CN101065152A - 靶向尿激酶纤溶酶原激活物受体的造影剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于检测尿激酶纤溶酶原激活物受体(uPAR)的造影剂。更具体地，本发明涉及造影剂，其包含用可成像的部分标记的结合uPAR的肽载体。

Description

靶向尿激酶纤溶酶原激活物受体的造影剂
发明领域
本发明涉及用于检测尿激酶纤溶酶原激活物受体(uPAR)的造影剂。更具体地，本发明涉及造影剂，其包含用可成像的部分标记的结合uPAR的肽载体。该造影剂可以用于鉴别表达uPAR的位点，以诊断与该受体有关的疾病。
发明背景
尿激酶-型纤溶酶原激活物(uPA)与细胞表面的相互作用排他地由它的糖脂-锚定的受体(uPAR)介导，uPA以高亲和力结合所述受体。
uPAR通过糖基磷脂酰肌醇键(GPI锚)局限在细胞膜外层。它是一种富含半胱氨酸的高度糖基化的蛋白，由3个同源结构域组成。uPA由催化性的C-末端丝氨酸蛋白酶结构域和模块化的N-末端部分组成，后者包括生长因子-样结构域(GFD；氨基酸1-49)和三环域(氨基酸50-135)。uPA和uPAR之间的相互作用，主要由uPA的GFD的残基19-31介导。
因为细胞外基质的蛋白水解性降解在肿瘤侵入和转移中具有确定的作用，所以uPAR代表着诊断造影剂的潜在靶。迄今为止，在检查的大多数人癌中，uPAR似乎受到体内上调，具体地，在肿瘤细胞本身中，在经历血管发生的肿瘤-相关的内皮细胞中，和在巨噬细胞中。uPAR在癌症患者中的超表达，存在于晚期疾病中，且已经与许多人癌的不良预后相关联。uPAR表达仅仅在病理状态(包含细胞外基质改造和细胞运动性，例如癌症)中受到上调的事实，使它成为有吸引力的诊断标记。
WO 01/25410描述了诊断上或治疗上标记的uPAR-靶向蛋白和肽。该肽或蛋白包含至少38个氨基酸残基，包括uPA的uPAR结合位点的残基13-30。
US 6,277,818描述了uPAR-靶向环肽化合物，其可以缀合诊断标记。该肽是基于uPA的氨基酸残基20-30的。
US 6,514,710也涉及对uPAR具有亲和力的环肽。该肽可以携带检测标记。该肽包含通过连接单元连接的11个氨基酸。
Ploug等在Biochemistry 2001，40，12457-12168中描述了uPAR靶向肽，但不是在成像的上下文中，它包括如本文件所述的氨基酸序列。
有效的uPAR靶向和成像需要选择性的高亲和力载体，它是化学上有力的且稳定的。本发明的造影剂满足了这些严格的条件。
发明概述
考虑到本领域的需要，本发明提供了用于检测尿激酶纤溶酶原激活物受体(uPAR)的造影剂。更具体地，本发明涉及造影剂，其包含用可成像的部分标记的以高亲和力结合uPAR的肽序列。Ploug公开了，例如，具有序列X-Phe-X-X-Tyr-Leu-Trp-Ser的uPAR靶向肽，其中使用氨基酸的标准缩写，且其中X代表选自25种氨基酸的氨基酸。
发明详述
从第一个方面看，本发明提供了式Ia的uPAR靶向造影剂，
Z1-W1-X0-X1-Phe-X2-X3-X4-Leu-Trp-X5-X6-W2-Z2(Ia)
其中，
X0代表1-5个氨基酸，
X1、X2、X3、X4和X5独立地代表1个氨基酸，
Phe代表苯丙氨酸，
Leu代表亮氨酸，
Trp代表色氨酸，
X6代表0-5个氨基酸，或由式(Ib)确定，
β-Ala-Lys(Z1-W1-X0-X1-Phe-X2-X3-X4-Leu-Trp-X5)(Ib)
其中符号如关于式Ia所定义的，
且其中
β-Ala代表β-丙氨酸，
Lys代表赖氨酸，且其中
W1和W2代表相同或不同的部分，且单独地是间隔臂、生物修饰剂(biomodifier)或不存在，且存在至少一个Z1或Z2代表能在诊断成像过程中直接或间接检测的可成像的部分。
氨基酸X0、X1、X2、X3、X4、X5和X6都代表天然的或非天然的氨基酸，且优选地是天然的，例外是X1，它优选地是非天然的。所有氨基酸都是D或L形式，具有下面给出的优先选择。
式Ia试剂的组分X0-X1-Phe-X2-X3-X4-Leu-Trp-X5-X6对uPAR具有亲和力，且在下文中称作肽载体。造影剂的肽载体与uPA的生长因子结构域具有同源性，但是与现有技术的uPAR靶向载体不同，因为它不包含与在人uPA中发现的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
X0代表1-5个D或L氨基酸。优选地，X0包括选自下述的氨基酸：丙氨酸(Ala)、苏氨酸(Thr)、甘氨酸(Gly)、天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)。氨基酸优选地是L形式，例外是苏氨酸，它优选地是D形式。最优选地，X0代表L-Asp、D-Thr或Gly-Gly-Asp。
X1优选地代表β-环烷基丙氨酸，且更优选地是β-环戊基丙氨酸、β-环己基丙氨酸(Cha)或β-环庚基丙氨酸，且最优选地是β-环己基丙氨酸。
X2优选地代表丝氨酸(Ser)或丙氨酸(Ala)，更优选丝氨酸且最优选D-丝氨酸。
X3优选地代表精氨酸(Arg)，或精氨酸模拟物如N-甲基精氨酸(mArg)，酪氨酸(Tyr)或丙氨酸，且更优选D-精氨酸。
X4优选地代表酪氨酸、丙氨酸、亮氨酸或环己基丙氨酸，更优选酪氨酸，且最优选L-酪氨酸。
X5优选地代表丝氨酸、组氨酸(His)、丙氨酸、酪氨酸或亮氨酸，且更优选L-丝氨酸或D-组氨酸。
X6优选地代表0-5个D或L氨基酸。优选地，X6包括选自下述的氨基酸：甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸或β-丙氨酸(β-Ala)。或者，X6包含式(Ib)的基团
β-Ala-Lys(Z1-W1-X0-X1-Phe-X2-X3-X4-Leu-Trp-X5)(Ib)，
其中所有符号都与前面定义的相同，且其中式Ib的β-Ala连接式Ia的X5。括号中的肽链通过它的X5连接到赖氨酸的ε-氨基上。在该替代方案中，造影剂将包含在修饰的赖氨酸支架(它具有用β-丙氨酸预先衍生的α-氨基)上合成的二聚体，从而生成关于赖氨酸的α-碳原子假对称的二聚体。在该替代方案中，二聚体优选地是同型二聚体，其中两种单体中的肽序列是相同的。最优选地，X6不存在。
令人惊奇地，已经发现肽载体的X4和X5位置(其中Ploug分别使用酪氨酸和丝氨酸)可以用如上所述的其它氨基酸替代。
W1和W2单独地代表作为间隔臂、生物修饰剂或二者的部分，或不存在，且优选地基于单分散性的聚乙二醇(PEG)构件，其包含1-10个所述构件的单元。W1或W2也可以代表1-10个氨基酸残基，优选地包含甘氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、丝氨酸或氨基己酸。更优选地，W1或W2包含氨基酸残基和基于PEG的结构两者，例如1-10个氨基酸残基和基于PEG的结构组合。优选地，W1或W2代表生物修饰剂，且在优选的实施方案中，至少一个W1或W2代表包含单分散性的基于PEG的结构的单元，式(II)的17-氨基-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七烷酸，
Figure A20058004088300071
其中m等于1-10的整数，且其中C-末端是酰胺或酸部分。作为生物修饰剂，W1或W2具有修饰化合物的药物代谢动力学和血液清除率的功能。生物修饰剂招致化合物在组织(即肌肉、肝等)中的更少摄入，从而产生更好的诊断图像，这是由于更少的背景干扰。分泌主要是通过肾，这是生物修饰剂的另一个优点。
作为生物修饰剂部分，W1或W2优选地源自戊二酸和/或琥珀酸和/或基于PEG的单元，例如包括式II的部分。W1或W2还可以作为具有生物修饰剂性质的间隔臂，将可成像的部分Z1或Z2连接到肽载体上。其它代表性的间隔臂元件包括结构-型多糖、贮藏-型多糖、聚氨基酸和它的甲基和乙基酯，和多肽、寡糖和寡核苷酸，其可以含有或不含有酶切割位点。作为间隔臂部分，W1或W2的一种作用是使相对较大的可成像的部分远离肽载体的受体结合结构域。或者，在最简单的形式中，W1或W2是功能键，或包含允许可成像的部分容易地缀合到肽载体上的功能基团，这样的基团包括-NRa-、CO2、-N(C＝S)-、-N(CO)-、-S、-O-、-O-NH2和-CHO，其中Ra基团独立地是H、C1-10烷基、C3-10烷基芳基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟烷基、C1-10卤烷基和α-卤代乙酰基。
当Z1不存在且W1存在时，W1优选地具有N-末端，后者具有游离氨基或包含代谢抑制基团的氨基。术语“代谢抑制基团”是指一种生物相容基团，它抑制或阻抑在氨基末端的肽或氨基酸的体内代谢。这样的基团是本领域的技术人员熟知的，且适当地选自：乙酰基、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(芴基甲氧基羰基)、苄氧基羰基(benyloxycarbonyl)、三氟乙酰基和烯丙氧基羰基。优选的代谢抑制基团是乙酰基和苄氧基羰基。当Z2和W2不存在时，肽载体的C-末端优选地是酰胺或羧基，且优选地是酰胺基。同样，当Z2不存在、且存在包含氨基酸的W2时，W2优选地以酰胺或羧基结尾，且更优选酰胺基团。
本发明的造影剂优选地包含线性肽，这意味着在任意的氨基酸之间、或在氨基酸和试剂的其它部分之间不存在产生环状结构的桥。因此，优选地不存在硫化物、硫醚桥或形成环肽结构的其它桥。造影剂优选地包含最多20个氨基酸。
在一个优选的实施方案中，由式Ia的X0-X1-Phe-X2-X3-X4-Leu-Trp-X5-X6代表的肽载体包含序列：X0-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser，从而使得造影剂具有式Z1-W1-X0-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-X6-W2-Z2，其中符号如前面所定义的。
更优选地，肽载体包含序列：
Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser，或
Thr-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser，
其中斜体字母代表D氨基酸，且其中X6不存在。
本发明的造影剂的一个实例是：
Z1-W1-Gly-Gly-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-NH2
其中Z1和W1如前面所定义的，且其中X6、W2和Z2不存在，且其中C-末端是酰胺基。
Z1和Z2至少存在一个，且代表可成像的部分。Z在下文中用于代表Z1或Z2。Z可以是任意的可成像的部分。Z的性质将取决于在诊断中使用的成像方式。从例如WO 98/47541可知适用于体内成像检测的许多种部分，它的内容引作参考。
Z是能在体内诊断成像过程中直接或间接检测的部分，如放射或SPECT、PET、MR、X射线、超声或光学成像。Z包含，例如，发射或可以被造成发射可检测的辐射的部分(例如通过放射性衰变、荧光激发、自旋共振激发等)，影响局部电磁场的部分(例如，顺磁的、超顺磁的、亚铁磁性的或铁磁性的种类)，吸收、发射或散射辐射能的部分(例如生色团、颗粒(包括含有囊泡的气体或液体)、重元素和其化合物等)，和产生可检测的物质的部分(例如气体微泡发生器)。
可成像的部分Z可以由实体M和部分Y1代表，其中M代表金属离子、顺磁金属、金属放射性核素、重金属和重金属氧化物。部分Y1必须能携带一个或几个部分M。携带是指部分Y1和M之间的任何形式的结合，例如化学键，例如共价键或电价键或离子键，或通过吸附或任何其它类型的结合，且优选地M由螯合部分Y1螯合。
在下文中更详细地描述了成像方式和可成像的部分Z：
在该方面的第一个实施方案中，Z包含一个或多个用于放射和SPECT成像方式的部分M，例如放射性金属离子或发射γ的放射性卤素，其任选地由部分Y1携带。优选地，M是具有较低或没有α-和β-发射且具有超过1小时的半衰期的γ发射体。优选的基团M是放射性核素67Ga、111In、123I、125I、131I、81mKr、99Mo、99mTc、201Tl和133Xe。最优选地是99mTc。
M可以进一步由下面的同位素或同位素对代表：47Sc21；141Ce58；188Re75；177Lu71；199Au79；47Sc21；131I53；67Cu29；131I53和123I53；188Re75和99mTc43；90Y39和87Y39；47Sc21和44Sc21；90Y39和123I53；146Sm62和153Sm62；和90Y39和111In49。
当M代表用于放射或SPECT成像的金属放射性核素时，那么Y1优选地代表适合与M形成稳定的螯合物的螯合剂。这样的螯合剂是现有技术领域熟知的，且在WO 01/77145的表1中描述了这样的螯合剂的一般实例。
特别优选的是式(III)的螯合剂Y1：
Figure A20058004088300101
每个R1、R2、R3和R4独立地是H或C1-10烷基、C3-10烷基芳基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟烷基、C1-10烷基胺、C1-10氟烷基，或2或更多个R基团，连同与它们附着的原子一起形成碳环的、杂环的饱和的或不饱和的环。
更特别优选的是式(III)的螯合剂Y1，其中R1、R2和R3是氢或甲基，且R4是烷基或烷基胺基团。更优选地，Y1是式(IV)的螯合物，在本文中称作cPN216，且最优选地，成像部分M是99mTc。星号代表可能的连接位点。
Figure A20058004088300102
其它优选的螯合剂是式(V)
其中R1-R6独立地代表H、烷基、芳基或它们的组合，其中R1-R6基团含有一个或多个功能部分，从而使得螯合物可以缀合式(Ia)的W1或W2。合适的功能部分是例如烷基胺、烷基硫、烷氧基烷基羧酸酯、芳基胺、芳基硫化物(arylsulphide)或α-卤代乙酰基。
如果Z代表发射γ的放射性卤素如123I、125I、131I和77Br，其中125I是优选的，则它可以通过本领域熟知的取代或加成反应，共价地连接W1或W2，或者如果W1或W2不存在，则连接X0或X6，或者如果X6不存在，则直接连接X5。
在第二个实施方案中，式(Ia)的化合物包含用于PET成像方式的部分Z。这时Z包含具有发射正电子性质的放射性发射体，优选发射正电子的放射性非金属。优选的基团Z包含任一种正电子发射体11C、18F、13N、15O、77F、75Br、76Br和124I。18F是特别优选的。合适的金属正电子-发射体是64Cu、48V、52Fe、55Co、94mTc、68Ga或82Rb，优选68Ga，其可以与螯合剂Y1相螯合。
非金属的放射性核素(例如包含18F的那些)可以通过本领域熟知的取代或加成反应，共价地连接到部分W1或W2(当存在时)上，或者可选择地连接到X0、X5或X6。当Z是18F-标记的醛、硫羟或氨基氧基团时，W1或W2优选地具有包含α-卤代乙酰基部分、醛或氨基氧基团的官能团。在WO 03/080544和WO 04/080492中描述了硫羟偶联化学和醛和氨基氧偶联化学、使用该化学制备的18F-合成子和标记的肽，其内容在本文中引作参考。或者，可以通过其它包含18F的部分导入18F，所述部分例如18F-氟代苯甲醛。这时连接位点W1、W2、X0、X5或X6优选地包含氨基氧基团。
当M代表用于PET成像的金属正电子-发射体时，那么Y1代表适合与M形成稳定的螯合物的螯合剂。这样的螯合剂是现有技术领域熟知的，且在WO 01/77145的表1中和前面的涉及放射和SPECT成像的实施方案中，描述了这样的螯合剂的一般实例。
在优选的实施方案中，Y1是DOTA螯合剂，且M是68Ga，其可以使用微波化学容易地导入螯合物中。
在第三个实施方案中，Z包含部分Y1，后者携带一个或多个用于MR成像方式的部分M。M在这里代表顺磁金属，合适的这样的金属离子包括：Gd(III)、Mn(II)、Cu(II)、Cr(III)、Fe(III)、Co(II)、Er(II)、Ni(II)、Eu(III)或Dy(III)。Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(II)是特别优选的。Y1代表螯合剂，尤其是如例如US 4,647,447和WO86/02841所述的无环的或环状的聚氨基羧酸酯的螯合剂(例如DTPA、DTPA-BMA、DOTA和DO3A)。M也可以代表金属氧化物，如超顺磁的、亚铁磁性的或铁磁性的种类，其被Y1吸附或结合，例如从而使得Y1起金属氧化物的涂层的作用。在例如本文引作参考的美国专利6,230,777中，描述了用作MR造影剂的金属氧化物。
在第四个实施方案中，Z代表用于X射线成像方式的可成像的部分。Z在这里包含重金属如钨、金和铋，优选地是氧化物形式。Z也可以由碘化的芳基衍生物代表，尤其是熟知作为X射线造影剂的那些，例如IopamironTM和OmnipaqneTM。这些试剂可以通过它们的酸或胺官能连接到式(Ia)的肽载体上，任选地通过W1或W2。
在另一个实施方案中，式(Ia)的化合物包含Z，它是充气的微泡形式。这样的超声成像剂可以用于受体的成像，例如当它们被官能化以用于结合如现有技术(例如WO98/18500)所述的肽时。
在本发明的第六个且优选的实施方案中，式(Ia)的部分Z可以是能在光学成像过程中直接或间接检测的任何部分。该可检测的部分可以是光散射体(例如有色的或无色的颗粒)、光吸收体或光发射体。更优选地，Z由染料如生色团或荧光化合物代表。部分Z可以是与具有紫外线至近红外波长电磁谱的光相互作用的任何染料。在优选的形式，Z具有荧光性质。
优选的有机染料部分包括具有广泛的非定域电子系统的基团，例如花菁、部花青、靛青、酞菁、萘酞菁(naphthalocyanine)、三苯基次甲基(triphenylmethine)、卟啉、吡喃(pyrilium)染料、噻喃(thiapyrilium)染料、squarylium染料、croconium染料、azulenium染料、indoanilines、benzophenoxazinium染料、benzothiaphenothiazinium染料、蒽醌、萘醌(napthoquinone)、indathrene、邻苯二甲酰吖啶酮、三苯酚合苯醌(trisphenoquinones)、偶氮染料、分子内的和分子间的电荷转移染料和染料复合物、环庚三烯酮、四嗪、bis(dithiolene)复合物、双(苯-二硫醇盐)复合物、碘苯胺(iodoaniline)染料和bis(S，O-dithiolene)复合物。在荧光染料中，花菁染料的基团是优选的。甚至更优选的是carbacyanine、oxacyanine、thiacyanine和azacyanine的基团。Cy5-和Cy7-染料的基团是最优选的荧光染料，且它们可以通过N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS-酯)连接到肽载体上。荧光蛋白，如绿色荧光蛋白(GFP)和GFP的具有不同吸收/发射性质的修饰也是有用的。在某些上下文中使用某些稀土金属(例如，铕、钐、铽或镝)的络合物，如荧光纳米晶体(nanocrystal)(量子点)。
优选的染料选自碳花青，且甚至更优选地是吲哚类型的碳花青染料。式VI解释了优选的这类染料：
Figure A20058004088300131
其中Q1基团是相同的或不同的，且是取代的或未取代的低级烷基，例如任选地取代的C1-C6烷基。烷基被例如下述基团取代：羧基、磺酸、胺、铵或酯基团，如杂环状的酯基团(例如NHS-酯)。Q2基团是相同的或不同的，且是低级烷基，如C1-C6烷基，优选甲基，其任选地地被例如羧基或磺酸基团取代。用虚线指示任选的芳族基团，以包括包含稠合的苯并环和稠合的萘并环的结构。每个环都是取代的或未取代的。环可以被选自下述的基团V取代：磺酸基团、羧基、羟基、烷基(磺基烷基)氨基、双(磺基烷基)氨基、磺基烷氧基、磺基烷基磺酰基、烷基或取代的烷基或磺基烷基氨基。p是正整数1、2、3或4。优选地，花青染料是分别具有5和7个碳原子的碳桥的五甲川(pentamethine)或七甲川(heptamethine)染料。
Q1、Q2和V是用于将染料连接到肽载体上的潜在连接位点，任选地通过W1和/或W2，Q1和V基团是优选的连接位点。在优选的方面，一个Q1基团连接肽载体，而另一个Q1基团是任选地取代的低级烷基。
从第二个方面看，本发明提供了式(VII)的uPAR靶向化合物
W1-X0-X1-Phe-X2-X3-X4-Leu-Trp-X5-X6-W2(VII)
其中符号如关于式Ia所定义的，且其中W1和W2至少存在一个，并代表所述的生物修饰剂。式VII的化合物可以连接到在第一方面所述的可成像的部分上，或可以具有其它用途，例如在治疗中。
使用已知的的化学合成方法，可以合成本发明的化合物，但是特别有用的是Merrifield的使用自动化肽合成仪的固相方法(J.Am.Chem.Soc.，85：2149(1964))。一般地，通过固相肽合成装配所需序列。在E.Atherton & R.C.Sheppard，“Solid phase peptide synthesis：a practical approach”，1989，IRL Press，Oxford中，描述了本发明的实施例使用的合成策略的标准步骤。
例如，使用具有许多种酸不稳定的连接基团的树脂，它将产生具有C-末端酸、胺或酰胺的肽。然后移除氨基保护基，并使用合适的缩合试剂，偶联序列中的第二个氨基酸。对于功能侧链，使用具有半永久性的氨基保护基和永久性的保护基的氨基酸。然后以交替的步骤重复氨基-脱保护和偶联循环，直到装配了目标序列。
或者，可以通过本领域已知的溶液肽合成方法，以逐步的方式从羧基末端合成肽，和/或通过使用片段缩合或连接方法，其中使用全面的或最少的保护策略。也可以使用组合的溶液-固相片段缩合方法。
通常，在如上所述的全部合成过程中，将保护存在的反应性侧链基团(例如氨基、羟基、胍基和羧基)。已知氨基酸的保护基团的广泛选择(参见，例如，Greene，T.W.&Wuts，P.G.M.(1991)Protectivegroups in organic synthesis，John Wiley&Sons，New York)。可以使用的氨基保护基团包括9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和叔丁氧基羰基(Boc)。可以使用的侧链保护基团包括叔丁基(tBu)、三苯甲基(Trt)、Boc和2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)。应当理解，本领域已知许多其它的这样的基团。
最后，移除永久性的侧链保护基团，并从树脂切割下肽，通常同时通过用合适的酸性试剂处理，例如三氟乙酸(TFA)。
使用已知的化学合成方法，可以将W1和/或W2缀合到肽载体上。至于制备肽载体，特别有用的是通过酰胺键形成，将W1和/或W2直接缀合到肽载体上。或者，可以使用亲核体取代反应，其中肽N-末端上的离去基团被W1和/或W2上的亲核基团替代。这样的离去基团可以是在α位置附着到羰基上的溴化物，且这样的亲核体可以是氮。
使用与将W1和/或W2缀合到肽载体上相同的方法，可以将Z直接缀合到肽上。在Z通过W1或W2附着肽的情况下，可以使用任意的化学合成方法来缀合Z和W1或W2。特别有用的是Z的自动偶联，从而产生例如肽和可成像的部分之间的酰胺键。将报道分子部分连接到肽上的方法，是本领域熟知的，且将取决于选择的报道分子和使用哪种间隔臂。
使用高效液相色谱(HPLC)，可以纯化肽载体和造影剂，并通过质谱法和分析型HPLC进行表征。
本发明的化合物发挥uPA/uPAR系统的有效造影剂功能的要求是，一方面，肽载体应当对受体具有高亲和力，且另一方面，只要需要，载体应当“停留”在受体上。因而，造影剂/uPAR系统应当优选地表现出较慢的解离动力学(所谓的“解离速率(off-rate)”)，这可以方便地表达为解离速率常数Kdiss。已经发现，本发明的造影剂具有极大提高的受体结合动力学。基于此，本发明的特别优选的造影剂具有优选地＜50、更优选地＜20、甚至更优选地＜10且最优选地＜1的相对于uPA的生长因子结构域(GFD)的解离速率常数(Kdiss)。
本发明的造影剂优选地能抑制uPA与细胞表面uPAR的结合。本发明的造影剂优选地与二异丙基氟磷酸灭活的uPA等效。参数IC50给出当50％uPA被竞争掉时的浓度。本发明的优选的造影剂具有＜50nM，优选＜25nM，更优选＜10nM，且甚至更优选＜3nM的IC50。
根据本发明的造影剂优选地用于鉴别表达uPAR的位点，以诊断与受体的上调有关的疾病。在患病组织中，受体优选地比周围组织多超过50％。更优选地，患病组织中的受体为周围组织的超过2倍。甚至更优选地，患病组织中的受体为周围组织的超过5倍。
从另一个方面看，本发明提供了用于检测由于病理状态而被怀疑超表达uPAR的细胞表面、组织、器官或生物学样品中的uPAR的存在的方法。该方法包含下述步骤：
a)使细胞、组织、器官或生物学样品接触本发明的造影剂，和
b)检测与细胞、组织、器官或样品结合的可成像的部分的存在。
在该方法中，接触和检测都可以体外进行，或者接触是体内的，而检测是体外的，优选地，接触和检测是体内的。
优选的方法包括生成人或动物身体的图像，这通过诊断成像来实现，其包含将所述的造影剂施用给所述身体，例如进入血管系统，并生成所述造影剂已经分布的所述身体的至少部分的图像。
从另一个方面看，本发明提供了通过成像生成增强的人或动物身体的图像的方法，事先给其施用包含定义的造影剂的造影剂组合物，该方法包含产生所述身体的至少部分的图像。
本发明的新造影剂可以用作任何成像方式中的造影剂，这取决于选择的可成像的部分。因此，造影剂在诊断成像中的用途是本发明的一个方面。优选的方面是所述造影剂在不同形式的癌症和转移的成像和诊断中的用途，例如乳腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰癌、前列腺癌、肺癌或卵巢癌。或者，造影剂可以用于检测其中存在激活的巨噬细胞的疾病，例如动脉粥样硬化中的易换斑块。
本发明也提供了药物组合物，其包含有效量(例如能有效地增强体内成像的图像对比的量)的本发明的造影剂，或其盐，以及一种或多种可药用佐剂、赋形剂或稀释剂。
从另一个方面看，本发明提供了本发明的造影剂在生产对比增强试剂中的用途，所述对比增强试剂用于诊断方法中，所述诊断方法包含将所述对比增强试剂施用给人或动物身体，并产生所述身体的至少部分的图像。
现在，通过非限制性实施例进一步解释本发明，其中使用下面的缩写：
BAEEG：双-(氨基乙基)乙二醇
Boc：叔丁氧基羰基
Cy：花青
DEG：二甘醇
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲阳离子
HPLC：高效液相色谱
Krytofix 222：4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环-(8，8，8)二十六烷
LC：液相色谱
MS：质谱分析法
NHS：N-羟基琥珀酰亚胺
NMM：N-甲基吗啉
PEG：聚乙二醇
PBS：磷酸盐缓冲液
Pmc：2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基
PyAOP：(7-氮杂苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷六氟磷酸磷
Rink Amide MBHA树脂：连接到聚苯乙烯基质上的4-甲基二苯甲基胺
RP-HPLC：反相HPLC
RT：室温
Sep-Pak：具有C18-树脂的分离柱
TFA：三氟乙酸
TIS：三异丙基硅烷
实施例1：
Cy5(双-SO3)-Thr-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-OH(2)
Figure A20058004088300171
合成H-Thr-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-OH(1)
通过标准的固相肽化学，合成与上面的序列相对应的肽。
Cy5(双SO3)单NHS酯与肽(1)的缀合
将Cy5(双SO3)单NHS酯(1,18mg，0,0017mmol)溶于DMF中，向溶液中加入作为固体的肽(1)(2mg，0,0015mmol)，随后加入NMM(0,55μl，0,005mmol)。将反应容器包入箔中，并置于摇动器装置上16小时。通过电喷射MS证实所需产物：预期产物的[M+H]+是1850.85m/z，实测是1850.9m/z。
实施例2：
Cy5(双-SO3)-Gly-Gly-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-NH2(3)
Figure A20058004088300181
合成Cy5(双-SO3)-Gly-Gly-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-NH2(3)。
通过标准的固相肽化学，装配上面序列的氨基酸。然后将Cy5(双SO3)单NHS酯(0.5当量)溶于DMF，并加入到H-Gly-Gly-Asp(OtBu)-Cha-Pe-Ser(tBu)-Arg(Pmc)-Tyr(tBu)-Leu-Trp(Boc)-Ser(tBu)-RinkAmide MBHA树脂(1当量)，随后加入NMM(3当量)。将反应容器包入箔中，并置于摇动器装置上16小时。脱保护Cy5染料缀合的肽，并通过用含有2.5％水和2.5％TIS的TFA处理1小时，从树脂切割下来。通过电喷射MS证实所需产物：预期产物的[M+H]+是1977.88m/z，实测是1977.8m/z。
实施例3：
Cy5(双-SO3)-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-βAla-Lys(Cy5(双-SO3)-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser)-NH2(5)。
Figure A20058004088300191
合成H-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-βAla-Lys(H-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser)-NH2(4)。
通过标准的固相肽化学，装配与上面的序列相对应的肽。
Cy5(双SO3)单NHS酯与肽(4)的缀合
将Cy5(双SO3)单NHS酯(2.2当量)溶于DMF中，向溶液中加入作为固体的肽(4)(1当量)，随后加入NMM(3当量)。将反应容器包入箔中，并置于摇动器装置上24小时，以得到所需的双缀合的产物。通过RP-HPLC和电喷射-MS分析产物。
实施例4
N-(4-18F-氟苯亚甲基)氨基氧乙酰基-PEG(4)-二乙醇酰-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-NH2(8)。
Figure A20058004088300201
合成N-Boc-氨基氧乙酰基-PEG(4)-二乙醇酰-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-NH2(7)
熟练的技术人员使用Boc-氨基氧乙酸的活性酯，并使它与对应的氨基-PEG(4)-二乙醇酸(diglycolic acid)反应，可以制备Boc-氨基氧乙酰基-PEG(4)-二乙醇酸。将得到的产物Boc-氨基氧乙酰基-PEG(4)-二乙醇酸(1，4当量)和PyAOP(1，2当量)溶于DMF。加入NMM(2当量，200μL)，并将混合物搅拌5分钟。加入肽(6)(1当量)和NMM(4当量)溶于DMF中的溶液，并将反应混合物搅拌30分钟。真空蒸发DMF，并使用制备型RP-HPLC纯化产物。使用0.3％氨(NH3)/水将含有所需产物的级分调至pH 5，然后冷冻干燥，以预防Boc保护基团的去除。通过PR-HPLC和电喷射-MS分析产物。
肽(7)的18F标记
通过在氮气流下加热至110℃ 20分钟，在有Kryptofix 222(5mg，溶于0.5ml ACN中)和碳酸钾(50μl 0.1M溶液)存在下共沸地干燥18F-氟化物。在这过程中，加入3×0.5ml ACN，并移除。将混合物冷却至＜40℃，并加入根据Haka等在J.Labelled Cpds.&Radiopharms 198927(7)823中所述的方法合成的三甲基铵苯甲醛三氟甲磺酸(triflate)(1mg，溶于0.4ml二甲亚砜中)。密封反应容器，并加热至90℃ 15min，以实现标记。然后将粗4-18F-氟苯甲醛溶液冷却至室温。同时，在室温用溶于TFA中的5％水(200□l)处理肽(7)(6mg)5分钟，以去除Boc-保护基团。在真空中去除溶剂。将Boc-脱保护的肽重新溶于0.1M乙酸铵溶液(pH4，0.4ml)，并与粗4-18F-氟苯甲醛溶液在反应容器中组合。密封反应容器，并加热至70℃ 15分钟，以实现缀合。冷却至室温后，通过制备型HPLC纯化粗缀合物。用10ml水稀释含有所需缀合物的级分，并将其装载到C18Sep-Pak(通过先后用10ml乙醇和20ml水洗涤来预制备)上。用10ml水冲洗Sep-Pak，然后用2ml乙醇洗脱。在真空中去除乙醇，并在PBS中配制产物(8)。
实施例5
乙酰基-PEG(4)-二乙醇酰-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-Gly-BAEEG-Glut-cPN216(10)。
Figure A20058004088300211
Figure A20058004088300221
合成乙酰基-PEG(4)-二乙醇酰-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-Gly-BAEEG-NH2(9)
通过标准的固相肽化学，合成与上面的序列相对应的肽基树脂。将乙酰基-PEG(4)-二乙醇酸(5当量)和PyAOP(4.5当量)溶于DMF。加入NMM(10当量，200μL)，并将混合物搅拌5分钟。然后将混合物加入在DMF中预溶胀的肽树脂，并使反应继续过夜。然后，将肽脱保护，并使用含有2.5％水和2.5％TIS的TFA从树脂切割1小时。通过RP-HPLC和电喷射-MS分析产物。
cPN216与肽(9)的缀合
将肽(9)(1当量)溶于DMF，加入cPN216-戊二酰基-四氟苯硫基酯(2当量)，随后加入NMM(3当量)。搅拌过夜后，通过在减压下去除溶剂，建立反应混合物，并通过制备型RP-HPLC纯化产物(10)。通过RP-HPLC和电喷射-MS分析产物。
肽(10)的99mTc-标记
在盐水或甲醇(0.1ml)中重构肽(10)(0.1mg)，并转入冷冻干燥的赋形剂Toolbox试剂盒中。Toolbox试剂盒设计用于为基于胺的螯合物提供普通的放射标记条件，它含有氯化亚锡脱水物(16μg)、二膦酸亚甲酯(25μg)、碳酸氢钠(4500μg)、碳酸钠(600μg)、对氨基苯甲酸钠(200μg)，试剂盒pH＝9.2。然后加入溶于盐水(3ml)中的高锝酸钠(99mTc)注射液(2.1千兆贝克勒尔)，将试剂盒反转几次，以溶解内容物，然后在室温温育15-20分钟。立即通过HPLC和ITLC分析样品，并在重构试剂盒后1-3小时，将99mTc-标记的肽(11)施用给试验受试者。
实施例6
乙酰基-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-Gly-BAEG-Glut-DOTA的钆(III)络合物(15)。
合成乙酰基-Asp-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-Gly-DEG-NH2(12)
通过标准的固相肽化学，合成与上面的序列相对应的肽。
合成三-tBu-DOTA(13)
将三-tBu-DO3A(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N”-三乙酸，三叔丁基酯，10mmol)和溴乙酸(10mmol)溶于MeOH(50ml)。加入溶解在水(50ml)中的K2CO3(30mmol)(pH 11，在MeOH/水混合物中)，将反应物搅拌24小时，然后在40℃加热另外24小时。通过RP-HPLC纯化粗产物(Phenomenex Luna 5 micron，C18，250×21.2mm，梯度5-50％B，经40分钟，10ml/分钟)。通过电喷射-MS证实所需产物：预期产物的[M+Na]+是595.4m/z，通过在80℃的1H-NMR发现[M+Na]+是595.3m/z。
合成DOTA-缀合的肽(14)
在有NMM(3当量)存在下，用溶于DMF中的HATU(1当量)激活三-tBu-DOTA(13)(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N”，N-四乙酸，三叔丁基酯1当量)5分钟。将混合物加入肽(12)，并使反应继续过夜。在真空中去除溶剂，并在含有5％水的TFA中，将产物tBu-脱保护。通过RP-HPLC纯化产物，并通过RP-HPLC和电喷射-MS进行分析。
与Gd(III)的络合
在室温，使DOTA-缀合的肽(14)(1当量)与溶于pH 6.5水溶液中的GdCl3(1当量)反应。通过离心碱性pH的溶液，去除未络合的Gd(III)。通过冷冻干燥分离产物(15)。
                        序列表
<110>Amersham Health AS
<120>uPAR-靶向造影剂
<130>PN0453 PCT
<160>5
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>环己基丙氨酸
<400>1
Asp Xaa Phe Ser Arg Tyr Leu Trp Ser
1               5
<210>2
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>环己基丙氨酸
<400>2
Thr Xaa Phe Ser Arg Tyr Leu Trp Ser
1               5
<210>3
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>环己基丙氨酸
<400>3
Gly Gly Asp Xaa Phe Ser Arg Tyr Leu Trp Ser
1               5                   10
<210>4
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>环己基丙氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(19)..(19)
<223>环己基丙氨酸
<400>4
Asp Xaa Phe Ser Arg Tyr Leu Trp Ser Ala Lys Ser Trp Leu Tyr Arg
1               5                   10                  15
Ser Phe Xaa Asp
            20
<210>5
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>环己基丙氨酸
<400>5
Asp Xaa Phe Ser Arg Tyr Leu Trp Ser Gly
1               5                   10

Claims (18)

1.式Ia的uPAR靶向造影剂，
Z1-W1-X0-X1-Phe-X2-X3-X4-Leu-Trp-X5-X6-W2-Z2    (Ia)
其中，
X0代表1-5个氨基酸，
X1、X2、X3、X4和X5独立地代表1个氨基酸，
Phe代表苯丙氨酸，
Leu代表亮氨酸，
Trp代表色氨酸，
X6代表0-5个氨基酸，或由式(Ib)确定，
β-Ala-Lys(Z1-W1-X0-X1-Phe-X2-X3-X4-Leu-Trp-X5)    (Ib)
其中符号如关于式Ia所定义的，
且其中
β-Ala代表β-丙氨酸，
Lys代表赖氨酸，
式Ib的β-Ala连接式Ia的X5，且其中
W1和W2代表相同或不同的部分，且单独地是间隔臂、生物修饰剂或不存在，且存在至少一个Z1或Z2代表能在诊断成像过程中直接或间接检测的可成像的部分。
2.如权利要求1所述的造影剂，其中X0代表1-5个选自下述的氨基酸：丙氨酸、苏氨酸、甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。
3.如权利要求1或2所述的造影剂，其中X1代表β-环烷基丙氨酸。
4.如权利要求1-3中的任一项所述的造影剂，其中X2代表丝氨酸或丙氨酸。
5.如权利要求1-4中的任一项所述的造影剂，其中X3代表精氨酸、精氨酸模拟物、酪氨酸或丙氨酸。
6.如权利要求1-5中的任一项所述的造影剂，其中X4代表酪氨酸、丙氨酸、亮氨酸或环己基丙氨酸。
7.如权利要求1-6中的任一项所述的造影剂，其中X5代表丝氨酸、组氨酸、丙氨酸、酪氨酸或亮氨酸。
8.如权利要求1-7中的任一项所述的造影剂，其中X6包含选自下述的氨基酸：甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸或β-丙氨酸，或不存在。
9.如权利要求1-8中的任一项所述的造影剂，其包含肽序列Z1-W1-X0-Cha-Phe-Ser-Arg-Tyr-Leu-Trp-Ser-X6-W2-Z2，其中Cha代表环己基丙氨酸，Ser代表丝氨酸，Arg代表精氨酸，Tyr代表酪氨酸，且所有其它的符号如前面所定义的。
10.如前面权利要求中的任一项所述的造影剂，其中至少一个W1和W2包含1-10个单分散性的PEG构件单元，或1-10个氨基酸残基。
11.前面权利要求中的任一项的造影剂，其中Z1和Z2中的一个或两个代表用于体内诊断的可成像的部分，其包含在放射、SPECT、PET、X射线、MR、超声或光学成像中可检测的部分。
12.如权利要求11所述的造影剂，其中Z1和Z2中的一个或两个包含部分M，它代表选自下述的用于放射或SPECT成像的γ发射部分：67Ga、111In、123I、125I、131I、81mKr、99Mo、99mTc、201Tl和133Xe。
13.如权利要求11所述的造影剂，其中Z1和Z2中的一个或两个包含部分M，它代表选自下述的用于PET成像的具有正电子发射性质的放射性发射体：11C、18F、13N、15O、77F、75Br、76Br、124I、64Cu、48V、52Fe、55Co、94mTc、68Ga或82Rb。
14.如权利要求11所述的造影剂，其中中Z1和Z2中的一个或两个包含部分M，它代表用于MR成像的选自下述的顺磁金属：Gd(III)、Mn(II)、Cu(II)、Cr(III)、Fe(III)、Co(II)、Er(II)、Ni(II)、Eu(III)或Dy(III)，或金属氧化物，如超顺磁的、铁磁性的或铁磁性的种类。
15.如权利要求11所述的造影剂，其中Z1和Z2中的至少一个代表用于光学成像的光散射体、光吸收体或光发射体。
16.药物组合物，其包含前面权利要求中的任一项的造影剂，以及一种或多种可药用佐剂、赋形剂或稀释剂。
17.权利要求1-15中的任一项的造影剂，其用于诊断成像。
16.通过诊断成像生成人或动物身体的图像的方法，其包含将权利要求1-15中的任一项所述的造影剂施用给所述身体，并生成向其施用所述造影剂的所述身体的至少部分的图像。
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