CN1057095C - 新型肽,其制备及应用 - Google Patents

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Abstract

公开了以下通式所示的新型肽：
其中R1，R2，X，A，R3，B，D，E，R7，M，Q，a，b和d为说明书中所示定义，及其制备。这种新物质具有抗肿瘤的效果。

Description

新型肽，其制备及应用
本发明涉及一种新型肽及其衍生物，与Dolastatin-10相比，其在医疗上治疗肿瘤疾病中具有潜在的广泛的实用性。并且，它不象dolastatin-10那样，必须通过实验从少量的天然资源中提纯，本发明的化合物可以按下文详述的方法方便地进行合成。而且，Dolastatin-10对酸不稳定。据悉一点微小的结构上的变化就会导致其活性的完全丧失(Biochemical Pharmacology，Vol.40，No.8，1859-64，1990)。
本发明的化合物包括通式I所示的新型肽及其生理上可接受的酸形成的盐，
Figure C9311264600101
其中：
R1为烷氧基，优选的为C1-4烷氧基；烷基，优选的为C1-7烷基；环烷基，优选的为C3-6环烷基；烷基磺酰基，优选的为C1-C6磺酰基；三氟乙基；氟乙基；二氟乙基；三氟乙酰基；脒基；脲基；哌啶子磺酰基；吗啉代磺酰基；苄氧羰基；烷氧羰基，优选的为C1-4烷氧羰基；可被烷基，优选C1-5的烷基取代的氨基磺酰基；羟基；至多可被三个取代基取代的苯磺酰基，取代基可单独选自烷基(优选的为C1-4)，N(CH3)2，硝基，卤素和CF3；或NR8R9，其中R8和R9可以分别为氢或烷基，优选的为C1-4烷基；
R2为氢；烷基，优选C1-4烷基；环烷基，优选C3-7环烷基；酰基，优选C1-8酰基；苯甲酰基或至多可被三个取代基取代的苄基，取代基可单独选自硝基，卤素，CF3，烷基(优选C1-4)和烷氧基(优选C1-4)；或
R1-N-R2共同形成5-或6元的杂环，其中杂环为未被取代的或者为被一个或多个取代基所取代的环，取代基可单独选自苯基，苄基，烷基(优选C1-4)，N(CH3)2，硝基，氧代基，噻吩基，CONH2，COOMe和COOEt；
X是氢；烷基(优选为C1-5)；环烷基(优选环己基)；-CH2-环己基或苄基；
A是选自由下列残基组成的基团：缬氨酰，异亮氨酰，亮氨酰，别异亮氨酰，α-氨基异丁酰，3-叔丁基丙氨酰，2-叔丁基甘氨酰，3-环己丙氨酰，2-乙基甘氨酰或环己基甘氨酰；
R3是氢或烷基(优选C1-5)；
B是氢，烷基(优选C1-5)，环烷基(优选环己基)；-CH2-环己基或苄基；
D是氢，乙酸基；羟基或烷氧基(优选C1-5)；
E是氢，或烷基(优选C1-5)；或
B和E一起为-(CH2)3-，-(CH2)2-，-CH(CH3)CH2CH2-，-CH(CH3)-CH2-，-C(CH3)2CH2CH2-，或-C(CH3)2-CH2-；
R7为-NR4-CHG-CHK-CHL-CO-或
其中V是氧或硫；Y1是氢；Z1是氢或低级烷基(优选C1-4)；或Y1和Z1共同形成一个键；
W1是氢，烷基(优选C1-6)和苯基；
R4是氢或烷基(优选C1-5)；
G是氢，烷基(优选C1-5)，环己基，-CH2-环己基，或苄基；
K是氢，乙酸基，羟基或烷氧基(优选C1-5)；
L是氢，或烷基(优选C1-5)；或R4和G一起为-(CH2)4-，-(CH2)3-，或CH2-CH(OH)-CH2-；
M是选自由下列残基组成的基团；1-氨基-戊基-1-羰基，缬氨酰，2-叔-丁基甘氨酰；脯氨酰，羟基脯氨酰，异亮氨酰，亮氨酰，3-环己基丙氨酰，苯丙氨酰，四氢异喹啉基-2-羰基，3-噻唑基丙氨酰，3-噻吩基丙氨酰，组氨酰，2-氨基吲哚基-2-羰基，酪氨酰，3-吡啶丙氨酰，3-叔丁基丙氨酰，2-环己基甘氨酰，或3-萘基丙氨酰；
或R1R2N-CHX-CO和A一起形成
Figure C9311264600131
其中T为氢或低级烷基(优选的是甲基或乙基)；U为氢或低级烷基(优选C1-5)；n为1，2或3，V为氧或硫；Y为氢；Z为氢或低级烷基(优选的是甲基)；或Y和Z一起形成一个键；W为氢，低级烷基(优选的为C1-4)或苯基；
a，b和d分别为0或1；
Q为羟基，烷氧基(优选的是C1-5)，苯氧基，苄氧基或者是被取代的或未被取代的氨基；若当b和d为0时，Q不应为羟基或烷氧基。
本发明还提供了制备通式I所示化合物的方法，含上述化合物和药物上可接受的载体的药物组合物，以及利用其治疗哺乳动物癌症的方法。
本发明的一亚类化合物包括，其中R1-N-R2是下式所示的5-或6-元杂环的通式I化合物：
Figure C9311264600141
这些杂环可以是未被取代的或已被一个或多个取代基取代的杂环，取代基可单独选自苯基，苄基和烷基(优选C1-4)，N(CH3)2，硝基，噻吩基，CONH2，COOEt或氧代基。
本发明的另一亚类化合物为包括其中Q为式R5-N-R6的氨基部分的通式I所示化合物，其中R5是H，或羟基，或C1-7-烷氧基或苄氧基或C1-7-烷基，或氟乙基或二氟乙基，或三氟乙基或C3-7-环烷基，
R6是H，或C1-7-烷基，或苯基(其至多可被三个取代基取代，取代基可单独选自CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，可形成环系的C1-4的烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基或C1-7-烷基-磺酰基)；或
苄基(可至多被三个取代基取代，取代基可单独选自CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，可形成环系的C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7烷基-磺酰基)；或
萘基(可至多被两个取代基取代，取代基可单独选自CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苄氧基，苯氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
二苯甲基(可至多被二个取代基取代，取代基可单独选自CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
二苯基(可至多被两个取代基取代，取代基可单独选自CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
三苯甲基(至多可被三个取代基取代，取代基可单独选自CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
二苯甲基乙基(至多可被二个取代基取代，取代基单独选自CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
二苯甲基甲基(至多可被二个取代基取代，取代基可单独选自CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
萘甲基(至多可被二个取代基取代，取代基可单独选自CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
苊基(至多可被二个取代基取代，取代基单独被选自CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或苊基甲基(至多可被二个取代基取代，取代基可单独选自CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
吡啶基(可至多被二个取代基取代，取代基可单独为CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或吡啶甲基(可至多被二个取代基取代，取代基分别为CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
苯并噻唑基(至多可被二个取代基取代，取代基可单独为CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或苯并异噻唑基(至多可被二个取代基取代，取代基可为CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
苯并吡唑基(至多可被二个取代基取代，取代基可单独为CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
苯并噁唑基(至多可被二个取代基取代，取代基可单独为CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
芴基(至多可被二个取代基取代，取代基可单独为CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
氨芴基(至多可被二个取代基取代，取代基可单独为CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
嘧啶基(可至多被二个取代基取代，取代基可单独为CF3，硝基，卤素，COOEt、CONHBzl，CON(Bzl)2，可形成环系的C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，或C1-7-烷基-磺酰基)；或
五元的杂芳基[至多可被三个取代基取代，取代基可单独为CF3硝基，卤素，氰基，COOMe、COOEt，硫甲基，硫乙基，硫苯基，吡啶甲基，乙酰基，-CH2-COOEt，CONH2，CONHBzl，CON(Bzl)2，可形成环系的C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，苯基(至多可被四个取代基取代，取代基或单独为硝基，CF3，卤素或C1-4-烷基)，苄基(可至多被四个取代基取代，取代基分别为硝基，CF3，卤素，C1-4-烷基，萘基，C1-7-烷基-磺酰基，苯磺酰基，或C1-4-二烷基氨基)]：或
-CHR7-5元的杂芳基(至多可被二个取代基取代，取代基可单独为CF3，硝基，卤素，CONHBzl，CON(Bzl)2，COOMe，COOEt，COOCH(CH3)2，CONH2，COOBzl，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，苯基，苄基，萘基，或C1-7-烷基-磺酰基[R7＝H，直链或支链的C1-5-烷基，苄基或R7和R5一起形成基团-(CH2)3-或-(CH2)4-])。
在本发明的另一亚类化合物中，R5-N-R6一起形成的结构选自下列组成的基团：
Figure C9311264600181
Figure C9311264600191
这些基团是未被取代的或者是被一个或多个取代基取代的，取代基可单独选自由CF3，硝基，卤素，氧代，氰基，N，N-二甲基氨基，CONHBzl，CON(Bzl)2，C1-5-烷基(可形成环系)，C1-4-烷氧基，苯氧基，苄氧基，萘基，嘧啶基，COOEt、COOBzl，C3-6-环烷基，吡咯烷基，哌啶基，噻吩基，吡咯基，-CH2-CO-NCH(CH3)2，-CH2-CO-N(CH2)4，-CH2-CO-N(CH2)4O，苄基(至多可被三个取代基取代，取代基可单独选自硝基，卤素，CF3，硫甲基或相应的亚砜或砜，硫乙基或相应的亚砜或砜，C1-4-烷基，和C1-4烷氧基)，和苯基(至多可被三个取代基取代，取代基单独选自硝基，卤素，CF3，硫甲基，硫乙基，C1-4-烷基和C1-4-烷氧基。
本发明另一亚类化合物包括其中b为零的通式I化合物。
本发明另一亚类化合物包括通式I化合物，其中d为零，b是-NR4-CHG-CHK-CHL-CO-，和Q不是羟基或烷氧基。
本发明另一亚类化合物包括通式I化合物，其中b和d为零，Q不是羟基或烷氧基。
本发明另一亚类化合物包括通式I化合物，其中d为零，R7是：
本发明另一亚类化合物包括其中a为零的通式I所示化合物。
本发明另一亚类化合物包括通式I所示化合物，其中a和d为零。
本发明另一亚类化合物包括通式I所示化合物，其中b和d为1，Q是羟基，C1-4-烷氧基或苄氧基。
优选的化合物其取代基如下：
R1为乙基，甲基，三氟乙基，氟乙基，二氟乙基，异丙基，正-丙基，正-丁基，正-戊基，环丙基，环戊基，脲基，甲磺酰基，甲苯磺酰基，萘磺酰基，苯磺酰基，2，4，6-三甲基磺酰基，苄氧羰基，叔-丁氧羰基，甲氧羰基，吗啉代磺酰基，叔-丁氨磺酰基，甲氨磺酰基，三氟乙酰基，NH2，N(CH3)2，N(CH2CH3)2，N[CH(CH3)2]2，脒基或CH3O-，
R2是H，甲基，乙基，异丙基，正-丙基，正-丁基，环丙基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，(CH3)2CHCO-，新戊酰基，苯甲酰基或
Figure C9311264600221
或R1-N-R2一起为
Figure C9311264600241
X是氢，甲基，乙基，异丙基，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，叔丁基，-CH2-环己基，或苄基；
A是缬氨酰，异亮氨酰，亮氨酰，别异亮氨酰，3-叔丁基丙氨酰，2-叔丁基甘氨酰，3-环己基丙氨酰，2-乙基甘氨酰，或2-环己基甘氨酰；
R3是氢，甲基，或乙基；
B是氢，甲基，乙基，异丙基，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3-，叔丁基，-CH2-环己基，或苄基；
D是氢，羟基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基或叔-丁氧基；
E是氢，甲基，乙基，异丙基或叔丁基；或
B和E一起形成基团-(CH2)2-，(CH2)3-，-CH(CH3)-CH2-，或-C(CH3)2-CH2-；
R7是-NR4-CHG-CHK-CHL-CO-，或
其中：
V是氧或硫；Y1是氢；Z1是氢或甲基；或Y1和Z1可共同形成一个键；W1是氢，甲基，乙基，异丙基，叔-丁基或苯基；
R4是氢或甲基；
G是氢，甲基，乙基，异丙基，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，叔丁基，-CH2-环己基，或苄基；
K是氢，羟基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基或叔-丁氧基；
L是氢，甲基，乙基或异丙基；或
R4和G一起为-(CH2)4-，-(CH2)3-，或CH2-CH(OH)-CH2-，
M选自由下列基团组成的基团：缬氨酰，2-叔-丁基甘氨酰，脯氨酰，羟脯氨酰，异亮氨酰，亮氨酰，3-环己基丙氨酰，苯丙氨酰，四氢异喹啉-2-羰基，3-噻唑基丙氨酰，3-噻吩基丙氢酰，2-氨基吲哚基-2-羰基，酪氨酰，3-吡啶丙氨酰，3-叔丁基甘氨酰，2-环己基甘氨酰，或3-萘基-丙氨酰；
a，b和d分别为0或1；
或R1R2N-CHX-CO和A一起为：
Figure C9311264600281
Figure C9311264600301
Figure C9311264600311
Figure C9311264600321
Q是羟基，C1-5烷氧基，苄氧基或氨基部分NR5R6其中R5是氢，甲基，乙基，三氟乙基，氟乙基，二氟乙基，丙基，异丙基或
Figure C9311264600322
R6是氢，甲基，乙基，三氟乙基，丙基，异丙基，叔-丁基或
Figure C9311264600323
Figure C9311264600331
Figure C9311264600371
Figure C9311264600381
Figure C9311264600401
Figure C9311264600411
或R5-N-R6一起为
Figure C9311264600421
Figure C9311264600431
更为优选的化合物的取代基具有下列含义：
R1是乙基，甲基，三氟乙基，氟乙基，二氟乙基，异丙基，丙基，环丙基，苄氧羰基，甲氧羰基，乳酰基，甲基氨基磺酰基，甲苯磺酰基，脲基，甲磺酰基，N(CH3)2，脒基或CH3O-；
R2是H，甲基，乙基，异丙基，丙基，丁基，环丙基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰基，苯甲酰基或苄基；或
R1-N-R2一起为
Figure C9311264600451
X是氢，甲基，异丙基，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，叔-丁基，或苄基；
A是缬氨酰，异亮氨酰，亮氨酰，2-叔-丁基甘氨酰或2-乙基甘氨酰；
R3是氢，甲基，或乙基；
B是氢，甲基，异丙基，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3叔-丁基，或苄基；
D是氢，羟基，甲氧基或叔-丁氧基；
E是氢，甲基，异丙基，叔-丁基，或乙基；或
B和E一起为-(CH2)3-或-(CH2)2-；
R7是
Figure C9311264600471
Figure C9311264600481
M选自由下列残基组成的基团：脯氨酰，羟脯氨酰，缬氨酰，异亮氨酰，2-叔-丁基甘氨酰，苯丙氨酰，四氢异喹啉-2-羰基，2-氨基吲哚基-2-羰基，酪氨酰，3-萘基丙氨酰；a，b和d分别为0或1；或R1R2N-CHX-CO和A一起为
Figure C9311264600491
Figure C9311264600501
Figure C9311264600511
Q是羟基，C1-4烷氧基，苄氧基或氨基部分-NR5R6其中R5是氢，甲基，乙基，三氟乙基，氟乙基，二氟乙基，丙基，异丙基，环丙基，环戊基，环己基；R6是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，苄基，4-苯氧苄基，4-苄氧苄基，3，4，5-三甲氧苄基，苯基，4-苯氧苯基，4-苄氧苯基，3，4，5-三甲氧苯基或
Figure C9311264600521
Figure C9311264600531
或R5-N-R6一起为
Figure C9311264600541
这些例子只用来说明本发明，并不能限制本发明的范围。
通式I所示的化合物最好是由L型氨基酸或L型氨基酸的衍生物组成，但它们也可包含一个或多个D型氨基酸或D型氨基酸的衍生物。
特别地，适宜的生理上可接受的酸为：盐酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，磷酸，甲磺酸，乙酸，甲酸，马来酸，富马酸，苹果酸，琥珀酸，丙二酸，硫酸，L-谷氨酸，L-天冬氨酸，丙酮酸，粘酸，苯甲酸，葡萄糖醛酸，草酸，抗坏血酸和N-乙酰甘氨酸。
新型化合物可用已知方法制备。因此，这些化合物可以通过逐个按序连接或将合适的片段进行连接的方法制得。采用逐个连接方式时，从肽链羧末端开始每次连接一个氨基酸或一个结构单元。采用片段偶联时，可以连接不同长度的片段，这些片段是按序将氨基酸或结构单元连接来制成的。
无论是按序逐个连接还是片段偶联，其单元之间必须是以形成酰胺键为连接方式的。酶法及化学方法均适用于此。
在下列文章中详细描述了化学法形成酰胺键：Müller，Methodender organischen Chemie Vol.XV/2，pp1-364，Thieme Verlag，Stuttgart，1974；Stewart，Young，Solid Phase Peptide Synthesis，pp31-34，71-82，Pierce Chemical Company，Rockford，1984；Bodanszky，Klausner，Ondetti，Peptide Synthesis，pp85-128，John Wiley & Sons，New York，1976和其他肽化学方面的常规工作。特别优选的方法是叠氮法，对称和混合酸酐法，在原位发生或完成的活化酯法，利用脲烷保护的氨基酸的N-羧酸酐和使用偶联剂形成酰胺键，偶联剂特别是二环己基碳化二亚胺(DCC)，二异丙基碳化二亚胺(DIC)，1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，正-丙烷磷酸酐(PPA)，N，N-双(2-氧代-3-噁唑烷基)-酰胺磷酰氯(BOP-Cl)，溴代-三-吡咯烷基鏻六-氟磷酸盐(PyBrop)，二苯磷酰叠氮(DPPA)，Castro′s试剂(BOP，PyBop)，邻-苯并三唑基-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓盐(HBTU)，二乙基磷酰基氰化物(DEPCN)，2，5-二苯基-2，3-二氢-3-氧代-4-羟基噻吩二氧化物(Steglich′s试剂，HOTDO)和1，1′-羰基二咪唑(CDI)。偶联剂可单独使用或与诸如N，N′-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)，N-羟基-苯并三唑(HOBt)，N-羟基苯并三嗪(HOOBt)，N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)或2-羟基吡啶等添加剂一起使用。
在酶法肽合成中通常可以免除保护基，但在化学合成时对反应物必须使用可逆的保护基，使其在形成酰胺键时不带有这些被保护基团。化学合成的三种优选的经典的保护基技术：苄氧羰基(Z)，叔-丁氧羰基(Boc)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)技术。肽链延伸中的每一步都要确定链扩展单元的α-氨基的保护基。对氨基酸保护基技术的详细描述可见Müller，Methoden der Organischen ChemicVol.XV/1，pp20-906，Thieme Verlag Stuttgart，1974。构建肽链所用的单元可以在溶液中，也可在悬浮液中反应，或用相似于Merrifield在J.Amer.Chem.Soc，85(1963)2149中所描述的方法。特别优选的方法是制备肽时，利用Z，Boc或Fmoc保护技术进行按序逐个连接或片段偶联，其和Merrifield技术中的一种键合在不溶性的聚合物支持体上(后文中也称之为树脂)的反应物进行反应，这就使用Boc或Fmoc保护技术顺序构成的肽固定于聚合的支持体上，使生长的肽链(见图1或2)的羧基末端与不溶性树脂颗粒呈共价键合。这种步骤可以通过过滤的方法除去反应试剂和副产物，并且不必重结晶中间体。
被保护氨基酸或结构单元能与任一适宜的聚合物连结，这些聚合物不溶于所用的溶剂并且具有稳定的物理形式从而使其易于过滤。聚合物必须含有一个功能基团，使第一个被保护氨基酸可以通过共价键与其能牢固结合。有许多聚合物适于此目的，例如纤维素，聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯，磺化的聚苯乙烯，氯甲基化的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物(Merrified树脂)，4-甲基二苯甲基胺树脂(MBHA-树脂)、苯乙酰胺甲基树脂(Pam-树脂)，对-苄氧-苄基-醇-树脂、二苯甲基胺树脂(BHA树脂)，4-羟甲基苯甲酸-甲基树脂，Breipohl树脂等等(Tetrahedron Letters 28(1987)565；BACHEM提供)。4-(2，4-二甲氧苯氨甲基)苯氧-树脂(Novabiochem提供)或邻-氯三苯甲基-树脂(Biohellas提供)。
反应条件下稳定的所有溶剂都适于溶液体系中酰胺键的形成，尤其是水，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，乙腈，二氯甲烷(DCM)，1，4-二噁烷，四氢呋喃(THF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和这些溶剂的混合物。在聚合支持体上的合成可以在所有隋性有机溶剂中进行，这时所有氨基酸衍生物应是可溶的。然而，优选的溶剂还应具有树脂-溶胀的性质。如DMF，DCM，NMP，乙腈和DMSO，和这些溶剂的混合物。合成完成后，化合物从聚合物支持体上裂解下。裂解条件针对不同类型的树脂在文献中均有说明。裂解反应通常大多需用酸，和Pd催化，尤其是在液体无水氟化氢中，在无水三氟甲烷磺酸中，在稀释或浓缩的三氟乙酸中裂解；在如吗啉这样的弱碱存在条件下，在THF或THF-DCM混合物中需以Pd-催化裂解，或在乙酸二氯甲烷/三氟乙醇混合物中裂解。
根据所选保护基，在裂解条件下可以维持保护基或裂解保护基。当进行某些衍生反应时肽的部分脱保护也是很有意义的。N-末端的二烷基化化合物可以通过偶联溶液中或聚合支持物上的适宜的N，N-二烷基氨基酸进行制备，或在溶液中进行还原烷基化反应(例如和甲醇中的NaCNBH3反应)进行制备或通过树脂键合的化合物的还原烷基化反应，即与NaCNBH3和适宜的醛在DMF/1％乙酸中反应制备。可以将合适的内酰胺键连接的二肽单元插入肽链制备具有γ或δ-内酰胺键的化合物(R.Freidinge r，J.Org.Chem.(1982)104～109)。将适合的二肽单元插入肽链，制得具有噻唑-，噁唑-，噻唑啉或噁唑啉的含有二肽结构部分的化合物(U.Schmidt等人，Synthesis(1987)，233-236；P.Jouin等人.，Tetrahedron Letters(1992)，2807～2810，P.Wipf等人，Tetrahedron Letters(1992)，907～910；W.R.Tully，J.Med.Chem.(1991)，2065；Synthesis(1987)，235；T.Shioiri等人.，J.Org.Chem.(1987)，1252～1255；R.Pettit等人.，J.Am.Chem.Soc.(1989)，5463-65)。具有-NR3-CHB-CHD-CHE-CO-和NR4-CHG-CHK-CHL-CO-的结构单元可按文献所述方法，例如通过相应的被保护氨基酸醛与适当的烷基化试剂反应，如膦酸盐、膦内鎓盐Evan′s试剂等制备(S.Shibuya等人.，Heterocycles(1990)，1597～1600；M.Braun等人.，Angew.Chem.(1987)，24-37；Angew.Chem.1992，104，No.10；T.Shioiri等人.，Peptide Chemistry 1989，N.Yanaihara(Ed.)，291～296；Pettit等人，J.Am.Chem.Soc，1989，111，5463；T.Shioiri；Tetrahedron Letters 1991，931-934；K.Koga，Tetrahedron Letters 1991，2395-2398；)。
通过给哺乳动物体服用本发明化合物，该化合物可用来抑制或治疗固体肿瘤(例如肺，胸，结肠，前列腺，膀胱，直肠，或子宫膜内肿瘤)或血液学上的恶性肿瘤(例如白血病，淋巴瘤)。可以采用任一常规的药学上(尤其是肿瘤学，药剂学)的方法给药，包括口服和非肠道给药如皮下，静脉内，肌肉和腹内几种方式。这些化合物可以单独服用或以药物组合物的形式服用，该组合物包含通式I所示化合物及药物上可接受的适于所用的给药方法的载体。这些药物组合物可以是混合产品，即也可含有其它治疗用活性成分。
哺乳动物所服剂量，应含有有效量的抑制肿瘤的活性成分，这取决于常规因素，包括所用特定化合物的生物活性；给药方法，受治疗者的年龄、健康状况及体重，原来的和后来的症状；治疗的频率；接受的其它疗法以及所希望产生的效果。典型的日用剂量为口服约5～250mg/Kg体重，非肠道给药约1～100mg/Kg体重。
适宜的剂量形式含有约10～500mg活性成份/每单位，这样，活性成份一般占组合物总重的1～90％。
这些新型化合物能够以常规的固态或液态状药物形式服用，例如无包衣或包衣的片剂，胶囊，粉末，颗粒，栓剂或溶液。这些均是以常规方法生产。为此，活性物质可以和常规的药物辅剂一同进行加工，药物辅剂如片剂结合剂，填充剂，防腐剂，药片崩解剂，流体调节剂，增塑剂，润湿剂，分散剂，乳化剂，溶剂，缓释剂，抗氧化剂和/或助进气体(参见H.Sucker等人：Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)，这样的给药形式通常含有1～90％的(重量百分比)活性物质。
下列实施例用以说明本发明。生成蛋白质的氨基酸在实施例中缩写为公知的三字码。其它字符所代表的意思是：TFA＝三氟乙酸，Ac＝乙酸，Bu＝丁基，Et＝乙基，Me＝甲基，Bzl＝苄基。A.一般步骤：I.权利要求1的化合物以上述的标准Z-和Boc-技术进行经典液相合成，也可用人工或在APPLIED BIOSYSTEMS提供的431A型全自动合成仪上进行标准固相合成。使用Boc和Fmoc保护基不同的合成循环步骤如下：a)以Boc保护的合成循环步骤：1.   30％TFA溶于DCM                           1×3分2.   50％TFA溶于DCM                           1×1分3.   以DCM洗涤                                5×1分4.   5％二异丙基乙胺(DIA)溶于DCM              1×1分5.   5％二异丙基乙胺(DIA)溶于NMP              1×1分6.   以NMP洗涤                                5×1分7.   加入预活化的保护氨基酸(与1当量的DCC和
 在NMP/DCM中的1当量的HOBt活化)
 肽偶联(第一部分)                         1×30分8.   加DMSO到反应混合物中至其体积含量为
 20％9.   肽偶联(第二部分)                         1×16分10.  加入3.8当量的二异丙基乙胺至反应混合物中11.  肽偶联(第三部分)                         1×7分12.  DCM洗涤                                  3×1分13.  若转化非完全，重复偶联步骤(返回第5步)14.  10％的乙酸酐，5％二异丙基乙胺溶于DCM     1×2分15.  10％的乙酸酐溶于DCM                      1×4分16.  DCM洗涤                                  4×1分17.  返回1
Boc-Cl和PyBrop被用作在N-甲基氨基酸或含N-甲基的结构单元后偶联氨基酸的试剂。反应时间相应增长。在液相合成时，分别使用Boc-氨基酸NCAs(N-叔-丁基氧羰基-氨基酸-N-羧酿酐)或Z-氨基酸-NCAs(N-苄氧羰基-氨基酸-N-羧酸酐)于这种偶合方式最为有利。b)以Fmoc保护基的合成循环步骤：1.  DMF洗涤                           1×1分2.  20％哌啶溶于DMF                   1×4分3.  20％哌啶溶于DMF                   1×16分4.  DMF洗涤                           5×1分5.  加入预活化的保护氨基酸(以1
当量的TBTU和1.5当量的
DIPEA在DMF活化)；
肽偶联                            1×61分6.  DMF洗涤                           3×1分7.  若转化反应未完全，重复偶联
(返回5)8.  10％的乙酸酐溶于DMF               1×8分9.  DMF洗涤                           3×1分10. 返回2
Boc-Cl和PyBrop用作在N-甲基氨基酸或含N-甲基的结构单元后偶联氨基酸的试剂。反应时间相应增长。II.N末端的还原烷基化
AIa或AIb中制备的肽-树脂在N端脱去保护(AIb的2-4步或AIa的1-6步)然后与3倍过量的醛或酮在加入3当量的NaCNBH3的DMF/1％的乙酸溶液反应。反应完全后(Kaiser阴性实验)用水，异丙醇.DMF和二氯甲烷洗涤树脂数次。III.Ia和II的肽-树脂处理
减压干燥肽-树脂，并将其放入-TEFLON HF装置(由PENINSULA提供)的反应器中。加入清洗剂，优选的是苯甲醚(1ml/g树脂)，在肽链中含色氨酸情况下用硫醇移去吲哚甲酰基；优选的是乙二硫醇(0.5ml/g树脂)，然后液氮冷却下在HF中缩合。混合物热至0℃，在此温下搅拌45min。氟化氢被减压除去，为除去残留的清洗剂用乙酸乙酯洗涤剩余物，化合物以30％强醋酸提取并过滤，滤液冻干。IV.Ib和II的肽-树脂处理：
减压干燥-树脂并针对氨基酸组合物按下列裂解步骤之一操作(Wade，Tregear，Howard Florey Fmoc Workshop Manual，Melbourne 1985)。
                 裂解条件
 TFA             清洗剂               反应时间1    95％            5％H2O                1.5h2    95％            5％乙二硫醇苯甲醚      1.5h
                 (1∶3)
室温下搅拌适宜的TFA混合物中的肽-树脂悬浮液一定时间，然后树脂被滤掉，以TFA和DCM洗涤。滤液和洗涤液被浓缩，加入二乙醚沉淀化合物，冰浴冷却后，沉淀物被滤掉，放入含30％乙酸中并冻干。V.当使用邻-氯三苯甲基-树脂(Biohellas提供)时，将在乙酸/三氟乙醇/二氯甲烷混合物(1∶1∶3 )的肽-树脂悬浮液室温下搅拌1h。空吸滤去树脂并用裂解溶液洗涤。合并滤液在真空中浓缩并以水处理。沉淀的固体通过过滤或离心除去，以二乙醚洗涤并减压干燥。VI.化合物的纯化和鉴定
使用或不用后序中压色谱(固定相：HD-SIL C-18，20～45μ，100；流动相：梯度A＝0.1％TFA/甲醇，B＝0.1TFA/H2O)以凝胶色谱法(SEPHADEX G-10 G-15/10％醋酸；SEPHADEX LH20/甲醇)进行纯化。产物纯度以分析HPLC法测定(固定相：1002.1mm VYDAC C-18，51，300；流动相：CH3CN/H2O梯度，1％的TFA缓冲，40℃)。用快速原子轰击质谱和1H或13C-谱进行鉴定。
B.具体步骤
  实施例1
Figure C9311264600641
0.4g盐酸苯丙氨酰胺(2mmol)和0.55gBoc-N(CH3)-CH[CH(CH3)2]-CH(OCH3)CH2-COOH(2mmol；以文献方法合成：S.Shibuya.等人，Heterocycles，Vol.31，no.9，1597-1600(1990))溶于DMF中。加入0.4g DEPCN(2.2mmol)和1.4ml二异丙基胺(DIPEA)，反应混合物室温下搅拌一昼夜，减压蒸发溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯并以5％柠檬酸水溶液，水，5％NaHCO3和NaCl溶液彻底洗涤。有机层以Na2SO4充分干燥，过滤，并蒸发至干燥状态。剩余物(0.66g)真空干燥，以5ml TFA/DCM(1∶1)去保护2小时并蒸发至干燥状态。这样得到的去保护片断溶于DMF中并在45℃下与0.44gN-叔丁氧羰基-缬氨酸N-羧酸酐(1.8mmol)反应。搅拌5h后，溶剂在真空蒸发，加入乙酸乙酯，有机层以5％柠檬酸水溶液，5％NaHCO3水溶液，水，NaCl水溶液彻底洗涤有机层，以Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并用5ml TFA/DCM(1∶1)处理剩余物(0.7g，1.3mmol)2h。溶剂混合物蒸发之后，用KOH干燥，剩余物溶于DMF和0.19g N，N-二甲基缬氨酸(1.3mmol；按文献方法合成：参见，例如R.E.Bowmann，J.Chem.Soc.1959，1342)中，加入0.25g DEPCN(1.5mmol)和0.7ml DIPEA。室温下搅拌反应混合物一昼夜，蒸发至干燥并以SEPHADEXLH-20柱层析。收集各馏分产品并蒸发掉溶剂，化合物1的产量为0.46g。
实施例2
0.29g苄胺(2mmol)和0.55gBoc-N(CH3)-CH[CH(CH3)2]-C(OCH3)-CH2-COOH(2mmol，按下列文献所述方法合成：S.Shibuya等人，HeterocyclesVol.31，no.9，1597-1600(1990))溶于DMF。加入0.4g DEPCN(2.2mmol)和1.4ml DIPEA后，室温下搅拌反应混合物一昼夜，减压蒸发溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，并以5％柠檬酸溶液，水，5％ NaHCO3，和NaCl溶液充分洗涤。有机层以Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥状态。剩余物(0.51g)真空干燥，以5ml TFA/DCM(1∶1)脱去保护2h并蒸发至干燥状态。将这样得到的脱保护片段溶于DMF，并与0.4g N-叔丁氧羰基-缬氨酸-N-羧酸酐(1.6mmol)在45℃反应。搅拌5h后，真空蒸发溶剂，加入乙酸乙酯，并以5％的柠檬酸水溶液，5％的NaHCO3水溶液，水和NaCl水溶液充分洗涤有机层，并以Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，残余物(0.51g，1.1mmol)以5ml TFA/DCM(1∶1)处理2h。蒸发溶剂混合物后，用KOH干燥，残余物溶于DMF，并加入0.16g N，N-二甲基缬氨酸(1.1mmol)。0.23g DEPCN(1.4mmol)和0.7ml DIPEA。室温下搅拌反应混合物一昼夜，蒸发至干燥状态，并以SEPHADEX LH-20柱层析。收集产物馏分，蒸发溶剂，获得0.36g化合物1。
可以制备下述化合物，且可以根据实施例1和2的方法制备下列化合物
3.    Xaa Val Xdm Xcx Xab
4.    Xaa Val Xdm Xcx Xac
5.    Xaa Val Xdm Xcx Xat
6.    Xaa Val Xdm Xcx Xbp
7.    Xaa Val Xdm Xcx Xbt
8.    Xaa Val Xdm Xcx Xbu
9.    Xaa Val Xdm Xcx Xbv
10.   Xaa Val Xdm Xcx Xbw
11.   Xaa Val Xdm Xcx Xby
12.   Xaa Val Xdm Xcx Xca
13.   Xaa Val Xdh Xcx Xbq
14.   Xaa Val Xdh Xcx Xbs
15.   Xaa Val Xdm Xat
16.   Xaa Val Xdm Xbp
17.   Xav Val Xdm Xbq
18.   Xav Val Xdm Xbs
19.   Xbo Val Xdm Xbt
20.   Xbo Val Xdm Xbu
21.   Xaa Xaf Xdm Xbv
22.   Xaa Xaf Xdm Xbw
23.    Xav Leu Xdm Xby
24.    Xaa Leu Xdm Xca
25.    Xaa Val Xdm Xcx Xcf
26.    Xaa Val Xdm Xcx Xao
27.    Xax Val Xdm NH2
28.    Xax Val Xdm Xcf
29.    Xax Val Xdm Xao
30.    Xaa Xdm NH2
31.    Xax Xdm NH2
32.    Xaa Xdm Xcf
33.    Xax Xdm Xcf
34.    Xaa Xdm Phe Xcf
35.    Xax Xdm Phe Xcf
36.    Xaa Val Xda Xda NH2
37.    Xaa Val Xda Xda Phe NH2
38.    Xaa Val Xdh Xdh NH2
39.    Xaa Val Xdh Xdh Phe NH2
40.    Xaa Val Xda NH2
41.    Xaa Val Xdb NH2
42.    Xaa Val Xdc NH2
43.    Xaa Val Xdd NH2
44.    Xaa Val Xde NH2
45.    Xaa Val Xdf NH2
46.    Xaa Val Xdg NH2
47.    Xaa Val Xdh NH2
48.    Xaa Val Xdi NH2
49.    Xaa Val Xdk NH2
50.    Xaa Val Xdl NH2
51.    Xaa Val Xdn NH2
52.    Xaa Val Xdo NH2
53.    Xaa Val Xdp NH2
54.    Xaa Val Xdq NH2
55.    Xaa Val Xdm Xcx NH2
56.    Xaa Val Xdm Xcy NH2
57.    Xaa Val Xdm Xcz NH2
58.    Xaa Val Xdm Xds NH2
59.    Xaa Val Xdm Xcw NH2
60.    Xaa Val Xdm Xda NH2
61.    Xaa Val Xar NH2
62.    Xaa Val Xdm Xdc NH2
63.    Xaa Val Xdm Xbf NH2
64.    Xaa Val Xdm Xbg NH2
65.    Xaa Val Xdm Xck
66.    Xaa Val Xdm Xcl
67.    Xaa Val Xdm Xcx Phe NH2
68.    Xaa Val Xdm Xcx Phe Xcf
69.    Xaa Val Xdm Xcx Phe Xao
70.    Xaa Val Xdm Xcx Xad NH2
71.    Xaa Val Xdm Pro NH2
72.    Xaa Val Xdm Xcx Xdr NH2
73.    Xaa Val Xdm Xcx Xcu NH2
74.    Xav Val Xdm Xcx Phe NH2
75.    Xax Val Xdm Xcx Phe NH2
76.    Xaa Val Xdm Phe NH2
77.    xav Val Xdm Phe NH2
78.    Xax Val Xdm Phe NH2
79.    Xas Val Xdm Phe NH2
80.    Xaa Val Xdm Xab
81.    Xaa Val Xdm Xac
82.    Xbh Xdm NH2
83.    Xbi Xdm Xcx NH2
84.    Xbk Xdm Xcx Phe NH2
85.    Xbl Xdh NH2
86.    Xbm Xdh Xcx NH2
87.    Xbn Xdh Xcx Phe NH2
88.    Xaa Xdm Phe NH2
89.    Xas Xdm Phe Xao
90.    Xav Xdm Phe Xcf
91.    Xax Xdm Phe NH2
92.    Xaa Val Xdm OH
93.    Xaa Val Xdm OBzl
94.    Xaa Val Xdm NH2
95.    Xaa Val Xdm Xan
96.    Xaa Val Xdm Xao
97.    Xaa Val Xdm Xap
98.    Xaa Val Xdm Xau
99.    Xaa Val Xdm Xaq
100.   Xaa Val Xar Pro NH2
101.   Xaa Val Xdm Xbz
102.   Xaa Val Xdm Xcb
103.   Xaa Val Xdm Xcc
104.   Xaa Val Xdm Xcd
105.   Xaa Val Xdm Xce
106.   Xaa Val Xdm Xcf
107.   Xaa Val Xdm Xcg
108.   Xaa Val Xdm Xch
109.   Xaa Val Xdm Xci
110.   Xaa Val Xdm Xcm
111.   Xaa Val Xdm Xcn
112.   Xaa Val Xdm Xco
113.   Xaa Val Xdm Xcp
114.   Xaa Val Xdm Xcq
115.   Xaa Val Xdm Xcr
116.   Xaa Val Xdm Xao
117.    Xag Val Xdm NH2
118.    Xah Val Xdm NH2
119.    Xag Val Xdm NH2
120.    Xai Val Xdm NH2
121.    Xak Xaf Xdm NH2
122.    Xal Xaf Xdm NH2
123.    Xam Xaf Xdm NH2
124.    Xas Xaf Xdm NH2
125.    Xav Xaf Xdm NH2
126.    Xaw Val Xdm NH2
127.    Xax Val Xdm NH2
128.    Xay Val Xdm NH2
129.    Xaz Val Xdm NH2
130.    Xba Xaf Xdm Xcf
131.    Xbb Xaf Xdm Xcf
132.    Xbc Val Xdm NH2
133.    Xbd Val Xdm NH2
134.    Xbe Val Xdm NH2
135.    Xbo Xaf Xdm NH2
136.    Xcs Xaf Xdm NH2
137.    Xct Val Xdm NH2
138.    Xcv Val Xdm NH2
139.    Xaa Val Xdt Xcx Phe NH2
140.    Xaa Val Xdt Xcx NH2
141.    Xaa Val Xdt NH2
142.    Xaa Val Xdu Xcx NH2
143.    Xaa Val Xdu NH2
144.    Xdv Val Xdm Xcf
145.    Xdw Val Xdm Xcf
146.    Xdx Val Xdm Xcf
147.    Xaa Val Xar Xae
148.    Xaa Val Xar Xdy表I按实施例1和2制备的化合物的序列鉴定
            化合物编号  序列ID编号
3-14，25-26，70，72，73     1
15-20，28-29，36，38，55-60，62-66，80-81，95-99，101-116，140，142，144-148     2
21-22，131     3
23-24     4
37，39，67-69，74-75，139     5
34-35，89-90     6
76-79     7
84，87     8
71，100     9
符号Xaa…的含义归纳如下：Xaa：N，N-二甲基缬氨酸
Figure C9311264600711
Xad：四氢异喹啉羧酸Xaf：叔-亮氨酸或2-叔-丁基甘氨酸Xag：N，N-二甲基异亮氨酸Xah：N，N-二甲基亮氨酸Xai：N，N-二甲基-叔-亮氨酸Xak：N-脒基-缬氨酸Xal：N-乙酰基-N-甲基缬氨酸Xam：N-甲基-N-苄基缬氨酸
Figure C9311264600721
Xas：N-甲基-N-异丙基缬氨酸
Figure C9311264600722
Xav：N，N-二乙基缬氨酸Xaw：N-氟乙基缬氨酸Xax：N，N-二丙基缬氨酸Xay：N-环丙基缬氨酸
Figure C9311264600731
Figure C9311264600741
Figure C9311264600751
Xbo：N，N-二丙基-叔-亮氨酸
Figure C9311264600752
Figure C9311264600761
Figure C9311264600781
Xcs：N-脲基-缬氨酸Xct：N，N-二甲基苯丙氨酸Xcu：3-噻吩基丙氨酸Xcv：N-甲基-N-异丙基-叔-亮氨酸
Figure C9311264600811
Xdr：3-萘丙氨酸
Figure C9311264600831
Xdv：N-甲基氨基磺酰-缬氨酸Xdw：N-甲基-N-甲基磺酰-缬氨酸Xdx：N-乳酰-N-甲基-缬氨酸
Figure C9311264600832
末端的-NH2表示C-末端氨基酸或结构单元呈酰胺形式。
用常规方法对本发明化合物进行抗癌活性分析，例如包含下述方法。A.体外实验方法：
细胞毒性可以通过附着细胞系的标准方法测定，如微培养四唑鎓分析(MTT)。这种分析方法的细节已公开(Alley，Mc等人，Cancer Research 48：589-601，1988)。指数生长培养的肿瘤细胞如HT-29结肠癌细胞或LX-I肺肿瘤可用于制备微滴平板培养物。96个小井的平板中(在150μl培养基中)每个小井接种5000-20,000个细胞，37℃下生长一昼夜。加入于10倍稀释液中，浓度从10-4M到10-10M的要测试的化合物。然后培养细胞48小时。为确定每个小井中活细胞数，加入MTT染料(50μl的3mg ml的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓盐水溶液)。此混合物于37℃培养5h，然后在每个小井中加入50μl的25％ pH2 SDS。培养一昼夜之后，以ELISA读数器读出每一小井中550nm下的吸收值，利用公式％T/C计算平行的每个小井的+/-SD平均值(处理成活细胞/对照成活细胞％)。
Figure C9311264600841
以生长抑制为50％的T/C时给出的实验化合物的浓度，称为IC50。B.活体内实验：
本发明化合物可以进一步用任何一种不同的活体活性的预诊断分析方法测试，活体活性可表明其在诊断上的实用性。使用裸鼠进行这种诊断分析实验，以本领域公知的方法将原本是人类的肿瘤组织移入小鼠体内，通过给带有移值肿瘤的小鼠服药，来评价这种实验化合物的抗肿瘤效果。
更具体地，将上述生长于无胸腺nede裸鼠中的人体肿瘤用约50mg大小的肿瘤片断，移值入一新的受体动物中，移值那天记为0天，6～10天之后，静脉内或腹膜内注射此实验化合物治疗病鼠，每次剂量5～10只老鼠为一组。每天给药，剂量从10～100mg/Kg体重，给5天，10天或15天，每周两次测定肿瘤直径和体重，用Vernier Capliper测得的直径并用下面公式计算肿瘤体积：
          (长×宽2)/2＝肿瘤重量mg
相对于未治疗的肿瘤，每组治疗都要计算肿瘤重量的平均值，确定每组的T/C值。
                     序列清单(1)一般信息：(i)申请人：
(A)姓名：BASF Aktiengesellschaft
(B)街道：Carl-Boscb-Strasse 38
(C)城市：Ludwigshafen
(E)国家：联邦德国
(F)邮政编码(ZIP)：D～67056
(G)电话：0621/6048526
(H)传真：0621/6048123
(I)电传：1762175170
(ii)发明名称：新型肽，其制备及应用
(iii)序列数目：9
(iv)计算机可读方式：
(A)介质：软盘
(B)计算机：IBM PC兼容机
(C)操作系统：PC-DOS MS-DOS
(D)软件：Patent In Release #1.0，#125版(EPO)(2)ID No：1序列的信息：(i)序列特征：
(A)长：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链数：单链
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：序列ID No：1：
    Xaa    Val     Xaa     Xaa     Xaa
     1                              5(2)ID No：2序列的信息：(i)序列特征：
(A)长：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链数：单链
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：ID No：2序列
    Xaa     Val     Xaa     Xaa      Xaa
     1                                5(2)ID No：3序列的信息：  (i)序列特征：
(A)长：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链数：单链
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：ID No：3序列
    Xaa     Xaa    Xaa     Xaa
     1(2)ID No：4序列的信息：(i)序列特征：
(A)长：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链数：单链
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：ID No：4序列
    Xaa     Leu    Xaa     Xaa
     1(2)ID No：5序列的信息：(i)序列特征：
(A)长：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链数：单链
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：ID No：5序列
    Xaa     Val      Xaa     Xaa     Phe
     1                                5(2)ID No：6序列的信息：(i)序列特征：
(A)长：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链数：单链
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：ID No：6序列
    Xaa     Xaa      Phe      Xaa
     1(2)ID No：7序列的信息：(i)序列特征：
(A)长：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链数：单链
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：ID No：7序列
    Xaa     Val      Xaa      Phe
    1(2)ID No：8序列的信息：(i)序列特征：
(A)长：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链数：单链
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：ID No：8序列
    Xaa     Xaa    Xaa     Phe
     1(2)ID No：9序列的信息：(i)序列特征：
(A)长：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链数：单链
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：ID No：9序列
    Xaa     Val    Xaa      Pro
     1流程图1：在聚合物支持体上的Boc保护基技术
Figure C9311264600901
Boc＝叔-丁氧羰基保护基PG＝侧链保护基R＝氨基酸侧链流程图2：在聚合物支持体上的Fmoc保护基技术
Figure C9311264600911
Fmoc＝9-芴甲氧羰基保护基PG＝侧链保护基R＝氨基酸侧链

Claims (8)

1、式I的肽及其与生理上可接受的酸形成的盐：
Figure C9311264600021
其中
R1是C1-7烷基；
R2是氢或C1-4烷基或
R1-N-R2可以一起形成5元杂环；
X是氢、C1-5烷基或环烷基；
A选自缬氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、别异亮氨酰、3-叔丁基丙氨酰、2-叔丁基甘氨酰、2-乙基甘氨酰、或2-环己基-甘氨酰残基；
R3是氢或C1-5烷基；
B是C1-5烷基或环烷基；
D是氢、羟基、乙酰氧基、或C1-5烷氧基；
E是氢或C1-5烷基；
R7是-NR4-CHG-CHK-CHL-CO-；
R4是氢或C1-5烷基；
G是氢或烷基；
K是氢、羟基、乙酰氧基、或C1-5烷氧基；
L是氢或烷基；或
R4与G一起是-(CH2)4-、-(CH2)3-、或-CH2-CH(OH)-CH2-；
M选自1-氨基-戊基-1-羰基、缬氨酰、2-叔丁基甘氨酰、脯氨酰、羟基脯氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、3-环己基丙氨酰、苯基丙氨酰、四氢异喹啉基-2-羰基、3-噻唑基丙氨酰、3-噻吩基丙氨酰、组氨酰、2-氨基吲哚基-2-羰基、酪氨酰、3-吡啶基丙氨酰、3-叔丁基丙氨酰、2-环己基甘氨酰、或3-萘基丙氨酰残基；
b和d独立地为0或1；
Q是式NR5R6的氨基部分，其中
R5是H、羟基、C1-7烷氧基、苄氧基、C1-7烷基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基或C3-7环烷基；
R6是H、C1-7烷基、苯基、苄基、萘基、二苯甲基、萘基甲基、吡啶基、吡啶甲基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、芴基、氨基芴基、嘧啶基、5元杂芳基、或-CHR7-5元杂芳基。
2、式I的肽及其与生理上可接受的酸形成的盐：
Figure C9311264600031
其中
R1是C1-7烷基；
R2是氢或C1-4烷基或
R1-N-R2可以一起形成5元杂环；
X是氢、C1-5烷基或环烷基；
A选自缬氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、别异亮氨酰、3-叔丁基丙氨酰、2-叔丁基甘氨酰、2-乙基甘氨酰、或2-环己基-甘氨酰残基；
R3是氢或C1-5烷基；
B是C1-5烷基或环烷基；
D是氢、羟基、乙酰氧基、或C1-5烷氧基；
E是氢或C1-5烷基；
R7是-NR4-CHG-CHK-CHL-CO-；
R4是氢或C1-5烷基；
G是氢或烷基；
K是氢、羟基、乙酰氧基、或C1-5烷氧基；
L是氢或烷基；或
R4与G一起是-(CH2)4-、-(CH2)3-、或-CH2-CH(OH)-CH2-；
M选自1-氨基-戊基-1-羰基、缬氨酰、2-叔丁基甘氨酰、脯氨酰、羟基脯氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、3-环己基丙氨酰、苯基丙氨酰、四氢异喹啉基-2-羰基、3-噻唑基丙氨酰、3-噻吩基丙氨酰、组氨酰、2-氨基吲哚基-2-羰基、酪氨酰、3-吡啶基丙氨酰、3-叔丁基丙氨酰、2-环己基甘氨酰、或3-萘基丙氨酰残基；
b和d独立地为0或1；
Q是式NR5R6的氨基部分，它形成选自下列的结构：
Figure C9311264600041
3、式I的肽及其与生理上可接受的酸形成的盐：
Figure C9311264600042
其中
R1是C1-7烷基；
R2是氢或C1-4烷基或
R1-N-R2可以一起形成5元杂环；
X是氢、C1-5烷基或环烷基；
A选自缬氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、别异亮氨酰、3-叔丁基丙氨酰、2-叔丁基甘氨酰、2-乙基甘氨酰、或2-环己基-甘氨酰残基；
R3是氢或C1-5烷基；
B是C1-5烷基或环烷基；
D是氢、羟基、乙酰氧基、或C1-5烷氧基；
E是氢或C1-5烷基；
G是氢或烷基；
K是氢、羟基、乙酰氧基、或C1-5烷氧基；
L是氢或烷基；
M选自1-氨基-戊基-1-羰基、缬氨酰、2-叔丁基甘氨酰、脯氨酰、羟基脯氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、3-环己基丙氨酰、苯基丙氨酰、四氢异喹啉基-2-羰基、3-噻唑基丙氨酰、3-噻吩基丙氨酰、组氨酰、2-氨基吲哚基-2-羰基、酪氨酰、3-吡啶基丙氨酰、3-叔丁基丙氨酰、2-环己基甘氨酰、或3-萘基丙氨酰残基；
b为0或1；
Q是羟基、C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基或取代的或未取代的氨基。
4、式I的肽及其与生理上可接受的酸形成的盐：
Figure C9311264600061
其中
R1是C1-7烷基；
R2是氢或C1-4烷基或
R1-N-R2可以一起形成5元杂环；
X是氢、C1-5烷基或环烷基；
A选自缬氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、别异亮氨酰、3-叔丁基丙氨酰、2-叔丁基甘氨酰、2-乙基甘氨酰、或2-环己基-甘氨酰残基；
R3是氢或C1-5烷基；
B是C1-5烷基或环烷基；
D是氢、羟基、乙酰氧基、或C1-5烷氧基；
E是氢或C1-5烷基；
R7是-NR4-CHG-CHK-CHL-CO-；
R4是氢或C1-5烷基；
G是氢或烷基；
K是氢、羟基、乙酰氧基、或C1-5烷氧基；
L是氢或烷基；或
R4与G一起是-(CH2)4-、-(CH2)3-、或-CH2-CH(OH)-CH2-；
b为0或1；
Q是苯氧基、苄氧基或取代的或未取代的氨基。
5、式I的肽及其与生理上可接受的酸形成的盐：
Figure C9311264600062
其中
R1是C1-7烷基；
R2是氢或C1-4烷基或
R1-N-R2可以一起形成5元杂环；
X是氢、C1-5烷基或环烷基；
A选自缬氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、别异亮氨酰、3-叔丁基丙氨酰、2-叔丁基甘氨酰、2-乙基甘氨酰、或2-环己基-甘氨酰残基；
R3是氢或C1-5烷基；
B是C1-5烷基或环烷基；
D是氢、羟基、乙酰氧基、或C1-5烷氧基；
E是氢或C1-5烷基；
G是氢或烷基；
K是氢、羟基、乙酰氧基、或C1-5烷氧基；
L是氢或烷基；或
Q是羟基、C1-5烷氧基、或苄氧基。
6、式I的肽及其与生理上可接受的酸形成的盐：
其中
R1是C1-7烷基；
R2是氢或C1-4烷基；
X是C1-5烷基；
A是缬氨酰；
R3是氢或C1-5烷基；
B是C1-5烷基；
D是羟基或C1-5烷氧基；
E是氢；
G是氢或烷基；
K是氢、羟基、乙酰氧基、或C1-5烷氧基；
L是氢或烷基；或
M是苯基丙氨酰；
d是0或1；
Q是取代的或未取代的氨基。
7、式I的肽及其与生理上可接受的酸形成的盐：
其中
R1是C1-7烷基；
R2是氢或C1-4烷基；或
R1-N-R2可以一起形成5元杂环；
X是C1-5烷基；
A是缬氨酰、
R3是氢或C1-5烷基；
B是C1-5烷基；
D是羟基或C1-5烷氧基；
E是氢；
G是氢或烷基；
K是氢、羟基、乙酰氧基、或C1-5烷氧基；
L是氢或烷基；或
M是苯基丙氨酰；
d是0或1；
Q是式NR5R6的氨基部分，其中
R5是H、羟基、C1-7烷氧基、苄氧基、C1-7烷基、氟代乙基、二氟乙基、或三氟乙基；
R6是H、C1-7烷基、苯基、苄基、萘基、二苯甲基、萘基甲基、吡啶基、吡啶甲基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、芴基、氨基芴基、嘧啶基、5元杂芳基、或-CHR7-5元杂芳基。
8、一种用于治疗肿瘤的药物组合物，该组合物包含可药用载体和治疗上有效量的权利要求1的化合物。
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