CN1925876A - 用于诊断和治疗的血管紧张素肽类似物和螯合剂的缀合物 - Google Patents

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Abstract

一种具通式Z－(L)n－V的药物，其中V表示氨基酸序列－X1－X2－Val－Tyr－Ile－His－Pro－X8－X9－X10；L表示键或接头；Z表示任选可带有成像部分M的基团；X1表示氨基酸；X2表示Arg、N－烷基化Arg或Arg模拟物；X8、X9和X10一起构成ACE裂解位点；Z任选通过接头L与氨基酸X1成键，并且M存在时表示可成像部分，其可以在诊断成像程序中被直接或间接检测。

Description

用于诊断和治疗的血管紧张素肽类似物和螯合剂的缀合物
发明领域
本发明涉及适合用于治疗心衰、心律失常及其它纤维化突出的疾病以及适合用于诊断心衰和其它纤维化突出的疾病的新型药物。更明确地讲，本发明涉及用于治疗和诊断与血管紧张素II受体、AT1和血管紧张素转化酶(ACE)上调有关的疾病的药物。本发明的药物通过在体内被ACE裂解转化为其活性形式(即AT1靶形式)。
通过应用成像剂靶向AT1受体可检测的疾病为充血性心衰(CHF)、动脉硬化和其它纤维化过程突出的疾病和症状。
所述药物包含带有ACE裂解位点的肽血管紧张素I(Ang I)类似物，所述药物还包含可携带诊断上可成像部分和任选接头的基团。被ACE裂解后，形成包含血管紧张素II(Ang II)类似物、可携带诊断上可成像部分和一个任选接头的基团的活性药物。所述成像剂对血管紧张素受体特别是对血管紧张素II 1型(AT1)受体具有亲和力。
发明背景
血管紧张素II(Ang II)-八肽化合物(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)-为多效的血管活性肽，其可与两种不同的受体结合：Ang II 1型(AT1)和2型(AT2)受体。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活化会导致血管肥大、血管收缩、盐和水潴留以及高血压。这些作用主要由AT1受体介导。其它Ang II-介导的作用，包括细胞死亡、血管舒张及尿钠排泄是由AT2受体活化介导的。对于Ang II信号传导机理仍未完全了解。AT1受体活化引发多种细胞内系统，包括酪氨酸激酶-诱导的蛋白磷酸化作用、花生四烯酸代谢物的产生、反应活性氧化剂中间体活性变化以及细胞内Ca+浓度波动。AT2受体活化导致缓激肽的兴奋、氮氧化物产生以及前列腺素代谢，而这些在很大部分上是与AT1受体作用是相反的。(见：BerryC.Touyz R，DominiczakAF，Webb RC，Johns DG.：Am J Heart Circ Physio.2001 Dec；281(6)：H2337-65.血管紧张素受体：信号传输、血管病理生理学以及与神经酰胺的相互作用(Angiotensin receptors：signalling，vascularpathophysiology，and interactions with ceramide))。
Ang II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性成分。它在调节血压、血浆体积、交感神经活性以及口渴反应中具有重要的生理作用。Ang II还在心脏肥大、心肌梗塞、高血压、慢性阻塞性肺病、肝脏纤维化及动脉粥样硬化中具有病理生理学作用。它通过经典的RAAS产生全身作用并且通过组织RAAS产生局部作用。在经典的RAAS中，循环肾源性肾素将肝源性血管紧张肽原裂解形成十肽(decapeptide)Ang I，其可以通过血管紧张素转化酶(ACE)在肺中转化为活性的Ang II。Ang I还可以被组织内肽酶加工成七肽Ang-(1-7)。
所述RAAS系统在此如图1图示，其是以Foote等人在Ann.Pharmacother. 27：1495-1503(1993)中所著文献中的图1为基础的。
RAAS除了在正常心血管内环境稳定中具有重要作用外，RAAS的过度活化还牵扯到在多种心血管疾病如高血压、充血性心衰、冠状动脉缺血以及肾功能不全的发展。心肌梗塞(MI)后，RAAS被激活。尤其是AT1受体似乎在MI后改造中扮演主要角色，因为在MI和左心室机能障碍后AT1受体的表达增加。因此，那些干涉RAAS的药物，如ACE抑制剂和AT1受体拮抗剂，均已显示出在此类心血管疾病中具有强大的治疗作用。
ACE和AT1受体表达与胶原形成的正常和病理性表达之间的解剖学一致性是显而易见的。高密度ACE及Ang II受体结合为活性胶原更新(turnover)的标记。
在瓣叶、外膜和各种纤维组织生成位点中发现了含有α-SMA的成纤维细胞样的细胞，该细胞表达编码ACE、AT1受体和纤维状胶原(fibrillar collagens)的基因。因此，肌成纤维细胞(Myofibroblasts)、MyoFbs可被认为是调节它们自身胶原更新的“代谢实体”。
ACE结合密度主要与myoFbs的存在有关。ACE-阳性细胞的消失或其绝对数量的减少将会降低纤维化位点的ACE结合密度。这是老年结节病肉芽瘤(old sarcoid granulomas)的症状。在MI之后许多月，梗塞(infracted)大鼠心脏中的ACE及Ang II受体结合密度仍然较高，ACE活性也是如此。各自与梗塞位点的myoFbs的持久性相符。(Weber，K.T.：Extracellular Matrix Remodelling in HeartFailure：A Role for De Novo Angiotensin II Generation.Circulation，Volume 96(11)，December 2，1997，4065-4082.)
对于心脏、肾、肺及肝脏等，纤维化是所述器官衰竭的共同途径。因此人们对了解涉及器官纤维化的病理生理学机理具有相当大的兴趣，尤其是在使保护性药理学战略有可能实现的方面。组织修复涉及炎症细胞，包括单核细胞/巨噬细胞系成员，整体启动修复过程；以及肌成纤维细胞(myofibroblasts)、表型转换间质成纤维细胞，负责胶原更新以及纤维性组织形成。每个在修复微环境中出现的这些细胞事件都与导致Ang II的重新生成的分子事件有关。在自分泌/旁分泌方式中，这些肽通过血管紧张素(AT1)受体配体结合调节转化生长因子-β1，TGF-β1的表达。是该细胞因子使得成纤维细胞表型转变为肌成纤维细胞(myoFb)并且调节肌成纤维细胞对胶原的更新。ACE抑制作用或AT1受体拮抗作用各自阻止了许多此类导致纤维化的分子和细胞反应，因此已被认为是保护性干预。(见：Weber KT.Fibrosis，a common to organ failure：angiotensin II and tissue repair.Semin Nephrol.1997 Sep；17(5)：467-91 and references therein)。
Ang II可以通过激活间质细胞调节组织纤维化。例如，Ang II在体外通过激活AT1刺激心成纤维细胞的增殖。在体外心成纤维细胞上已显示了AT1受体的存在。Ang II的大部分前纤维(profibrotic)作用表现为通过该受体介导；然而，在肥大的人心脏上已检测到AT2在心成纤维细胞上表达增加，并且这两种亚型表达之间的平衡对于判定Ang II的应答可能是关键的。(见：Am.J.Respir.Crit.Care Med.，Volume June 2000，1999-2004Angiotensin II is Mitogenic for HumanLung Fibroblasts via Activation of the Type 1 Receptor RICHARD P.MARSHALL，ROBIN J.MCANULTY，and GEOFFREY J.LAURENTand references therein)。
所述的Ang II受体可根据特定拮抗剂的抑制作用进行区分。AT1受体可被联苯咪唑类(biphenylimidazoles)选择性地拮抗，如氯沙坦(Losartan)，而四氢咪唑并吡啶类(tetrahydroimidazopyridines)特异性地抑制AT2受体。AT2受体还可以被CGP-42112A(这是一个Ang II的六肽类似物，其也可抑制AT2受体，取决于浓度)选择性地激活。两种其它的血管紧张素受体已被描述：AT3和AT4亚型。
在啮齿类动物中，AT1受体具有两种功能相异的亚型，AT1A和AT1B’具有＞95％的氨基酸序列同源性。
第二种主要的血管紧张素同种型(isoform)是AT2受体。它与AT1A或AT1B受体具有较低的氨基酸序列同源性(～34％)。尽管AT2受体准确的信号传导途径以及功能角色仍不清楚，但这些受体在生理学条件下可能通过抑制细胞生长和通过减少细胞凋亡和血管舒张来拮抗AT1-介导的作用。AT2受体在心血管疾病中的准确角色仍有待明确。
除了AT1和AT2外，已知还有其它的Ang II受体并且通常称为AT非典型(见Kang等，Am.Heart J. 127：1388-1401(1994))。
所述Ang II作用的抑制已用于医疗，例如在高血压和心衰的控制上。这已在多种途径上达成：通过使用阻断血管紧张素原向AngI(Ang II的前体)转变的肾素抑制剂；通过使用阻断Ang I向Ang II转化(并且还阻断缓激肽和前列腺素的生物转化)的血管紧张素酶(ACE-1)抑制剂；通过使用抗-Ang II-抗体；以及通过使用Ang II-受体拮抗剂。
β阻滞剂在抗心律失常治疗中最常用。抗心律失常药物具有有限的全面成功并且钙通道阻滞剂有时可引起心律失常。除胺碘酮有可能外，没有单独的药物显示出优越性。短期的抗心律失常益处，取决于特定的药物，已发现被其在死亡率上的中性或负性的作用所抵消。(Sanguinetti MC和Bennett，PB：抗心律失常药物靶向选择及筛选(Anti-arrhythmic drug target choices and screening)。Circulation2003，93(6)：491-9257-263)。显然需要更好的抗心律失常药物。
Lancet公开的文章(Llindholm，LH等。氯沙坦在糖尿病患者突发性心脏死亡的作用：LIFE研究所得数据(Effect of Losartan onsudden cardiac death in people with diabetes：data from the LIFE study)，The Lancet，2003，362：619-620)揭示了AT1受体拮抗剂除了对患有CHF的患者是通常有利的以外，还减少突发性心脏死亡的发生率。有一些研究表明AT1受体拮抗剂对于由心肌梗塞或在LAD结扎后的再灌注中所引起的心律失常具有抗心律失常作用(Harada K等。血管紧张素II 1a型受体与再灌注心律失常发生有关(Angiotensin II Type 1aReceptor is involved in the occurrence of reperfusion arrhythmias)，Circulation，1998，97：315-317，Ozer MK等，卡托普利和氯沙坦在小鼠心肌缺血性-再灌注所致的心律失常和坏疽中的作用(Captopril andLosartan on myocardial ischemia-reperfusion induced arrhythmias andnecrosis in rats)，Pharmacological research，2002，45(4)，257-263，LynchJJ等，EXP3174，氯沙坦的全拮抗人代谢物，但既非氯沙坦也非血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利，避免了在近期心肌梗塞犬模型上的致死性缺血性心律失常(The all antagonist human metabolite ofLosartan，but not Losartan nor the Angiotensin-converting enzymeinhibitor captopril，prevents the development of lethal ischemicarrhythmias in a canine model of recent myocardial infarction)，JACC，1999，34 876-884)。
通过改变Ang II的氨基酸组成，可将其转化为有效的拮抗剂或部分拮抗剂。例如，用异亮氨酸取代8位的苯丙氨酸并用肌氨酸取代1位的天冬氨酸，将肽转变为有效的拮抗剂。
可通过3位和5位的氨基酸环化或成桥而增强对AT1受体的特异性。同样地，在1位导入肌氨酸并在8位导入甘氨酸可使所述肽变为AT1选择性拮抗剂(See RC Speth.sarcosine 11，glycine 8angiotensin II is an AT1 angiotensin II receptor subtype selectiveanatagonist).Regulator peptides 115(2003)203-209)。
如上所述，AT1受体的天然配体为八肽化合物Ang II，Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe，其在纳摩尔范围与AT1受体结合。
当通过结合部分对受体的天然配体进行修饰时，特别是相对较大和相对庞大的部分，所述肽载体的亲和力经常会受妨碍(compromised)。
相关领域描述
WO 98/18496(Nycomed Imaging AS)公开了包含载体-接头-指示器(vector-linker-reporter)构造的造影剂，其中所述载体包含血管紧张素或肽血管紧张素衍生物。
美国专利4411881(New England Nuclear Corporation)描述了放射性-标记的化合物的稳定作用。放射性-标记的化合物的实例包括如血管紧张素II(5-L-异亮氨酸)[酪氨酰-125I]-(单碘化的)。
发明概述
本发明提供了有效治疗心衰、心律失常及其它纤维化突出的疾病，如COPD、肝纤维化和动脉硬化的药物，该药物包含肽部分，AngI或其衍生物，其可被ACE转化为治疗疾病的靶向成像剂和靶向药物，其显示出对AT1受体比天然八肽化合物Ang II具有更高的亲和力。所述药物应该显示出拮抗活性。
本发明还提供了在诊断心衰和其它纤维化突出的疾病，如在COPD、肝纤维化及动脉硬化中有效的药物，所述药物包含结合可成像部分的靶向部分。所述可成像部分可以是任何可成像部分，当给予患者该部分时，会在所述患者身上至少在部分所述药物分布的地方生成一份影像，如通过放射成像、SPECT、PET、MRI、X-射线、光学成像(OI)、超声(US)、电子阻抗或磁力成像模式。本发明药物的所述肽部分为Ang I或其衍生物，其在体内可被ACE转化为Ang II或其衍生物。所述药物被ACE裂解后为治疗疾病的靶向成像剂和/或靶向药物。结合了可成像部分的靶向部分显示出比Ang II对AT1受体更高的亲和性，尽管有微弱的激动活性，其还是可以被接受并且优选用作拮抗剂。
当所述新型药物带有用于诊断成像的合适可成像部分时，则可以被相继或同时作为治疗剂使用。
本发明的实施方案还包括提供治疗高血压、纤维化、COPD及相关疾病的方法，对于心衰和纤维化的成像方法以及对于此类疾病和病症和相关的心血管疾病和病症治疗进程进行监控的方法。本发明还提供了制备诊断剂的新型的药用组合物和前体。还提供了诊断试剂盒，尤其是制备放射性药用诊断剂的试剂盒。
本发明的药物包含肽V，任选接头L和Z部分，如式(I)所示
                      Z-L-V  (I)
其中
V表示具有结合序列-X1-X2-Val-Tyr-Ile-His-Pro-X8-X9-X10的肽，
L表示键或接头，
Z表示任选可带有成像部分M的基团，
X1表示氨基酸，
X2表示Arg、N-烷基化Arg或Arg模拟物，
X8表示含有芳香或脂肪族侧链的Gly或Phe或氨基酸，
X9和X10相互独立，表示Pro、Arg、His、Ala、Phe、Glu、Leu、Val、Ile、Met、Trp、Asp或Lys，且其中X8、X9和X10一起构成ACE裂解位点，
其中在3位和5位的Val和Ile残基各自可任选被能形成桥的氨基酸置换，
Z任选通过接头L与氨基酸X1成键，并且
M存在时表示可成像部分，其可以在诊断成像程序中被直接或间接检测。
在胶原形成的区域，无论是正常还是病理性胶原形成，ACE和AT1受体表达都增加。本发明的药物包含包括ACE裂解位点的Ang I的肽部分或其衍生物。该Ang I在体内被ACE裂解转化为Ang II。
我们惊讶地发现，由ACE裂解Ang I得到的且在肽的特定位置被取代的该Ang II不仅保留了其结合能力，还意外地增强了其与AngII受体，特别是AT1受体的亲和力。
本发明的药物通过ACE在其中AT1受体密度提高的位点转化为其其中肽部分为Ang II类似物的活性形式。在纤维组织形成位点增加的ACE和AT1受体密度的共区域化使本发明的药物具有这样的优点：在其中AT1受体密度高的位点形成活性靶向形式。这防止了身体其它部位的不必要的全身反应，因为活性Ang II类似物变成结合在形成位点的AT1受体并不再循环。
本发明的药物在成像中显示出较好的信号噪音水平，即心脏对肝脏比率(heart to liver ratio)。
发明详述
在本专利权利要求书中描述了本发明。在下面的详述及实施例中列出了本发明的具体特征。
在式(I)的靶向部分中，上述的V表示肽序列-X1-X2-Val-Tyr-Ile-His-Pro-X8-X9-X10。
除另有说明外，在式(I)的肽V中的氨基酸为天然Ang I中的L-氨基酸。
用于氨基酸的三个字母缩写具有下列意义：
Arg    -精氨酸
Asp    -天冬氨酸
Cys    -半胱氨酸
Hcy    -高半胱氨酸
Gly    -甘氨酸
Sar    -肌氨酸
Val    -缬氨酸
Tyr    -酪氨酸
Ile    -异亮氨酸
Glu    -谷氨酸
Lys    -赖氨酸
His    -组氨酸
Ala    -丙氨酸
Leu    -亮氨酸
Ile    -异亮氨酸
Met    -蛋氨酸
Trp    -色氨酸
Pro    -脯氨酸
Phe    -苯丙氨酸
Abu    -2-氨基-丁酸
Nva    -2-氨基-戊酸
Nle    -2-氨基-己酸
Phg    -2-氨基-2-苯乙酸
Hph    -2-氨基-4-苯基丁酸
Bip    -2-氨基-3-联苯基丙酸
Nal    -2-氨基-3-萘基丙酸
Cha    -2-氨基-3-环己基丙酸
V的氨基酸优选为独立选择，使得
X1表示-NY1-(CH2)m-CO-，其中m为1-10的整数，并且Y1为H或含有取代基的烷基或芳基，最优选Gly
X2表示Arg或N-甲基-Arg或者Arg模拟物Phe[4-胍基]和Gly-4-哌啶基[N-脒基]，
X8表示具有芳香或脂肪族侧链的氨基酸；优选Phe、Phg、Hph、Bip、Ala、Gly、Tyr、His、Trp或Nal；最优选Phe，
X9和X10相互独立，表示Pro、Arg、His、Ala、Phe、Glu、Leu、Val、Ile、Met、Trp、Asp或Lys。
仍进一步优选其中X1表示Gly，X2表示Arg，且X8表示Phe，X9-表示Phe、Leu或Ala且X10-表示Phe、Ala或His的药物。
如果3位和5位的氨基酸被选择形成一个桥单元，则该桥优选含有-CH2-CH2-、-S-CH2-、-S-CH2-S-、内酰胺或-S-S-单元。更优选共价键为由2个半胱氨酸或高半胱氨酸配对氧化所形成的二硫键。
在专利WO 98/18496和WO 01/77145(23-27页)中描述了合适的接头L的实例，其内容通过引用一并结合到本文中。L可以优选表示聚亚烷基二醇单元如聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)、糖类、葡聚糖、1-10氨基酸或1-5氨基酸。所述接头还可以作为生物修饰剂，如在WO 03/006491中所述。
所述接头L还可以从烷基胺或芳胺中衍生，优选为式NH-(CH2)m-的化合物，该化合物任选与-CO-(CH2)m-CO-结合，其中m表示1-10的正整数。
所述接头还可以包含一或多个如下文的式IV中所定义的PEG单元，其中n为1-10整数。
最优选为由式(X)和式(VI)定义的接头：
式(X)
Figure A20058000665500142
式(VI)
Z部分包含分子量超过50D(道尔顿Dalton)的非肽部分，更优选在100-1000D之间并且再更优选在300-700D之间。只要被ACE裂解后所得的式(I)靶向部分显示出对AT1受体比天然配体Ang II具有更高的亲和力，则Z部分可以为任意药学可接受的化学实体。更明确地讲，Z表示具有合适官能团的有机基团，以便Z可以与接头L或直接与肽V反应形成稳定的共价键。
Z可表示直链或支链的烃基，所述烃基任选包含一或多个双键或三键并且任选被卤素、氧、硫或磷原子取代或者任选包括如氧、氮或硫的杂原子。更明确地，烃基可表示取代或未取代的分子量至少为50D的烷基、烯基、炔基。
Z还可表示一或多个包含单环、双环或三环系统的连接的碳环残基，所述环系统可以是饱和的、部分不饱和或芳香的，可以是被取代或未取代的并且其分子量至少为50D。此类环系统的实例为芳基、芳烷基、环己基、金刚烷基和萘基。
Z可进一步表示一个或多个连接的杂环化合物，如5、6、7、8、9或10-元环系统，其可以是单环、双环或三环并且可以包含一个或多个N、O、S和P作为杂原子。此类环系统还可以与烃基和碳环基团连接并且如上所定义或与碳环基团稠合。此类基团的实例如吖啶基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、哌啶基、morphoridinyl和噻吩基。
Z还可以表示聚亚烷基二醇，如聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)，所有分子量超过50D的糖类如单或多糖。聚亚烷基二醇类还可另外用作生物修饰剂。
特定的Z表示螯合剂，如在美国专利4,647,447(Schering AG)和WO 86/02841(Nycomed Saluta，Inc.)中所描述的非环状或环状聚氨基羧酸酯(如DTPA、DTPA-BMA、DOTA和DO3A)，在此通过引用结合到本文中。螯合剂还包括胺硫醇，如二胺二硫醇、胺化肟(amineoximes)和肼以及在专利WO 01/77145中所描述的相关试剂(见其中的表1)，在此通过引用结合到本文中。下文中的式(VIII)的螯合剂cPN216为特别优选的。
对于治疗有效的药物，Z可以为如上所述的任意的实体。
对于在诊断中尤其是在体内诊断中有效的药物，所述的Z部分必须能带有可成像部分或由M表示的部分。带有指的是在Z和M部分之间的任何形式的连接，如化学健，如共价键或电价键或离子健或者通过吸附或任何其它类型的连接。
在一个优选实施方案中，一个Z部分与X1直接共价键合形成N-烷基甘氨酸单元。
下文中的式(VII)和式(VIII)的螯合剂也为特别优选的。
M可为可成像部分。M的性质取决于诊断中所用的成像模式。M必须能够在体内诊断成像程序中可直接或间接被检测，如发射或可引起发射可检测辐射的部分(如通过放射性衰变、荧光激发、自旋共振激发等)、影响局部电磁场的部分(如顺磁性的、超顺磁性的、亚铁磁性的(ferrimagnetic)或铁磁性的(ferromagnetic)种类)、吸收或散射辐射能量的部分(如发色团、颗粒(包括含有小囊泡的气体或液体)、重元素及其化合物等)以及产生可检测物质的部分(如气体微气泡发生器(microbubble generators))。
大范围的适合的可成像部分可从WO 98/18496中了解，所述内容通过引用结合到本文中。
成像模式以及成像部分M在下文有更详细的描述：
在第一个实施方案中，式(I)的药物包含带有一个或多个在Radio和SPECT成像模式中有效的可成像部分M的Z部分。优选的M为具有低或无α-和β-发射的γ发射体，并且具有超过一个小时的半衰期。优选的M基团为放射性核素67Ga、111In、123I、125I、131I、81mKr、99Mo、99mTc、201Tl和133Xe。最优选为99mTc。
当M表示金属放射性核素时，则Z表示适于与M形成稳定螯合物的螯合剂。此类螯合剂为本领域所熟知并且在WO 01/77145的表1中描述了此类螯合剂的典型的实例。
特别优选的为式(VII)螯合剂：
Figure A20058000665500171
其中：
每个R1、R2、R3和R4独立为H或C1-10烷基、C3-10烷基芳基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟基烷基、C1-10烷基胺、C1-10氟烷基，或2个或多个R基，与连接它们的原子一起形成饱和的或不饱和的碳环或杂环。
更特别优选的为式(VII)的螯合剂，其中R1、R2和R3为氢或者甲基并且R4为烷基胺基团，最特别为式(VIII)化合物，在此以cPN216表示。
对Z而言最优选的是当螯合剂为cPN216时，成像部分M为99mTc。
非金属放射性核素，如123I、125I和131I可以和Z部分通过本领域所熟知的取代或加成反应共价连接。
在第二个实施方案中，式(I)的药物包含在PET成像模式中有效的含有一个或多个可成像部分M的Z部分。M则表示具有正电子-发射特性的放射发射体。优选的M基团为放射性核素11C、18F、68Ga、13N、15O和82Rb。18F为特别优选。
当M表示金属放射性核素时，则Z表示适于与M形成稳定螯合物的螯合剂。此类螯合剂为本领域现阶段所熟知的，在WO01/77145的表1中以及前文在Radio和SPECT成像部分中描述了此类螯合剂的典型实例。
在另一个优选的实施方案中，Z为DOPT螯合剂并且M为68Ga，其可以采用微波化学容易地引入到螯合物中。
非金属放射性核素如18F，可以通过本领域现阶段已知的取代或加成反应与Z部分共价连接，这些反应在WO03/080544中也有描述，在此一并通过引用结合到本文中。
在第三实施方案中，式(I)的药物包含带有一个或多个在MR成像模式中有效的可成像部分M的Z部分。此处的M表示顺磁性金属，如美国专利4 647 447中所描述，Gd3+、Dy3+、Fe3+和Mn2+为特别优选的并且Z表示螯合剂，特别是如在美国专利4 647 447和WO86/02841中所描述的非环状或环状聚氨基羧酸酯(如DTPA、DTPA-BMA、DOTA和DO3A)螯合剂。M还可以表示被Z吸附的金属氧化物，如超顺磁性的、亚铁磁性的或铁磁性的种类，因此Z用作金属氧化物的涂料。美国专利6 223 777中描述了用作MR成像剂的金属氧化物，在此通过引用结合到本文中。
在第四实施方案中，所述式(I)的药物包含带有一或多个在X-射线成像模式中有效的可成像M部分的Z部分。M在此表示一种重金属，如W、Au和Bi，优选为可以被Z吸附的氧化物形式。特别是碘化芳基衍生物，其为众所周知的X-射线造影剂，如IopamironTM和OmnipaqueTM。这些试剂可以通过它们的酰胺或胺官能团与肽V连接。
气体填充的微泡形式的超声成像剂可在受体成像中应用，如当它们用于结合WO98/18500中所述的本领域现有技术中肽时。
遵循本领域现有技术中如Schering AG在WO 96/17628中描述的操作，可使对生物靶具有亲和力的用于光学成像的成像剂得以使用，在此通过引用结合到本文中。
式(I)的药物可以通过连接一或多个生物修饰剂基团进行进一步的修饰，如聚亚烷基二醇单元，如聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。在WO 03/006491中描述了生物修饰剂基团的实例，其内容通过引用结合到本文中。所述的生物修饰剂基团可以与式(I)中的V和L基团中的任意位置相连，只要它对所述ACE裂解或裂解的化合物与靶受体的连接能力无明显的消极作用。
所述的生物修饰剂优选以单分散PEG构件为基础，包含1-10个所述构件单元，所述生物修饰剂具有改变所述药剂的药代动力学和血浆清除率的功能。在本发明的一个优选实施方案中，式IV化合物，表示一个由单分散PEG-样结构聚合组成的生物修饰剂单元，17-氨基-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七烷酸。
其中n等于1-10的整数，并且其中的C-端单元形成酰胺键。
式(I)药物的实例由下列表示：
式(II)和式(III)化合物：
Z-CO-NH-(CH2)m-X1-X2-Val-Tyr-Ile-His-Pro-X8-X9-X10(II)
Z-CO-(CH2)mCO-NH-(CH2)m-X1-X2-Val-Tyr-Ile-His-Pro-X8-X9-X10(III)
其中m为1-5之间的整数，并且Z、X1、X2、X8、X9和X10如前文所定义。
式Xa和VIa定义的化合物：
Figure A20058000665500192
Figure A20058000665500201
其中Z和V如前文所定义。
式(IX)化合物：
其中Y2为烷基、芳基或包含短PEG的部分，Y2优选为-CH2-CH2-CH2-，X8、X9和X10如上定义。
如上所注，出于在体内诊断中使用的目的，带有99mTc或18F的化合物的螯合物为特别优选。
式(I)的药物优选作为包含式(I)药物的药用制剂以适合给予哺乳动物(如人类)的形式给药。所述给药是通过适于注射或输注的制剂进行的，如水性溶液。所述制剂可含有一种或多种药学可接受添加剂和/或赋形剂，如缓冲剂；增溶剂如环糊精；或表面活性剂如普卢兰尼克(Pluronic)、吐温(Tween)或磷脂。另外还可加入稳定剂或抗氧化剂如抗坏血酸、龙胆酸或对氨基苯甲酸以及冻干所用的填充剂如氯化钠或甘露醇。
式(I)的药物可有效治疗和诊断心衰、心律失常及其它纤维化突出的疾病，尤其是COPD、肝纤维化和动脉粥样硬化。这些药物还可有效用于治疗的监控。
本发明的另外方面为治疗和体内诊断心衰、心律失常及其它纤维化突出的疾病，尤其是COPD、肝纤维化和动脉粥样硬化的方法。
治疗患者心衰及其它纤维化突出的疾病，尤其是COPD、肝纤维化和动脉粥样硬化的方法包括给予所述患者式(I)的药物。
体内诊断患者心衰及其它纤维化突出的疾病，尤其是COPD、肝纤维化和动脉粥样硬化的方法包括给予所述患者式(I)的药物并随之对所述患者全身或局部生成影像。
监控患者心衰及其它纤维化突出的疾病，尤其是COPD、肝纤维化和动脉粥样硬化治疗进展的方法包括给予所述患者式(I)的药物并随之对所述患者全身或局部生成影像。
在再进一步方面中提供了一种制备式(I)的放射性药用组合物的试剂盒，该试剂盒包含一种肽-螯合物缀合物和一种还原剂。所述试剂盒的优选的还原剂为亚锡盐。所述试剂盒还可以包含一种或多种稳定剂、抗氧化剂和用于冻干的填充剂和增溶剂。
制备药物及其前体的通用程序
所使用的缩写具有下列意义：
Fmoc：9-芴甲氧基羰基
Boc：叔-丁氧基羰基
tBu：叔-丁基
Trt：三苯甲基
Pmc：2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃(chroman)-6-磺酰基
TFA：三氟乙酸
HBTU：O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
DMF：二甲基甲酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TIS：三异丙基甲硅烷
NHS：N-羟基琥珀酰亚胺基
NMM：N-甲基吗啉
RP-HPLC：反相高压液相色谱法
Wang resin：对-苯甲氧基苯甲醇树脂
V的合成：
本发明中所述的肽V可通过采用所有已知的化学合成方法合成，但特别有效的是应用自动肽合成仪的Merrifield固相法(J.Am.Chem.Soc.，85：2149(1964))。通常，所需序列由固相肽合成装配。本发明实例中采用的合成策略的标准程序如E.Atherton&R.C.Sheppard，“固相肽合成：实用的方法(Solid phase peptide synthesis：apractical approach)”，1989，IRL Press，Oxford中描述。
例如，使用带有酸-不稳定接头基团的树脂，该树脂中所需的氨基保护的C-端氨基酸残基已被酯化。所述的氨基保护基团随后被除去并且在该序列中的第二氨基酸采用合适的缩合试剂进行偶联。使用功能性侧链上带有半-永久氨基保护基团和带有永久保护基团的氨基酸。然后氨基-脱保护及偶联循环以交替步骤方式重复进行直至完成目的序列的装配。
可选择地，所述的肽V可以通过本领域内已知的液相肽合成方法合成，以分步方式从羧基端和/或通过应用片段缩合或连接方法，采用全面或最小保护策略进行合成。也可以联用液相-固相片段缩合方法。
通常，存在的反应活性侧链基团(例如氨基、羟基、胍基和羧基基团)将会如上所述在整个合成中被保护。已知有许多氨基酸保护基团可供选择(见Grene，T.W.&Wuts，P.G.M(1991)在有机合成中的保护基团(Protective groups in organic synthesis)，John Wiley&Sons，NewYork)。可以采用的氨基保护基团包括9-芴甲氧基羰基(Fmoc)和叔-丁氧基羰基(Boc)。可以采用的侧链保护基团包括叔-丁基(tBu)、三苯甲基(Trt)、Boc和2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)。应该了解的是大范围的其它此类基团在本领域中是已知的。
最后，通常通过用合适的酸性试剂，如三氟醋酸(TFA)处理可同时将所述永久侧链保护基团除去并且将所述肽从树脂上切下。
L与V的缀合：
可使用所有已知的化学合成方法使L与V缀合。特别有效的是亲核取代反应，其中在肽N-端的离去基团被L上的亲核基团置换。此类离去基团可以是在羰基α位上连接的溴，该亲核试剂可以是氮。
Z与V或与L缀合：
采用如L与V缀合的相同方法，Z可以直接与V缀合。在Z与V通过L连接的情况下，任意化学合成方法都可以用于Z与L的缀合中。特别有效的是形成酰氨键。
实施例：
实施例1  用于99mTc标记的Ang I类似物[SEQ ID NO 2]
cPn216-Gly-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH
Figure A20058000665500231
Ang I肽类似物是从0.1mmol Fmoc-Leu-SASRIN树脂开始，在应用生物系统(Applied Biosystems)433A肽合成仪上合成的。在止于精氨酸的偶联步骤中采用过量的1mmol预活化氨基酸(采用HBTU；O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)。N-端采用0.5mmol溴乙酸酐的DMF溶液进行溴乙酰化60分钟。然后将溴乙酰化的树脂用0.1mmol cPn216和0.2N-甲基吗啉溶于二甲基甲酰胺的溶液处理60分钟。
用含有2.5％三异丙基甲硅烷和2.5％水的5mL三氟乙酸(TFA)处理60分钟，将肽从树脂上切下并且同时去除侧链保护基。真空除去TFA，在残留物中加入乙醚并用乙醚洗涤沉淀的产物，风干。
用制备RP-HPLC纯化(20-35％B 40分钟内，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA，流速为10mL/min，在Vydac C18 250×21.20mm柱子上)所述产物得到3mg纯螯合肽缀合物。所得产物用分析HPLC分析(条件：梯度：20-35％B 20分钟内，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA；流速：1mL/min；柱子：VydacC18 25×4.6mm；检测：UV 214nm；产物保留时间：14.9min)。
用电喷雾质谱进行进一步的产物鉴定(MH+计算值，1564.9；MH+实测值，1564.9)。
实施例1a ACE裂解
ACE母液制备：将0.34mg ACE(Sigma A-6778)溶于用KOH调至pH7.8的1mL 200mM HEPES。
将0.1mg Ang I肽类似物溶于100μL所述ACE母液中，所得溶液在室温下孵育。将样品(10μL)从溶液中分离出(withdrawn)，用H2O/0.1％TFA(400μL)稀释，并用LC-MS分析。
Ang I肽类似物裂解速率
  裂解百分比/时间
  Ang I   40％/120min
  cPn216-Gly-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH   40％/120min
实施例2[SEQ ID NO 3]
N-cPn216-Gly-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile-His-Leu-OH
结构
合成
用Fmoc化学作用，从0.25mmol Fmoc-Leu-SASRIN树脂开始，在应用生物系统433A肽合成仪上装配肽基树脂H-Arg(Pmc)-Val-Tyr(tBu)-Ile-His(Trt)-Pro-Ile-His(Trt)-Leu-R。在偶联步骤中采用过量的1mmol预活化的氨基酸(用HBTU)。然后将树脂转移到氮气起泡器(mtrogen bubbler apparatus)。
将溴乙酸(2mmol，278mg)和DCC(1mmol，206mg)溶于DCM(5mL)中。所得混合物搅拌15分钟，滤去沉淀的DCCU，所得滤液真空蒸发至干，得到溴乙酸酐白色固体。将所述酸酐溶于DMF并加入到上面得到树脂中。30分钟后通过过滤除去所述酸酐溶液，用DMF洗涤树脂。然后将溴乙酰化的树脂(0.05mmol)用cPn216(NC-100676，游离胺)(0.1mmol，34mg)的DMF溶液处理2小时。最后用DMF和DCM洗涤树脂并在氮气流下干燥。用含有2.5％TIS和2.5％水的10mL三氟乙酸(TFA)处理90分钟，将肽从树脂上切下并且同时去除侧链保护基。真空除去TFA，在残留物中加入乙醚，用乙醚洗涤沉淀物，风干得到70mg粗品AH-111232。
纯化和鉴定
用制备HPLC纯化(梯度：5-50％B 40分钟内，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝ACN/0.1％TFA；流速：10mL/min；柱子：Phenomenex Luna5μC18(2)250×21.20mm；检测：UV 214nm；产物保留时间：27.2min)70mg粗品，得到7.4mg半纯品AH-111232。用HCOOH代替TFA，进行二次纯化步骤(梯度：0-30％B，其它条件与上述相同)得到5.4mg纯AH-111232。
用分析HPLC分析纯产物(梯度：0-30％B10分钟内，其中A＝H2O/0.1％HCOOH和B＝ACN/0.1％HCOOH，流速：0.3mL/min；柱子：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×2mm；检测：UV 214nm，产物保留时间：7.03min)。用电喷雾质谱进行进一步的产物鉴定(MH+计算值，1531.0；MH+实测值，1530.8)。
实施例3 Ang I类似物[SEQ ID NO 4]
H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Bip-His-Leu-OH
结构
Figure A20058000665500261
合成
用Fmoc化学作用，从0.25mmol Fmoc-Leu-SASRIN树脂开始，在应用生物系统433A肽合成仪上装配肽基树脂H-Arg(Pmc)-Val-Tyr(tBu)-Ile-His(Trt)-Pro-Bip-His(Trt)-Leu-R。在偶联步骤中采用过量的1mmol预活化的氨基酸(用HBTU)。然后将树脂转移到氮气起泡器(nitrogen bubbler apparatus)。
用含有2.5％TIS和2.5％水的5mL三氟乙酸(TFA)处理60分钟，将肽从树脂上切下并且同时去除侧链保护基。真空除去TFA，在残留物中加入乙醚，用乙醚洗涤沉淀物，风干得到粗品AH-111415。
鉴定
用分析HPLC对粗产物进行分析(梯度：10-60％B 20分钟内，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝ACN/0.1％TFA；流速：1mL/min；柱子：Phenomenex Luna 3μC18(2)250×2mm；检测：UV 214nm；产物保留时间：14.43min)。用质谱进行进一步的产物鉴定((MH2)2+计算值，629.3；(MH2)2+实测值，629.4)。
实施例4[SEQ ID NO 5]
N-cPn216-Gly-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Bip-His-Leu-OH
结构
Figure A20058000665500271
合成
将上面得到的树脂H-Arg(Pmc)-Val-Tyr(tBu)-Ile-His(Trt)-Pro-Bip-His(Trt)-Leu-R(0.25mmol)用溴乙酸酐(如上述制备)的DMF溶液处理30分钟。然后将溴乙酰化的树脂(0.05mmol)用cPn216(NC-100676，游离胺)(0.25mmol，86mg)的THF溶液处理60分钟。最后用THF洗涤树脂并在氮气流下干燥。
用含有2.5％TIS和2.5％水的10mL三氟乙酸(TFA)处理90分钟，将肽从树脂上切下并且同时去除侧链保护基。真空除去TFA，在残留物中加入乙醚，用乙醚洗涤沉淀物，风干得到90mg粗品AH-111453。
纯化和鉴定
用制备HPLC纯化(梯度：5-50％B 40分钟内，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝ACN/0.1％TFA；流速：10mL/min；柱子：Phenomenex Luna5μC18(2)250×21.20mm；检测：UV 214nm；产物保留时间：32min)90mg粗品得到34mg半纯品AH-111453。用HCOOH代替TFA，进行二次纯化步骤(梯度：0-30％B，其它条件与上述相同)得到18mg纯AH-111453。
纯产物用分析HPLC分析(梯度：0-30％B10分钟内，其中A＝H2O/0.1％HCOOH和B＝ACN/0.1％HCOOH；流速：0.3mL/min；柱子：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×2mm；检测：UV 214nm；产物保留时间：7.40min)。用电喷雾质谱进行进一步的产物鉴定(MH+计算值，1641.0；MH+实测值，1640.7)。
实施例5[SEQ ID NO 6]
N-cPn216-Gly-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Hph-His-Leu-OH
结构
Figure A20058000665500281
合成
用Fmoc化学作用，从0.1mmol Tenta Gel Sac Leu-Fmoc树脂开始，在应用生物系统433A肽合成仪上装配肽基树脂H-Arg(Pmc)-Val-Tyr(tBu)-Ile-His(Trt)-Pro-Hph-His(Trt)-Leu-R。在偶联步骤中采用过量的1mmol预活化的氨基酸(用HBTU)。然后将树脂转移到氮气起泡器(nitrogen bubbler apparatus)。
将溴乙酸(1mmol，139mg)和DCC(0.5mmol，103mg)溶于DCM(5mL)中。所得混合物搅拌15分钟，滤去沉淀的DCCU，所得滤液真空蒸发至干得到溴乙酸酐白色固体。将所得酸酐溶于DMF并加入到上面得到的树脂中。
30分钟后，通过过滤除去所述酸酐溶液，用DMF洗涤所得树脂。然后将溴乙酰化的树脂(0.05mmol)用cPn216(NC-100676)(0.25mmol，86mg)的DMF溶液处理2小时。最后用DMF和DCM洗涤树脂。
用含有2.5％TIS和2.5％水的10mL三氟乙酸(TFA)处理90分钟，将肽从树脂上切下并且同时去除侧链保护基。真空除去TFA，在残留物中加入乙醚，用乙醚洗涤沉淀物，风干得到24mg粗品AH-111454。
纯化和鉴定
用制备HPLC纯化(梯度：5-50％B 40分钟内，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝ACN/0.1％TFA；流速：10mL/min；柱子：Phenomenex Luna5μC18(2)250×21.20mm；检测：UV 214nm；产物保留时间：15min)24mg粗品得到4.7mg半纯品AH-111454。对2.6mg半纯品进行二次纯化步骤(条件与上述相同)，得到0.5mg纯AH-111454。
纯产物用分析HPLC分析(梯度：10-60％B 20分钟内，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝ACN/0.1％TFA；流速：1mL/min；柱子：Phenomenex Luna 3μC18(2)250×2mm；检测：UV 214nm；产物保留时间：12.57min)。用质谱进行进一步的产物鉴定((MH2)2+计算值，790.0；(MH2)2+实测值，790.0)。
实施例6[SEQ ID NO 7]
N-cPn216-Gly-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phg-His-Leu-OH
结构
合成
用Fmoc化学作用，从0.1mmol Tenta Gel Sac Leu-Fmoc树脂开始，在应用生物系统433A肽合成仪上装配肽基树脂H-Arg(Pmc)-Val-Tyr(tBu)-Ile-His(Trt)-Pro-Phg-His(Trt)-Leu-R。在偶联步骤中采用过量的1mmol预活化的氨基酸(用HBTU)。然后将树脂转移到氮气起泡器(nitrogen bubbler apparatus)。
将溴乙酸(1mmol，139mg)和DCC(0.5mmol，103mg)溶于DCM(5mL)中。所得混合物搅拌15分钟，滤去沉淀的DCCU，所得滤液真空蒸发至干得到溴乙酸酐白色固体。将所得酸酐溶于DMF并加入到上面得到的树脂中。
30分钟后，通过过滤除去所述酸酐溶液，用DMF洗涤所得树脂。然后将溴乙酰化的树脂(0.05mmol)用cPn216(NC-100676)(0.25mmol，86mg)的THF(4ml)溶液处理60分钟。最后用DMF和DCM洗涤树脂。
用含有2.5％TIS和2.5％水的10mL三氟乙酸(TFA)处理90分钟，将肽从树脂上切下并且同时去除侧链保护基。真空除去TFA，在残留物中加入乙醚，用乙醚洗涤沉淀物，风干得到55mg粗品AH-111519。
纯化和鉴定
用制备HPLC纯化(梯度：15-35％B 40分钟内，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝ACN/0.1％TFA；流速：10mL/min；柱子：Phenomenex Luna 5μC18(2)250×21.20mm；检测：UV 214nm；产物保留时间：26.7min)30mg粗品得到7.4mg纯AH-111519。
纯产物用分析HPLC分析(梯度：15-35％B 20分钟内，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝ACN/0.1％TFA；流速：1mL/min；柱子：Phenomenex Luna 3μC18(2)250×2mm；检测：UV 214nm；产物保留时间：15.1min)。用质谱进行进一步的产物鉴定((MH2)2+计算值，776.0；(MH2)2+实测值，775.9)。
                                 序列表
<110>Amersham Health AS
<120>Pharmaceutical compounds
<130>PN0411
<150>NO 20040953
<151>2004-03-04
<160>7
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>Misc_feature
<222>(1)..(1)
<223>任何氨基酸
<220>
<221>Misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>Arg、N-烷基化Arg或其模拟物
<220>
<221>Misc_feature
<222>(8)..(8)
<223>Gly、Phe或含芳香或脂肪族侧链的氨基酸
<220>
<221>Misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>Pro，Arg，His，Ala，Phe，Glu，Leu，Val，Ile，Met，Trp，Asp或Lys
<220>
<221>Misc_feature
<222>(10)..(10)
<223>Pro，Arg，His，Ala，Phe，Glu，Leu，Val，Ile，Met，Trp，Asp或Lys
<400>1
Xaa Xaa Val Tyr Ile His Pro Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>2
<211>10
<212>PRT
<213>血管紧张素I序列
<400>2
Gly Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu
1               5                   10
<210>3
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<400>3
Gly Arg Val Tyr Ile His Pro Ile His Leu
1               5                   10
<210>4
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>7位是Bip 2-氨基-3-联苯丙酸的氨基酸
<400>4
Arg Val Tyr Ile His Pro Xaa His Leu
1               5
<210>5
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>8位是Bip 2-氨基-3-联苯丙酸的氨基酸
<400>5
Gly Arg Val Tyr Ile His Pro Xaa His Leu
1               5                   10
<210>6
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>8位是Hph 2-氨基-4-苯基丁酸的氨基酸
<400>6
Gly Arg Val Tyr Ile His Pro Xaa His Leu
1               5                   10
<210>7
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>8位是Phg 2-氨基-2-苯乙酸的氨基酸
<400>7
Gly Arg Val Tyr Ile His Pro Xaa His Leu
1               5                   10

Claims (10)

1.一种药物，其特征为式(I)
                    Z-L-V  (I)
其中
V表示具有结合序列-X1-X2-Val-Tyr-Ile-His-Pro-X8-X9-X10的肽，
L表示键或接头，
Z表示任选可带有成像部分M的基团，
n为0或1，
X1表示氨基酸，
X2表示Arg、N-烷基化Arg或Arg模拟物，
X8表示Gly或Phe或含有芳香或脂肪族侧链的氨基酸，
X9和X10相互独立，表示Pro、Arg、His、Ala、Phe、Glu、Leu、Val、Ile、Met、Trp、Asp或Lys，且其中X8、X9和X10一起构成ACE裂解位点，
其中在3位和5位的Val和Ile残基各自可任选被能形成桥的氨基酸置换，
Z任选通过接头L与氨基酸X1成键，并且
M存在时表示可成像部分，其可以在诊断成像程序中被直接或间接检测。
2.权利要求8的药物，其中X1、X2、X8、X9、X10的氨基酸独立选自：
X1，表示Gly；
X2，表示Arg或N-甲基-Arg；
X8，表示Phe；
X9，表示Pro、Arg、His、Ala、Phe、Glu、Leu、Val、Ile、Met、Trp、Asp或Lys和
X10，表示Pro、Arg、His、Ala、Phe、Glu、Leu、Val、Ile、Met、Trp、Asp或Lys。
3.前述权利要求的药物，还包含一个或多个与式(I)的V和L基团的任何位置相连的生物修饰剂基团。
4.前述权利要求的药物，其中Z表示螯合剂。
5.权利要求4的药物，其中Z表示式(VII)的螯合剂
Figure A2005800066550003C1
其中：
每个R1、R2、R3和R4独立为H或C1-10烷基、C3-10烷基芳基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟基烷基、C1-10烷基胺、C1-10氟烷基，或2个或多个R基，与连接它们的原子一起形成饱和或不饱和的碳环或杂环。
6.前述权利要求任一项的药物，其中M代表用于诊断尤其是体内诊断的可成像部分，包括发射或引起发射可检测辐射的部分、影响局部电磁场的部分、吸收或散射辐射能的部分、重金属及其化合物和产生可检测物质的部分。
7.权利要求6的药物，其中M代表用于Radio或SPECT成像的γ发射部分，包含67Ga、111In、123I、125I、131I、81mKr、99Mo、99mTc、201Tl和133Xe。
8.权利要求6的药物，其中M代表用于PET成像的具有正电子发射性质的辐射发射器，包含11C、18F、68Ga、13N、15O和82Rb。
9.一种药物制剂，其包含权利要求1的式(I)的药物和一种或多种药学可接受添加剂和/或赋形剂。
10.一种制备式(I)的放射性药用组合物的试剂盒，所述试剂盒包含肽螯合缀合物和还原剂。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication