KR101066684B1 - 생물학적 활성 벡터의 방사성플루오르화 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 V 또는 VI의 콘쥬게이트, 방사성 약제로서의 그의 용도, 그의 제조 방법, 및 상기 제조 방법에 사용되는 합성 중간체에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure 112005051188259-pct00124
<화학식 VI>
Figure 112005051188259-pct00125
식 중에서,
X는 -CO-NH-, -NH-, -O-, -NHCONH- 또는 -NHCSNH-이다.
콘쥬게이트, 방사성 약제, 방사성플루오르화, 진단 영상

Description

생물학적 활성 벡터의 방사성플루오르화 방법{METHODS OF RADIOFLUORINATION OF BIOLOGICALLY ACTIVE VECTORS}
본 발명은 양전자-방출 핵종으로 표지된 생물학적 활성 벡터를 포함하는 진단 제제 및 방사성 진단 제제에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 벡터의 [18F]-플루오르화 방법 및 이를 위한 시약에 관한 것이며, 여기서 벡터는 특정 생물학적 표적에 대해 친화성을 갖는 분자로 정의되고, 바람직하게는 펩티드이다. 생성된 18F-표지된 콘쥬게이트는 방사성 약제로서, 구체적으로는 양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography; PET)에 사용하기에 유용하다.
진단 영상화를 위해 방사성표지된 생활성 펩티드의 적용은 핵 의학에서 중요성이 증가하고 있다. 특정 세포 유형과 선택적으로 상호작용하는 생물학적 활성 분자는 방사능을 표적 조직으로 전달하는데 있어 유용하다. 예를 들어, 방사성표지된 펩티드는, 진단 영상 및 방사능요법을 위해 방사성핵종을 종양, 경색 및 감염 조직에 전달하는데 상당한 잠재력을 가지고 있다. 반감기가 약 110분인 18F는 다수의 수용체 영상화 연구를 위해 엄선된 양전자-방출 핵종이다. 따라서, 18F-표지된 생활성 펩티드는, 다양한 질환을 정량적으로 검출하고 특성화하는 PET에 있어서의 그의 유용성 때문에 임상학적으로 매우 큰 잠재력을 갖는다.
18F-표지된 펩티드가 갖는 한 가지 어려움은 기존의 18F-표지된 제제를 제조하는 것이 시간-소모적이라는 것이다. 18F로 펩티드 및 단백질을 효율적으로 표지하는 것은 오로지 적합한 보조기(prosthetic group)를 사용함으로써만 달성된다. 그러한 몇가지의 보조기는 문헌에 제시되어 있으며, 그 예로는 N-숙신이미딜-4-[18F]플루오로벤조에이트, m-말레이미도-N-(p-[18F]플루오로벤질)-벤즈아미드, N-(p-[18F]플루오로페닐) 말레이미드 및 4-[18F]플루오로펜아실브로마이드가 있다. 오늘날 18F로 펩티드 및 단백질을 표지하기 위해 사용하는 현행의 거의 모든 방법은 불소 표지된 합성 단위체(synthon)의 활성 에스테르를 사용한다. 펩티드 및 단백질이 활성 에스테르와 반응할 수 있는 다수의 관능기를 함유할 수 있기 때문에, 현행의 이들 방법은 부위-특이적이지 않다. 예를 들어, 3개의 리신 잔기를 함유하는 펩티드는 표지된 합성 단위체에 대해 모두 동등한 반응성을 나타내는 3개의 아민 관능기를 갖는다. 따라서, 온화한 조건하에 신속하고 화학선택적으로 18F를 특히 펩티드로 도입시켜 18F-표지된 생성물을 높은 방사성화학적 수율 및 순도로 수득하게 하는 18F-표지 보조기 및 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다. 또한, 임상적 상황(clinical setting)에서 방사성 약제 제조를 촉진시키도록 자동화할 수 있는 방법에 대한 요구도 존재한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시키거나, 또는 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜, 각각 화학식 V 또는 화학식 VI의 콘쥬게이트를 수득하는 것을 포함하는, 방사성플루오르화 방법을 제공한다.
Figure 112005051188259-pct00001
Figure 112005051188259-pct00002
Figure 112005051188259-pct00003
Figure 112005051188259-pct00004
Figure 112005051188259-pct00005
Figure 112005051188259-pct00006
식 중에서,
R1은 알데히드 잔기, 케톤 잔기, 보호된 알데히드 (예컨대, 아세탈), 보호된 케톤 (예컨대, 케탈), 또는 산화제를 사용하여 신속하고 효율적으로 알데히드 또는 케톤으로 산화될 수 있는 관능기 (예컨대, 디올 또는 N-말단 세린 잔기)이고;
R2는 온화한 조건 (예컨대, 수성 완충액)에서 R1과 부위-특이적으로 반응하여 적합한 콘쥬게이트를 생성시키는 관능기로, R2는 암모니아 유도체 (예컨대, 1급 아민, 2급 아민, 히드록실아민, 히드라진, 히드라지드, 아미녹시, 페닐히드라진, 세미카르바지드 또는 티오세미카르바지드)일 수 있으며, 바람직하게는 히드라진, 히드라지드 또는 아미녹시기이고;
R3은 R4와 부위-특이적으로 반응하는 관능기로, R3은 암모니아 유도체 (예컨대, 1급 아민, 2급 아민, 히드록실아민, 히드라진, 히드라지드, 아미녹시, 페닐히드라진, 세미카르바지드 또는 티오세미카르바지드)일 수 있으며, 바람직하게는 히드라진, 히드라지드 또는 아미녹시기이고;
R4는 알데히드 잔기, 케톤 잔기, 보호된 알데히드 (예컨대, 아세탈), 보호된 케톤 (예컨대, 케탈), 또는 산화제를 사용하여 신속하고 효율적으로 알데히드 또는 케톤으로 산화될 수 있는 관능기 (예컨대, 디올 또는 N-말단 세린 잔기)이고;
X는 -CO-NH-, -NH-, -O-, -NHCONH- 또는 -NHCSNH-이며, 바람직하게는 -CO-NH-, -NH- 또는 -O-이고;
Y는 H, 알킬 또는 아릴 치환체이고;
화학식 II, IV, V 및 VI 화합물의 링커기는 하기로부터 선택된다.
Figure 112005051188259-pct00007
(상기 식에서,
n은 0 내지 20의 정수이고;
m은 1 내지 10의 정수이고;
p는 0 또는 1의 정수이고;
Z는 O 또는 S임).
화학식 II, IV, V 및 VI 화합물의 링커기는 생체내에서 우수한 약동학 (예컨대, 생성된 화학식 V 또는 VI의 콘쥬게이트가 나타내는 유리한 배설 특성)을 제공하는 것으로 선택된다. 상이한 친지성 및(또는) 하전을 갖는 링커기를 사용함으로써 진단적 요구에 적합하도록 펩티드의 생체내 약동학을 유의하게 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 V 또는 VI의 콘쥬게이트는 신장 배설에 의해 신체로부터 제거되는 것이 바람직한 경우 친수성 링커가 사용되고, 간담즙 분비에 의한 제거가 바람직한 경우 소수성 링커가 사용된다. 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하는 링커는 혈액 정화를 지연시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 몇몇 상황에 바람직하다.
적합하게는, R1 알데히드는 1,2-디올 또는 1,2-아미노알콜기를 함유하는 전구체 관능화 벡터의 동일계 산화에 의해 생성된다. 예를 들어, 후자는 문헌 [Wahl et al., Tetrahedron Letts. 37, 6861 (1996)]에 기재된 아미노산 Fmoc-Dpr(Boc-Ser)-OH를 사용하여 합성되는 동안 직접 펩티드 서열로 삽입될 수 있다. 이와 유사하게, 화학식 IV 화합물의 R4 알데히드는 전구체의 산화에 의해 생성될 수 있다.
화학식 I 및 IV 각각의 화합물의 R1 또는 R4 잔기를 생성시키기 위해 사용할 수 있는 적합한 산화제로는 과요오드산염, 과요오드산, 파라과요오드산, 메타과요오드산나트륨 및 메타과요오드산칼륨이 있다
화학식 I 및 IV의 화합물, 및 본 발명의 관련 측면에서의 R1 및 R4는 바람직하게는 -CHO, >C=O, -CH-(-O-C1 - 4알킬-O-) (예컨대, -CH(-OCH2CH2O-) 및 -CH(OC1 - 4알킬)2 (예컨대, -CH(OCH3)2)로부터 각각 선택되며, 바람직한 측면에서, R1 및 R4는 -CHO이다.
화학식 II 및 III의 화합물, 및 본 발명의 관련 측면에서의 R2 및 R3은 각각 바람직하게는 -NHNH2, -C(O)NHNH2 및 -ONH2로부터 선택되고, 바람직하게는 -ONH2이다.
화학식 V 및 VI의 화합물, 및 본 발명의 관련 측면에서의 Y는 바람직하게는 H, C1 - 6알킬 (예컨대, 메틸) 또는 페닐이다.
상기 반응은 pH 2 내지 11, 적합하게는 3 내지 11, 보다 적합하게는 3 내지 6의 범위의 적합한 용매 (예를 들어, 수성 완충액) 중에 5 내지 70 ℃의 비극단 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명은, 표지의 정확한 도입 부위가 펩티드 또는 벡터 전구체를 합성하는 동안 미리 선택되는, 방사성표지에 대한 보다 화학선택적인 접근법을 제공한다. 벡터의 미리 결정된 부위에서 일어나는 라이게이션(ligation) 반응은 오로지 한 가지의 가능한 생성물만을 제공한다. 따라서, 이러한 방법은 화학선택적이며, 이의 적용은 넓은 범위의 펩티드, 생분자 및 저분자량 약물에 대해 일반적인 것으로 고려된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 화학식 IIa의 화합물과 반응시키거나, 또는 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 IVa의 화합물과 반응시켜, 각각 화학식 Va 또는 VIa의 콘쥬게이트를 수득하는 것을 포함하는, 방사성플루오르화 방법을 제공한다.
Figure 112005051188259-pct00008
Figure 112005051188259-pct00009
Figure 112005051188259-pct00010
Figure 112005051188259-pct00011
Figure 112005051188259-pct00012
Figure 112005051188259-pct00013
식 중에서,
R1 및 R4는 화학식 I 및 IV의 각 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
화학식 IIa, IVa, Va 및 VIa 화합물의 링커기는 각각 임의로 1 내지 30개의 헤테로원자, 적합하게는 1 내지 10개의 헤테로원자 (예컨대, 산소 또는 질소)를 포함할 수 있는 C1 -60 히드로카르빌기, 적합하게는 C1 -30 히드로카르빌기이며, 적합한 링커기로는 알킬쇄, 알케닐쇄, 알키닐쇄, 방향족 고리, 다환방향족 고리 및 헤테로방향족 고리, 및 에틸렌글리콜, 아미노산 또는 탄화수소 서브유닛을 포함하는 중합체가 있고;
Y는 H, 알킬 또는 아릴 치환체이다.
용어 "히드로카르빌기"는 탄소와 수소로 이루어진 유기 치환체를 의미하며, 상기 기는 포화, 불포화 또는 방향족 부분을 포함할 수 있다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII, IX, X 또는 XI의 화합물과 반응시켜, 각각 화학식 XII, XIII, XIV 또는 XV의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 방사성플루오르화 방법을 제공한다.
Figure 112005051188259-pct00014
Figure 112005051188259-pct00015
Figure 112005051188259-pct00016
Figure 112005051188259-pct00017
Figure 112005051188259-pct00018
Figure 112005051188259-pct00019
Figure 112005051188259-pct00020
Figure 112005051188259-pct00021
Figure 112005051188259-pct00022
식 중에서,
n은 0 내지 20의 정수이고;
m은 1 내지 10의 정수이고;
X는 -CO-NH-, -NH- 또는 -O-이며, 바람직하게는 -O-이고,
Y는 H, 알킬 또는 아릴 치환체이다.
상기 반응은 pH가 2 내지 11, 적합하게는 3 내지 11, 보다 적합하게는 3 내지 6의 범위의 적합한 용매 (예를 들어, 수성 완충액) 중에 5 내지 70 ℃의 비극단 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 수행될 수 있다.
또한, 화학식 I 또는 III의 벡터 화합물, 또는 화학식 II 또는 IV의 합성 단위체에서, 또한 본 발명의 보다 구체적으로 기재된 측면에서 관능기로서 아민 잔기를 사용하는 경우, 생성된 시프 염기(Schiff base)를 안정화시키기 위한 환원 단계를 포함하는 것이 유용한 것으로 고려된다. 상기 단계에 적합한 환원제는 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 그 예로는 수소화붕소나트륨 및 수소화시아노붕소나트륨이 있다.
추가의 바람직한 측면에서, 본 발명은 화학식 XVI의 화합물을 바람직하게는 화학식 XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물과 반응시켜, 각각 화학식 XXI, XXII, XXIII 또는 XXIV의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 방사성플루오르화 방법을 제공한다.
Figure 112005051188259-pct00023
Figure 112005051188259-pct00024
Figure 112005051188259-pct00025
Figure 112005051188259-pct00026
Figure 112005051188259-pct00027
Figure 112005051188259-pct00028
Figure 112005051188259-pct00029
Figure 112005051188259-pct00030
Figure 112005051188259-pct00031
식 중에서,
Y는 H, 알킬 또는 아릴 치환체이고,
m 및 n은 이전의 화합물들에 대해 정의된 바와 같고,
W는 -CONH-, -NH- 또는 -O-이다.
상기 반응은 pH가 2 내지 11, 적합하게는 3 내지 11, 보다 적합하게는 3 내지 6의 범위의 적합한 용매 (예를 들어, 수성 완충액) 중에 5 내지 70 ℃의 비극단 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 I 및 III, 및 본 발명의 다른 측면에서는, 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 표지에 적합한 벡터는 소마토스타틴(somatostatin) 유사체, 예컨대 오크트레오티드(octreotide), 봄베신(bombesin), 혈관작용성 장 펩티드, 화학주성 펩티드 유사체, α-멜라닌세포 자극 호르몬, 뉴로텐신, Arg-Gly-Asp 펩티드 및 그의 유 사체, 인간 프로인슐린 연결 펩티드, 엔도텔린, 안지오텐신 및 포르밀-노르류실(norleucyl)-류실-페닐알라닐-노르류실-티로실-리신 등을 비롯한 펩티드이다. 표지에 바람직한 펩티드는 Arg-Gly-Asp 펩티드 및 그의 유사체 (예컨대, WO 01/77415 및 WO 03/006491에 기재된 것들)이다. 바람직한 펩티드는 하기의 단편을 포함한다.
Figure 112005051188259-pct00032
한 특정 측면에서, 화학식 I 또는 III에서의 펩티드는 화학식 A의 펩티드이다.
Figure 112005051188259-pct00033
식 중에서,
X7은 -NH2 또는
Figure 112005051188259-pct00034
(상기 식에서, a는 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 a는 1임)이다.
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법은 또한 다양한 PET 추적자를 제공하는 약물-유사 소분자 뿐만 아니라, 다른 생분자 (예컨대, 단백질, 호르몬, 올리고뉴클레오티드 및 항체 단편)의 방사성플루오르화에도 사용할 수 있다.
화학식 IIa 및 IVa, 및 본 발명의 다른 측면에서, 달리 구체적으로 나타내지 않는다면, 링커는 임의로 1 내지 30개의 헤테로원자, 적합하게는 1 내지 10개의 헤테로원자 (예컨대, 산소 또는 질소)를 포함할 수 있는 C1 -60 히드로카르빌기, 적합하게는 C1 -30 히드로카르빌기이며, 생체내에서 우수한 약동학을 제공하도록 선택한다. 적합한 링커기로는 알킬쇄, 알케닐쇄, 알키닐쇄, 방향족 고리, 다환방향족 고리 및 헤테로방향족 고리, 및 에틸렌글리콜, 아미노산 또는 탄화수소 서브유닛을 포함하는 중합체가 있다. 화학식 IIa 및 IVa, 및 본 발명의 다른 측면에서의 바람직한 링커기는 하기로부터 선택되는 것들을 포함한다.
Figure 112005051188259-pct00035
(상기 식에서,
n은 0 내지 20의 정수이고;
m은 1 내지 10의 정수이고;
p는 0 또는 1의 정수이고;
Z는 O 또는 S임).
화학식 IIa 및 IVa, 및 본 발명의 다른 측면에서의 특히 바람직한 링커기는 하기로부터 선택될 수 있다.
Figure 112005051188259-pct00036
화학식 I 및 III의 화합물은 펩티드 합성의 표준 방법 (예를 들어, 문헌 [Atherton, E. and Sheppard, R.C.; "Solid Phase Synthesis"; IRL Press: Oxford, 1989]에 기재된 바와 같은 고체상 펩티드 합성법)에 의해 제조할 수 있다. R1기 및 R3기를 화학식 I 또는 III의 화합물로 도입시키는 것은 펩티드의 N 또는 C 말단을 펩티드 서열 내에 함유된 일부 다른 관능기와 반응시킴으로써 달성될 수 있으며, 이러한 변형은 벡터의 결합 특징에 영향을 미치지 않는다. 바람직한 실시예에서, 아미녹시기 (NH2-O-)는, 노바바이오켐(Novabiochem)이 공급하는 아미노산 Fmoc-Ams(Boc)-OH 또는 Fmoc-Dpr(Boc-Aoa)-OH를 사용하여 펩티드 서열 내로 직접 도입시킬 수 있다. 관능기 R1 및 R3은 바람직하게는 펩티드 아민 관능기를 활성화 산과 반응시킴으로써 형성된 적합한 아미드 결합의 형성에 의해 도입되고, 펩티드를 형성시키는 동안 또는 그 후에 도입된다. 전구체가 산인 경우, R1 및 R3은 동일계 활성화제 (예컨대, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루 오로포스페이트 (HBTU) 또는 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU))를 사용하여 도입시킬 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 상기 기재된 방법에 의해 펩티드 및 단백질을 표지하는데 유용한 신규 18F-보조기를 제공한다.
따라서, 본 발명은 화학식 II 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 IIa, IVa, VIII, IX, X, XI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물을 제공하며; 이들 모두는 상기 정의된 바와 같으며, 단
(i) 화학식 II의 화합물에서, 링커가 페닐인 경우, R2는 아미녹시 (적합하게는 -ONH2)이고;
(ii) 화학식 IV의 화합물에서, 링커는 페닐이 아니고;
(iii) 화학식 IVa의 화합물에서, 링커는 페닐, 또는 할로, 히드록시 또는 벤질옥시로 치환된 페닐이 아니고;
(iv) 화학식 X의 화합물에서, n은 0이 아니다.
본원에 기재된 공정에 사용하기 위한 화학식 IV의 바람직한 화합물 (이들은 그 자체로 청구됨)은 하기를 포함한다.
Figure 112005051188259-pct00037
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 및 III의 화합물 뿐만 아니라, 화학식 Ia, IIIa, VII, XVI의 화합물 (이들 모두는 상기 정의된 바와 같음)을 제공한다. 화학식 I, III, Ia, IIIa, VII 및 XVI의 바람직한 화합물은 벡터가 상기 기재된 Arg-Gly-Asp 펩티드 또는 그의 유사체, 특히 화학식 A인 것이다.
<화학식 A>
Figure 112005051188259-pct00038
식 중에서,
X7은 -NH2 또는
Figure 112005051188259-pct00039
(상기 식에서, a는 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 a는 1임)이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 V 및 VI의 방사성표지된 콘쥬게이트 뿐만 아니라, 화학식 Va, VIa, XII, XIII, XIV, XV, XXI, XXII, XXIII 및 XXIV의 화합물 (이들 모두는 상기 정의된 바와 같음)을 제공한다. 화학식 V, VI, Va, VIa, XII, XIII, XIV, XV, XXI, XXII, XXIII 및 XXIV의 바람직한 화합물은 벡터가 상기 기재된 Arg-Gly-Asp 펩티드 또는 그의 유사체, 특히 화학식 A인 것이다.
<화학식 A>
Figure 112005051188259-pct00040
식 중에서,
X7은 -NH2 또는
Figure 112005051188259-pct00041
(상기 식에서, a는 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 a는 1임)이다.
화학식 II의 화합물은 화학식 XXV의 상응하는 전구체로부터, 적합하게는 염기 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 또는 K2CO3/크립토픽스(Kryptofix)-222)로부터 증발시킴으로써 예비-활성화된 시클로트론 제조 수성 [18F]-플루오라이드와, 적합한 용매 (예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드) 중에서, 전형적으로는 주위 온도 또는 승온 (예를 들어, 150 ℃ 이하, 적합하게는 60 내지 120 ℃ 또는 극초단파 가열하)에서 반응시키고, 이어서 표준 방법 (예컨대, 산 분해성 처리)를 이용하여 임의의 N-보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112005051188259-pct00042
식 중에서,
L은 이탈기, 바람직하게는 p-톨루엔술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 또는 메탄술포네이트 또는 할라이드이고,
링커는 상기 정의된 바와 같고,
X는 바람직하게는 -CO-NH-, -NH- 또는 -O-이고,
R5 및 R6는 H 또는 적합한 보호기 (예컨대, t-부틸옥시카르보닐)이다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 XXVI의 상응하는 전구체 또는 그의 보호된 유도체로부터, 적합하게는 염기 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 또는 K2CO3/크립토픽스-222)로부터 증발시킴으로써 예비-활성화된 시클로트론 제조 수성 [18F]-플루오라이 드와, 적합한 용매 (예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드) 중에서, 전형적으로는 주위 온도 또는 승온 (예를 들어, 120 ℃ 이하)에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112005051188259-pct00043
식 중에서,
L은 이탈기, 바람직하게는 p-톨루엔술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 또는 메탄술포네이트 또는 할라이드이고,
링커는 상기 정의된 바와 같고,
Y는 바람직하게는 H, 알킬 또는 아릴 치환체이다.
화학식 XXVI 화합물의 알데히드 또는 케톤 관능기는 또한 이들의 보호된 전구체 (예컨대, 아세탈 또는 케탈)로부터 플루오르화에 이은 간단한 산 처리에 의해 신속히 생성될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 XXVII의 화합물로부터, 적합하게는 염기 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 또는 K2CO3/크립토픽스-222)로부터 증발시킴으로써 예비-활성화된 시클로트론 제조 수성 [18F]-플루오라이드와 적합한 용매 (예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드) 중에서, 전형적으로는 주위 온도 또는 승온 (예를 들어, 150 ℃ 이하, 적합하게는 60 내지 120 ℃ 또는 극초단파 가열하)에서 반응시키고, 이어서 O 및 N-보호기를 제거하고, 산화제 (예컨대, 과요오드산염)를 사용하여 알데히드로 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112005051188259-pct00044
식 중에서,
L은 이탈기, 예컨대 p-톨루엔술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 메탄술포네이트 또는 할라이드이고,
링커는 상기 정의된 바와 같고, 아미드 결합을 통해 보호된 세린 유도체에 결합되어 있고,
이 경우, O-보호기 R6는 바람직하게는 t-부틸이고, R5는 상기 정의된 바와 같다.
한 바람직한 측면에서, 화학식 IV의 화합물은 고체 지지체 (예컨대, 중합체 비드, 코팅물 또는 미세 규모 장치) 상에서, 예를 들어 문헌 [Brask et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 697-700]에 기재된 BAL 전략을 이용한 수지 상에서 제조될 수 있다. 펩티드 알데히드는 PEG-AMPS 수지 상에서 아미도아세트알데히드 디메틸 아세탈로 O-PAL알데히드를 환원성 아미노화시키는 것으로 출발하여, 그 후에 링커 성분으로 아실화시킴으로써 합성된다. 상기 측면에서, 방사성플루오르화 반응으로부터의 잉여량의 시약 및 부산물은 세척에 의해 중합체-결합 생성물로부터 분리할 수 있다. 산 처리에 의해, 화학식 IV의 화합물은 하기에 나타낸 바 와 같이 고체 지지체로부터 직접 수득된다.
Figure 112005051188259-pct00045
(상기 식에서, L 및 링커는 상기 기재된 바와 같음).
상기 접근법은 화학식 IV 화합물의 자동화 제조에 특히 적합할 수 있다.
본 발명은 또한 유효량 (예를 들어, 생체내 PET 영상화에 사용하기 위한 유효량)의 화학식 V 또는 VI의 화합물, 또는 화학식 Va, VIa, XII, XIII, XIV, XV, XXI, XXII, XXIII 또는 XXIV의 화합물 (이들 모두는 상기 정의된 바와 같음)을 하나 이상의 제약상 허용되는 아쥬반트, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 방사성 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 의학적 용도, 및 특히 종양 영상화 (적합하게는 PET에 의함)에 사용하기 위한 화학식 V 또는 VI의 화합물, 또는 화학식 Va, VIa, XII, XIII, XIV, XV, XXI, XXII, XXIII 또는 XXIV의 화합물 (이들 모두는 상기 정의된 바와 같음)에 관한 것이며, 여기서 벡터는 Arg-Gly-Asp 펩티드 또는 그 의 유사체 (예컨대, WO 01/77415 및 WO 03/006491에 기재된 것들), 바람직하게는
Figure 112005051188259-pct00046
단편을 포함하는 펩티드, 보다 바람직하게는 화학식 A의 펩티드이다.
<화학식 A>
Figure 112005051188259-pct00047
식 중에서,
X7은 -NH2 또는
Figure 112005051188259-pct00048
(상기 식에서, a는 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 a는 1임)이다.
본 발명의 방사성표지된 콘쥬게이트는 목적하는 신호를 수득하기에 충분한 양으로 PET 영상화를 위한 환자에게 투여될 수 있으며, 전형적으로 방사성핵종 투여량은 체중 70 kg 당 0.01 내지 100 mCi, 바람직하게는 0.1 내지 50mCi가 통상적 으로 충분할 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 방사성표지된 콘쥬게이트는 당업계에서 완전한 방식으로 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 투여용으로 제제화할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (임의로는 제약상 허용되는 부형제를 첨가할 수 있음)을 수성 매질 중에 현탁시키거나 용해시키고, 이어서 생성된 용액 또는 현탁액을 멸균시킬 수 있다. 추가의 측면에서 보면, 본 발명은 인간 또는 동물 신체에 상기 방사성 약제를 투여하여 상기 신체의 적어도 일부에 영상을 생성시키는 것을 포함하는, 생체내 영상화 (적합하게는 PET) 및 바람직하게는 종양 영상화 방법용 방사성 약제를 제조하기 위한 본 발명의 방사성표지된 콘쥬게이트의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서 보면, 본 발명은 방사성 약제를 인간 또는 동물 신체 (예를 들어, 혈관계)에 투여하여, 본 발명에 따른 방사성표지된 콘쥬게이트를 포함하는 상기 방사성 약제가 분포하는 상기 신체의 적어도 일부의 영상을 PET를 이용하여 생성시키는 것을 포함하는, 인간 또는 동물 신체의 영상을 생성시키는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서 보면, 본 발명은 인간 또는 동물 신체를 암 (바람직하게는 혈관신생)과 관련된 증상에 대항하는 약물 (예를 들어, 세포독성제)로 처리한 효과를 모니터링하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 따른 방사성표지된 콘쥬게이트를 상기 신체에 투여하고, 상기 콘쥬게이트가 세포 수용체 (바람직하게는 내피 세포 수용체 및 특히 αvβ3 수용체)에 의해 흡수되는 것을 검출하는 것을 포함하며, 여기서 상기 투여 및 검출은 임의로 또는 바람직하게는 상기 약물을, 예를 들어 처리하기 전, 처리하는 동안, 처리한 후에 수행한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 II 또는 IV의 보조기, 및 화학식 I 또는 III의 화합물을 포함하는 방사성플루오르화 추적자 제조용 키트를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 화학식 XXV의 보조기 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 방사성플루오르화 추적자 제조용 키트를 제공한다. 본 발명의 또다른 측면에 따라, 화학식 XXVI 또는 XXVII의 보조기, 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 방사성플루오르화 추적자 제조용 키트를 제공한다.
키트의 사용에 있어, 상기 기재된 방법을 이용하여 화학식 XXV의 화합물은 화학식 II의 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 화학식 XXVI 또는 화학식 XXVII의 화합물은 상응하는 화학식 IV의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 II 및 IV의 화합물은 반응 혼합물을 고체상 추출 (Solid Phase Extraction; SPE) 카트리지를 통과시킴으로써 폐기 반응물로부터 분리할 수 있다. SPE 카트리지는 흑연 패드, C18 정지상 또는 이온 교환 수지를 포함할 수 있다. 이어서, 화학식 II 및 IV의 화합물은 각각 화학식 I 및 III의 화합물에 첨가하며, 이를 적합하게는 수성 완충액 (pH 3 내지 11) 중에 용해시킬 수 있다. 비극단 온도에서 1 내지 70분 동안 반응시킨 후에 표지된 펩티드는, 예를 들어 SPE로 정제하여 수집할 수 있다.
본 발명은 실시예를 통해 예시되며, 실시예에서 하기 약어가 사용된다.
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
NMR: 핵 자기 공명
TFA: 트리플루오로아세트산
hr(s): 시간(들)
min(s): 분(들)
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
THF: 테트라히드로푸란
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
MeOH : 메탄올
TLC: 박층 크로마토마토그래피
TIS: 트리이소프로필실란
DMSO: 디메틸술폭시드
PyAOP: [7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄헥사플루오로포스페이트]
Boc: t-부톡시카르보닐
실시예 1 - 4- 트리메틸암모늄 벤즈알데히드 트리플레이트 (화합물 1)의 제조
Figure 112005051188259-pct00049
상기 화합물을 문헌 [Haka et al., J. Labelled Cpds. ＆ Radiopharms 1989 27(7) 823]에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
실시예 2 - 2-(2-{2-[2-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에톡시 )-1, 1-디메톡시 -에탄 (화합물 7)의 제조
Figure 112005051188259-pct00050
a) 아세트산 2-(2-{2-[2-(2,2- 디메톡시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에톡시 )-에틸 에스테르 (화합물 4)
THF (5 ml) 중 수소화나트륨 (248 mg, 미네랄 오일 중 5.15 mmol)의 교반된 용액에 시린지를 통해 THF (5 ml) 중 2-{2-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에탄올 (화합물 2) (1.0 g, 5.15 mmol)의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 기체 발생이 멈춘 후에, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였으며, 이 때 투명한 담황색 용액을 수득하였다. 브로모아세트알데히드 (8.71 g, 51.5 mmol)를 시린지를 통해 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (3 ml)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물 을 에테르 (100 ml)에 붓고, 10％ 수성 K2CO3 (30 ml) 및 염수 (30 ml)로 각 1회씩 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류 오일을 증류시켜 잉여량의 브로모아세트알데히드를 제거하고, 100％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 잔류 조 생성물을 정제하여 생성물 (355 mg, 21％)을 무색 오일로서 수득하였다.
b) 2-(2-{2-[2-(2,2- 디메톡시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에톡시 )-에탄올 (화합물 5)
1 N NaOH/메탄올 (1 ml)을 메탄올 (3 ml) 중 아세트산 2-(2-{2-[2-(2,2-디메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스테르 (화합물 4) (110 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 반응을 TLC (CHCl3/MeOH, 9:1)로 모니터링했더니 반응이 30분 이내에 완료되었다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH, 9:1)로 정제하여 생성물 (73 mg, 76％)을 무색 오일로서 수득하였다.
c) 메탄술폰산 2-(2-{2-[2-(2,2- 디메톡시 - 에톡시 - 에톡시 ]- 에톡시 }- 에톡시 )-에틸 에스테르 (화합물 6)
THF (1 ml) 중 알콜 (화합물 5) (60 mg, 0.21 mmol) 및 트리에틸아민 (59 ㎕, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (24 ㎕, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응을 TLC (CHCl3/MeOH, 9:1)로 모니터링하였다. 2시간 후에 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드 염을 여과 제거하였다. 용매를 증발시키고, 클로로 포름/메탄올 (9:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피한 후에 생성물 (75 mg, 99％)을 오일로서 수득하였다.
d) 2-(2-{2-[2-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에톡시 )-1,1- 디메톡시 -에탄 (화합물 7)
아세토니트릴 (8 ml) 중 술포네이트 (화합물 6) (75 mg, 0.21 mmol)와 TBAF (THF 중 1.1 M, 573 ㎕, 0.63 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 30분 동안 가열하였다. TLC (에틸 아세테이트) 모니터링은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 주위 온도로 냉각시키고 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 플래싱(flashing) (에틸 아세테이트)하여 생성물 (56 mg, 93％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 3 - 4-(3- 플루오로프로폭시 ) 벤즈알데히드 (화합물 10)의 제조
Figure 112005051188259-pct00051
a) 4-(3- 히드록시에톡시 ) 벤즈알데히드 (화합물 8)
DMF (30 ml) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (플루카(Fluka), 4.9 g, 0.040 mol), 탄산나트륨 (4.7 g, 0.044 mol) 및 3-브로모-1-프로판올 (6.1 g, 0.044 mol)의 용액을 140 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 잔사를 에테르 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 여과하고, 농축하여 황색 시럽 4.6 g (64％)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 구조를 NMR 분석에 의해 확인하였다.
b) 메탄술폰산 3-(4- 포르밀페녹시 )에틸 에스테르 (화합물 9)
디클로로메탄 (10 ml) 중 알콜 12 (1.4 g, 8.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.2 ml, 8.5 mmol) 및 메실 클로라이드 (0.62 ml, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시켜서 (Na2SO4) 조 물질 (황색 오일) 1.8 g을 수득하였다. 분취액 290 mg을 역상 크로마토마토그래피 (컬럼 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 5 ㎛ 21.2 x 250 mm, 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = 아세토니트릴/0.1％ TFA; 구배 60분에 걸쳐 20-40％ B; 유속 10.0 ml/분, 254 nm에서의 UV 검출)로 정제하여 동결건조시킨 후에 백색 고체 물질 244 mg을 수득하였다. 구조를 NMR 분석에 의해 확인하였다.
c) 4-(3- 플루오로프로폭시 ) 벤즈알데히드 (화합물 10)
플루오르화칼륨 (플루카, 7.2 mg, 0.124 mmol) 및 크립토픽스 222 (플루카, 46.7 mg, 0.124 mmol)를 무수 아세토니트릴 (2.5 ml) 중에 용해시켰다. 10분 후에 혼합물을 무수 아세토니트릴 (1.5 ml) 중 메탄술폰산 3-(4-포르밀페녹시)프로필 에스테르 13 (16.0 mg, 0.062 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성물을 상업적 표준액 (플루오로켐(Fluorochem)으로 동시에 용출하는 분석용 HPLC (컬럼 페노메넥스 루나 C18(2) 3 ㎛ 4.6 x 50 mm, 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = 아세토니트릴/0.1％ TFA; 구배 10분에 걸쳐 10-80％ B; 유속 2.0 ml/분, 214 및 254 nm에서의 UV 검출)로 5.0분에서 확인하였다.
Figure 112005051188259-pct00052
실시예 4 - 1,1 디메톡시 -4- 플루오로메틸 시클로헥산 (화합물 14)의 제조
Figure 112005051188259-pct00053
a) 4- 히드록시메틸 시클로헥사논 (화합물 11)
상기 화합물을 문헌 [Borden et. al., J. Org. Chem., 1985, 50, 531-534]에 기재된 절차에 따라 합성하였다. 생성물을 1H 및 13C NMR에 의해 특징규명하였다.
b) 1,1- 디메톡시 -4- 히드록시메틸 시클로헥산 (화합물 12)
무수 메탄올 (30 ml) 중 케톤 11 (2.54 g, 19.8 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (9.75 ml, 89.1 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (150 mg, 0.79 mmol)의 용액을 질소 대기하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 탄산칼륨 (4 g)으로 중화시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 DCM (30 ml) 중에 용해시키고, 물 (40 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 황색 오일 (3.0 g)을 85 ℃ (0.2 mmHg)에서 증류시켜 생성 물 (1.69 g, 49％)을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 생성물을 1H 및 13C NMR에 의해 특징규명하였다.
c) 메탄술폰산 4,4- 디메톡시 - 시클로헥실메틸 에스테르 (화합물 13)
질소하의 무수 DCM (5 ml) 중 알콜 12 (275 mg, 1.58 mmol) 및 트리에틸아민 (3.3 m1, 23.7 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (246 ㎕, 3.16 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드 염을 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 DCM (30 ml) 중에 용해시키고, 물 (2 x 20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 추출하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토마토그래피 (EtOAc:미네랄 스피릿(pet. Spirit):NH3 (50:50:4)로 정제하여 생성물 (214 mg, 54％)을 담황색 오일로서 수득하였다. 상기 생성물을 1H 및 13C NMR에 의해 특징규명하였다.
Figure 112005051188259-pct00054
실시예 5 - 펩티드 전구체 (화합물 15)의 제조
표준 펩티드 합성법을 이용하여 펩티드인 화합물 14를 합성하였다. DMF 중 화합물 14 (150 mg, 0.12 mmol)를 DMF 중 Boc-아미녹시아세트산 (34.4 mg, 0.18 mmol), PyAOP (93.9 mg, 0.18 mmol) 및 NMM (40 ㎕, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12시간 후에 DMF를 감압하에서 증발시키고, 조 생성물을 역상 정제용 크로마토그래피 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 00G-4253-V0; 용매 A = 물/0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 60분에 걸쳐 10-50％ B; 유속 50 ml/분; 254 nm에서 검출)로 정제하여 순수 화합물 97.1 mg (57％) (분석용 HPLC: 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 00G-4252-E0; 용매: A = 물 + 0.1％ TFA/B = CH3CN + 0.1％ TFA, 구배: 20분에 걸쳐 10-50％ B; 유속 1.0 ml/분; 체류 시간 19.4 분, 214 및 254 nm에서 검출)을 수득하였다. 질량분석기를 이용하여 추가의 특징규명을 수행하였으며, m/z값은 1431.2 [M-H+]였다.
Figure 112005051188259-pct00055
실시예 6 - 화합물 16을 수득하기 위한 화합물 1의 화합물 15에 대한 화학선택적 라이게이션
Figure 112005051188259-pct00056
5％ 물을 함유한 TFA를 펩티드 10 mg에 첨가함으로써 펩티드 15의 탈보호를 수행하였다. 물 1 ml 중 Boc-탈보호된 펩티드 (5.9 mg, 0.0044 mmol)를 아세토니트릴 1 ml 중 4-플루오로 벤즈알데히드 (화합물 1) (1.1 mg, 0.94 ㎕, 0.0089 mmol)에 첨가하였다. 혼합물의 pH는 3.5였다. 45분 후에 70 ℃에서 상기 혼합물을 역상 정제용 크로마토그래피 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 00G-4253-N0; 용매: A = 물 + 0.1％ TFA/B = CH3CN + 0.1％ TFA, 구배: 30분에 걸쳐 10-40％ B; 유속 5.0 ml/분; 214 nm에서 검출)로 2회 정제하여 순수 화합물 2.0 mg (32％) (분석용 HPLC: 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 00G-4252-EO; 용매: A = 물 + 0.1％ TFA/B = CH3CN + 0.1％ TFA, 구배: 10-50％ B 20분에 걸쳐; 유속 1.0 ml/분; 체류 시간 16.3 분, 214 및 254 nm에서 검출)을 수득하였다. 질량분석기를 이용하여 추가의 특징규명을 수행하였으며, m/z값은 1437.2 [M-H+]였다.
실시예 7 - 화합물 17을 수득하기 위한 화합물 7의 화합물 15에 대한 화학선택적 라이게이션
Figure 112005051188259-pct00057
아세토니트릴 중 HCl (농축) (1:1) (0.5 ml)을 사용하여 2-(2-{2-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시) 1,1-디메톡시 에탄 6 (3.9 mg, 0.016 mmol) 상의 보호기를 제거하였다. 혼합물을 15분 동안 정치시키고, 이어서 Boc-탈보호된 펩티드 (5％ 물을 함유한 TFA로 (화합물 9) (10 mg, 0.007 mmol)을 처리하고, 이어서 20분 후에 TFA를 감압하에서 증발시켜 수득됨)에 첨가하였다. 암모니아를 사용하여 혼합물의 pH를 4로 조정하고, 이어서 70 ℃로 20분 동안 가열하였다. 반응을 분석용 HPLC 및 LC-MS를 이용하여 모니터링하고, 역상 분석용 크로마토그래피 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 00G-4253-N0; 용매: A = 물 + 0.1％ TFA/B = CH3CN+ 0.1％ TFA, 구배: 30분에 걸쳐 10-50％ B; 유속 5.0 ml/분; 214 nm에서 검출)로 정제하여 순수 화합물 5.5 mg (51％) (분석용 HPLC: 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 00G-4252-E0; 용매: A = 물 + 0.1％ TFA/B = CH3CN + 0.1％ TFA, 구배: 20분에 걸쳐 10-50％ B; 유속 1.0 ml/분; 체류 시간 14.3분 및 14.7분, 214 및 254 nm에서 검출)을 수득하였다. 질량분석기를 이용하여 추가의 특징규명을 수행하였으며, m/z값은 1551.1 [M-H+]였다.
실시예 8 - 18 F-화합물 16의 방사성합성
a) 18 F-화합물 1의 방사성합성
18F-플루오라이드 (370 MBq 이하)를 N2하에서 125 ℃로 15분 동안 가열함으로써 크립토픽스 222 (MeCN 0.5 ml 중 12 내지 14 mg) 및 탄산칼륨 (100 ㎕, 물 중 0.1 M 용액)의 존재하에서 공비 건조시켰다. 이 시간 동안 2 x 1 ml MeCN을 첨가하고, 증발시켰다. 40 ℃ 미만으로 냉각시킨 후에 트리메틸암모늄 벤즈알데히드 트리플레이트 (DMSO 0.7 ml 중 3 내지 7 mg)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 120 ℃로 15분 동안 가열하여 표지화시켰다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 1O ml에 첨가함으로써 희석하였다. 혼합물을 셉-팩 CM-플러스 카트리지(Sep-pak CM-plus cartridge) (물 10 ml로 조절됨) 및 셉팩 C18-플러스 카트리지 (EtOH 20 ml 및 H2O 20 ml로 조절됨)에 순차적으로 통과시켰다. 상기 카트리지를 물 (10 ml)로 플러싱(flushing)하고, MeOH (1 ml)를 사용하여 생성물 18F-플루오로벤즈알데히드를 셉팩 C18-플러스 카트리지로부터 용출시켰다.
b) 화합물 15와 4- 18 F- 플루오로벤즈알데히드의 콘쥬게이션
화합물 15 (4 내지 5 mg)을 TFA 중 5％ 물로 실온에서 5분 동안 처리하였다. 이어서, 용매를 진공하에서 증발시킴으로써 제거하였다. 펩티드를 0.5 M NH4OAc 완 충액 (pH 4, 0.5 ml) 중에 재용해시키고, 반응 용기에서 4-18F-플루오로벤즈알데히드와 합하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 70 ℃로 15분 동안 가열하여 콘쥬게이션시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성물을 정제용 방사성 HPLC (컬럼 페노메넥스 프로디기(Prodigy) ODS-Prep, 250 x 10 mm, 10 μ, 4 ml/분, 용매 A: H2O (0.5％ TFA), 용매 B: CH3CN (0.5％ TFA), 구배: 5분 동안 10％ B, 15분 이내 10-40％ B)에 의해 수득하였다.
실시예 9 - 18 F-화합물 17의 방사성합성
a) 18 F 화합물 7의 방사성합성
크립토픽스 222 (10 mg), 탄산칼륨 (물 50 ㎕ 중 1 mg) 및 아세토니트릴 (0.8 ml)을 충전시킨 휘톤 바이알(Wheaton vial) (2 ml)에 물 (10 mCi, 1 ml)을 함유한 불소-18을 첨가하였다. 용매를 질소 스트림하에 110 ℃에서 30분 동안 가열함으로써 제거하였다. 상기와 같이 무수 아세토니트릴 (0.5 ml)을 첨가하고 증발시켰다. 이 단계를 2회 반복하였다. 무수 DMSO (0.2 ml) 중 화합물 6 (1 mg)의 용액을 첨가하였다. 극초단파 (5 분, 160 ℃, 150→50 W)로 가열한 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeCN (5 ml) 및 H2O (20 ml)으로 조절한 셉팩 tC18-플러스 카트리지에 적용하였다. 상기 카트리지를 물 (10 ml)로 플러싱하고, 생성물을 MeCN (0.5 ml)으로 용출시켰다. 80 ℃에서 질소 스트림을 이용하여 용매를 증 발시켰다. HCl (34 ㎕, 12 M)과 MeCN (34 ㎕)의 혼합물을 첨가하고, 바이알을 실온에서 5분 동안 정치시켰다.
b) 화합물 15와 18 F-화합물 7의 콘쥬게이션
화합물 15 (3 mg)를 TFA/5％ H2O (0.2 ml)와 반응시켰다. 실온에서 1분 동안 정치시킨 후에, 용매를 질소 스트림에 의해 제거하였다. 수산화암모늄 (38 ㎕, 28％)을 탈보호된 18F-화합물 7을 함유한 바이알에 첨가하였다. 중화된 혼합물을, 아세트산암모늄 완충액 (50 ㎕, pH 4.0, 0.5 M) 중 탈보호된 화합물 15를 함유한 바이알로 옮겼다. 상기 바이알을 70 ℃에서 7분 동안 인큐베이션하였다. 실온으로 냉각시키고, HPLC 이동상 (100 ㎕, 20％ MeCN, 80％ H2O, 0.5％ TFA)을 첨가한 후에, 생성물을 정제용 방사성 HPLC [컬럼: 루나 C18(2), 페녹메넥스, 100 x 10 mm, 5 μ, 4 ml/분, 용매 A: H2O (0.5％ TFA), 용매 B: CH3CN (0.5％ TFA), 구배: 20분 이내 10-50％ B]에 의해 수득하였다.
실시예 10 - [4-( 플루오로메틸 ) 벤조일 ] 히드라지드 - 화합물 23의 합성
Figure 112005051188259-pct00058
알데히드 또는 케톤 변형된 펩티드와의 콘쥬게이션을 위한 트리- tert -부틸 2-[4-(플루오로메틸)벤조일]히드라지노-1,1,2-트리카르복실레이트의 제조
a) tert -부틸 2-[4-(히드록시) 벤조일 ]- 히드라지노 -1- 카르복실레이트 - 화합물 18의 합성
Figure 112005051188259-pct00059
디클로로메탄 (20 ml) 중 4-히드록시메틸 벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르 (밀리겐(Milligen), 0.60 g, 1.9 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (0.29 g, 1.9 mmol), tert-부틸 카바제이트 (플루카, 0.29 g, 2.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.68 ml, 4.0 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸아세테이트/헥산 9:1)로 정제하였다. 수율 0.50 g (90％). 분석용 HPLC: 컬럼 페노메넥스 루나 C18(2) 3 ㎛ 4.6 x 50 mm; 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = 아세토니트릴/0.1％ TFA; 구배 10분에 걸쳐 10-80％ B; 유속 2.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 2.38 분. NMR 분석은 상기 구조와 일치하였다.
b) tert -부틸 2-[4-( tert - 부틸디페닐실옥시메틸 ) 벤조일 ] 히드라지노 -1- 카르복 실레이트 - 화합물 19의 합성
Figure 112005051188259-pct00060
디클로로메탄 (60 ml) 중 tert-부틸디페닐클로로실란 (0.57 m1, 2.2 mmol), tert-부틸 2-[4-(히드록시메틸)벤조일]-히드라지노-1-카르복실레이트 (0.48 g, 1.8 mmol) 및 이미다졸 (0.37 g, 5.4 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 15분 동안 교반하 였다. 상기 용액을 황산수소칼륨 (pH 3, 3 x 20 ml)으로 추출하고, 건조시켰다(Na2SO4). 생성물을 HPLC (컬럼 페노메넥스 루나 C18(2) 3 ㎛ 4.6 x 50 mm; 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = 아세토니트릴/0.1％ TFA; 구배 10분에 걸쳐 60-100％ B; 유속 2.0 ml/분; 214 및 254에서 검출된 체류 시간 3.37 분)로 분석하였다. 상기 용액을 농축하고, 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
c) 트리- tert -부틸 2-[4-( tert - 부틸디페닐실옥시메틸 ) 벤조일 ] 히드라지노 -1,1,2- 트리카르복실레이트 - 화합물 20의 합성
Figure 112005051188259-pct00061
디클로로메탄 (15 ml) 중 tert-부틸 2-[4-(tert-부틸디페닐실옥시메틸)벤조일]히드라지노-1카르복실레이트 (69 mg, 0.14 mmol)의 용액에 DMAP (20 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.13 ml, 0.96 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (90 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 4:1) (분석용 HPLC: 컬럼 페노메넥스 루나 C18(2) 3 ㎛ 4.6 x 50 mm; 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = 아세토니트릴/0.1％ TFA; 구배 10분에 걸쳐 60-100％ B; 유속 2.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 7.85 분)로 정제하였다. 구조를 NMR 분석에 의해 확인하였다.
(d) 트리- tert -부틸 2-[4-( 히드록시메틸 ) 벤조일 ] 히드라지노 -1,1,2- 트리카르복실레이트 - 화합물 21의 합성
Figure 112005051188259-pct00062
THF (25 ml) 중 트리-tert-부틸 2-[4-(tert-부틸디페닐실옥시메틸)벤조일]히드라지노-1,1,2-트리카르복실레이트 (0.37 g, 0.52 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.1 M, 0.50 ml, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 50분 후에 염화암모늄 수용액 (10％, 10 ml)을 첨가하였다. 10분 후에 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 15 ml)으로 추출하고, 유기 상을 건조시켰다 (Na2SO4). 상기 용액을 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 생성물 0.21 g (84％) (분석용 HPLC: 컬럼 페노메넥스 루나 C18(2) 3 ㎛ 4.6 x 50 mm; 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = 아세토니트릴/0.1％ TFA; 구배 10분에 걸쳐 60-100％ B; 유속 2.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 1.38분)을 수득하였다. 구조를 NMR 분석에 의해 확인하였다.
e) 트리- tert -부틸 2-[4-( 메탄술포네이토메틸 ) 벤조일 ] 히드라지노 -1,1,2- 트리 카르복실레이트 - 화합물 21의 합성
Figure 112005051188259-pct00063
디클로로메탄 (40 ml) 중 트리-tert-부틸 2-[4-(히드록시메틸)벤조일]히드라지노-1,1,2-트리카르복실레이트 (0.22 g, 0.48 mmol) 및 트리에틸아민 (0.080 ml, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.040 ml, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 제2 분량의 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민 (동일량)을 첨가하였다. 12시간 후에 분석용 HPLC (컬럼 페노메넥스 루나 C18(2) 3 ㎛ 4.6 x 50 mm; 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = 아세토니트릴/0.1％ TFA; 구배 10분에 걸쳐 10-80％ B; 유속 2.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 8.25분)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 실리카를 통해 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다 (수율 0.21 g (81％)). NMR 분석은 상기 구조와 일치하였다.
f) 트리- tert -부틸 2-[4-(플루오로메틸)벤조일]히드라지노-1,1,2-트리카르복실레이트 - 화합물 22의 합성
Figure 112005051188259-pct00064
플루오르화칼륨 (3.0 mg, 0.052 mmol) 및 크립토픽스 222 (플루카, 20 mg, 0.053 mmol)를 무수 아세토니트릴 (0.6 ml) 중에 용해시켰다. 15분 후에 혼합물을 무수 아세토니트릴 (0.4 ml) 중 트리-tert-부틸 2-[4-(메탄술포네이토메틸)벤조일]히드라지노-1,1,2-트리카르복실레이트 (14 mg, 0.026 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 생성물을 정제용 HPLC (컬럼 페노메넥스 루나 C18(2) 5 ㎛ 21.2 x 250 mm ; 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = 아세토니트릴/0.1％ TFA; 구배 60분에 걸쳐 60-100％ B; 유속 10.0 ml/분; 214 nm에서 검출된 체류 시간 33분)로 정제하였다. 수율 3.2 mg (26％). 분석용 HPLC: 컬럼 페노메넥스 루나 C18(2) 3 ㎛ 4.6 x 50 mm; 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = 아세토니트릴/0.1％ TFA; 구배 10분에 걸쳐 10-80％ B; 유속 2.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 8.78분. 구조를 NMR 분석에 의해 확인하였다. 화합물 22를 50％ TFA/DCM 중에서 15분 동안 탈보호시켜 화합물 23을 수득하였다.
실시예 11 - 아미녹시 , 히드라진 또는 히드라지드 변형된 펩티드와의 콘쥬게이션을 위한 2-[2-(2- 플루오로메틸 - 페닐술파닐 )-에틸]-[1,3] 디옥솔란 - 화합물 27의 합성
Figure 112005051188259-pct00065
a) [2-(2-[1,3] 디옥솔란 -2- 일에틸술파닐 ) 페닐 ]메탄올 화합물 24
Figure 112005051188259-pct00066
2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (223 ㎕, 1.86 mmol)을 DMF 중 2-메르캅토벤질 알콜 (52.3 mg, 0.37 mmol) 및 탄산칼륨 (102.3, 0.74 mmol)에 첨가하였다. 혼 합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DMF를 감압하에서 증발시키고, 조 생성물을 역상 분석용 크로마토그래피 (비닥(Vydac) 218TP1022 컬럼; 용매 A = 물/0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 40분에 걸쳐 10-50％ B; 유속 10 ml/분; 214 nm에서 검출)로 정제하였다. 정제된 물질의 수율 65.1 mg을 수득하였다 (분석용 HPLC: 비닥 218TP54 컬럼; 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 20분에 걸쳐 10-50％ B; 유속 1.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 15.017분).
b) 2-[2-(2- 클로로메틸 - 페닐술파닐 )-에틸]-[1,3] 디옥솔란 - 화합물 25의 합성
Figure 112005051188259-pct00067
메실 클로라이드 (65 ㎕, 0.83 mmol)를 THF 중 [2-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸술파닐)-페닐]-메탄올 (40 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸 아민 (116 ㎕, 0.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5일 후에 침전물을 여과하고, THF를 감압하에서 증발시키고, 조 생성물을 역상 분석용 크로마토그래피 (비닥 218TP1022 컬럼; 용매 A = 물/0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 40분에 걸쳐 40-80％ B; 유속 10 ml/분; 254 nm에서 검출)로 정제하였다. 분획물을 냉장고에서 밤새 정치시키고, 아세토니트릴 상에 디에틸 에테르를 첨가하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. 정제된 물질의 수율 24.5 mg을 수득하였다 (분석용 HPLC: 비닥 218TP54 컬럼; 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 20분에 걸쳐 40-80％ B; 유속 1.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 10.4분). 구조를 NMR에 의해 확인하였다.
c) 2-[2-(2- 플루오로메틸 - 페닐술파닐 )-에틸]-[1,3] 디옥솔란 - 화합물 26의 합성
Figure 112005051188259-pct00068
플루오르화칼륨 (3.5 mg, 0.060 mmol) 및 크립토픽스 222 (22.5 mg, 0.060 mmol)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에 용해시키고, 아세토니트릴 (1 ml) 중 2-[2-(2-클로로메틸-페닐술파닐)-에틸]-[1,3]디옥솔란 (7.7 mg, 0.030 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 30분 동안 가열하였다. 조 생성물을 역상 정제용 크로마토그래피 (비닥 218TP1022 컬럼; 용매 A = 물/0.1％ TFA 및 B=CH3CN/0.1％ TFA; 구배 40분에 걸쳐 40-80％ B; 유속 10 ml/분; 254 nm에서 검출)로 정제하였다. 분획물을 냉장고에서 밤새 정치시키고, 아세토니트릴 상에 디에틸 에테르를 첨가하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. (분석용 HPLC: 비닥 218TP54 컬럼; 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 20분에 걸쳐 40-80％ B; 유속 1.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 9.200분). 구조를 NMR에 의해 확인하였다.
실시예 12 - 4- 플루오로메틸벤즈알데히드 - 화합물 29의 합성
Figure 112005051188259-pct00069
a) (4- 포르밀페닐 ) 메틸 메탄술포네이트 화합물 28의 합성
Figure 112005051188259-pct00070
메실 클로라이드 (12.8 ㎕, 0.16 mmol)를 THF 중 4-(히드록시메틸)벤즈알데히드 디메틸아세탈 (30 mg, 0.16 mmol) 및 트리에틸 아민 (22.9 ㎕, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에 추가의 메실 클로라이드 및 트리에틸 아민 동일량을 첨가하였다. 1시간 후에 침전물을 여과 제거하고, THF를 감압하에서 증발시켰다. 실리카 단컬럼 및 DCM을 사용하여 조 생성물을 정제함으로써 순수 생성물 42.0 mg (98％)을 수득하였다. (분석용 HPLC: 컬럼 페노메넥스 루나 00B-4251-E0, 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 10분에 걸쳐 5-50％ B; 유속 2.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 4.900분). 구조를 NMR에 의해 확인하였다.
b) 4- 플루오로메틸벤즈알데히드 - 화합물 29의 합성
Figure 112005051188259-pct00071
KF (2.7 mg, 0.047 mmol) 및 크립토픽스 222 (17.6 mg, 0.047 mmol)를 아세토니트릴(1 ml) 중에 용해시키고, 아세토니트릴 (1 ml) 중 (4-포르밀페닐)메틸 메탄술포네이트 (10 mg, 0.047 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃로 10분 동안 가열하였다. 실리카 단컬럼 및 디에틸 에테르를 사용하여 조 생성물을 정제하였다. (분석용 HPLC: 컬럼 페노메넥스 루나 OOB-4251-EO, 용매: A = 물 /0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 10분에 걸쳐 5-50％ B; 유속 2.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 5.1분).
실시예 13 - 관능화된 옥시토신 ( 디술피드 Cys 1-6 ) 유사체; [ BocNHOCH 2 CO - Ahx - Cys -Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH 2 ]-화합물 30의 합성
Figure 112005051188259-pct00072
보호된 Ahx-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2: 완전 자동 합성 (ABI 433A)를 이용한 아미노산 서열의 집합. 수지를 수동 버블러(bubbler) 장치에 위치시키고, 5％ 물 및 5％ TIS를 함유한 TFA로 분해하였다. 1시간 후에 TFA를 감압하에서 증발시켰다. 생성된 침전물을 에테르로 세척하고, 공기-건조시켰다. TFA 및 DMSO (95:5)를 펩티드에 첨가하였다. 2시간 후에 TFA를 감압하에서 증발시키고, 디에틸 에테르를 잔사에 첨가하였다. 생성된 침전물을 에테르로 세척하고, 공기-건조시켰다. DMF (5 ml) 중 펩티드 (70.6 mg, 0.063 mmol)를 DMF (5 ml) 중 Boc-아미녹시아세트산 (23.9 mg, 0.13 mmol), PyAOP (65.2 mg, 0.13 mmol) 및 NMM (27. 5 ㎕, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12시간 후에 DMF를 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 크로마토그래피 (비닥 218TP1022 컬럼; 용매 A = 물/0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 40분에 걸쳐 10-60％ B; 유속 10 ml/분; 230 nm에서 검출)로 정제하였다. (분석용 HPLC: 비닥 218TP54 컬럼; 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 20분에 걸쳐 10-50％ B; 유속 1.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 16.5분). 질량분석기를 이용하여 추가의 특징규명을 수행하였으며, m/z값은 1293.0 [MH+]였다.
실시예 14 - 4- 플루오로메틸 - 벤즈알데히드의 옥시토신 ( 디술피드 Cys 1 -6 ); [NH 2 OCH 2 CO-Ahx-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH 2 ]과의 콘쥬게이션 - 화합물 31
Figure 112005051188259-pct00073
TFA 및 5％ 물을 사용하여 Boc 보호기를 옥시토신 (디술피드 Cys 1-6); [Boc- NHOCH2CO-Ahx-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2] (3.0 mg, 0.0023 mmol)으로부터 분해하였다. 30분 후에 TFA를 감압하에서 증발시키고, 물 (0.5 ml) 중에 용해된 4-플루오로메틸-벤즈알데히드 (1.5 mg, 0.011 mmol)를 첨가하고, 희석된 암모니아를 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 70 ℃로 50분 동안 가열하였다. (분석용 HPLC: 컬럼 페노메넥스 루나 OOB-4251-EO, 용매: A = 물/0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 10분에 걸쳐 10-60％ B; 유속 2.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 6.3분). 질량분석기를 이용하여 추가의 특징규명을 수행하였으며, m/z값은 1313.1 [MH+]였다.
실시예 14 - 3-(2- 플루오로메틸 - 페닐술파닐 )- 프로피온알데히드의 옥시토신 (디술피드 Cys 1 -6 ); [ NH 2 OCH 2 CO - Ahx - Cys - Tyr - Ile - Gln - Asn - Cys -Pro-Leu- Gly - NH 2 ]와의 콘쥬게이션 - 화합물 32
Figure 112005051188259-pct00074
Boc기를 실시예 6에 기재된 펩티드 잔기로부터 제거한 다음 콘쥬게이션시켰다. 아세토니트릴 중 1N HCl (1:1) 0.1 ml를 사용하여 3-(2-플루오로메틸-페닐술파닐)-프로피온알데히드 (0.81 mg, 0.0034 mmol) 상의 보호기를 제거하였다. 혼합 물을 30분 동안 정치시킨 다음, 이를 물 0.4 ml 중 펩티드 (2.0 mg, 0.0017 mmol)에 첨가하고, 희석된 암모니아를 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 70 ℃로 50분 동안 가열하였다. (분석용 HPLC: 비닥 218TP54 컬럼, 용매: A = 물/ 0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 20분에 걸쳐 10-50％ B; 유속 1.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 19.8분). 질량분석기를 이용하여 추가의 특징규명을 수행하였으며, m/z값은 1373.5 [MH+]였다.
실시예 15 - 화합물 7의 옥시토신 ( 디술피드 Cys 1 -6 ); [ NH 2 OCH 2 CO - Ahx - Cys - Tyr - Ile -Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH 2 ]과의 콘쥬게이션 - 화합물 33
Figure 112005051188259-pct00075
TFA 및 5％ 물을 사용하여 Boc 보호기를 옥시토신 (디술피드 Cys1 -6); [NH2OCH2CO-Ahx-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2] (2.5 mg, 0.0019 mmol)로부터 제거하였다. 30분 후에 TFA를 감압하에서 증발시켰다. 아세토니트릴 중 1N HCl (1:1) 0.5 ml를 사용하여 화합물 7 (1.0 mg, 0.0041 mmol) 상의 보호기를 제거하였다. 혼합물을 30분 동안 정치시킨 다음, 이를 펩티드에 첨가하고, 희석된 암모니아를 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 70 ℃로 15분 동안 가열하였다. (분석용 HPLC: 비닥 218TP54 컬럼, 용매: A = 물/ 0.1％ TFA, B = CH3CN/0.1％ TFA; 구배 20분에 걸쳐 10-50％ B; 유속 1.0 ml/분; 214 및 254 nm에서 검출된 체류 시간 15.1분 및 15.4분). 질량분석기를 이용하여 추가의 특징규명을 수행하였으며, m/z값은 1413.5 [MH+]였다.
상기 실시양태는 본 발명의 몇가지 측면의 예시로서 나타내려는 의도이지 본원에 기재되고 청구된 발명을 본원에 개시된 특정 실시양태에 의한 범위로 제한하려는 것은 아니다. 임의의 등가 실시양태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 실제로, 본원에 나타내고 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 명세서로부터 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부되는 청구의 범위 내에 포함될 것이다.

Claims (31)

  1. 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시키거나, 또는 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜, 각각 화학식 V 또는 화학식 VI의 콘쥬게이트를 수득하는 것을 포함하는, 방사성플루오르화(radiofluorination) 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112011019718800-pct00076
    <화학식 II>
    Figure 112011019718800-pct00077
    <화학식 III>
    Figure 112011019718800-pct00078
    <화학식 IV>
    Figure 112011019718800-pct00079
    <화학식 V>
    Figure 112011019718800-pct00080
    <화학식 VI>
    Figure 112011019718800-pct00081
    식 중에서,
    벡터는 Arg-Gly-Asp 펩티드 단편 또는 그의 유사체를 포함하고;
    R1은 알데히드 잔기, 케톤 잔기, 보호된 알데히드, 보호된 케톤, 또는 산화제를 사용하여 신속하고 효율적으로 알데히드 또는 케톤으로 산화될 수 있는 관능기이고;
    R2는 1급 아민, 2급 아민, 히드록실아민, 히드라진, 히드라지드, 아미녹시, 페닐히드라진, 세미카르바지드 또는 티오세미카르바지드로부터 선택된 기이고;
    R3은 1급 아민, 2급 아민, 히드록실아민, 히드라진, 히드라지드, 아미녹시, 페닐히드라진, 세미카르바지드 또는 티오세미카르바지드로부터 선택된 기이고;
    R4는 알데히드 잔기, 케톤 잔기, 보호된 알데히드, 보호된 케톤, 또는 산화제를 사용하여 신속하고 효율적으로 알데히드 또는 케톤으로 산화될 수 있는 관능기이고;
    X는 -CO-NH-, -NH-, -O-, -NHCONH- 또는 -NHCSNH-이고;
    Y는 H, 알킬 또는 아릴 치환체이고;
    화학식 II, IV, V 및 VI 화합물의 링커기는
    Figure 112011019718800-pct00082
    (상기 식에서, n은 0 내지 20의 정수이고; m은 1 내지 10의 정수이고; p는 0 또는 1의 정수이고; Z는 O 또는 S임)로부터 선택된다.
  2. 화학식 Ia의 화합물을 화학식 IIa의 화합물과 반응시키거나, 또는 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 IVa의 화합물과 반응시켜, 각각 화학식 Va 또는 VIa의 콘쥬게이트를 수득하는 것을 포함하는, 방사성플루오르화 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112011019718800-pct00083
    <화학식 IIa>
    Figure 112011019718800-pct00084
    <화학식 IIIa>
    Figure 112011019718800-pct00085
    <화학식 IVa>
    Figure 112011019718800-pct00086
    <화학식 Va>
    Figure 112011019718800-pct00087
    <화학식 VIa>
    Figure 112011019718800-pct00088
    식 중에서,
    벡터, R1 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    화학식 IIa, IVa, Va 및 VIa 화합물의 링커기는 각각 임의로 1 내지 30개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 C1-60 히드로카르빌기이고;
    Y는 H, 알킬 또는 아릴 치환체이다.
  3. 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII, IX, X 또는 XI의 화합물과 반응시켜, 각각 화학식 XII, XIII, XIV 또는 XV의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 방사성플루오르화 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112011019718800-pct00089
    <화학식 VIII>
    Figure 112011019718800-pct00090
    <화학식 IX>
    Figure 112011019718800-pct00091
    <화학식 X>
    Figure 112011019718800-pct00092
    <화학식 XI>
    Figure 112011019718800-pct00093
    <화학식 XII>
    Figure 112011019718800-pct00094
    <화학식 XIII>
    Figure 112011019718800-pct00095
    <화학식 XIV>
    Figure 112011019718800-pct00096
    <화학식 XV>
    Figure 112011019718800-pct00097
    식 중에서,
    벡터는 Arg-Gly-Asp 펩티드 단편 또는 그의 유사체를 포함하고;
    n은 0 내지 20의 정수이고;
    m은 1 내지 10의 정수이고;
    X는 -CO-NH-, -NH- 또는 -O-이고,
    Y는 H, 알킬 또는 아릴 치환체이다.
  4. 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물과 반응시켜, 각각 화학식 XXI, XXII, XXIII 또는 XXIV의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 방사성플루오르화 방법.
    <화학식 XVI>
    Figure 112011019718800-pct00098
    <화학식 XVII>
    Figure 112011019718800-pct00099
    <화학식 XVIII>
    Figure 112011019718800-pct00100
    <화학식 XIX>
    Figure 112011019718800-pct00101
    <화학식 XX>
    Figure 112011019718800-pct00102
    <화학식 XXI>
    Figure 112011019718800-pct00103
    <화학식 XXII>
    Figure 112011019718800-pct00104
    <화학식 XXIII>
    Figure 112011019718800-pct00105
    <화학식 XXIV>
    Figure 112011019718800-pct00106
    식 중에서,
    벡터는 Arg-Gly-Asp 펩티드 단편 또는 그의 유사체를 포함하고;
    Y는 H, 알킬 또는 아릴 치환체이고,
    m은 1 내지 10의 정수이고,
    n은 0 내지 20의 정수이고,
    W는 -CONH-, -NH- 또는 -O-이다.
  5. 삭제
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터가 하기의 단편을 포함하는 것인 방법.
    Figure 112011019718800-pct00107
  7. 제6항에 있어서, 벡터가 화학식 A인 방법.
    <화학식 A>
    Figure 112011019718800-pct00108
    식 중에서,
    X7은 -NH2 또는
    Figure 112011019718800-pct00109
    (상기 식에서, a는 1 내지 10의 정수임)이다.
  8. 제1항에 정의된 화학식 II의 화합물 (단, 링커가 페닐이면 R2가 아미녹시임), 또는 제2항에 정의된 화학식 IIa의 화합물.
  9. 화학식 XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물.
    <화학식 XVII>
    Figure 112005051188259-pct00110
    <화학식 XVIII>
    Figure 112005051188259-pct00111
    <화학식 XIX>
    Figure 112005051188259-pct00112
    <화학식 XX>
    Figure 112005051188259-pct00113
    식 중에서,
    m은 1 내지 10의 정수이고,
    n은 1 내지 20의 정수이고,
    W는 -CONH-, -NH- 또는 -O-이다.
  10. 제1항에 정의된 화학식 IV의 화합물 (단, 링커는 페닐이 아님), 또는 제2항에 정의된 화학식 IVa의 화합물 (단, 링커는 페닐, 또는 할로, 히드록시 또는 벤질옥시로 치환된 페닐이 아님).
  11. 화학식 VIII, IX, X 또는 XI의 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure 112011019718800-pct00114
    <화학식 IX>
    Figure 112011019718800-pct00115
    <화학식 X>
    Figure 112011019718800-pct00116
    <화학식 XI>
    Figure 112011019718800-pct00117
    식 중에서,
    n은 0 내지 20의 정수이고;
    m은 1 내지 10의 정수이고;
    X는 -CO-NH-, -NH- 또는 -O-이고;
    Y는 H, 알킬 또는 아릴 치환체이며;
    단, 화학식 X의 화합물에서, n은 0이 아니다.
  12. 제1항에 정의된 화학식 I 또는 III의 화합물, 또는 제2항에 정의된 화학식 Ia 또는 IIIa의 화합물.
  13. 삭제
  14. 제12항에 있어서, 벡터가 화학식 A인 화합물.
    <화학식 A>
    Figure 112011019718800-pct00118
    식 중에서,
    X7은 -NH2 또는
    Figure 112011019718800-pct00119
    (상기 식에서, a는 1 내지 10의 정수임)이다.
  15. 제1항에 정의된 화학식 V 또는 VI의 화합물.
  16. 제2항에 정의된 화학식 Va 또는 VIa의 화합물.
  17. 제3항에 정의된 화학식 XII, XIII, XIV 또는 XV의 화합물.
  18. 제4항에 정의된 화학식 XXI, XXII, XXIII 또는 XXIV의 화합물.
  19. 삭제
  20. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터가 하기의 단편을 포함하는 것인 화합물.
    Figure 112011019718800-pct00120
  21. 제20항에 있어서, 벡터가 화학식 A인 화합물.
    <화학식 A>
    Figure 112011019718800-pct00121
    식 중에서,
    X7은 -NH2 또는
    Figure 112011019718800-pct00122
    (상기 식에서, a는 1 내지 10의 정수임)이다.
  22. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112005051188259-pct00123
  23. 유효량의 제15항 내지 제18항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 아쥬반트, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 방사성 제약 조성물.
  24. 생체내 영상화 방법에 사용하기 위한, 제15항 내지 제18항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 방사성 약제.
  25. 제15항 내지 제18항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 포함하는 조성물을 인간 또는 동물 신체에 투여하여 PET(양전자 방출 단층 촬영) 영상을 생성시키기 위한, 상기 화합물을 포함하는 방사성 제약 조성물.
  26. 제15항 내지 제18항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 인간 또는 동물 신체에 투여하고 상기 화합물이 세포 수용체에 의해 흡수되는 것을 검출하여, 인간 또는 동물 신체를 암과 관련된 증상에 대항하는 약물로 처리한 효과를 모니터링하기 위한, 상기 화합물을 포함하는 방사성 제약 조성물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
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