5,04 g, 60,0 mmol) e dioxano (40 mL). Uma solução de Fmoc-cloreto (7,11 g, 0,275 mol) em dioxano (40 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura reacional foi agitada durante a noite. Dioxano foi evaporado (rotavapor) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase aquosa foi acidulada pela adição de ácido clorídrico e o material precipitado foi extraído em clorofórmio. A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada para dar 11,3 g (85%) de um xarope amarelo. A estrutura foi confirmada por análise por LC-MS (coluna Vydac 218TP54; solventes: A = água /0,1% TFA e B = acetonitrila /0,1% TFA; gradiente 40-60% B durante 20 min; fluxo de 1,0 mL/min; detecção de UV a 214 nm e 284 nm, ionização ES dando M+H a 531 como esperado para o pico de produto a 5,8 minutos). A análise mostrou conteúdo muito baixo de subprodutos e o material foi usado sem purificação adicional. 2b) Síntese de CICHoCQ-LvsitBu)-Arg-Gl v-Asp-CvsítBuVPhe-C vs-(PEG)n-NFF. no qual η = 1 A unidade PEG foi acoplada manualmente em resina Rink Amide AM, partindo de uma escala de 0,25 mmol, mediada por ativação de HATU. O peptídeo restante foi montado em um sintetizador de peptídeo automático ABI 433A usando cartuchos de aminoácido de 1 mmol. Os aminoácidos foram pré-ativados utilizando HBTU antes do acoplamento. Grupos amina N-terminais foram cloroacetilados usando uma solução de anidrido cloro-acético em DMF por 30 min. A remoção simultânea de peptídeo e de grupos protetores de cadeia lateral (exceto tBu) da resina foi realizada em TIS contendo TFA (5%), H20 (5%) e fenol (2,5%) por duas horas.
Após isolamento foram obtidos 322 mg de peptídeo bruto (HPLC analítica: gradiente, 5-50% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e Β = CH3CN/0,1% TF A; coluna, Phenomenex Luna 3 μ C18 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 6,37 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, M+H em 1.409, verificado, a 1.415). 2c) Síntese de tioéter ciclorCFECO-Lvs-CvsftBuVArg-Glv-Asp-CvsítBu')-Phe-Cvsl-ÍPEOn-NH?. na qual n =1 322 mg de ClCH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)n-NH2 foram dissolvidos em água/acetonitrila. A mistura foi ajustada para pH 8 com solução de amônia e agitada por 16 horas.
Após isolamento foi obtido o peptídeo bruto (HPLC analítica: gradiente, 5-50% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ C18 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 6,22 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, M+H em 1.337 verificado, a 1.378). 2dí Síntese de dissulfeto rCvs2~6l tio-éter ciclorCHoCO-Lvs-Cvs2-Arg-Glv-Asp-Cvs6-Phe-Cvs1-rPEGL-NH? na qual η = 1 Tioéter ciclo[CH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)n-NH2 foi tratado com uma solução de anisol (200 pL), DMSO (2 mL) e TFA (100 mL) por 60 min após os quais o TFA foi removido em vácuo e o peptídeo foi precipitado pela adição de dietil-éter.
Purificação por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5 μ Cl8 (2) 250 x 21,20 mm) de 70 mg de material bruto foi realizada usando 0-30% B, sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA, durante 40 min em uma vazão de fluxo de 10 mL/min. Após liofilização foram obtidos 46 mg de material puro. (HPLC analítica: gradiente, 0-30% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 6,80 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, M+H em 1.258,5, verificado, a 1.258,8). 2e) Síntese de dissulfeto fCvs2'61 tioéter ciclorCH2CO-Lvs-ícPn216-glutarilV Cvs2-Ajg-Glv-Asp-Cvs6-Phe-Cvs1-ÍPEGyNH?. no qual η = 1 13 mg de [Cys2'6] ciclo[CH2CO-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-(PEG)n-NH2, 9,6 mg de éster ativo de quelato de cPn216 e 8 pL de N-metil-morfolina foram dissolvidos em DMF (0,5 mL). A mistura foi agitada por 2 horas e 30 min.
Purificação por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5 μ Cl8 (2) 250 x 21,20 mm) da mistura reacional foi realizada usando 0-30% B, sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA, durante 40 min em uma vazão de fluxo de 10 mL/min). Após liofilização foram obtidos 14,2 mg de material puro. (HPLC analítica: gradiente, 0-30% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 7,87 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, M+H em 1.697,8, verificado, a 1.697,9).
Exemplo 3: Síntese de dissulfeto ICvs26! tioéter ciclorCFFCO-Lvs-tcP^ 16-glutarilV Cvs2-Arg-Glv-Asp-Cvs6-Phe-Cvsl-(TEGin-NH?. no qual n = 2 3a) Síntese de ClCH^CO-Lvs-CvsltBuVArg-Glv-Asp-CvsftBuVPhe-Cvsl-(PEGin-NH?. no qual n = 2 A montagem do peptídeo foi como no exemplo 2b), ambas as unidades de PEG foram acopladas manualmente.
Após isolamento foi obtido o peptídeo bruto (HPLC analítica: gradiente, 5-50% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 6,40 min). Síntese de tioéter ciclorCFECO-Lvs-CvsftBuVArg-Glv-Asp-CvsftBuV Phfí-Cysl-fPEGln-NH?. na qual n =2 ClCH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)n-NH2 no qual n = 2 foi dissolvido em água/acetonitrila. A mistura foi ajustada para pH 8 com solução de amônia e agitada por 16 horas.
Após isolamento foram obtidos 380 mg de peptídeo bruto (HPLC analítica: gradiente, 5-50% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 6,28 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, M+H em 1.663 verificado, a 1.670). 3c1 Síntese de dissulfeto ÍCvs2'6! tio-éter ciclorCH9CO-Lvs-Cvs2-Arg-Glv-AsD-Cvs6-Phe-Cvsl-fPEG)n-NH9 na qual n = 2 380 mg de tioéter ciclo[CH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)n-NH2 no qual n = 2 foram tratados com uma solução de anisol (500 pL), DMSO (2 mL) e TFA (100 mL) por 60 min após os quais o TFA foi removido em vácuo e o peptídeo foi precipitado pela adição de dietil-éter.
Purificação por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 10 μ C18 (2) 250 x 50 mm) de material bruto (345 mg) foi realizada usando 0-30% B, sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA, durante 60 min em uma vazão de fluxo de 50 mL/min. Após liofilização foram obtidos 146 mg de material puro (HPLC analítica: gradiente, 0-30% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 7,42 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, M+H em 1.548,6, verificado, a 1.548,8). 3d) Síntese de dissulfeto rCvs2'6! tioéter ciclorCH?CO-Lvs-fcPn216-glutaril)-Cvs2-Arg-Glv-Asp-Cvs6-Phe-Cvs1-(TEG)n-NH2. no qual n = 2 146 mg de [Cys2’6] ciclo[CH2CO-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-(PEG)2-NH2, 110 mg de éster ativo de quelato de cPn216 e 76 pL de N-metil-morfolina foram dissolvidos em DMF (6 mL). A mistura foi agitada por 9 horas.
Purificação por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 10 μ Cl8 (2) 250 x 50 mm) da mistura reacional foi realizada usando 0-30% B, sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TF A, durante 60 min em uma vazão de fluxo de 50 mL/min). Após liofilização foram obtidos 164 mg de material puro (HPLC analítica: gradiente, 0-30% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ C18 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 8,13 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, M+H em 1.988,0, verificado, a 1.988,0).
Exemplo 4: Síntese de dissulfeto fCvs2'6! tioéter ciclorCHoCO-Lvs-fcPn21 ó-glutarilV Cvs2-Arg-Glv-Asp-Cvs6-Phe-Cvsl-('PEG)n-NH2. no Qual n = 4 4a) Síntese de CICH9CO-LVS-Cvs(tBuVArg-Glv-Asp-CvsftBuVPhe-Cvsl -(PEGL-NH?, no qual n = 4 A montagem do peptídeo foi como no exemplo 2b), todas as quatro unidades de PEG foram acopladas manualmente.
Após isolamento foi obtido o peptídeo bruto (HPLC analítica: gradiente, 5-50% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 6,50 min). 4b) Síntese de tioéter ciclol-CH^CO-Lvs-CvsttBuVArg-Glv-Asp-Cvs(tBu)-Phe-Cvs1-ÍPEG)n-NH->. na qual n =4 ClCH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)4-NH2 foi dissolvido em água/acetonitrila. A mistura foi ajustada para PH 8 com solução de amônia e agitada por 16 horas.
Após isolamento foi obtido o peptídeo bruto (HPLC analítica: gradiente, 5-50% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ C18 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 6,37 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, [(M+2H)/2] em 1.122,0 verificado, a 1.122,5). 4cl Síntese de dissulfeto TCvs2'6! tio-éter ciclorCH2CO-Lys-Cvs2-Arg-Glv-Asn-Cvs6-Phe-Cvsl-(PEG)n-NH? na qual n = 4 Tioéter ciclo[CH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)4-NH2 foi tratado com uma solução de anisol (100 pL), DMSO (1 mL) e TFA (50 mL) por 60 min após os quais o TFA foi removido em vácuo e o peptídeo foi precipitado pela adição de dietil-éter.
Purificação por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5 μ Cl8 (2) 250 x 21,20 mm) de material bruto (345 mg) foi realizada usando 5-50% B, sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA, durante 40 min em uma vazão de fluxo de 10 mL/min. Após liofilização foram obtidos 12 mg de material puro (HPLC analítica: gradiente, 5-50% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 4,87 min). 4dl Síntese de dissulfeto FCvs2'6! tioéter ciclorCH;?CO-Lvs-(cPn216-glutarilV Cvs2-Arg-Glv-Asn-Cvs6-Phe-Cvsl-(PEG)n-NH9. no qual n = 4 12 mg de [Cys2"6] ciclo [CH2CO-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-(PEG)4-NH2, 5,2 mg de éster ativo de quelato de cPn216 e 2 pL de N-metil-morfolina foram dissolvidos em DMF (0,5 mL). A mistura foi agitada por 7 horas.
Purificação por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5 μ Cl8 (2) 250 x 21,20 mm) da mistura reacional foi realizada usando 5-50% B, sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA, durante 40 min em uma vazão de fluxo de 10 mL/min). Após liofilização foram obtidos 8 mg de material puro (HPLC analítica: gradiente, 5-50% B durante 10 min sendo que A = H2O/0,l% TFA e B = CH3CN/0,1% TFA; coluna, Phenomenex Luna 3 μ Cl8 (2) 50 x 4,6 mm; fluxo, 2 mL/min; detecção, UV 214 nm; tempo de retenção do produto, 5,17 min). Caracterização adicional do produto foi conduzida usando espectrometria de massa: Esperado, [(M+2H)/2] em 1.284,6, verificado, a 1.284,9). LISTAGEM DE SEOÜÊNCIAS <110> Amersham Health AS <120> Composto baseado empeptídeo <130> NO 20014954 <150> NO 20014954 <151> 2001-10-11 <160> 1 <170> Patent In version 3.1 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> <223> Peptídeo sintético <220> <221> DISULFETO <222> (2).. (5) <223> Ponte de dissulfeto entre resíduos de aminoácido 2 e 5. <220>
<221> TIOÉTER <222> (1).. (8) <223> Ponte de dissulfeto entre resíduos de aminoácido 1 e 8. <400> 1 Lys Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys 1 5 REIVINDICAÇÕES

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser definido pelas seguintes fórmulas: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o agente quelante é representado por: como mostrado em cada um dos Compostos I a IV.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que qualquer um dos resíduos de aminoácido está independentemente na conformação D ou L.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente quelante é quelado a um metal repórter selecionados a partir de: um radionuclídeo de metal, um íon de metal paramagnético, um íon de metal fluorescente, um íon de metal pesado ou um íon agrupado.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o metal repórter compreende 90Y, 99mTc, 1,1 In, 47Sc, 67Ga, 51Cr, 177mSn, 67Cu, 167Tm, 97Ru, 188Re, 177Lu, 199Au, 203Pb, ,41Ce ou ,8F.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o grupo repórter é 99mTc.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 5, ou um sal do mesmo, juntamente com um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um meio de contraste, em que o dito meio de contraste compreende o metal repórter quelado como definido na reivindicação 3.
8. Método de geração de imagens de um corpo humano ou animal previamente administrado com um agente de contraste, o dito método envolvendo a geração de uma imagem de pelo menos uma parte do dito corpo no qual o dito agente de contraste foi distribuído, caracterizado pelo fato de que o dito agente de contraste compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou 2 quelado a um metal repórter como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 5.
9. Método de geração de imagens de um corpo humano ou animal previamente administrado com uma composição de agente de contraste como definido na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende a geração de uma imagem de pelo menos uma parte do dito corpo.
10. Método de monitoração do efeito do tratamento de um corpo humano ou animal com um fármaco para combater uma condição associada com câncer, o dito corpo tendo sido previamente administrado com uma composição de agente de contraste como definido na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de envolver detectar a captação da dita composição por receptores celulares.
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