HUT72067A

HUT72067A - Dolostatin analog

Info

Publication number: HUT72067A
Application number: HU9501754A
Authority: HU
Inventors: Bernd Janssen; Andreas Haupt; Cynthia Romerdahl; Kurt Ritter; Dagmar Klinge; Gerhard Keilhauer; Teresa Barlozzari; Xiao-Dong Qian
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1992-12-16
Filing date: 1993-12-04
Publication date: 1996-03-28
Also published as: CZ157595A3; SI9300661A; ES2151921T3; HRP931504A2; HU9501754D0; EP0674652B1; CN1095724A; US5502032A; RU2132334C1; CZ286752B6; AU5695994A; JPH08504415A; PL178766B1; TW400335B; CN1057095C; PL309353A1; FI952961A; FI952961A0; IL107987A; ZA939389B

Description

A találmány tárgyát új peptidek és azok származékai képezik, amelyek a daganatos megbetegedések kezelésére potenciálisan jobb terápiás felhasználási lehetőséget jelentenek, mint a Dolastatin-10. Továbbá a Dolastatin 10-zel szemben, amelyet szűkös természetes forrásokból fáradságos munkával kell tisztítani, a találmány szerinti vegyületek a szokásos módszerekkel szintetikusan állíthatók elő, amint azt a továbbiakban részletesen ismertetni fogjuk. Ezen kívül a Dolastatin-10 savakkal szemben instabil. A szakirodalomban leírtak viszont a molekula szerkezetében bekövetkezett kis változások is az aktivitás teljes elvesztését okozhatják [Biochemical Pharmacology, 40,(8) 1859-64 (1990)].

A találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak az (I) általános képletű űj peptidek, valamint azok fiziológiailag elviselhető savakkal képezett sói, amely képletében

R¹ jelentése alkoxi-, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-; alkil-, előnyösen 1-7 szénatomos alkil-; cikloalkil-, előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkil-; alkil-szulfonil-, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-; trifluor-etil-, fluor-etil-, difluor-etil-, trfifluor-acetil-, amidino-, ureido-, piperidino-szulfonil-, morfolino-, -szulfonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, alkoxi-karbonil-, előnyösen (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy szulfamoil-csoport, utóbbi alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet; hidroxicsoport, fenil-szulfonil-csoport, amely legfeljebb háromszor szubsztituált lehet egymástól függetlenül az alábbi csoportok valamelyikével:

alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, dimetil-amino-, nitro- vagy (trifluor-metil)-csoport vagy halogénatom; vagy -NR⁸R⁹ általános képletű aminocsoport, amely képletben R⁸ és R⁹ egyaránt lehet hidrogénatom vagy alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom, alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen 3-7 szénatomos cikloalkil-, acil-, előnyösen 1-8 szénatomos acilcsoport; benzoil- vagy benzilcsoport, amelyek mindegyike legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül az alábbi csoportok valamelyikével: nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-, alkil-, előnyösen 1-4 szénato-mos alkil- és alkoxi-, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

R⁴-N-R² együttesen lehet 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek fenil-, benzil-, alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, dimetil-amino-, nitro-, oxo-, tienil-, karbamoil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport;

X jelentése hidrogénatom, alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkil-, cikloalkil-, előnyösen ciklohexil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;

A jelentése valil-, izoleucil-, leucil-, alloizoleucil, a-amino-izobutanoil-, 3-terc-butil-alanil-, 2-terc-butil-glicil-, 3-ciklohexil-alanil-, 2-etil-glicil- vagy 2-ciklohexil-glicil-maradék;

R³	jelentése hidrogénatom vagy alkil-, előnyösen 1-5 szén- atomos alkilcsoport,
B	jelentése hidrogénatom, alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkil-, cikloalkil-, előnyösen ciklohexil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;
D	jelentése hidrogénatom, acetoxi-, hidroxi- vagy alkoxi-, előnyösen 1-5 szénatomos alkoxicsoport;
E	jelentése hidrogénatom vagy alkil-, előnyösen 1-5 szén- atomos alkilcsoport; vagy

B és E együtt az alábbi csoportokat képezhetik: -(CH₂)₃-

R⁷	-(CH₂)₂-, ch(ch₃)ch₂ch₂-, -ch(oh₃)ch₂-, -c(ch₃)₂-ch₂ch₂vagy -C(CH₃)₂-CH₂-; jelentése az -NR₄-CHG-CHK-CHL-CO- vagy az (a) általános
R⁴	képletű csoport, amely utóbbi képletben V jelentése oxigén- vagy kénatom, Y¹ jelentése hidrogénatom, Z¹ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy Y¹ és Z¹ együtt kötést képezhetnek, W¹ jelentése hidrogénatom, alkil-, előnyösen 1-6 szén- atomos alkil- vagy fenilcsoport; jelentése hidrogénatom vagy alkil-, előnyösen 1-5 szén-
G	atomos alkilcsoport; jelentése hidrogénatom, alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;
K	jelentése hidrogénatom, acetoxi-, hidroxi- vagy alkoxi-, előnyösen 1-5 szénatomos alkoxicsoport;

L jelentése hidrogénatom vagy alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport; vagy

R⁴ és G együtt az alábbi csoportokat képezhetik: -(CH₂)₄-, -(CH₂)₃- vagy -CH₂-CH(OH)-CH₂-;

M jelentése 1-amino-pentil-l-karbonil-, valil-, 2-(terc-butil)-glicil-, prolii-, hidroxi-prolil-, izoleucil-, leucil-, 3-ciklohexil-alanil-, fenilalanil-, tetrahidroizokinolil-2-karbonil-, 3-tiazolil-alanil-, 3-tienil-alanil-, hisztidil-, 2-amino-inden-2-karbonil-, tirozil-,

3-piridil-alanil-, 3 -(terc-butil)-alanil-, 2-ciklohexil-

-glicil- vagy 3-naftil-alanil-maradék; vagy

R¹R²N-CHX-CO- és A együtt a (b), (c) vagy (d) általános képletú csoportokat jelenti, amely képletekben

T jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport;

U jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport;

n értéke 1, 2 vagy 3

Y jelentése oxigén- vagy kénatom;

Y jelentése hidrogénatom;

Z jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen metilcsoport; vagy

Y és Z együtt kötést képezhet;

W jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;

a, b és d értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;

Q jelentése hidroxi-, alkoxi-, előnyösen 1-5 szénatomos al • · koxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, illetve szubsztituált vagy szubsztituálatlan aminocsoport;

azzal a fenntartással, hogy ha b és d értéke egyaránt 0, akkor Q jelentése a hidroxi- és alkoxicsoporttól eltérő.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló módszerek, az ezeket a vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények, továbbá ezen készítményeknek emlősökben előforduló daganatos megbetegedések kezelésére alkalmas módszerek is.

A találmány szerinti általános képletű vegyületek egyik aéosztályát képezik azok a vegyületek, amelyekben az rA-N-R²általános képletű csoport jelentése az alábbi 5- vagy 6-tagú heterociklusok valamelyike: 1-pirrolidinil-, 1-pirrolil-, 1-pirazolil-, 1-imidazolil-, 1,2,4-triazol-l-il, piperidino-, morfolino-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il- és 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-csoport, melyek lehetnek szubsztituálatlanok, illetve egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáltak egymástól függetlenül az alábbi csoportok valamelyikével: fenil-, benzil-, alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, dimetil-amino-, nitro-, tienil-, karbamoil-, etoxi-karbonil- vagy oxo-csoporttal.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alosztályát képezik azok a vegyületek, amelyekben Q jelentése R⁵-N-r6 általános képletű aminocsoport, amely képletben

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi- vagy 1-7 szénatomos • · alkoxi- vagy benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-, vagy fluor-etil- vagy difluor-etil- vagy trifluor-etil- vagy

3-7 szénatomos cikloalkil-csoport ;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egy-mástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzilcsoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,N-dibenzil-karbamoil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, vagy 1-4 szénatomos akoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy naftilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidrilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, • · · · • · · « fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy bifenililcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy trifenil-metil-csoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trilfuor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidril-etil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidril-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy naftil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsz • ·· · tituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy acenaftenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy acenaftenil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil -karbamoil - , 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy piridilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy piridil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos al ··· · koxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benztiazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzizotiazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzpirazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzoxazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy fluorenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubszti11 ’ ” ···:: .··. —· • · ·* :.: ·· ·· · · ·..· ·..· tuált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy amino-fluorenil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy pirimidilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, etoxi-karbonil-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportokkal); vagy

5-tagú heteroarilcsoport [amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, tio-metil-, tio-etil-, tio-fenil-, piridil-metil-, acetil-, etoxi-karbonil-metil-, karbamoil-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénato- mos alkilcsoporttal, amely ciklikus rendszer képezhet; továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy fenilcsoporttal (amely legfeljebb négyszeresen szubszti• · :

·· · • · · · ·♦ ·' « · • ·· · tuált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal), benzilcsoporttal (amely legfeljebb négyszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, naftil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal)]; vagy -CHR⁷-5-tagú heteroarilcsoport [amely általános képletű csoport legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, metoxi -karbonil- , etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, karbamoil-, benzil-oxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-,

1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, fenil-, benzil-, naftil- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, a fenti általános képletben R⁷ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilvagy benzilcsoport; vagy R⁷ és R^ együtt -(CH2)3 - vagy -(CH₂)₄- csoportot képeznek.

A találmány szerinti vegyületek egy másik alosztályát azok a vegyülecek alkotják, amelyekben az R^-N-R^ általános képletű molekularész az alább felsorolt csoportok valamelyikét jelentheti: 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1-pirrolidinil-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 4-(difenil-metil)-piperazin-l-il-, morfolino-, 4-[9-(9,10-dihidro)-antril]-piperazin-l-il-, piperazinil-, 4-(9- fluorenil)-piperazin-1-il-, 4 -{5 -(dibenzo[a,d]cikloheptil) }• » ·»** ···· «

-piperazin-l-il-, 2-(hidroxi-metil-pirrolidin-l-il-, 2-(metoxi-metil)-pirrolidin-1-il-, 4-(difenil-metilén)-piperidin-l-il-,

6,7-difenil-3-azabiciklo [3,2,0]hept-3-il- vagy 6-fenil-3-azabiciklo [3 , 2 , 0] hept-3-il- vagy 4-(2,2-difenil-acetil)-piperazin-l-il-csoport, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáltak halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, oxo-, ciano-, N,N-dimetil-amino-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, amely ciklikus rendszert képezhet, továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, naftil-, pirimidil-, etoxi-karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, pírrólidinil-, piperidinil-, tienil-, pirrolil-, N-izopropil-karbamoil-metil-, pirrolidino-karbonil-metil-, morfolino-karbonil-metil- vagy benzilcsoporttal (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, tio-metil- vagy a megfelelő szulfoxid- illetve szulfoncsoporttal, vagy tioetil-, illetve a megfelelő szulfoxid vagy szulfoncsoporttal, ezen kívül 1-4 szénatomos alkil- és

1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal) vagy fenilcsoporttal (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, tio-metil-, tio-etil-, 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxicso porttal).

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben a b értéke zéró.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek még egy másik alcsoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben d értéke zéró, b jelentése az -NR⁴-CHG-CHK-CHL-CO- általános képletű csoport, és Q jelentése hidroxi- és alkoxicsoporttól eltérő.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek még egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben b és d értéke egyaránt zéró, és Q jelentése hidroxi- és alkoxicsoporttól eltérő.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben d értéke zéró és R⁷ az (a) általános képletű csoportot jelenti.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben az a értéke zéró.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek még egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben a és d értéke egyaránt zéró.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben b és d értéke egyaránt 1 és Q jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy (benzil-oxi)-csoport.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentése a következő:

R¹ etil-, metil-, trifluor-etil-, difluor-etil-, izopropil-, propil-, butil-, pentil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ureido-, mezil-, tozil-, naftil-szulfonil-, fenil-szulfo15 ηίΐ-, 2,4,6-trimetil-szulfon.il-, (benzil-oxi)-karbonil - , tere-butoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, morfolino-szulfonil-, terc-butil-amino-szulfonil-, metil-amino-szulfonil-, trifluor-acetil-, amino-, N,N-dimetil-amino-, N,N-dietil-amino-, N,N-diizopropil-amino-, amidino- vagy metoxiesoport;

R² hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, propil-, butil-, ciklopropil-, formil-, acetil-, propionil-, 2-metil-propionil-, pivaloil-, benzoil-, illetve benzil-, 4-metil-benzil-, 4 -(trifluor-metil)-benzil-, 4-fluor-benzil-,

4-metoxi-benzil-, 4-butoxi-benzil-, 4-terc-butil-benzil-, 4-fenoxi-benzil-, 4 -(benzil-oxi)-benzil-, 2,4-dimetil-

-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-,

2,4,6-trimetoxi-benzil-, 4-izopropil-benzil-, 3-(trifluor-metil)-benzil-, 2,5-dimetoxi-benzil-, 2,6-dimetoxi-benzil- vagy 3,4,5-trimetoxi-benzil-, 3,5-bisz-(trifluor-metii)-benzil- vagy 2-(trifluor-metil-benzil-csoport;

vagy

R⁴-N-R² együtt a következő csoportok valamelyikét jelenti:

1-pirrolil-, 2,5-dimetil-l-pirrolil-, 2,3,4,5-tetrametil-1-pirrolil-, 3-etil-2,4-dimetil-1-pirrolil-, 1-imidazolil-, 1-pirazolil-, 2-metilimidazol-l-il-, 2,4,5-trimetil-imidazol-l-il-, 4-karbamoil-imidazol-l-il-, 5-karbamoil-imidazol-l-il-, 2-izopropil-imidazol-l-il-, 3,4,5-trimetil-pirazol-l-il-, 3-metil-pirazol-1-il-, 2-etil-imidazol-1-il-, 4-metil-imidazol-1-il-, 3,5-dimetil-pirazol-l-il·-, 2-fenil-imidazol-l-il-, 4,5,6,7-tetrahidro- 16

V · ♦· • » ·♦

-indol-1-il-, 2-etil-l-pirrolil-, 4-fenil-imidazol-l-il-,

3-metil-4-nitro-pirazol-1-il-, 4-(etoxi-karbonil)-pira- zol-l-il-, 3-metil-l-pirrolil-, 2-benzil)-imidazol-l-il-,

5-(2-tienil)-pirazol-1-il-, 5-nitro-pirazol-l-il-,

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il-, 3,5-di(tere-bútil)-pi- razol-l-il-, 5-fenil-3-metil-pirazol-1-il-, 4-fenil-3-metil-pirazol-l-il-, 4-bróm-3-metil-pirazol-l-il-, 3,5-difenil-pirazol-l-il-, 4-metil-pirazol-l-il-, 4-bróm-3,5-dimetil-pirazol-l-il-, 1,2,4-triazol-1-il-, 3-nitro-1,2,4-triazol-l-il-, 3,5-dimetil-1,2,4-triazol-1-il-, 1-pirrolidinil-, 2,5-dimetil-pirrolidin-l-il-, piperidino-, 2,6-dimetil-piperidin-l-il-, 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-l-il-, 4,4-dimetil-piperidin-1-il-, 4-terc-butil-, piperidin-l-il-, 4-(dimetil-amino)-piperidin-1-il- , 4-fenil-piperidin-l-il-, 4-benzil-piperidin-1-il-, morfolino-,

3.5- dimetil-tetrahidro-1,4-oxazin-4-il-, 3-etil-5-metil-

-tetrahidro-1,4-oxazin-4-il-, 2,6-dietil-tetrahidro-1,4 -oxazin-4-il-, 2,6-dimetil-tetrahidro-1,4-oxazin-4-il-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 2,6-dimetil-tetrahidro-1,4 -tiazin-4-il-, 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-,

3.5- dimetil-piperidin-1-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4 -tiazin-4-il-, és szukcinimido-csoport;

X hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, 2-metil-propil-,

1-metil-propil-, terc-butil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport ;

A valil-, izoleucil-, leucil-, alloizoleucil-, 3-(terc-butil) -alanil-, 2-(terc-butil)-glicil,

3-ciklohexil-ala• · • ·· ·

- 17 - .....

nil-, 2-etil-glicil- vagy 2-ciklohexil-glicil-maradék;

R³ hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;

B hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, 2-metil-propil-,

1-metil-propil-, terc-butil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;

D hidrogénatom, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy terc-butoxicsoport;

E hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil- vagy terc-butilcsöpört; vagy

B és E együtt a következő csoportokat képezhetik: -CH₂)₂~, -(CH₂)₃, -CH(CH₃)-CH₂- vagy -C(CH₃)₂-CH₂-;

R⁷ -NR⁴-CHG-CHK-CHL-CO- vagy az (a) általános képletű csoportok, amely képletekben

Y jelentése oxigén- vagy kénatom,

Y¹ jelentése hidrogénatom,

Z¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy

Y¹ és Z¹ együtt kötést képezhet,

W¹ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, terc-butil- vagy fenilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

G jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, 2-metil-propil-, Ι-metil-propil-, terc-butil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;

K jelentése hidrogénatom, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy terc-butoxi-csoport;

L jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy izopropilcsoport; vagy • · * • · .··.

: ·’··· ·*·.

- 18 - ’

R⁴ és G együtt a kővetkező csoportokat jelentheti: -(CH₂)4-,

-(CH₂)₃- vagy -CH₂-CH(OH)-CH₂)-;

M jelentése valil-, 2-(terc-butil)-glicil-, prolii-, hidroxi-prolil-, izoleucil-, leucil-, 3-ciklohexil-alanil-, fenilalanil-, tetrahidroizokinolil-2-karbonil-, 3-tiazolil-alanil-, 3-tienil-alanil-, 2-amino-indenil-2-karbonil-, tirozil-, 3-piridil-alanil-, 3 -(terc-butil)-alanil-,

2-ciklohexil-glicil- vagy 3-naftil-alanil-maradék;

a, b, és d értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1; vagy R¹R²N-CHX-CO és A együtt a következő képletek valamelyikével ábrázolt csoportot képeznek:

• ·

co-

• · 4

·♦·

co-

ο

CH3 CH3 • ·· ·

ch₃

<✓113

Q hidroxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi vagy -NR⁵-R⁶általános képletű csoport, amely képletben

R⁵ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, trifluoretil-, fluor-etil-, difluor-etil-, propil-, izopropil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport ;

R⁸ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, trifluoretil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, 2-(trfiluor-metil)-'benzil-, benzil-, 4-metil-benzil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-, 4-fluor-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-butoxi-benzil-, 4-(terc-butil)-benzil-, 4-fenoxi-benzil-, 4-(benzil-oxi)-benzil-, 2,4-dimetil-benzil-, 4-izopropil-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetoxi-benzil-, 3 -(trifluor-metil)-benzil-, 2,5-dimetoxi-benzil-,

2,6-dimetoxi-benzil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-, 3,5- bisz(trifluor-metil)-benzil- vagy (1,2,3,4-tetrahid• · ro-6-naftil)-metil-csoport, 1-metil-pírról-2-il-metil-, 2-furil-metil-, 5-(2,4-difluor-fenil)- 2-furil-metil-, 2-tienil-metil-, 5-metil-2-tienil-metil-,

3-tienil-, 3-metil-izoxazol-5-il-metil-, 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil-, 4-piridil-metil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil- és 5-karbamoil-2-piridil-csoport, 2-fenil-l-[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-etil, 2-fenil-l-[4-(metoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-fenil-l-[4-(N,N-dimetil-karbamoil)tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil-l-[4-(N-benzil-karbamoil-1iazol-2-il] -etil-, 2-fenil-l-(4-karbamoil-1iazol-2-il)-etil-, 2-fenil-l-[4-(etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-etil, 2-fenil-l-[4-(N,N-dibenzil-karbamoil) -tiazol-2-il]-etil, 2-fenil-l-[4-benzil-oxi-karbonil)-tiazol-2-il] -etil, 2 -fenil-1-(4,5-dimetil-tiazol-2-il) -etil-, 2-fenil-l-[5-fenil-4-(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-etil·-, 2-fenil-l-(4-metil-tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil-l-[5-fenil-4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il] -etil-, 2-fenil-l-(4-fenil- tiazol -2- il) - etil-, 2-fenil-l - (4- fen.il-5-metil-tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil-l - [4-(1-naftil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-metil-l-[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-propil-, 2-metil-l-[4-(metoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-propil-, 2-metil-1-{4 -[(benzil-oxi) -

-karbonil]-tiazol-2-il}-propil-, 2-metil-l- (4-karbamoil-tiazol-2-il)-propil-, 2-metil-l-[4-(N,N-dimetil-karbamoil) -tiazol-2-il}-propil-, 2-metil-l-[426 • ·

-(N-benzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-propil-, 2-metil-1-[4 -(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il] -propil- ,

2-metil-l-[4-(etoxi-karbamoil)-5-metil-tiazol-2-il]-propil-, 2-metil-l-(4-metil-tiazol-2-il)-propil-,

2-metil-l-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-propil-, 2-metil-!- [5-fenil-4-(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-

-il]-propil-, 2-metil-l-[5-fenil-4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il] -propil-, 2-metil-l- (4-fenil-tiazol-2 -il)-propil-, 2-metil-l-(4-fenil-5-metil-tiazol-2-il)-propil-, 2-metil-l-[4-(1-naftil)-tiazol-2-il·]-propil-, 2-metil-l-[4-(2-naftil)-tiazol-2-il]-propil-, 2 -fenil-1-[4-(2-naftil)-tiazol-2-il]-etil-, [4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il] -metil-, [4- (metoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-metil-, {4-[(benzil-oxi)-karbonil]-tiazol-2-il}-metil-, (-4-karbamoil-tiazol-2-il)-metil-, [4-(N,N-dimetil-karbamoil)-tiazol-2-il]-metil-, [4-(N-benzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-metil-,

-metil-, [4-(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il] [4- (etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il](4,5-dimetil-tiazol-2-il)-metil-, [4 -(N,N-dibenzil-karbamoil)-5-fenil-tiazol-2-il]-metil-, (4-metil-tiazol-2-il)-metil-, [4-(etoxi-karbonil)-5

-fenil-tiazol-2-il]-metil-, (4-fenil-tiazol-2-il)-metil-, (4-fenil-5-metil-tiazol-2-il)-metil-, [4-(l-naftil)-tiazol-2-il}-metil-, [4-(2-naftil)-tiazol-2-il] -metil-, 5-(metoxi-karbonil)-2-furil-, 3-(etoxi-karbonil)-4-metil-2-tienil-, 3,5-bisz (etoxi··· ·’ .·: ·*'· • · · 1 ·· ·· ^: :· ·..·

- 27 -karbonil)-4-metil-2-tienil-, 4-(metoxi-karbonil)-3-tienil-, 2 -(metoxi-karbonil)-4-nitro-3-tienil-,

2.5- diklór-3-tienil-, 2-acetil-3-1ienil-, 2-(metoxi-

-karbonil)-3 -tienil-, 3-ciano-4-metil-5 -(metoxi-karbonil)-2-tienil-, tiazol-2-il-, 5-klór-tiazol-2-il-, 4 -(fenil-szulfonil)-3-tienil-, 5-bróm-tiazol-2 -il-,

4-metil-tiazol-2-il-, 5-nitro-tiazol-2-il-, 4-fenil-tiazol-2-il-, 4-(terc-butil)-tiazol-2-il-, 4-(l-

-naftil)-tiazol-2-il-, 4-(2-naftil)-tiazol-2-il-,

4.5- dimetil-tiazol-2-il-, 4-(trifluor-metil)-tiazol-

-2-il-, ciklopenteno [b]tiazol-2-il-, 4-klór-benztiazol-2-il-,. [4- (etoxi- karbonil) -metil] - tiazol-2-il-, benztiazol-2-il-, 6-metil-benztiazol-2-il-, 1-fenil-3-metil-pirazol-5-il-, 1,3-dimetil-pirazol- 5 -il-, l-metil-3-ciklopropil-pirazol-5-il-, 1-etil-pirázol-5-il-, izoxazol-3-il-, 3-metil-izotiazol-5-il-,

3.5- dimetil-izoxazol-4-il-, 1,3,5-tirmetil-pirazol-4-il-, 5-metil-izoxazol-3-il, 3-metil-izoxazol-5-

-il-, benzizotiazol-3-il-, 3,4-dimetil-izoxazol-5-il-, 3-(etil-1io)-1,2,4-1iadiazol-5-il-, 3-(fenil-tio) -1,2,4 -tiadiazol-5-il-, 3 -(fenil-tio)-1,2,3 -tiadiazol-5-il-, 3-(metil-tio)-1,2,4-tiadiazol-5 -il-, 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il-, 5-metil-1,3,4 -tiadiazol-2-il-, 5-(trifluor-metil) -1,3,4 -tiadiazol-2-il-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5 -(terc-butil) -1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-ciklopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-(N,N-diizopropil-amino)-1,3,4-tiadia28 zol-2-il-, 5-fenil-l,3,4-1iadiazol-2-il-, 5-(3-piridil-metil)-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(4-nitro-fenil)-1,3,4 -1iadiazol-5-il-, 2 -(3 -metil-pentán-3-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(2-metil-benzil)-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 5-klór-benzizoxazol-2-il-, 4-izopropil-2-pirimidil-, 4-metil-5-(etoxi-karbonil)-2-pirimidil-, ciklopenteno[b]-2-pirimidil-, 1-naftil-, 2-metil-l-naftil-, 2,4-dimetil-l-naftil-, 4-metoxi-l-naftil-, 1,3-dimetil-2-naftil-, 2-naftil-, 1-(1-naftil)-etil-, 1-naftil-metil-, (acenaftilén-1-il) -metil-, 1-(2-naftil)-etil-, [fenil-(4-metoxi-fenil)]-metil-, 3,3-difenil-1-propil-, difenil-metil-, 9-fluorenil-, trifenil-metil-, [tritil-], 4-ciano-l-naftil-, 4-fluor-l-naftil-, 7-fluor-l-naftil-, 6-metoxi-2-naftil-, 4-metoxi-2-naftil-, 6-nitro-l-naftil-, 3-nitro-2-naftil-, fenil·-, 4-metil-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 4-(terc-butil)-fenil-, 4-fenoxi-fenil-, 4-(benzil-oxi)-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 2,4-dimetoxi-fenil-, 2,4,6-trimetoxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, 3 -(trifluor-metil)-fenil-, 1,l-difenil-2-etil-, 4'-metoxi-bifenil-4-il-,

4-bifenilil-, 3,2'-dimetil-bifenil-4-il- vagy 2-fluorenil- csoport;

R⁵-N-R³ együtt a következő csoportokat jelenti:

6-fenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il-, 6 ,7-difenil-3-azabiciklo-[3,2,0]hept-3-il-, Ι-pirrolidinil-, 2,6-dimetil-1-pirrolidinil-, 2-(2-tienil)-1-pirrolidinil-, N-metil-N-metoxi-amino-, piperidino-, morfolino-, 2,6-dimetil-tetrahidro-1,4-oxazin-4-il-, 3,5-dietil-tetrahidro-1,4 -oxazin-4-il-, 2,6-dimetil-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4 -ti azin-4-il-, 4,4-dimetil-l-piperidinil-, 2 -(hidroxi-etil)-1-pirrolidinil-, 2 - (metoxi-metil)-1-pirrolidinil-, 4-metil-l-piperazinil-, 4-etil-l-piperazinil-, 4-ciklopentil-1-piperazinil-, 4-izopropil-l-piperazinil-, 4-(etoxi-karbonil) -1-piperazinil-, 4 -(tere-bútil) -1-piperazinil-,

4-formil-1-piperazinil-, 4-(3-klór-fenil)-1-piperazinil-,

4-ciklohexil-l-piperazinil-, 4-[3-(trifluor-metil)-fenil] - 1 -piperazinil - , 4-fenil-l-piperazinil-, 4-[(pirrolidino-karbamoil)-metil]-1-piperazinil-, 4-[(morfolino-karbamoil)-metil]-1-piperazinil-, 4-[(N-izopropil-karbamoil) -metil]-Ι-piperazinil-, 4-ciklopropil-l-piperazinil-,

2,4,6-trimetil-1-piperazinil-, 4-(1-naftil)-1-piperazinil-, 4-(2,2-difenil-acetil)-1-piperazinil-, 4-[4-(terc-butil)-fenil]-1-piperazinil-, 4-[4-(trifluor-metil)-fenil] -1-piperazinil-, 4-(4-metoxi-fenil)-1-piperazinil-, 4-(4-nitro-fenil)-1-piperazinil-, 4-(4-metil-fenil)-1-piperazinil-, 4-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-1-piperazinil-,

4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil-, 4-(4-metil-fenil)-2,6-dimetil-piperazinil-, 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1-piperazinil-, 4-(3-metil-fenil)-1-piperazinil-, 4-(3-metoxi-

-fenil)-1-piperazinil-, 4-(2-metil-fenil)-1-piperazinil-,

4-(2-etoxi-fenil)-1-piperazinil-, 4-[(2-metil-tio)-fenil]-1-piperazinil-, 4-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-piperazinil-,

4-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-l-il-, 4-[9-(9,10-dihid- ro)-antril]-piperazin-l-il-, 4-(difenil-metil)-piperazin-1-il-, 4-(9-fluorenil)-piperazin-l-il-, 4-{5-(dibenzo[a,d]cikloheptil}-piperazin-l-il-, 4-benzil-piperazin-1-il-, 4-[4-(terc-butil)-benzil]-piperazin-l-il-, 4-(difenil-metilén)-piperazin-l-il-csoport;

Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentése a következő:

R¹ etil-, metil-, trifluor-etil-, fluor-etil-, difluor-etil-, izopropil-, propil-, ciklopropil-, benzil-oxi-karbonil-, metoxi-karbonil, laktil-, metil-amino-szulfonil-, tozil-, ureido-, mezil-, N,N-dimetil-amino-, amidino-, vagy metoxicsoport;

R² hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, propil-, butil-, ciklopropil-, formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, benzoil- vagy benzil-csoport; vagy

R^-N-R² együtt 1-pirrolil-, 1-imidazolil-, 1-pirazolil-, 2,5-dimetil-l-pirrolil-, 1,2,4-triazol-1-il-, piperidino-,

2,5-dimetil-l-pirrolidinil-, szukcinimido-, 1-pirrolidino-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1,1-dioxo-tetrahidro-

-1,4-1iazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il- vagy morfolinocsoport;

X hidrogénatom, metil-, izopropil-, 2-metil-propil-, 1-metil-propil-, terc-butil-vagy benzilcsoport;

« ·

A valil-, izoleucil-, leucil-, 2-terc-butil-glicil- vagy 2-etil-glicil-maradék;

R³ hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;

B hidrogénatom, metil-, izopropil-, 2-metil-propil-, 1-metil-propil, terc-butil- vagy benzilcsoport;

D hidrogénatom, hidroxi-, metoxi- vagy terc-butoxi-csoport;

E hidrogénatom, metil-, izopropil-, terc-butil- vagy etilcsoport; vagy

B és E együtt -(CH₂)₃- vagy -(CH₂)₂~ csoport;

R⁷ a következő képletek valamelyikével ábrázolt csoportot jelenti :

·· ··'

CH(CH₃)₂

ch₃

C(CH₃)2

ch₃

C(CH₃)₃ ch.

CH(CH₃)2CH₃ ch₃ ^oh

coch₃

OH ch₃ • · · « ·

C(CH₃)₃

ch₃ OH

C(CH₃)₃

ch₃

M prolii-, hidroxi-prolil-, valil-, izoleucil-, 2-(terc-butil)-glicil-, fenilalanil-, tetrahidroizokinolil-, 2-amino-indenil-2-karbonil-, tirozil- vagy 3-naftil-alanil-maradék;

a, b és d értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1; vagy R^-R^N-CHX-CO- és» A együtt a következő képletek valamelyikével ábrázolt csoportot jelenti:

ch₃

• · · ·

ch₃ o ch₃

Q hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- vagy NR³R³általános képletű aminocsoport, amely képletben

R₅ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, trifluor-etil-, fluor-etil-, difluor-etil-, propil-, izopropil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport ;

R^ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, benzil-, 4-fenoxi-benzil-, 4-(benzil-oxi)-benzil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-, fe• * • · « · nil-, 4-fenoxi-fenil-, 4-(benzil-oxi)-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil- vagy 2-fenil-l-[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-fenil-l-(4-fenil-tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil-1- (4-metil-tiazol-2-il)-etil-, 2-metil-1-(4-fenil-tiazol-2-il)-Ι-propil-, 2-metil-l- [4(etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-1-proil-, 2-metil-1-[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-1-propil, [4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-metil-, (4-fenil-tiazol-2-il)-metil-, [5-fenil-4-(etoxi-karbonil)]-metil-, (4-metil-tiazol-2-il)-metil-, 4-metil-tia-zol-2-il-, 4-(1-naftil)-tiazol-2-il-, tiazol-2-il-,

4-fenil-tiazol-2-il-, 4-trifluor-metil)-tiazol-2-il-,

2-benztiazolil-, 4-(2-naftil)-tiazol-2-il-, benz- izotiazol-3-il-, 5-(trifluor-metil)-1,3,4 -1iadiazol-2-il-, izoxazol-3-il-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-, 3-(metil-tio)-1,2,4-tiadiazol-5-il-, 5-feni1-1,3,4-tiadiazol-2-il-, 3-metil-5-izotiazolil-, 3-fenil-1,2,4-izotiazol-5-il-, 5-klór-benzoxazol-2-il-, 4-izopropil-pirimidin-2-il-, 1-naftil-, 2-naftil-, 1-naftil-metil-, (acenaftilén-l-il)-metil-, 3,3-difenil-1-propil-, difenil-metil-, 9-fluorenil-, tritil-,

2,2-difenil-etil-, 4'-metoxi-bifenil-4-il-, 2-fluorenil-, 6 -(1,2,3,4-tetrahidro-naftil)-metil-, (1-me- til-2-pirrolil)-metil-, furfuril·-, (3-metil-izoxazol- 5-il)-metil-, 4-piridil-, (5-metil-2-tienil)-metil-, (3-tienil)-metil-, (2-tienil)-metil-, (3-piridil)-metil·-, (2-piridil)-metil-csoport;

• · ·

- ' : · ·

R⁵-N-r6 együtt a következő csoportok:

1-pírrólidinil-, 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, N-metil-N-metoxi-amino-, morfolino-, 2-(hidroxi-etil)-1-pirrolidinil-, 2-(metoxi-metil)-1-pirrolidinil-, 4-metil-piperazin-1-il, 4-ciklopentil-piperazin-l-il-, 4-(etoxi-karbonil)-piperazin-1-il 4 -ciklohexil-piperazin-1-il-, 4 -[9 -(9,10-dihidro)-antril]-piperazin-1-il-, 4-(difenil-metil)-piperazin-1-il-,

-fluorenil-piperazin-1-il-, 6,7-difenil-3-azabicik- lo[3,2,0]hept-3-il-, 4-(difenil-metilén)-piperidin-1-il-, 4 -(2-pirimidinil)-piperazin-1-il-, 4-(3,4,5-trímetoxi-fenil)-piperazin-l-il-, 4-benzil-piperazin-1-il- vagy

- {5 -(dibenzo[a,d]cikloheptil) }-piperazin-1-il-csoport. Ezek a példák szemléltetik, de semmilyen tekintetben nem korlátozzák a jelen találmányt.

Az (I) általános képletű vegyületek elsősorban L-aminosavakból vagy L-aminosavakból származtatható komponensekből épülnek fel, de tartalmazhatnak egy vagy több D-aminosavat vagy D-aminosavakból származtatható komponenseket is.

Különösen megfelelő, fiziológiailag elviselhető savak a következők: sósav, citromsav, borkősav, tej sav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, hangyasav, maleinsav, fumársav, almasav, borostyánkősav, malonsav, kénsav, L-glutaminsav, L-aszparaginsav, pirosszőlősav, nyálkasav, benzoesav, glükuronsav, oxálsav, aszkorbinsav és acetil-glicin.

Az új vegyületeket ismert módszerek segítségével lehet előállítani. így a vegyületeket fel lehet építeni szekvenciá • · · · lisan, vagy kisebb fragmentumok összekapcsolásával. A szekvenciális felépítés esetében a peptidlánc C-terminálisától kiindulva lépésenként hosszabbítjuk azt, esetenként egy aminosavat vagy építőelemet kapcsolva hozzá. Ha fragmentumokat kapcsolunk össze, lehetőség van különböző hosszúságú fragmentumok összekapcsolására, ugyanakkor ezeket a fragmentumokat is felépíthetjük szekvenciális módon aminosavakból vagy építőelemekből.

Úgy a szekvenciális, mint a fragmentum kapcsolási eljárás esetében feltétlenül szükséges, hogy az egységek amid kötés létesítésével kapcsolódjanak össze. Erre a célra enzimes és kémiai módszerek egyaránt alkalmazhatók.

Az amid kötés kialakítására alkalmas kémiai módszereket részletesen ismertetik az alábbi szakkönyvek: Müller, Methoden dér organischen Chemie Vo. XV/2, 1-364., Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart & Jung: Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34., 71-82., Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, 85-128., John Wiley and Sons, New York, 1976 és a peptidkémia egyéb alapvető munkái. Különösen előnyösen alkalmazható az azidos módszer, a szimmetrikus és a vegyes anhidrides módszer, az in situ kialakított vagy a preformált aktív észterek alkalmazása, az aminosavak uretán segítségével védett N-karboxi-anhidridjeinek felhasználása, illetve az amid kötés kapcsolást elősegítő reagensek segítségével történő kialakítása. Ilyen reagensek például: a diciklohexil-karbodiimid (DDC), a diizopropil-karbodiimid (DIC), 1-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin (EEDQ), az l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil] -karbodiimid (EDCI), a propán-foszfonsav-anhidrid (PPA), az N,N-bisz(2-oxo-oxazolidin-3-il)-amido-foszforil-klorid (BOP-C1), a bróm-trisz-pirrolidino-foszfónium-hexafluoro-foszfát (PyBrop), a difenil-foszforil-azid (DPPA), a Castro-féle reagens (BOP, PyBop), O-benzotriazolil-N,Ν,N',N'-tetrametil-urónium-sók (HBTU) , a dietil-foszforil-cianid (DEPCN), az 1,l-dioxo-2,3-dihidro-4-hidroxi-3-oxo-2,5-difenil-tiofén (Steglich-féle reagens; HOTDO) és az 1,1-karbonil-diimidazol (CDI). A kapcsolást elősegítő reagenseket alkalmazhatjuk egyedül vagy olyan additív anyagokkal kombinálva, mint például az N,N-dimetil-4-amino-piridin (DMAP), az N-hidroxi-benztriazol (HOBt), az N-hidroxi-benztriazin (HOBt), az N-hidroxi-szukcinimid (HOSu) vagy a 2-hidroxi-piridin.

Míg az enzimes peptidszintézisnél normális esetben eltekinthetünk a védőcsoportok alkalmazásától, addig a kémiai szintézis esetében a peptidkötés kialakításában részt nem vevő reaktív csoportokat reverzibilis módon védeni kell mindkét reaktánsnál. A kémiai peptidszintéziseknél három előnyös védőcsoport-technikát alkalmazhatunk: a (benzil-oxi)-karbonil- (Z), a terc-butoxi-karbonil- (Boc) és a 9-fluorenil-metoxi-karbonil-(Fmoc)-tecnikát. Az azonosítás minden esetben a láncot meghosszabbító egység a-aminocsoportján lévő védőcsoport szerint történik. Az aminosavak védőcsoportjait részletesen tárgyalja az alábbi szakkönyv: Müller, Methoden dér organischen Chemie Vol. XV/1, 20-906., Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. A peptidláncok felépítésére alkalmazott egységeket reagáltathatjuk oldatban, szuszpenzióban vagy a Merrifield által ismertetett [J.

• · • ·· · • · · * · · • · · · · « · • · » ····· · » ·

- 40 - ........

Amer. Chem. Soc. 85 , 2149 (1963)] módszerhez hasonló módon.

Különösen előnyösek azok a módszerek, amelyeknél a peptideket szekvenciálisán vagy fragmentum kapcsolással építjük fel Z, Boc vagy Fmoc védőcsoport technikát alkalmazva oly módon, hogy a reakuánsok egyike a már említett Merrifield technika szerint oldhatatlan polimer hordozóhoz (ezt a továbbiakban gyantának nevezzük) van kötve. Ez utóbbinak tipikus következménye, hogy a polimer hordozón a peptid a Boc vagy a Fmoc védőcsoport technika alkalmazása mellett szekvenciálisán épül fel, és a növekvő peptidlánc a C-terminális részen kovalens kötéssel kapcsolódik az oldhatatlan gyantarészecskékhez (lásd az 1. és a 2. ábrát). Ez az eljárás lehetővé teszi, hogy a reagenseket és a melléktermékeket egyszerű szűréssel távolítsuk el, ezáltal feleslegessé válik az intermedierek átkristályosítása.

A védett aminosavakat és építőelemeket olyan megfelelő polimerekhez kapcsolhatjuk, amelyek az alkalmazott oldószerben oldhatatlanok, és a szűrést megkönnyítő, stabil fizikai állaggal rendelkeznek. A polimernek rendelkeznie kell továbbá olyan funkciós csoporttal, amelyhez az első védett aminosav stabil, kovalens kötéssel hozzákapcsolható. Erre a célra a polimerek egész sora alkalmas, például a cellulóz, a polivinil-alkohol, a polimetakrilát, a szulfonált polisztirol, a klór-metilezett sztirol/divinil-benzol kopolimer (az úgynevezett Merrifield gyanta), a 4-metil-benzhidril-amin-gyanta (MBHA-gyanta), a fenil-acetamido-metil-gyanta (Pam-gyanta), a para-(benzil-oxi)-benzil-alkohol-gyanta, a benzhidril-amin-gyanta (BHA-gyanta), a 4-(hidroxi-meti1)-benzil-oxi-metil-gyanta, [a Breitpohl és • · • ·· · munkatársai által leírt gyanta, Tetrahedron Letters 2 8 , 565 (1987); szállító cég: BACHEM] , a 4 -(2,4-dimetoxi-fenil-amino-metil)-fenoxi-gyanta (szállító cég: Novabiochem) vagy az o-klór-tritil-gyanta (szállító cég: Biohellas).

Az oldatban végrehajtott peptidszintéziseknél minden olyan oldószer megfelelő, amely a reakció körülményei között inért módon viselkedik. Ilyen oldószer különösen a víz, N,N-dimetil-formamid (DMF) , dimetil-szulfoxid (DMSO) , acetonitril, metilén-diklorid (DCM), 1,4-dioxán, tetrahidrofurán (THF), N-metil-2-pirrolidon (NMP) és a fent nevezett oldószerek keverékei. A polimer hordozón végrehajtott peptidszintézisek minden olyan inért szerves oldószerben kivitelezhetők, amelyekben a felhasznált aminosavszármazékok oldhatók, előnyösek azonban azok az oldószerek, amelyek ezen kívül duzzasztják is a gyantát, mint például a DMF, DCM, NMP, acetonitril és a DMSO, valamint ezek keverékei. A szintézis befejezése után a peptidet lehasítjuk a polimer hordozóról. A szakirodalom részletesen ismerteti azokat a körülményeket, amelyek között a peptidek lehasíthatók a különböző típusú gyantákról. A hasítási reakciók leginkább sav- vagy palládium-katalizáltak, így például történhet a hasítás cseppfolyós, vízmentes hidrogén-fluoridban, vízmentes trilfuor-metánszulfonsavban, hígított vagy koncentrált trifluor-ecetsavban; lehetséges továbbá a palládium-katalizált hasítás tetrahidrofuránban vagy THF-DCM elegyben gyenge bázisok, például morfolin jelenlétében, de lehetséges a hasítás ecetsav/metilén-diklorid/trifluor-etanol elegyben is. A választott védőcsoporttól függően a hasítás kö • · — 2 — ··· ····rülményei között ezek a csoportok változatlanok maradhatnak, de le is hasadhatnak. A peptid védőcsoportjainak részleges eltávolítása különösen akkor lényeges, amikor különböző származékképző reakciókat hajtunk végre. Az N-terminális végén dialkilezett peptidek kétféle módon állíthatók elő: egyik lehetőség a megfelelő N,N-dialkil-aminosav kapcsolása oldatban, vagy a polimer hordozón, a másik lehetőség az oldatban történő reduktív alkilezés, például nátrium- [ciano-trihidrido-borát] -tál metanolban, vagy pedig a polimer hordozóhoz kötött peptid reduktív alkilezése 1 % ecetsavat tartalmazó N,N-dimetil-formamidban nátrium-[ciano-trihidrido-borát] és a megfelelő aldehid jelenlétében. A vagy δ-laktám hidakat tartalmazó vegyületeket a megfelelő laktám-áthidalásokat tartalmazó dipeptid egységeknek [R. Freidinger, J. Org. Chem. 104-109 (1982)] a peptidláncba való beépítésével lehet előállítani. Hasonlóképpen, a tiazol-, oxazol·-, tiazolin- vagy oxazolin-gyűrűket tartalmazó vegyületeket is a megfelelő dipeptid-egységeknek a peptidláncba való beépítésével állíthatjuk elő [U. Schmidt et al. : Synthesis, 233-236 (1987) , P, Jouin et al. : Tetrahedron Letters, 2807-2810 (1192), P. Wipf et al.: Tetrahedron Letters, 907-910 (1992), W.R. Tully, J. Med. Chem. 2065 (1991), Synthesis, 235 (1987), T.Shioiri et al.: J. Org. Chem. 1252-1255 (1987), R. Pettit et al.: J. Am. Chem. Soc. 5463-65 (1989)]. Az irodalomban leírtak szerint lehet előállítani az -NR³-CHB-CHD-CHE-CO- és az -NR⁴-CHC-CKH-CHL-CO- építőelemeket például úgy, hogy a megfelelő védett aminosavból származtatott aldehidet a megfelelő alkilező reagenssel reagáltatunk; ilye43

nek például a foszfonátok, foszfor-ilidek és az Evans-féle reagens [S. Shibuya et al.: Heterocycles, 1597-1600 (1990); M. Brown et al.: Angew. Chem. 24-37 (1987); Angew. Chem. 10,104 (1992); T. Shioiri et al.: Peptide Chemistry, 1989, N. Yanaihara Ed.; T. Shioiri, Tetrahedron Letters 931-934 (1991);

K. Koga, Tetrahedron Letters 2395-2398 (1991)] .

A találmány szerinti vegyületek emlősökben előforduló szolid tumorok (például tüdőrák, mellrák, vastagbélrák, prosztatarák, hólyagrák, végbélrák vagy a méhnyálkahártya daganatai) továbbá a vérképző szervek rosszindulatú elfajulásainak (például leukémiák, limfómák) gátlására vagy kezelésére használhatók fel. A kezelés történhet az általánosan használatos gyógyászati, különösen pedig az onkológiai hatóanyagok alkalmazására jellemző módon, beleértve az orális és a parenterális adagolást, így például a szubkután, intravénás, intramuszkuláris és az intraperitoneális adagolást egyaránt. A vegyületeket adhatjuk egyedül vagy gyógyászati készítményként, amely az (I) általános képlet szerinti vegyület mellett a kívánt kezelési mód tekintetében gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot is tartalmaz. Az ilyen gyógyászati készítmény kombinációs készítmény is lehet, azaz tartalmazhat egyéb, gyógyászatilag hatékony komponenst is.

Az emlősöknél alkalmazott dózis az aktív komponens hatékony, tumorgátló hatású mennyiségét tartalmazza, amely viszont függ a szokásos tényezőktől, mint például az alkalmazott vegyület biológiai aktivitásától, az alkalmazás módjától, a kezelendő páciens korától, egészségi állapotától, testtömegétől, • ·

- 44 - ........

a tünetek természetétől és mértékétől, a kezelések gyakoriságától, az egyéb gyógykezelésektől és az elérni kívánt hatástól. A jellemző napi dózis mintegy 5 és 250 mg/testtömeg-kg közé esik orális adagolás esetén, míg parenterális adagolásnál a megfelelő adagolási formák egységenként 10-től 500 mg-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az aktív komponens rendszerint a kombinációs készítmény teljes tömegének 1-90 %-át képezi.

Az új vegyületeket az általában szokásos szilárd vagy folyékony gyógyászati készítmények formájában, azaz bevonat nélküli vagy (film)bevonatú tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, kúpok vagy oldatok formájában adagolhatjuk. Ezek a jól ismert módon állíthatók elő. A készítményekhez az aktív anyagok mellett alkalmazhatjuk a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, mint például a tabletta kötő-, a töltő-, a konzerváló- illetve a tabletta szétesését elősegítő anyagokat, folyékonyság szabályozókat, lágyítókat, nedvesítő és diszpergáló szereket, emulgeálókat, oldószereket, szabályozott hatóanyag- leadása kompozíciókat, antioxidánsokat és/vagy hajtógázokat (lásd: H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Az ilyen módon előállított adagolási formák aktív hatóanyag tartalma tömeg szerint 1-90 % között lehet a szokásos körülmények esetében.

A következő példák — szándékunk szerint — bemutatják a találmányt. A proteinekben előforduló aminosavakat a példákban a szokásos hárombetűs kóddal rövidítjük. Az egyéb rövidítések jelentése a következő: TFA = trifluor-ecetsav, Ac = ecetsav, • · * •· •9 «* *·

Bu = butil, Et = etil, Me = metil, Bzl = benzil.

A. Általános eljárások

I. Az 1. igénypont szerinti peptideket vagy a klasszikus, oldatban végrehajtott, a fentebb leírt sztenderd Z- vagy Boc-módszerrel vagy a szilárd fázisú szintézis sztenderd módszereivel állítjuk elő; ez utóbbi esetben egy, az Applied Biosvstems cég 431A típusú, teljesen automatizált szintetizátorát alkalmazzuk. Ez a készülék a Boc illetve Fmoc védőcsoport technikáktól függően különböző szintetikus ciklusokat használ.

a) A Boc védőcsoport technika szintetikus ciklusa

1. 30 % trifluor-ecetsavat tartalmazó metilén-

	-diklorid	1x3	perc
2 .	50 % trifluor-ecetsavat tartalmazó metiléndiklorid	1x1	perc
3 .	mosás metilén-dikloriddal	5x1	perc
4 .	5 % diizopropil-etil-amin metilén-dikloridban	lxl	perc
5 .	5 % diizoproil-etil-amin N-metil-pirrolidonban	lxl	perc
6 .	mosás N-metil-pirrolidonnal	5x1	perc

7. az előaktivált, védett aminosav hozzáadása (az aktiválás 1 ekvivalens DCC-vel és 1 ekvivalens HOBt-vel történik NMP/DCM elegyben); peptidkapcsolás (l.rész)

8. DMSO hozzáadása a reakcióelegyhez, amíg annak DMSO tartalma térfogat szerint 20 % lesz

9. peptidkapcsolás (2.rész)

10. a reakcióelegyhez 3,8 ekvivalens diizopropil-etil-amint adunk

11. peptidkapcsolás (3.rész)

12. mosás metilén-dikloriddal

1x30 perc

1x16 perc

1x7 perc

3x1 perc

13. ha a konverzió nem teljes, a kapcsolást meg kell ismételni (vissza az 5. lépéshez) « ·

14 .	10 % ecetsav-anhidrid és 5 % diizopropil-etil-amin metilén-dikloridban	1x2	perc
15 .	10 % ecetsav-anhidrid metilén-dikloridban	1x4	perc
16 .	mosás metilén-dikloriddal	4x1	perc
17 .	vissza az 1. lépéshez
	Az N-metil-aminosavakat követő aminosavak	kapcsolásának

elősegítésére B0P-C1 és PyBrop reagenseket alkalmazunk. A reakcióidőket ennek megfelelően megnöveljük. Az oldatban végrehajtott szintézisnél vagy Boc-védett aminosav NCAs-t [N-(tercbutoxi-karbonil)-aminosav N-karboxi-anhidridet] vagy Z-védett aminosav NCAs-t [N-(benzil-oxi-karbonil)-aminosav N-karboxi-anhidridet] használunk előnyösen az ilyen típusú kapcsolásokhoz .

b)	A Fmoc védőcsoport technika szintetikus	ciklusa
1 .	mosás DMF-dal		lxl	perc
2 .	20 % piperidin DMF-ban		1x4	perc
3 .	20 % piperidin DMF-ban		1x16	perc
4 .	mosás DMF-dal		5x1	perc
5 .	az előaktivált, védett aminosav hozzáadása (az aktiválás 1 ekvivalens TBTU-val és 1,5 ekvivalens DIPEA-val történt DMF-ban); peptid kapcsolás	1x61	perc
6 .	mosás DMF-dal		3x1	perc
7 .	ha a konverzió nem teljes, a kapcsolást kell ismételni (vissza az 5. lépéshez)	meg
8 .	10 % ecetsav DMF-ban		1x8	perc
9 .	mosás DMF-dal		3x1	perc
10 .	vissza a 2. lépéshez.
	Az N-metil-aminosavakat követő aminosavak	kapcsolásának

elősegítése céljából a BOP-C1 és PyBrop reagenseket alkalmaz»«·« • V * » · « * · · * *· ♦ • 44 **·» 9 4 · ·

- 47 - .......

zuk. A reakcióidőket ennek megfelelően megnöveljük.

II. Az N-terminális rész reduktív alkilezése

Az Alá vagy az Alb szerint előállított, gyantához kötött peptid N-terminális végéről a védőcsoportot eltávolítjuk (az Alb 2-4. lépései, illetve az Alá 1-6. lépései), majd ezután az aldehid vagy keton 3-szoros moláris feleslegével, és 3 ekvivalens nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tál reagáltatjuk 1 % ecetsavat tartalmazó DMF-ban. Amint a reakció befejeződik (a Kaiser-teszt negatív volt) a gyantát néhányszor átmossuk vízzel, izopropil-alkohollal, DMF-dal és metilén-dikloriddal.

III. Az la és a II szerint kapott peptid-gyanta komplexum feldolgozása

A peptid-gyanta komplexumot csökkentett nyomáson megszárítjuk, és átvisszük egy TEFLON HF berendezés reakcióterébe (szállító cég: PENINSULA). Hozzáadjuk a reaktív molekularészt (ion vagy gyök) megkötni képes adalékanyagot (scavanger-t), előnyösen anizolt (a gyanta minden grammjára 1 ml-t), a triptofánt tartalmazó peptidek esetében valamilyen tiolt is, amely az indol N-ről eltávolítja a védő formilcsoportot; erre a célra előnyösen használható az etán-ditiol (a gyanta minden grammjára 0,5 ml-t), ezt követően — cseppfolyós nitrogénes hűtés közben — hidrogén-fluoridot kondenzáltatunk az elegybe (a gyanta minden grammjára számítva 10 ml-t). Az elegyet engedjük felmelegedni 0 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten keverjük 45 percig. Ezután a hidrogén-fluoridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk (sztrippeljük), és a maradékot átmossuk etil-acetáttal azzal a céllal, hogy a scavanger maradékát eltávolít »·ν* ··«· · *· reww • ν fr » · · • » · · ·· · „ _Λ * · ♦ *··· · ♦ · ·

- 48 - ·*·♦*·· suk. A peptidet 30 %-os ecetsawal extraháljuk, az extraktot szűrjük, majd liofilizáljuk.

IV. Az Ib és II szerint előállított gyanta-peptid komplexum feldolgozása

A peptid-gyanta komplexumot csökkentett nyomáson megszárítjuk, majd az alább ismertetendő hasítási eljárások valamelyikének vetjük alá, az aminosav összetételtől függően (Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985).

Hasítási körülmények
	TFA	Reaktív molekularészt megkötni képes adalékanyag (scavanger)	Reakcióidő
1.	95%	5% víz	1,5 óra
2 .	95%	5% etán-ditiol/anizol (1:3)	1,5 óra

A peptid-gyanta komplexumnak a megfelelő TFA-keverékkel képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverjük a megadott ideig, majd a gyantát kiszűrjük, mossuk trifluor-ecetsavval és metilén-dikloriddal. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítés után betöményítjük, és a peptidet dietil-éterrel kicsapjuk. Jeges fürdőben lehűtjük, a csapadékot szűrjük, felvesszük 30 %-os ecetsavban, és liofilizáljuk.

V. Amikor o-klór-tritil-gyantát (szállító cég: Biohellas) használunk, a peptid-gyanta komplexum szuszpenziót ecetsav/trifluor-etanol/metilén-diklorid (1:1:3) arányú elegyében keverjük szobahőmérsékleten 1 órán keresztül. A gyantát szíva- tással szűrjük, és alaposan átmossuk a hasító oldószerelegygyel. Az egyesített szűrletet vákuumban betöményítjük, és vizet adunk hozzá. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük vagy centrifugáljuk, dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk.

VI. A peptidek tisztítása és jellemzése

A tisztítás gél kromatográfiával történik (SEPHADEX G-10, G-15/10 % HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH), esetenként ezt követően középnyomású kromatográfiát is alkalmazunk (stacioner fázis: HD-SIL C-18, 20-45 μ, 10 nm; mozgó fázis: grádiens elúció az A = 0,1 % TFA/MeOH, B = 0,1 % TFA/HgO eleggyel).

A kapott termékek tisztaságát analitikai HPLC-vel határozzuk meg (stacioner fázis: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 1, 30 nm; mozgó fázis: acetonitril/víz grádiens, 0,1 % trifluor-ecetsavval pufferolva, 40 °C). A jellemzés ezt követően aminosav-analízissal és tömegspektroszkópiával (FAB) történik.

B. Specifikus eljárások

1. példa

cn₃ OMe o • ·

- 50 - ·.’· ··;· ·? ·.'·

0,4 g (2 mmol) fenilalanin-amid-hidrokloridot és 0,55 g N-tere-bútoxi-karbonil)-N-metil-4-amino-3-metoxi-5-metil-hexánsavat [amelyet az irodalomban leírtak szerint szintetizálunk: S. Shibuya et al.: Heterocycles. 21/ 9/ 1597-1600 (1990)] feloldunk N,N-dimetil-formamidban. Hozzáadunk 0,4 g dietil-foszforil-cianidot (DEPÓN) és 1,4 ml diizopropil-amint (DIPEA), és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot felvesszük etil-acetátban, és az oldatot alaposan mossuk 5 %-os vizes citromsav-oldattal, vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget megszárítjuk nátrium-szulfáton, leszűrjük, és oldószermentesre bepároljuk. A maradékot (0,66 g) csökkentett nyomáson megszárítjuk, a védőcsoportokat 5 ml TFA/DCM (1:) arányú elegyével 2 órán keresztül végzett kezeléssel eltávolítjuk, és az oldatot oldószermentesre bepároljuk. Az így kapott, védőcsoportjaitól megfosztott fragmentumot feloldjuk N,N-dimetil-formamidban és 0,44 g (1,8 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-N-karboxi-valin-anhidriddel (1,8 mmol) reagáltatjuk 45 °C-on. 5 órán keresztül végzett keverés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, és a kapott oldatot alaposan mossuk 5 %-os vizes citromsav-oldattal, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal, végül nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot (0,7 g;

1,3 mmol) 5 ml TFA/DCM (1:1) arányú eleggyel kezeljük 2 órán • · · · keresztül. Az oldószerkeveréket csökkentett nyomáson lepárolva a maradékot megszárítjuk kálium-hidroxid felett, ezt követően feloldjuk N,N-dimetil-formamidban, hozzáadunk 0,19 g N,N-dimetil-valint [melyet az irodalom szerint szintetizálunk: lásd például R.E. Bowmann, J. Chem. Soc. 1342 (1959)] és 0,25 g DEPCN-t (1,5 mmol) és 0,7 ml DIPEA-t. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten, oldószermentesre bepároljuk, és a maradékot SEPHADEX LH-20 oszlopon kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és oldószermentesre bepároljuk, ekkor 0,46 g cím szerinti vegyületet kapunk.

2. példa

CH(CH₃)₂

0,29 g (2 mmol) benzilamint és 0,55 g (2 mmol) N-(terc-bútoxi-karbonil)-N-metil-4-amino-3-metoxi-5-metil-hexánsavat [amelyet az irodalom szerint szintetizálunk: S. Shibuya et al.: Heterocycles, 31, 9 1597-1600 (1990)] feloldunk N,N-dimetil-formamidban. Miután 0,4 g (2,2 mmol) DEPCN-t és 1,4 ml DEPEA-t adunk hozzá, a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot felvesszük etil-acetátban, és az oldatot alaposan mossuk 5 %-os vizes citromsav-oldattal, vízzel, 5 %os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget megszárítjuk nátrium-szulfát felett, leszűrjük, és oldószermentesre bepároljuk. A maradékot (0,51 g) csökkentett nyomáson megszárítjuk, majd a védőcsoportokat TFA/DCM (1:1) arányú elegyével 2 órán keresztül végzett kezeléssel eltávolítjuk, és az oldatot oldószermentesre bepároljuk. A kapott, védőcsoportok nélküli fragmentumot feloldjuk N,N-dimetil-formamidban, és 0,4 g (1,6 mmol) N-(tere-butoxi-karbonil)-N-karboxi-valin-anhidriddel reagáltatjuk 45 °C-on. 5 óra keverés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, és a szerves réteget alaposan mossuk 5 %-os vizes citromsav-oldattal, 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és vizes, telített nátrium-klorid-oldattal. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot (0,51 g; 1,1 mmol) 5 ml TFA/DCM (1:1) arányú eleggyel kezeljük 2 órán keresztül, az oldószerelegyet lepároljuk, és a maradékot kálium-hidroxid felett megszárítjuk. A maradékot feloldjuk N,N-dimetil-formamidban, majd 0,16 g (1,1 mmol) N,N-dimetil-valint, 0,23 g (1,4 mmol) DEPCN-t és 0,7 ml DIPEA-t adunk hozzá. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten, ezután bepároljuk oldószermentesre, és a maradékot SEPHADEX LH-20 oszlopon kromatograf áljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, ekkor 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Az 1. és 2. példában ismertetett módon még a következő vegyületeket állítottuk elő:

• *

3 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xab
4 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xac
5 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xat
6 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xbp
7 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xbt
8 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xbu
9 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xbv
10 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xbw
11 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xby
12 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xca
13 .	Xaa	Val	Xdh	Xcx	Xbq
14 .	Xaa	Val	Xdh	Xcx	Xbs
15 .	Xaa	Val	Xdm	Xat
16 .	Xaa	Val	Xdm	Xbp
17 .	Xav	Val	Xdm	Xbq
18 .	Xav	Val	Xdm	Xbs
19 .	Xbo	Val	Xdm	Xbt
20 .	Xbo	Val	Xdm	Xbu
21 .	Xaa	Xaf	Xdm	Xbv
22 .	Xaa	Xaf	Xdm	Xbw
23 .	Xav	Leu	Xdm	Xby
24 .	Xaa	Leu	Xdm	Xca
25 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xcf
26 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xao
27 .	Xax	Val	Xdm	nh₂
28 .	Xax	Val	Xdm	Xcf
29 .	Xax	Val	Xdm	Xao

30 .	Xaa	Xdm	nh₂
31 .	Xax	Xdm	nh₂
32 .	Xaa	Xdm	Xcf
33 .	Xax	Xdm	Xcf
34 .	Xaa	Xdm	Phe	Xcf
35 .	Xax	Xdm	Phe	Xcf
36 .	Xaa	Val	Xda	Xda	nh₂
37 .	Xaa	Val	Xda	Xda	Phe	NH
38 .	Xaa	Val	Xdh	Xdh	nh₂
39 .	Xaa	Val	Xdh	Xdh	Phe	NH
40 .	Xaa	Val	Xda	nh₂
41 .	Xaa	Val	Xdb	nh₂
42 .	Xaa	Val	Xdc	nh₂
43 .	Xaa	Val	Xdd	nh₂
44 .	Xaa	Val	Xde	nh₂
45 .	Xaa	Val	Xdf	nh₂
46 .	Xaa	Val	Xdg	nh₂
47 .	Xaa	Val	Xdh	nh₂
48 .	Xaa	Val	Xdi	nh₂
49 .	Xaa	Val	Xdk	nh₂
50 .	Xaa	Val	Xdl	nh₂
51 .	Xaa	Val	Xdn	nh₂
52	Xaa	Val	Xdo	nh₂
53 .	Xaa	Val	Xdp	nh₂
54 .	Xaa	Val	Xdq	nh₂
55 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	nh₂
56 .	Xaa	Val	Xdm	Xcy	nh₂

57 .	Xaa	Val	Xdm	Xcz	nh₂
58 .	Xaa	Val	Xdm	Xds	nh₂
59 .	Xaa	Val	Xdm	Xcw	nh₂
60 .	Xaa	Val	Xdm	Xda	nh₂
61 .	Xaa	Val	Xar	nh₂
62 .	Xaa	Val	Xdm	Xdc	nh₂
63 .	Xaa	Val	Xdm	Xbf	nh₂
64 .	Xaa	Val	Xdm	Xbg	nh₂
65 .	Xaa	Val	Xdm	Xck
66 .	Xaa	Val	Xdm	Xcl
67 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Phe	nh₂
68 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Phe	Xcf
69 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Phe	Xao
70 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xad	nh₂
71 .	Xaa	Val	Xdm	Pro	nh₂
72 .	Xaa	val	Xdm	Xcx	Xdr	nh₂
73 .	Xaa	Val	Xdm	Xcx	Xcu	nh₂
74 .	Xav	Val	Xdm	Xcx	Phe	nh₂
75 .	Xax	Val	Xdm	Xcx	Phe	nh₂
76 .	Xaa	Val	Xdm	Phe	nh₂
77 .	Sav	Val	Xdm	Phe	nh₂
78 .	Xax	Val	Xdm	Phe	nh₂
79 .	Xas	Val	Xdm	Phe	nh₂
80 .	Xaa	Val	Xdm	Xab
81 .	Xaa	Val	Xdm	Xac
82 .	Xbh	Xdm	nh₂
83 .	Xbi	Xdm	Xcx	nh₂

* · • ·

84 .	Xbk	Xdm	Xcx	Phe	NH·
85 .	Xbl	Xdh	nh₂
86 .	Xbm	Xdh	Xcx	nh₂
87 .	Xbn	Xdh	Xcx	Phe	NH·
88 .	Xaa	Xdm	Phe	nh₂
89 .	Xas	Xdm	Phe	Xao
90 .	Xav	Xdm	Phe	Xcf
91.	Xax	Xdm	Phe	nh₂
92 .	Xaa	Val	Xdm	OH
93 .	Xaa	Val	Xdm	OBzl
94 .	Xaa	Val	Xdm	nh₂
95 .	Xaa	Val	Xdm	Xan
96 .	Xaa	Val	Xdm	Xao
97 .	Xaa	Val	Xdm	Xap
98 .	Xaa	Val	Xdm	Xau
99 .	Xaa	Val	Xdm	Xaq
100 .	Xaa	Val	Xar	Pro	NH
101 .	Xaa	Val	Xdm	Xbz
102 .	Xaa	Val	Xdm	Xcb
103 .	Xaa	Val	Xdm	Xcc
104 .	Xaa	Val	Xdm	Xcd
105 .	Xaa	Val	Xdm	Xce
106 .	Xaa	Val	Xdm	Xcf
107 .	Xaa	Val	Xdm	Xcg
108 .	Xaa	Val	Xdm	Xch
109 .	Xaa	Val	Xdm	Xci
110 .	Xaa	Val	Xdm	Xcm

• «

111 .	Xaa	Val	Xdm	Xcn
112 .	Xaa	Val	Xdm	Xco
113 .	Xaa	Val	Xdm	Xcp
114 .	Xaa	Val	Xdm	Xcq
115 .	Xaa	Val	Xdm	Xcr
116 .	Xaa	Val	Xdm	Xao
117 .	Xag	Val	Xdm	nh₂
118 .	Xah	Val	Xdm	nh₂
119 .	Xag	Val	Xdm	nh₂
120 .	Xai	Val	Xdm	nh₂
121.	Xak	Xaf	Xdm	nh₂
122 .	Xal	Xaf	Xdm	nh₂
123 .	Xam	Xaf	Xdm	nh₂
124 .	Xas	Xaf	Xdm	nh₂
125 .	Xav	Xaf	Xdm	nh₂
126 .	Xaw	Val	Xdm	nh₂
127 .	Xax	Val	Xdm	nh₂
128 .	Xay	Val	Xdm	nh₂
129 .	Xaz	Val	Xdm	nh₂
130 .	Xba	Xaf	Xdm	Xcf
131 .	Xbb	Xaf	Xdm	Xcf
132 .	Xbc	Val	Xdm	nh₂
133 .	Xbd	Val	Xdm	nh₂
134 .	Xbe	Val	Xdm	nh₂
135 .	Xbo	Xaf	Xdm	nh₂
136 .	Xcs	Xaf	Xdm	nh₂
137 .	Xct	Val	Xdm	nh₂

• *· ·

138 .	Xcv	Val	Xdm	nh₂
139 .	Xaa	Val	Xdt	Xcx	Phe
140 .	Xaa	Val	Xdt	Xcx	nh₂
141 .	Xaa	Val	Xdt	nh₂
142 .	Xaa	Val	Xdu	Xcx	nh₂
143 .	Xaa	Val	Xdu	nh₂
144 .	Xdv	Val	Xdm	Xcf
145 .	Xdw	Val	Xdm	Xcf
146 .	Xdx	Val	Xdm	Xcf
147 .	Xaa	Val	Xar	Xae
148 .	Xaa	Val	Xar	Xdy

·· ···· • · — - ·······♦»··

- 59 - ........

1. táblázat

Az 1. és 2. példák szerint előállított vegyületek szekvenciáinak azonosítása

A vegyületek száma A szekvencia száma

3-14, 25-26, 70, 72, 73	1
15-20, 28-29, 36, 38, 55-60,	2
62-66, 80-81, 95-99, 101-116,
140, 142, 144-148
21-22, 131	3
23-24	4
37, 39, 67-69, 74-75, 139	5
34-35, 89-90	6
76-79	7
84, 87	8
71, 100	9

• · • · • · ·· · ·*«· « · · ·

	- 60 -	• · · · *« · ·
	Az Xaa...... szimbólumok jelentése	összefoglalóan a követ
kező
Xaa:	N,N-Dimetil-valin
Xab:	2-Fenil-l-(N-izopropil-karbamoil) -	etil-amino-csoport
Xac:	2-Fenil-l-[N-(tiazol-2-il)-karbamo	il]-etil-amino-csoport
Xad:	Karboxi-tetrahidro-izokinolin
Xae :	2-(Hidroxi-metil)-1-pirrolidinil-csoport
Xaf :	terc-Leucin vagy 2-(terc-butil)-glicin
Xag:	N,N-Dimetil-izoleucin
Xah:	N,N-Dimetil-leucin
Xai :	N,N-Dimetil-tere-leucin
Xak:	N-Amidino-valin
Xal :	N-Acetil-N-metil-valin
Xam:	N-Metil-N-benzil-valin
Xan:	(2-tiazolil)-amino-csoport
Xao:	[(2-Tienil)-metil]-amino-csoport
Xap:	[2-Furil)-metil]-amino-csoport
Xaq:	[2-Piridil)-metil]-amino-csoport
	C HC^C'
Xar:
	-H/K T —
	OCU-L
Xas :	N-Metil-N-izopropi1-valin
Xat:	[1-{N-[2-tienil)-metil]-karbamoil}	-2-metil-propil]-ami-
	no-csoport
Xau :	5 - (trifluor-metil)-1,3,4 -tiadiazol	-2-il)-amino-csoport
Xav:	Ν,Ν-Dietil-valin

Xaw: N-(Fluor-etil)-valin

Xax: N,N-Dipropil-valin

Xay: N-Ciklopropil-valin

Xaz :

CH(CH₃)₂

CH(CH₃)₂ xbb:

CH(CH₃)₂

N ♦ *·· «··· · ·· ···· • · · · · · • · · · ·· · • · · ····· · · ·

- 62 - ........

Xbh:	2 -[1(N,N-Dimetil-amino)-2-metil—propil]-tiazol-4-il-kar- bonil - csoport
Xbi :	2-[1-(N,N-Dietil-amino)-2-metil—propil]-tiazol-4-il-karbonil-csoport
Xbk:	2-[1-(N,N-Dipropil-amino)-2-metil—propil] -tiazol-4-il- -karbonil-csoport
Xbl :	2-[1-(N,N-Dimetil-amino)-2-metil-propil]-5-metil-tiazol- -4-il-karbonil-csoport
Xbm:	2-[1-(N,N-Dietil-amino)-2-metil-propil]-5-metil-tiazol- -4-il-karbonil-csoport
Xbn:	2-[1-(N,N-Dimetil-amino)-2-metil-propil]-5-metil-2-oxazo- lin-4-il-karbonil-csoport
Xbo:	N,N-Dipropil-tere-leucin
Xbp :	[2-Fenil-l-(N-ciklopentil-karbamoil)-etil]-amino-csoport
Xbq:	{2-Fenil-l-[N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-karbamoil]-etil}- -amino-csoport
Xbr:	(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-amino-csoport
Xbs :	(2-Fenil-l-[(4-etoxi-karbonil)-tiazol-2-il] -etil}-amino- -csoport
Xbt :	(2-Fenil-l-[(4-etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-etil} -amino-csoport
Xbu :	(2-Fenil-l-(4-fenil-tiazol-2-il)-etil}-amino-csoport
Xbv:	(1-[(4-Etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-2-metil-propil}-ami- no-csoport
Xbw:	(2-Fenil-[4-difenil-metilén-piperidin-l-il) -karbamoil] - -etil}-amino-csoport

Xbx: [2-Fenil-{1-[N-(3-metil-izotiazol-5-il)-karbamoil]}-etil]-amino-csoport • ·» · • · • · · · ·· · • · · ····· · · ·

- 63 - ........

Xby:	{2-Fenil-l-[N-(izoxazol-3-il)-karbamoil]-etil}-amino-cso- port
Xbz :	(Izoxazol-3-il)-amino-csoport
Xca:	[2-Fenil-{1-[N-(5—trifluor-metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] - -karbamoil}-etil]-amino-csoport
Xcb:	(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-amino-csoport
XCC :	[(1-naftil)-metil]-amino-csoport
Xcd:	[(Naftacén-2-il)-metil]-amino-csoport
Xce :	(Difenil-metil-amino-csoport
Xcf :	Benzil-amino-csoport
Xcg:	[4-(Benzil-oxi)-benzil]-amino-csoport
Xch:	(4-Fenoxi-benzil)-amino-csoport
Xci :	[(3-Metil-izoxazol-5-il)-metil]-amino-csoport
Xck :	2-[4-(Etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-1-pirrolidinil-csoport
Xcl:	2-[4-(Etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-1-pirrolidinil- -csoport
Xcm:	1-Pirrolidinil-csoport
Xcn:	4-(Difenil-metil)-1-piperazinil-csoport
Xco :	6,7-Difenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il-csoport
Xcp :	4-[9-(9,10-Dihidro-antril)]-1-piperazinil-csoport
Xcr:	4-(5-(Dibenzo[a,d]cikloheptil)}-1-piperazinil-csoport
XCS :	N-Ureido-valin
Xct :	N,N-Dimetil-fenilalanin
XCU :	3-Tienil-alanin
Xcv:	N-Izopropil-N-metil-terc-leucin

• « ·»· ·

OH

Xde :

ch₃ oh

ch₃ OH

coch₃ (CH₃)₃c

Xdk:

COch₃

Xdm

Xdq:

Xdl :

CH(CH₃)₂

ch₃ oh

C(CH₃)3

ch₃ oh

CH(CH₃)_;

CH₃ OC(CH₃)₃ • •4

Xdr : 3-Naftil-alanin

Xdv: N-Metil-amino-szulfonil-valin

Xdw: N-Metil-N-(metil-szulfonil)-valin

Xdx: N-Laktil-N-metil-valin

Xdy: 2-(Metoxi-metil)-1-pirrolidinil-csoport

Az -NH₂-végződés azt jelenti, hogy a C-terminális aminosav vagy építőelem amid formában van.

A találmány szerinti vegyületek daganatellenes aktivitását a szokásos módszerekkel vizsgálhatjuk, ideértve például a következőkben ismertetendő módszereket is.

A. In vitro módszerismertetés

A sejttoxicitást a tapadó sejtvonalakra kidolgozott sztenderd módszerek valamelyikével (ilyen például a mikrokultúra tetrazólium próba, angol eredetű rövidítése: MTT) határozhatjuk meg. Ezen próba részletei a szakirodalomból ismertek [Alley, M.C. et.al.: Cancer Research 48, 589-601 (1988)]. A mé·· 9999 • · · · ♦9 * 9 · 9 9·· · · 9··· 9 · 9·

9· · 9 «>4

- 68 réshez szükséges mikrotitráló lemez kultúrához exponenciálisan növekvő daganatos sejteket, például HT-29 vastagbél karcinóma vagy LX-1 tüdőtumor sejteket használunk fel. A 96 mintahelyes mikrotitráló lemez mindegyik mintahelyébe 5000-20000 sejtet helyezünk be 150 μΐ tápfolyadékban, és éjjelen át 37 °C-on növesztjük azokat. A vizsgálni szándékozott vegyületeket tízszeres hígításban adjuk a mintahelyekhez 10^-4 és 10^-1^ mólnyi mennyiségben. Ezután 48 órán keresztül inkubáljuk a sejteket. Az élő sejtek számának meghatározása céljából mindegyik mintahelyhez MTT festéket adunk, éspedig a 2,5-difenil-3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-tetrazólium-bromid 3 mg/ml koncentrációjú oldatából 50 μΙ-t. A képződött elegyet ezután 5 órán keresztül 37 °C-on inkubáljuk, majd a mintahelyek mindegyikéhez 50 μΐ 25 %-os nátrium-lauril-szulfát-oldatot, pH 2 adunk. Éjjelen át történt inkubálás után a mintahelyek abszorbanciáját 550 nm-nél határozzuk meg ELISA leolvasó segítségével. Az osztódott sejteket tartalmazó mintahelyek adatainak átlagát és +/- hibáját az alábbi képlet alapján számíthatjuk ki:

a kezelt sejtek optikai sűrűsége ------------------------------------ x 100 = T/C % a kontroll sejtek optikai sűrűsége (a T jelentése: kezelt, a C jelentése: kontroll, a T/C % értelmezése: az élő sejtek %-a a kezelt illetve a kontroll mintahelyekben) .

A vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely a sejtek növekedését 50 %-ban gátolta, az úgynevezett IC^q érték.

* · · 4 «V · • · · «··· · · · ·· · · ·φ ·.

Β. In vivő módszerismertetés

A találmány szerinti vegyületek in vivő hatékonyságának vizsgálata különböző preklinikai vizsgáló módszerekkel történhet; a kapott adatok alapján következtetni lehet azok klinikai felhasználhatóságára. A vizsgálatokat rendszerint olyan meztelen egereken végzik, amelyekbe daganatos szövetet, előnyösen humán eredetűt, ültetnek be (ezek az úgynevezett xenograft állatok); ez az eljárás jól ismert ezen a hatásterületen. A vizsgálandó vegyületek daganatellenes hatékonyságát úgy értékelik, hogy ilyen xenograftot hordozó állatokat kezelnek velük .

Részletesen szólva, a tímuszoktól megfosztott meztelen egerekben kifejlődött humán eredetű daganatos szöveteket másik állatba (úgynevezett recipiensbe) ültetik át; az átültetett daganatos szövet tömege 50 mg. Az átültetés napja a 0-ik nap. Hat-tíz nappal később az egereket a vizsgálandó anyagokkal kezelik intravénás vagy intraperitoniális injekcióval, és mindegyik dózishoz egy 5-10 állatból álló csoport tartozik. A vegyületeket naponta adagoljuk 5 napon, vagy 10 illetve 15 napon keresztül, az alkalmazott dózis pedig 10-100 mg/testtömeg-kg. A tumor átmérőjét és az állat testtömegét hetente kétszer mérjük. A tumor térfogatát a Vernier mérőkörzővel mért tumor átmérőből határozzuk meg az alábbi képlet alapján:

(hosszúság x szélesség²)/2 = a tumor tömege mg-ban

Mindegyik kezelt csoportnál kiszámítjuk az átlagos tu···· ···« · *·«« • * · * · » • * · ν··· · · ♦ * ·· » · «f ·- 70 mortömeget, és meghatározzuk a T/C értékét mindegyik csoportnál a kezeletlen kontrollcsoport tumorméretéhez viszonyítva.

A találmány szerinti új vegyületek jó in vitro és in vivő aktivitást mutattak a fentebb ismertett vizsgáló rendszerekben .

Szekvenciák jegyzéke

1. számú szekvenciavázlat

(i)	A szekvencia	j ellemzői:
	(A) Hosszúság	: 5 aminosavmaradék
	(B) Típus:	aminosav
	(C) Száltípus	: egyes
	(D) Topológia	: lineáris
(ii)	Molekulatípus	: peptid
(xi)	A szekvencia	leírása: 1. számú szekvencia
Xaa 1	Val Xaa Xaa Xaa 5

2. számú szekvenciavázlat

(i)	A szekvencia	jellemzői:
	(A) Hosszúság	: 5 aminosavmaradék
	(B) Típus:	aminosav
	(C) Száltípus	: egyes
	(D) Topológia	: lineáris
(ii)	Molekulatípus	: peptid
(xi)	A szekvencia	leírása: 2. számú szekvencia

Xaa Val Xaa Xaa Xaa

5

3. számú szekvenciavázlat (i)

A szekvencia jellemzői:

(A) Hosszúság:

(B) Típus:

(C) Száltípus:

(D) Topológia: Molekulatípus:

(ii) (xi) aminosavmaradék aminosav egyes lineáris peptid

A szekvencia leírása: 3. számú szekvencia

Xaa Xaa Xaa Xaa • · · ·

4. számú szekvenciavázlat

(i)	A szekvencia jellemzői:
	(A) Hosszúság:	4 aminosavmaradék
	(B) Típus:	aminosav
	(C) Száltípus:	egyes
	(D) Topológia:	lineáris
(ii)	Molekulatípus:	peptid
(xi)	A szekvencia leírása: 4. számú szekvencia
Xaa 1	Leu Xaa Xaa
	5. számú	szekvenciavázlat
(i)	A szekvencia jellemzői:
	(A) Hosszúság:	5 aminosavmaradék
	(B) Típus:	aminosav
	(C) Száltípus:	egyes
	(D) Topológia:	lineáris
(ü)	Molekulatípus:	peptid
(xi)	A szekvencia leírása: 5. számú szekvencia
Xaa 1	Val Xaa Xaa Phe 5
	6. számú	szekvenciavázlat
(i)	A szekvencia jellemzői:
	(A) Hosszúság:	4 aminosavmaradék
	(B) Típus:	aminosav
	(C) Száltípus:	egyes
	(D) Topológia:	lineáris
(ii)	Molekulatípus:	peptid

(xi) A szekvencia leírása: 6. számú szekvencia

Xaa Xaa Phe Xaa

7. számú szekvenciavázlat

(i)	A szekvencia jellemzői:
	(A) Hosszúság:	4 aminosavmaradék
	(B) Típus:	aminosav
	(C) Száltípus:	egyes
	(D) Topológia:	lineáris
(ii)	Molekulatípus:	peptid
(xi)	A szekvencia leírása: 7. számú szekvencia
Xaa 1	Val Xaa Phe
	8. számú	szekvenciavázlat
(i)	A szekvencia jellemzői:
	(A) Hosszúság:	4 aminosavmaradék
	(B) Típus:	aminosav
	(C) Száltípus:	egyes
	(D) Topológia:	lineáris
(ii)	Molekulatípus:	peptid
(xi)	A szekvencia leírása: 8. számú szekvencia
Xaa 1	Xaa Xaa Phe
	9. számú	szekvenciavázlat
(i)	A szekvencia jellemzői:
	(A) Hosszúság:	4 aminosavmaradék
	(B) Típus:	aminosav
	(C) Száltípus:	egyes
	(D) Topológia:	lineáris
(ii)	Molekulatípus:	peptid

(xi) A szekvencia leírása:

9. számú szekvencia

Xaa Val Xaa Pro

Claims

1. Egy (I) általános képletű peptid — amely képletben

R¹ jelentése alkoxi-, alkil-, cikloalkil-, alkil-szulfonil-, trifluor-etil-, fluor-etil- difluor-etil-, trifluor-acetil-, amidino-, ureido-, piperidino-szulfonil-, morfolino-szulfonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, alkoxi-karbonil-, szulfamid-csoport, mely utóbbi alkilcsoporttal szubsztituált lehet, hidroxicsoport, fenil-szulfonil-csoport, amely egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, alkil-, N,N-dimetil-amino-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy -NR⁸R⁹ általános képletű aminocsoport, amely képletben R⁸és R⁹ mindegyike lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom, alkil-, ciklo-alkil-, acil·-, benzoil- vagy benzilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, alkil- és alkoxi-, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal; vagy

R⁴-N-R² együtt 5- vagy 6-tagú heterociklust képezhet, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált egymástól függetlenül fenil-, benzil-, N,N-dimetil-amino-, oxo-, nitro-, tienil-, karbamoil-, metoxi-karbonil- és etoxi-karbonil-csoporttal;

X jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;

·· ·

A jelentése valil-, izoleucil-, leucil-, alloizoleucil-, a-amino-izobutanoil-, 3 -(terc-butil)-alanil-, 2-(terc-butil) -glicil- , 3-ciklohexil-alanil-, 2-etil-glicil- vagy

2 -ciklohexil-glicil-maradék;

R³ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

B jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, ciklohexil -metil- vagy benzilcsoport;

D jelentése hidrogénatom, hidroxi-, acetoxi- vagy alkoxicsoport ;

E jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; vagy

B és E együtt az alábbi csoportokat képezhetik: -(^3)3-, -(CH₂)₂-/ -ch(ch₃)ch₂ch₂-, -ch(ch₃)ch₂-, -c(ch₃)₂ch₂ch₂vagy -C(OH3)₂CH₂-;

R⁷ jelentése -NR⁴-CHG-CHK-CHL-CO- vagy (a) általános képletű csoport, amely képletekben

V jelentése oxigén- vagy kénatom,

Y¹ jelentése hidrogénatom,

Z¹ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy

Y¹ és Z¹ együtt kötést képezhetnek,

W¹ jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

G jelentése hidrogénatom, alkil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;

K jelentése hidrogénatom, hidroxi-, acetoxi- vagy alkoxicsoport ;

L jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; vagy

R⁴ és G együtt az alábbi csoportokat képezhetik: -(CH₂)₄,

-CH₂)₃- vagy -CH₂-CH(OH)-CH₂-;

M jelentése 1-amino-pentil-l-karbonil-, valil-, 2-(terc-butil)-glicil-, prolii-, hidroxi-prolil-, izoleucil-, leucil-, 3-ciklohexil-, -alanil-, fenilalanil-, tetrahidroizokinolil-2-karbonil-, 3-tiazolil-alanil-, 3-tienil-alanil-, hisztidil-, 2-amino-indén-2-karbonil-, tirozil-, 3-piridil-alanil-, 3 -(terc-butil)-alanil-, 2-ciklohexil-glicil- vagy 3-naftil-alanil-maradék; vagy

R¹R²N-CHX-CO- és A együtt (b), (c) vagy (d) általános képletű csoportokat képeznek, amely képletekben

T j elentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú u jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú n értéke 1, 2 vagy 3, V jelentése oxigén- vagy kénatom, Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú

alkilcsoport, alkilcsoport, alkilcsoport;

vagy

Y és Z együtt kötést képezhetnek, jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsopport, a, b és d értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,

Q jelentése hidroxi-, alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aminocsoport, azzal a fenntartással, hogy ha b és d értéke 0, akkor Q jelentése hidroxi vagy alkoxicsoporttól eltérő — és fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sói.

• ·

- 77 - ........

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R^-N-R^ jelentése az alábbi 5vagy 6-tagú heterociklus: 1-pirrolidinil-, 1-pirrolil-, 1-pirazolil-, 1-imidazolil-, 1,2,4-triazol-l-il-, piperidino-, morfolino-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il- és 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-csoport, melyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituáltak egymástól függetlenül fenil-, benzil-, alkil-, N,N-dimetil-amino-, nitro-, tienil-, karbamoil-, etoxi-karbonil- vagy oxocsoporttal.

3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Q jelentése R⁵-N-R⁶ általános képletű aminocsoport, amely képletben

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi- vagy 1-7 széntomos alkil- vagy fluor-etil- vagy difluor-etil- vagy trifluor-etil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport ,· jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport csoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymától függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-

4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet vagy, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzilcsoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor78

-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal); vagy naftilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, fenoxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidril-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4-szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportal); vagy bifenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy trifenil-metil-csoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, ben-zil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidril-etil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidril-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy naftil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy acenaftenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy acenaftenil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, • 4

- 80 - ........

trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy piridilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy piridil-metilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benztiazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxivagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzizotiazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-,nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil• · t · ·

-csoporttal); vagy benzpirazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal; vagy benzoxazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy fluorenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy amino-fluorenil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy pirimidilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, tri• ·

- 82 - ........

fluor-metil-, nitro-, etoxi-karbonil-, N-benzil-karbamoil- , Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportokkal); vagy

5-tagú heteroarilcsoport [amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, tio-metil-, tio-etil-, tio-fenil-, piridil-metil-, acetil-, etoxi-karbonil-metil-, karbamoil-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, (amely ciklikus rendszert képezhet), továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxivagy fenilcsoporttal (amely legfeljebb négyszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal) , benzilcsoporttal (amely legfeljebb négyszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, naftil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil- vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal) ] ; vagy -CHR^-5-tagú heteroarilcsoport (amely általános képletü csoport legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, karbamoil-, (benzil-oxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szén83 • · * • « · · ·« «· · * atomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, fenil-, benzil-, naftil- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil- csoporttal), a fenti általános képletben R⁷ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkil- vagy csoportot képeznek.

Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Q jelentése R⁵-N-R⁶ általános képletű aminocsoport, amely az alábbi csoportok valamelyikét j elenti:

1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, Ι-pirrolidinil-, tetrahidro-1,4-tiaζίη-4-il-, 4-(difenil-metil)-piperazin-l-il-, morfolino-, 4-[9-(9,10-dihidro)-antil]-piperazin-l-il-, piperazinil-, 4-(9-fluorenil)-piperazin-l-il-, 4-{5-(dibenzo[a,d]cikloheptil)}piperazin-l-il-, 2-(hidroxi-metil)-pirrolidin-l-il-, 2-(metoxi-metil)-pirrolidin-l-il-, 4- (difenil-metilén)-piperidin-1-il-, 6,7-difenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il-, 6-fenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il- vagy 4-(2,2-difenil-acetil)-piperazin-1-il-csoport, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituáltak egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, oxo-, cianő-, N,N-dimetil-amino-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, amely ciklikus rendszert képezhet, továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, naftil-, pirimidil-, etoxi-karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, pirrolidinil-, piperidinil-, tienil-, pirrolil-, N-izopropil-karbamoil-me84 • · · · » * • · ♦ · ·· · • · · ·*·· · · · « ·· · · «· · * til-, pirrolidino-karbonil-metil-, morfolino-karbonil-metil-, vagy benzilcsoporttal (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, tio-metil- vagy a megfelelő szulfoxid- illetve szufloncsoporttal vagy tio-etil-, illetve a megfelelő szulfoxid- vagy szulfoncsoporttal, ezen kívül 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal) vagy fenilcsoporttál (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, tio-metil-, tio-etil-, 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal.

5. Az 1. igénypont szerinti (I) áltlaános képletú vegyületek, amelyek képletében b értéke 0.

6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében d értéke 0, b jelentése -NR⁴-CHG-CHK-CHL-CO- általános képletú csoport és Q hidroxi- és alkoxicsoporttól eltérő jelentésű.

7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek, amelyekben b és d értéke 0, és Q hidroxi- és alkoxicsoporttól eltérő jelentésű.

8 . Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú ve- gyületek, amelyek képletében d értéke 0, és R⁷ jelentése (a) általános képletü csoport. 9 . Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vé- gyületek, amelyek képletében a értéke 0 10 . Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vé- gyületek, amelyek képletében a és d értéke 0.

11 . Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve- gyületek, amelyek képletében b és d értéke 1, és Q jelentése hidroxi- , 1-5 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi-csoport. 12 . Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészetileg

elfogadható vivőanyagot és egy, az 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza.

13 . Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános kép-

letú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a peptidkémia ismert módszerei szerint végezzük az előállítást.