HUT72067A - Dolostatin analog - Google Patents
Dolostatin analog Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72067A HUT72067A HU9501754A HU9501754A HUT72067A HU T72067 A HUT72067 A HU T72067A HU 9501754 A HU9501754 A HU 9501754A HU 9501754 A HU9501754 A HU 9501754A HU T72067 A HUT72067 A HU T72067A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- nitro
- benzyloxy
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Window Of Vehicle (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány tárgyát új peptidek és azok származékai képezik, amelyek a daganatos megbetegedések kezelésére potenciálisan jobb terápiás felhasználási lehetőséget jelentenek, mint a Dolastatin-10. Továbbá a Dolastatin 10-zel szemben, amelyet szűkös természetes forrásokból fáradságos munkával kell tisztítani, a találmány szerinti vegyületek a szokásos módszerekkel szintetikusan állíthatók elő, amint azt a továbbiakban részletesen ismertetni fogjuk. Ezen kívül a Dolastatin-10 savakkal szemben instabil. A szakirodalomban leírtak viszont a molekula szerkezetében bekövetkezett kis változások is az aktivitás teljes elvesztését okozhatják [Biochemical Pharmacology, 40,(8) 1859-64 (1990)].
A találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak az (I) általános képletű űj peptidek, valamint azok fiziológiailag elviselhető savakkal képezett sói, amely képletében
R1 jelentése alkoxi-, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-; alkil-, előnyösen 1-7 szénatomos alkil-; cikloalkil-, előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkil-; alkil-szulfonil-, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-; trifluor-etil-, fluor-etil-, difluor-etil-, trfifluor-acetil-, amidino-, ureido-, piperidino-szulfonil-, morfolino-, -szulfonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, alkoxi-karbonil-, előnyösen (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy szulfamoil-csoport, utóbbi alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet; hidroxicsoport, fenil-szulfonil-csoport, amely legfeljebb háromszor szubsztituált lehet egymástól függetlenül az alábbi csoportok valamelyikével:
alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, dimetil-amino-, nitro- vagy (trifluor-metil)-csoport vagy halogénatom; vagy -NR8R9 általános képletű aminocsoport, amely képletben R8 és R9 egyaránt lehet hidrogénatom vagy alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen 3-7 szénatomos cikloalkil-, acil-, előnyösen 1-8 szénatomos acilcsoport; benzoil- vagy benzilcsoport, amelyek mindegyike legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül az alábbi csoportok valamelyikével: nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-, alkil-, előnyösen 1-4 szénato-mos alkil- és alkoxi-, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R4-N-R2 együttesen lehet 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek fenil-, benzil-, alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, dimetil-amino-, nitro-, oxo-, tienil-, karbamoil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport;
X jelentése hidrogénatom, alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkil-, cikloalkil-, előnyösen ciklohexil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;
A jelentése valil-, izoleucil-, leucil-, alloizoleucil, a-amino-izobutanoil-, 3-terc-butil-alanil-, 2-terc-butil-glicil-, 3-ciklohexil-alanil-, 2-etil-glicil- vagy 2-ciklohexil-glicil-maradék;
R3 | jelentése hidrogénatom vagy alkil-, előnyösen 1-5 szén- atomos alkilcsoport, |
B | jelentése hidrogénatom, alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkil-, cikloalkil-, előnyösen ciklohexil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport; |
D | jelentése hidrogénatom, acetoxi-, hidroxi- vagy alkoxi-, előnyösen 1-5 szénatomos alkoxicsoport; |
E | jelentése hidrogénatom vagy alkil-, előnyösen 1-5 szén- atomos alkilcsoport; vagy |
B és E együtt az alábbi csoportokat képezhetik: -(CH2)3-
R7 | -(CH2)2-, ch(ch3)ch2ch2-, -ch(oh3)ch2-, -c(ch3)2-ch2ch2vagy -C(CH3)2-CH2-; jelentése az -NR4-CHG-CHK-CHL-CO- vagy az (a) általános |
R4 | képletű csoport, amely utóbbi képletben V jelentése oxigén- vagy kénatom, Y1 jelentése hidrogénatom, Z1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy Y1 és Z1 együtt kötést képezhetnek, W1 jelentése hidrogénatom, alkil-, előnyösen 1-6 szén- atomos alkil- vagy fenilcsoport; jelentése hidrogénatom vagy alkil-, előnyösen 1-5 szén- |
G | atomos alkilcsoport; jelentése hidrogénatom, alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport; |
K | jelentése hidrogénatom, acetoxi-, hidroxi- vagy alkoxi-, előnyösen 1-5 szénatomos alkoxicsoport; |
L jelentése hidrogénatom vagy alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 és G együtt az alábbi csoportokat képezhetik: -(CH2)4-, -(CH2)3- vagy -CH2-CH(OH)-CH2-;
M jelentése 1-amino-pentil-l-karbonil-, valil-, 2-(terc-butil)-glicil-, prolii-, hidroxi-prolil-, izoleucil-, leucil-, 3-ciklohexil-alanil-, fenilalanil-, tetrahidroizokinolil-2-karbonil-, 3-tiazolil-alanil-, 3-tienil-alanil-, hisztidil-, 2-amino-inden-2-karbonil-, tirozil-,
3-piridil-alanil-, 3 -(terc-butil)-alanil-, 2-ciklohexil-
-glicil- vagy 3-naftil-alanil-maradék; vagy
R1R2N-CHX-CO- és A együtt a (b), (c) vagy (d) általános képletú csoportokat jelenti, amely képletekben
T jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport;
U jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2 vagy 3
Y jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése hidrogénatom;
Z jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen metilcsoport; vagy
Y és Z együtt kötést képezhet;
W jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;
a, b és d értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
Q jelentése hidroxi-, alkoxi-, előnyösen 1-5 szénatomos al • · koxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, illetve szubsztituált vagy szubsztituálatlan aminocsoport;
azzal a fenntartással, hogy ha b és d értéke egyaránt 0, akkor Q jelentése a hidroxi- és alkoxicsoporttól eltérő.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló módszerek, az ezeket a vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények, továbbá ezen készítményeknek emlősökben előforduló daganatos megbetegedések kezelésére alkalmas módszerek is.
A találmány szerinti általános képletű vegyületek egyik aéosztályát képezik azok a vegyületek, amelyekben az rA-N-R2 általános képletű csoport jelentése az alábbi 5- vagy 6-tagú heterociklusok valamelyike: 1-pirrolidinil-, 1-pirrolil-, 1-pirazolil-, 1-imidazolil-, 1,2,4-triazol-l-il, piperidino-, morfolino-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il- és 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-csoport, melyek lehetnek szubsztituálatlanok, illetve egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáltak egymástól függetlenül az alábbi csoportok valamelyikével: fenil-, benzil-, alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, dimetil-amino-, nitro-, tienil-, karbamoil-, etoxi-karbonil- vagy oxo-csoporttal.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alosztályát képezik azok a vegyületek, amelyekben Q jelentése R5-N-r6 általános képletű aminocsoport, amely képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi- vagy 1-7 szénatomos • · alkoxi- vagy benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-, vagy fluor-etil- vagy difluor-etil- vagy trifluor-etil- vagy
3-7 szénatomos cikloalkil-csoport ;
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egy-mástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzilcsoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,N-dibenzil-karbamoil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, vagy 1-4 szénatomos akoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy naftilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidrilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, • · · · • · · « fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy bifenililcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy trifenil-metil-csoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trilfuor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidril-etil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidril-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy naftil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsz • ·· · tituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy acenaftenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy acenaftenil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil -karbamoil - , 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy piridilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy piridil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos al ··· · koxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benztiazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzizotiazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzpirazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzoxazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy fluorenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubszti11 ’ ” ···:: .··. —· • · ·* :.: ·· ·· · · ·..· ·..· tuált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy amino-fluorenil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy pirimidilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, etoxi-karbonil-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportokkal); vagy
5-tagú heteroarilcsoport [amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, tio-metil-, tio-etil-, tio-fenil-, piridil-metil-, acetil-, etoxi-karbonil-metil-, karbamoil-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénato- mos alkilcsoporttal, amely ciklikus rendszer képezhet; továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy fenilcsoporttal (amely legfeljebb négyszeresen szubszti• · :
·· · • · · · ·♦ ·' « · • ·· · tuált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal), benzilcsoporttal (amely legfeljebb négyszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, naftil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal)]; vagy -CHR7-5-tagú heteroarilcsoport [amely általános képletű csoport legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, metoxi -karbonil- , etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, karbamoil-, benzil-oxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, fenil-, benzil-, naftil- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, a fenti általános képletben R7 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilvagy benzilcsoport; vagy R7 és R^ együtt -(CH2)3 - vagy -(CH2)4- csoportot képeznek.
A találmány szerinti vegyületek egy másik alosztályát azok a vegyülecek alkotják, amelyekben az R^-N-R^ általános képletű molekularész az alább felsorolt csoportok valamelyikét jelentheti: 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1-pirrolidinil-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 4-(difenil-metil)-piperazin-l-il-, morfolino-, 4-[9-(9,10-dihidro)-antril]-piperazin-l-il-, piperazinil-, 4-(9- fluorenil)-piperazin-1-il-, 4 -{5 -(dibenzo[a,d]cikloheptil) }• » ·»** ···· «
-piperazin-l-il-, 2-(hidroxi-metil-pirrolidin-l-il-, 2-(metoxi-metil)-pirrolidin-1-il-, 4-(difenil-metilén)-piperidin-l-il-,
6,7-difenil-3-azabiciklo [3,2,0]hept-3-il- vagy 6-fenil-3-azabiciklo [3 , 2 , 0] hept-3-il- vagy 4-(2,2-difenil-acetil)-piperazin-l-il-csoport, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáltak halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, oxo-, ciano-, N,N-dimetil-amino-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-,
1-6 szénatomos alkilcsoporttal, amely ciklikus rendszert képezhet, továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, naftil-, pirimidil-, etoxi-karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, pírrólidinil-, piperidinil-, tienil-, pirrolil-, N-izopropil-karbamoil-metil-, pirrolidino-karbonil-metil-, morfolino-karbonil-metil- vagy benzilcsoporttal (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, tio-metil- vagy a megfelelő szulfoxid- illetve szulfoncsoporttal, vagy tioetil-, illetve a megfelelő szulfoxid vagy szulfoncsoporttal, ezen kívül 1-4 szénatomos alkil- és
1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal) vagy fenilcsoporttal (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, tio-metil-, tio-etil-, 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxicso porttal).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben a b értéke zéró.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek még egy másik alcsoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben d értéke zéró, b jelentése az -NR4-CHG-CHK-CHL-CO- általános képletű csoport, és Q jelentése hidroxi- és alkoxicsoporttól eltérő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek még egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben b és d értéke egyaránt zéró, és Q jelentése hidroxi- és alkoxicsoporttól eltérő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben d értéke zéró és R7 az (a) általános képletű csoportot jelenti.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben az a értéke zéró.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek még egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben a és d értéke egyaránt zéró.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben b és d értéke egyaránt 1 és Q jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy (benzil-oxi)-csoport.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentése a következő:
R1 etil-, metil-, trifluor-etil-, difluor-etil-, izopropil-, propil-, butil-, pentil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ureido-, mezil-, tozil-, naftil-szulfonil-, fenil-szulfo15 ηίΐ-, 2,4,6-trimetil-szulfon.il-, (benzil-oxi)-karbonil - , tere-butoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, morfolino-szulfonil-, terc-butil-amino-szulfonil-, metil-amino-szulfonil-, trifluor-acetil-, amino-, N,N-dimetil-amino-, N,N-dietil-amino-, N,N-diizopropil-amino-, amidino- vagy metoxiesoport;
R2 hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, propil-, butil-, ciklopropil-, formil-, acetil-, propionil-, 2-metil-propionil-, pivaloil-, benzoil-, illetve benzil-, 4-metil-benzil-, 4 -(trifluor-metil)-benzil-, 4-fluor-benzil-,
4-metoxi-benzil-, 4-butoxi-benzil-, 4-terc-butil-benzil-, 4-fenoxi-benzil-, 4 -(benzil-oxi)-benzil-, 2,4-dimetil-
-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-,
2,4,6-trimetoxi-benzil-, 4-izopropil-benzil-, 3-(trifluor-metil)-benzil-, 2,5-dimetoxi-benzil-, 2,6-dimetoxi-benzil- vagy 3,4,5-trimetoxi-benzil-, 3,5-bisz-(trifluor-metii)-benzil- vagy 2-(trifluor-metil-benzil-csoport;
vagy
R4-N-R2 együtt a következő csoportok valamelyikét jelenti:
1-pirrolil-, 2,5-dimetil-l-pirrolil-, 2,3,4,5-tetrametil-1-pirrolil-, 3-etil-2,4-dimetil-1-pirrolil-, 1-imidazolil-, 1-pirazolil-, 2-metilimidazol-l-il-, 2,4,5-trimetil-imidazol-l-il-, 4-karbamoil-imidazol-l-il-, 5-karbamoil-imidazol-l-il-, 2-izopropil-imidazol-l-il-, 3,4,5-trimetil-pirazol-l-il-, 3-metil-pirazol-1-il-, 2-etil-imidazol-1-il-, 4-metil-imidazol-1-il-, 3,5-dimetil-pirazol-l-il·-, 2-fenil-imidazol-l-il-, 4,5,6,7-tetrahidro- 16
V · ♦· • » ·♦
-indol-1-il-, 2-etil-l-pirrolil-, 4-fenil-imidazol-l-il-,
3-metil-4-nitro-pirazol-1-il-, 4-(etoxi-karbonil)-pira- zol-l-il-, 3-metil-l-pirrolil-, 2-benzil)-imidazol-l-il-,
5-(2-tienil)-pirazol-1-il-, 5-nitro-pirazol-l-il-,
4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il-, 3,5-di(tere-bútil)-pi- razol-l-il-, 5-fenil-3-metil-pirazol-1-il-, 4-fenil-3-metil-pirazol-l-il-, 4-bróm-3-metil-pirazol-l-il-, 3,5-difenil-pirazol-l-il-, 4-metil-pirazol-l-il-, 4-bróm-3,5-dimetil-pirazol-l-il-, 1,2,4-triazol-1-il-, 3-nitro-1,2,4-triazol-l-il-, 3,5-dimetil-1,2,4-triazol-1-il-, 1-pirrolidinil-, 2,5-dimetil-pirrolidin-l-il-, piperidino-, 2,6-dimetil-piperidin-l-il-, 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-l-il-, 4,4-dimetil-piperidin-1-il-, 4-terc-butil-, piperidin-l-il-, 4-(dimetil-amino)-piperidin-1-il- , 4-fenil-piperidin-l-il-, 4-benzil-piperidin-1-il-, morfolino-,
3.5- dimetil-tetrahidro-1,4-oxazin-4-il-, 3-etil-5-metil-
-tetrahidro-1,4-oxazin-4-il-, 2,6-dietil-tetrahidro-1,4 -oxazin-4-il-, 2,6-dimetil-tetrahidro-1,4-oxazin-4-il-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 2,6-dimetil-tetrahidro-1,4 -tiazin-4-il-, 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-,
3.5- dimetil-piperidin-1-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4 -tiazin-4-il-, és szukcinimido-csoport;
X hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, 2-metil-propil-,
1-metil-propil-, terc-butil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport ;
A valil-, izoleucil-, leucil-, alloizoleucil-, 3-(terc-butil) -alanil-, 2-(terc-butil)-glicil,
3-ciklohexil-ala• · • ·· ·
- 17 - .....
nil-, 2-etil-glicil- vagy 2-ciklohexil-glicil-maradék;
R3 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
B hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, 2-metil-propil-,
1-metil-propil-, terc-butil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;
D hidrogénatom, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy terc-butoxicsoport;
E hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil- vagy terc-butilcsöpört; vagy
B és E együtt a következő csoportokat képezhetik: -CH2)2~, -(CH2)3, -CH(CH3)-CH2- vagy -C(CH3)2-CH2-;
R7 -NR4-CHG-CHK-CHL-CO- vagy az (a) általános képletű csoportok, amely képletekben
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Y1 jelentése hidrogénatom,
Z1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
Y1 és Z1 együtt kötést képezhet,
W1 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, terc-butil- vagy fenilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
G jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, 2-metil-propil-, Ι-metil-propil-, terc-butil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;
K jelentése hidrogénatom, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy terc-butoxi-csoport;
L jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy izopropilcsoport; vagy • · * • · .··.
: ·’··· ·*·.
- 18 - ’
R4 és G együtt a kővetkező csoportokat jelentheti: -(CH2)4-,
-(CH2)3- vagy -CH2-CH(OH)-CH2)-;
M jelentése valil-, 2-(terc-butil)-glicil-, prolii-, hidroxi-prolil-, izoleucil-, leucil-, 3-ciklohexil-alanil-, fenilalanil-, tetrahidroizokinolil-2-karbonil-, 3-tiazolil-alanil-, 3-tienil-alanil-, 2-amino-indenil-2-karbonil-, tirozil-, 3-piridil-alanil-, 3 -(terc-butil)-alanil-,
2-ciklohexil-glicil- vagy 3-naftil-alanil-maradék;
a, b, és d értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1; vagy R1R2N-CHX-CO és A együtt a következő képletek valamelyikével ábrázolt csoportot képeznek:
• ·
co-
• · 4
·♦·
co-
ο
CH3 CH3 • ·· ·
ch3
<✓113
Q hidroxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi vagy -NR5-R6 általános képletű csoport, amely képletben
R5 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, trifluoretil-, fluor-etil-, difluor-etil-, propil-, izopropil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport ;
R8 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, trifluoretil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, 2-(trfiluor-metil)-'benzil-, benzil-, 4-metil-benzil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-, 4-fluor-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-butoxi-benzil-, 4-(terc-butil)-benzil-, 4-fenoxi-benzil-, 4-(benzil-oxi)-benzil-, 2,4-dimetil-benzil-, 4-izopropil-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetoxi-benzil-, 3 -(trifluor-metil)-benzil-, 2,5-dimetoxi-benzil-,
2,6-dimetoxi-benzil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-, 3,5- bisz(trifluor-metil)-benzil- vagy (1,2,3,4-tetrahid• · ro-6-naftil)-metil-csoport, 1-metil-pírról-2-il-metil-, 2-furil-metil-, 5-(2,4-difluor-fenil)- 2-furil-metil-, 2-tienil-metil-, 5-metil-2-tienil-metil-,
3-tienil-, 3-metil-izoxazol-5-il-metil-, 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil-, 4-piridil-metil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil- és 5-karbamoil-2-piridil-csoport, 2-fenil-l-[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-etil, 2-fenil-l-[4-(metoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-fenil-l-[4-(N,N-dimetil-karbamoil)tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil-l-[4-(N-benzil-karbamoil-1iazol-2-il] -etil-, 2-fenil-l-(4-karbamoil-1iazol-2-il)-etil-, 2-fenil-l-[4-(etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-etil, 2-fenil-l-[4-(N,N-dibenzil-karbamoil) -tiazol-2-il]-etil, 2-fenil-l-[4-benzil-oxi-karbonil)-tiazol-2-il] -etil, 2 -fenil-1-(4,5-dimetil-tiazol-2-il) -etil-, 2-fenil-l-[5-fenil-4-(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-etil·-, 2-fenil-l-(4-metil-tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil-l-[5-fenil-4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il] -etil-, 2-fenil-l-(4-fenil- tiazol -2- il) - etil-, 2-fenil-l - (4- fen.il-5-metil-tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil-l - [4-(1-naftil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-metil-l-[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-propil-, 2-metil-l-[4-(metoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-propil-, 2-metil-1-{4 -[(benzil-oxi) -
-karbonil]-tiazol-2-il}-propil-, 2-metil-l- (4-karbamoil-tiazol-2-il)-propil-, 2-metil-l-[4-(N,N-dimetil-karbamoil) -tiazol-2-il}-propil-, 2-metil-l-[426 • ·
-(N-benzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-propil-, 2-metil-1-[4 -(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il] -propil- ,
2-metil-l-[4-(etoxi-karbamoil)-5-metil-tiazol-2-il]-propil-, 2-metil-l-(4-metil-tiazol-2-il)-propil-,
2-metil-l-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-propil-, 2-metil-!- [5-fenil-4-(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-
-il]-propil-, 2-metil-l-[5-fenil-4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il] -propil-, 2-metil-l- (4-fenil-tiazol-2 -il)-propil-, 2-metil-l-(4-fenil-5-metil-tiazol-2-il)-propil-, 2-metil-l-[4-(1-naftil)-tiazol-2-il·]-propil-, 2-metil-l-[4-(2-naftil)-tiazol-2-il]-propil-, 2 -fenil-1-[4-(2-naftil)-tiazol-2-il]-etil-, [4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il] -metil-, [4- (metoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-metil-, {4-[(benzil-oxi)-karbonil]-tiazol-2-il}-metil-, (-4-karbamoil-tiazol-2-il)-metil-, [4-(N,N-dimetil-karbamoil)-tiazol-2-il]-metil-, [4-(N-benzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-metil-,
-metil-, [4-(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il] [4- (etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il](4,5-dimetil-tiazol-2-il)-metil-, [4 -(N,N-dibenzil-karbamoil)-5-fenil-tiazol-2-il]-metil-, (4-metil-tiazol-2-il)-metil-, [4-(etoxi-karbonil)-5
-fenil-tiazol-2-il]-metil-, (4-fenil-tiazol-2-il)-metil-, (4-fenil-5-metil-tiazol-2-il)-metil-, [4-(l-naftil)-tiazol-2-il}-metil-, [4-(2-naftil)-tiazol-2-il] -metil-, 5-(metoxi-karbonil)-2-furil-, 3-(etoxi-karbonil)-4-metil-2-tienil-, 3,5-bisz (etoxi··· ·’ .·: ·*'· • · · 1 ·· ·· : :· ·..·
- 27 -karbonil)-4-metil-2-tienil-, 4-(metoxi-karbonil)-3-tienil-, 2 -(metoxi-karbonil)-4-nitro-3-tienil-,
2.5- diklór-3-tienil-, 2-acetil-3-1ienil-, 2-(metoxi-
-karbonil)-3 -tienil-, 3-ciano-4-metil-5 -(metoxi-karbonil)-2-tienil-, tiazol-2-il-, 5-klór-tiazol-2-il-, 4 -(fenil-szulfonil)-3-tienil-, 5-bróm-tiazol-2 -il-,
4-metil-tiazol-2-il-, 5-nitro-tiazol-2-il-, 4-fenil-tiazol-2-il-, 4-(terc-butil)-tiazol-2-il-, 4-(l-
-naftil)-tiazol-2-il-, 4-(2-naftil)-tiazol-2-il-,
4.5- dimetil-tiazol-2-il-, 4-(trifluor-metil)-tiazol-
-2-il-, ciklopenteno [b]tiazol-2-il-, 4-klór-benztiazol-2-il-,. [4- (etoxi- karbonil) -metil] - tiazol-2-il-, benztiazol-2-il-, 6-metil-benztiazol-2-il-, 1-fenil-3-metil-pirazol-5-il-, 1,3-dimetil-pirazol- 5 -il-, l-metil-3-ciklopropil-pirazol-5-il-, 1-etil-pirázol-5-il-, izoxazol-3-il-, 3-metil-izotiazol-5-il-,
3.5- dimetil-izoxazol-4-il-, 1,3,5-tirmetil-pirazol-4-il-, 5-metil-izoxazol-3-il, 3-metil-izoxazol-5-
-il-, benzizotiazol-3-il-, 3,4-dimetil-izoxazol-5-il-, 3-(etil-1io)-1,2,4-1iadiazol-5-il-, 3-(fenil-tio) -1,2,4 -tiadiazol-5-il-, 3 -(fenil-tio)-1,2,3 -tiadiazol-5-il-, 3-(metil-tio)-1,2,4-tiadiazol-5 -il-, 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il-, 5-metil-1,3,4 -tiadiazol-2-il-, 5-(trifluor-metil) -1,3,4 -tiadiazol-2-il-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5 -(terc-butil) -1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-ciklopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-(N,N-diizopropil-amino)-1,3,4-tiadia28 zol-2-il-, 5-fenil-l,3,4-1iadiazol-2-il-, 5-(3-piridil-metil)-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(4-nitro-fenil)-1,3,4 -1iadiazol-5-il-, 2 -(3 -metil-pentán-3-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(2-metil-benzil)-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 5-klór-benzizoxazol-2-il-, 4-izopropil-2-pirimidil-, 4-metil-5-(etoxi-karbonil)-2-pirimidil-, ciklopenteno[b]-2-pirimidil-, 1-naftil-, 2-metil-l-naftil-, 2,4-dimetil-l-naftil-, 4-metoxi-l-naftil-, 1,3-dimetil-2-naftil-, 2-naftil-, 1-(1-naftil)-etil-, 1-naftil-metil-, (acenaftilén-1-il) -metil-, 1-(2-naftil)-etil-, [fenil-(4-metoxi-fenil)]-metil-, 3,3-difenil-1-propil-, difenil-metil-, 9-fluorenil-, trifenil-metil-, [tritil-], 4-ciano-l-naftil-, 4-fluor-l-naftil-, 7-fluor-l-naftil-, 6-metoxi-2-naftil-, 4-metoxi-2-naftil-, 6-nitro-l-naftil-, 3-nitro-2-naftil-, fenil·-, 4-metil-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 4-(terc-butil)-fenil-, 4-fenoxi-fenil-, 4-(benzil-oxi)-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 2,4-dimetoxi-fenil-, 2,4,6-trimetoxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, 3 -(trifluor-metil)-fenil-, 1,l-difenil-2-etil-, 4'-metoxi-bifenil-4-il-,
4-bifenilil-, 3,2'-dimetil-bifenil-4-il- vagy 2-fluorenil- csoport;
R5-N-R3 együtt a következő csoportokat jelenti:
6-fenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il-, 6 ,7-difenil-3-azabiciklo-[3,2,0]hept-3-il-, Ι-pirrolidinil-, 2,6-dimetil-1-pirrolidinil-, 2-(2-tienil)-1-pirrolidinil-, N-metil-N-metoxi-amino-, piperidino-, morfolino-, 2,6-dimetil-tetrahidro-1,4-oxazin-4-il-, 3,5-dietil-tetrahidro-1,4 -oxazin-4-il-, 2,6-dimetil-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4 -ti azin-4-il-, 4,4-dimetil-l-piperidinil-, 2 -(hidroxi-etil)-1-pirrolidinil-, 2 - (metoxi-metil)-1-pirrolidinil-, 4-metil-l-piperazinil-, 4-etil-l-piperazinil-, 4-ciklopentil-1-piperazinil-, 4-izopropil-l-piperazinil-, 4-(etoxi-karbonil) -1-piperazinil-, 4 -(tere-bútil) -1-piperazinil-,
4-formil-1-piperazinil-, 4-(3-klór-fenil)-1-piperazinil-,
4-ciklohexil-l-piperazinil-, 4-[3-(trifluor-metil)-fenil] - 1 -piperazinil - , 4-fenil-l-piperazinil-, 4-[(pirrolidino-karbamoil)-metil]-1-piperazinil-, 4-[(morfolino-karbamoil)-metil]-1-piperazinil-, 4-[(N-izopropil-karbamoil) -metil]-Ι-piperazinil-, 4-ciklopropil-l-piperazinil-,
2,4,6-trimetil-1-piperazinil-, 4-(1-naftil)-1-piperazinil-, 4-(2,2-difenil-acetil)-1-piperazinil-, 4-[4-(terc-butil)-fenil]-1-piperazinil-, 4-[4-(trifluor-metil)-fenil] -1-piperazinil-, 4-(4-metoxi-fenil)-1-piperazinil-, 4-(4-nitro-fenil)-1-piperazinil-, 4-(4-metil-fenil)-1-piperazinil-, 4-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-1-piperazinil-,
4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil-, 4-(4-metil-fenil)-2,6-dimetil-piperazinil-, 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1-piperazinil-, 4-(3-metil-fenil)-1-piperazinil-, 4-(3-metoxi-
-fenil)-1-piperazinil-, 4-(2-metil-fenil)-1-piperazinil-,
4-(2-etoxi-fenil)-1-piperazinil-, 4-[(2-metil-tio)-fenil]-1-piperazinil-, 4-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-piperazinil-,
4-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-l-il-, 4-[9-(9,10-dihid- ro)-antril]-piperazin-l-il-, 4-(difenil-metil)-piperazin-1-il-, 4-(9-fluorenil)-piperazin-l-il-, 4-{5-(dibenzo[a,d]cikloheptil}-piperazin-l-il-, 4-benzil-piperazin-1-il-, 4-[4-(terc-butil)-benzil]-piperazin-l-il-, 4-(difenil-metilén)-piperazin-l-il-csoport;
Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentése a következő:
R1 etil-, metil-, trifluor-etil-, fluor-etil-, difluor-etil-, izopropil-, propil-, ciklopropil-, benzil-oxi-karbonil-, metoxi-karbonil, laktil-, metil-amino-szulfonil-, tozil-, ureido-, mezil-, N,N-dimetil-amino-, amidino-, vagy metoxicsoport;
R2 hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, propil-, butil-, ciklopropil-, formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, benzoil- vagy benzil-csoport; vagy
R^-N-R2 együtt 1-pirrolil-, 1-imidazolil-, 1-pirazolil-, 2,5-dimetil-l-pirrolil-, 1,2,4-triazol-1-il-, piperidino-,
2,5-dimetil-l-pirrolidinil-, szukcinimido-, 1-pirrolidino-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1,1-dioxo-tetrahidro-
-1,4-1iazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il- vagy morfolinocsoport;
X hidrogénatom, metil-, izopropil-, 2-metil-propil-, 1-metil-propil-, terc-butil-vagy benzilcsoport;
« ·
A valil-, izoleucil-, leucil-, 2-terc-butil-glicil- vagy 2-etil-glicil-maradék;
R3 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
B hidrogénatom, metil-, izopropil-, 2-metil-propil-, 1-metil-propil, terc-butil- vagy benzilcsoport;
D hidrogénatom, hidroxi-, metoxi- vagy terc-butoxi-csoport;
E hidrogénatom, metil-, izopropil-, terc-butil- vagy etilcsoport; vagy
B és E együtt -(CH2)3- vagy -(CH2)2~ csoport;
R7 a következő képletek valamelyikével ábrázolt csoportot jelenti :
·· ··'
CH(CH3)2
ch3
C(CH3)2
ch3
C(CH3)3 ch.
CH(CH3)2CH3 ch3 oh
coch3
OH ch3 • · · « ·
C(CH3)3
ch3 OH
C(CH3)3
ch3
M prolii-, hidroxi-prolil-, valil-, izoleucil-, 2-(terc-butil)-glicil-, fenilalanil-, tetrahidroizokinolil-, 2-amino-indenil-2-karbonil-, tirozil- vagy 3-naftil-alanil-maradék;
a, b és d értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1; vagy R^-R^N-CHX-CO- és» A együtt a következő képletek valamelyikével ábrázolt csoportot jelenti:
ch3
• · · ·
ch3 o ch3
Q hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- vagy NR3R3 általános képletű aminocsoport, amely képletben
R5 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, trifluor-etil-, fluor-etil-, difluor-etil-, propil-, izopropil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport ;
R^ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, benzil-, 4-fenoxi-benzil-, 4-(benzil-oxi)-benzil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-, fe• * • · « · nil-, 4-fenoxi-fenil-, 4-(benzil-oxi)-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil- vagy 2-fenil-l-[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-fenil-l-(4-fenil-tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil-1- (4-metil-tiazol-2-il)-etil-, 2-metil-1-(4-fenil-tiazol-2-il)-Ι-propil-, 2-metil-l- [4(etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-1-proil-, 2-metil-1-[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-1-propil, [4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-metil-, (4-fenil-tiazol-2-il)-metil-, [5-fenil-4-(etoxi-karbonil)]-metil-, (4-metil-tiazol-2-il)-metil-, 4-metil-tia-zol-2-il-, 4-(1-naftil)-tiazol-2-il-, tiazol-2-il-,
4-fenil-tiazol-2-il-, 4-trifluor-metil)-tiazol-2-il-,
2-benztiazolil-, 4-(2-naftil)-tiazol-2-il-, benz- izotiazol-3-il-, 5-(trifluor-metil)-1,3,4 -1iadiazol-2-il-, izoxazol-3-il-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-, 3-(metil-tio)-1,2,4-tiadiazol-5-il-, 5-feni1-1,3,4-tiadiazol-2-il-, 3-metil-5-izotiazolil-, 3-fenil-1,2,4-izotiazol-5-il-, 5-klór-benzoxazol-2-il-, 4-izopropil-pirimidin-2-il-, 1-naftil-, 2-naftil-, 1-naftil-metil-, (acenaftilén-l-il)-metil-, 3,3-difenil-1-propil-, difenil-metil-, 9-fluorenil-, tritil-,
2,2-difenil-etil-, 4'-metoxi-bifenil-4-il-, 2-fluorenil-, 6 -(1,2,3,4-tetrahidro-naftil)-metil-, (1-me- til-2-pirrolil)-metil-, furfuril·-, (3-metil-izoxazol- 5-il)-metil-, 4-piridil-, (5-metil-2-tienil)-metil-, (3-tienil)-metil-, (2-tienil)-metil-, (3-piridil)-metil·-, (2-piridil)-metil-csoport;
• · ·
- ' : · ·
R5-N-r6 együtt a következő csoportok:
1-pírrólidinil-, 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, N-metil-N-metoxi-amino-, morfolino-, 2-(hidroxi-etil)-1-pirrolidinil-, 2-(metoxi-metil)-1-pirrolidinil-, 4-metil-piperazin-1-il, 4-ciklopentil-piperazin-l-il-, 4-(etoxi-karbonil)-piperazin-1-il 4 -ciklohexil-piperazin-1-il-, 4 -[9 -(9,10-dihidro)-antril]-piperazin-1-il-, 4-(difenil-metil)-piperazin-1-il-,
-fluorenil-piperazin-1-il-, 6,7-difenil-3-azabicik- lo[3,2,0]hept-3-il-, 4-(difenil-metilén)-piperidin-1-il-, 4 -(2-pirimidinil)-piperazin-1-il-, 4-(3,4,5-trímetoxi-fenil)-piperazin-l-il-, 4-benzil-piperazin-1-il- vagy
- {5 -(dibenzo[a,d]cikloheptil) }-piperazin-1-il-csoport. Ezek a példák szemléltetik, de semmilyen tekintetben nem korlátozzák a jelen találmányt.
Az (I) általános képletű vegyületek elsősorban L-aminosavakból vagy L-aminosavakból származtatható komponensekből épülnek fel, de tartalmazhatnak egy vagy több D-aminosavat vagy D-aminosavakból származtatható komponenseket is.
Különösen megfelelő, fiziológiailag elviselhető savak a következők: sósav, citromsav, borkősav, tej sav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, hangyasav, maleinsav, fumársav, almasav, borostyánkősav, malonsav, kénsav, L-glutaminsav, L-aszparaginsav, pirosszőlősav, nyálkasav, benzoesav, glükuronsav, oxálsav, aszkorbinsav és acetil-glicin.
Az új vegyületeket ismert módszerek segítségével lehet előállítani. így a vegyületeket fel lehet építeni szekvenciá • · · · lisan, vagy kisebb fragmentumok összekapcsolásával. A szekvenciális felépítés esetében a peptidlánc C-terminálisától kiindulva lépésenként hosszabbítjuk azt, esetenként egy aminosavat vagy építőelemet kapcsolva hozzá. Ha fragmentumokat kapcsolunk össze, lehetőség van különböző hosszúságú fragmentumok összekapcsolására, ugyanakkor ezeket a fragmentumokat is felépíthetjük szekvenciális módon aminosavakból vagy építőelemekből.
Úgy a szekvenciális, mint a fragmentum kapcsolási eljárás esetében feltétlenül szükséges, hogy az egységek amid kötés létesítésével kapcsolódjanak össze. Erre a célra enzimes és kémiai módszerek egyaránt alkalmazhatók.
Az amid kötés kialakítására alkalmas kémiai módszereket részletesen ismertetik az alábbi szakkönyvek: Müller, Methoden dér organischen Chemie Vo. XV/2, 1-364., Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart & Jung: Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34., 71-82., Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, 85-128., John Wiley and Sons, New York, 1976 és a peptidkémia egyéb alapvető munkái. Különösen előnyösen alkalmazható az azidos módszer, a szimmetrikus és a vegyes anhidrides módszer, az in situ kialakított vagy a preformált aktív észterek alkalmazása, az aminosavak uretán segítségével védett N-karboxi-anhidridjeinek felhasználása, illetve az amid kötés kapcsolást elősegítő reagensek segítségével történő kialakítása. Ilyen reagensek például: a diciklohexil-karbodiimid (DDC), a diizopropil-karbodiimid (DIC), 1-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin (EEDQ), az l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil] -karbodiimid (EDCI), a propán-foszfonsav-anhidrid (PPA), az N,N-bisz(2-oxo-oxazolidin-3-il)-amido-foszforil-klorid (BOP-C1), a bróm-trisz-pirrolidino-foszfónium-hexafluoro-foszfát (PyBrop), a difenil-foszforil-azid (DPPA), a Castro-féle reagens (BOP, PyBop), O-benzotriazolil-N,Ν,N',N'-tetrametil-urónium-sók (HBTU) , a dietil-foszforil-cianid (DEPCN), az 1,l-dioxo-2,3-dihidro-4-hidroxi-3-oxo-2,5-difenil-tiofén (Steglich-féle reagens; HOTDO) és az 1,1-karbonil-diimidazol (CDI). A kapcsolást elősegítő reagenseket alkalmazhatjuk egyedül vagy olyan additív anyagokkal kombinálva, mint például az N,N-dimetil-4-amino-piridin (DMAP), az N-hidroxi-benztriazol (HOBt), az N-hidroxi-benztriazin (HOBt), az N-hidroxi-szukcinimid (HOSu) vagy a 2-hidroxi-piridin.
Míg az enzimes peptidszintézisnél normális esetben eltekinthetünk a védőcsoportok alkalmazásától, addig a kémiai szintézis esetében a peptidkötés kialakításában részt nem vevő reaktív csoportokat reverzibilis módon védeni kell mindkét reaktánsnál. A kémiai peptidszintéziseknél három előnyös védőcsoport-technikát alkalmazhatunk: a (benzil-oxi)-karbonil- (Z), a terc-butoxi-karbonil- (Boc) és a 9-fluorenil-metoxi-karbonil-(Fmoc)-tecnikát. Az azonosítás minden esetben a láncot meghosszabbító egység a-aminocsoportján lévő védőcsoport szerint történik. Az aminosavak védőcsoportjait részletesen tárgyalja az alábbi szakkönyv: Müller, Methoden dér organischen Chemie Vol. XV/1, 20-906., Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. A peptidláncok felépítésére alkalmazott egységeket reagáltathatjuk oldatban, szuszpenzióban vagy a Merrifield által ismertetett [J.
• · • ·· · • · · * · · • · · · · « · • · » ····· · » ·
- 40 - ........
Amer. Chem. Soc. 85 , 2149 (1963)] módszerhez hasonló módon.
Különösen előnyösek azok a módszerek, amelyeknél a peptideket szekvenciálisán vagy fragmentum kapcsolással építjük fel Z, Boc vagy Fmoc védőcsoport technikát alkalmazva oly módon, hogy a reakuánsok egyike a már említett Merrifield technika szerint oldhatatlan polimer hordozóhoz (ezt a továbbiakban gyantának nevezzük) van kötve. Ez utóbbinak tipikus következménye, hogy a polimer hordozón a peptid a Boc vagy a Fmoc védőcsoport technika alkalmazása mellett szekvenciálisán épül fel, és a növekvő peptidlánc a C-terminális részen kovalens kötéssel kapcsolódik az oldhatatlan gyantarészecskékhez (lásd az 1. és a 2. ábrát). Ez az eljárás lehetővé teszi, hogy a reagenseket és a melléktermékeket egyszerű szűréssel távolítsuk el, ezáltal feleslegessé válik az intermedierek átkristályosítása.
A védett aminosavakat és építőelemeket olyan megfelelő polimerekhez kapcsolhatjuk, amelyek az alkalmazott oldószerben oldhatatlanok, és a szűrést megkönnyítő, stabil fizikai állaggal rendelkeznek. A polimernek rendelkeznie kell továbbá olyan funkciós csoporttal, amelyhez az első védett aminosav stabil, kovalens kötéssel hozzákapcsolható. Erre a célra a polimerek egész sora alkalmas, például a cellulóz, a polivinil-alkohol, a polimetakrilát, a szulfonált polisztirol, a klór-metilezett sztirol/divinil-benzol kopolimer (az úgynevezett Merrifield gyanta), a 4-metil-benzhidril-amin-gyanta (MBHA-gyanta), a fenil-acetamido-metil-gyanta (Pam-gyanta), a para-(benzil-oxi)-benzil-alkohol-gyanta, a benzhidril-amin-gyanta (BHA-gyanta), a 4-(hidroxi-meti1)-benzil-oxi-metil-gyanta, [a Breitpohl és • · • ·· · munkatársai által leírt gyanta, Tetrahedron Letters 2 8 , 565 (1987); szállító cég: BACHEM] , a 4 -(2,4-dimetoxi-fenil-amino-metil)-fenoxi-gyanta (szállító cég: Novabiochem) vagy az o-klór-tritil-gyanta (szállító cég: Biohellas).
Az oldatban végrehajtott peptidszintéziseknél minden olyan oldószer megfelelő, amely a reakció körülményei között inért módon viselkedik. Ilyen oldószer különösen a víz, N,N-dimetil-formamid (DMF) , dimetil-szulfoxid (DMSO) , acetonitril, metilén-diklorid (DCM), 1,4-dioxán, tetrahidrofurán (THF), N-metil-2-pirrolidon (NMP) és a fent nevezett oldószerek keverékei. A polimer hordozón végrehajtott peptidszintézisek minden olyan inért szerves oldószerben kivitelezhetők, amelyekben a felhasznált aminosavszármazékok oldhatók, előnyösek azonban azok az oldószerek, amelyek ezen kívül duzzasztják is a gyantát, mint például a DMF, DCM, NMP, acetonitril és a DMSO, valamint ezek keverékei. A szintézis befejezése után a peptidet lehasítjuk a polimer hordozóról. A szakirodalom részletesen ismerteti azokat a körülményeket, amelyek között a peptidek lehasíthatók a különböző típusú gyantákról. A hasítási reakciók leginkább sav- vagy palládium-katalizáltak, így például történhet a hasítás cseppfolyós, vízmentes hidrogén-fluoridban, vízmentes trilfuor-metánszulfonsavban, hígított vagy koncentrált trifluor-ecetsavban; lehetséges továbbá a palládium-katalizált hasítás tetrahidrofuránban vagy THF-DCM elegyben gyenge bázisok, például morfolin jelenlétében, de lehetséges a hasítás ecetsav/metilén-diklorid/trifluor-etanol elegyben is. A választott védőcsoporttól függően a hasítás kö • · — 2 — ··· ····rülményei között ezek a csoportok változatlanok maradhatnak, de le is hasadhatnak. A peptid védőcsoportjainak részleges eltávolítása különösen akkor lényeges, amikor különböző származékképző reakciókat hajtunk végre. Az N-terminális végén dialkilezett peptidek kétféle módon állíthatók elő: egyik lehetőség a megfelelő N,N-dialkil-aminosav kapcsolása oldatban, vagy a polimer hordozón, a másik lehetőség az oldatban történő reduktív alkilezés, például nátrium- [ciano-trihidrido-borát] -tál metanolban, vagy pedig a polimer hordozóhoz kötött peptid reduktív alkilezése 1 % ecetsavat tartalmazó N,N-dimetil-formamidban nátrium-[ciano-trihidrido-borát] és a megfelelő aldehid jelenlétében. A vagy δ-laktám hidakat tartalmazó vegyületeket a megfelelő laktám-áthidalásokat tartalmazó dipeptid egységeknek [R. Freidinger, J. Org. Chem. 104-109 (1982)] a peptidláncba való beépítésével lehet előállítani. Hasonlóképpen, a tiazol-, oxazol·-, tiazolin- vagy oxazolin-gyűrűket tartalmazó vegyületeket is a megfelelő dipeptid-egységeknek a peptidláncba való beépítésével állíthatjuk elő [U. Schmidt et al. : Synthesis, 233-236 (1987) , P, Jouin et al. : Tetrahedron Letters, 2807-2810 (1192), P. Wipf et al.: Tetrahedron Letters, 907-910 (1992), W.R. Tully, J. Med. Chem. 2065 (1991), Synthesis, 235 (1987), T.Shioiri et al.: J. Org. Chem. 1252-1255 (1987), R. Pettit et al.: J. Am. Chem. Soc. 5463-65 (1989)]. Az irodalomban leírtak szerint lehet előállítani az -NR3-CHB-CHD-CHE-CO- és az -NR4-CHC-CKH-CHL-CO- építőelemeket például úgy, hogy a megfelelő védett aminosavból származtatott aldehidet a megfelelő alkilező reagenssel reagáltatunk; ilye43
nek például a foszfonátok, foszfor-ilidek és az Evans-féle reagens [S. Shibuya et al.: Heterocycles, 1597-1600 (1990); M. Brown et al.: Angew. Chem. 24-37 (1987); Angew. Chem. 10,104 (1992); T. Shioiri et al.: Peptide Chemistry, 1989, N. Yanaihara Ed.; T. Shioiri, Tetrahedron Letters 931-934 (1991);
K. Koga, Tetrahedron Letters 2395-2398 (1991)] .
A találmány szerinti vegyületek emlősökben előforduló szolid tumorok (például tüdőrák, mellrák, vastagbélrák, prosztatarák, hólyagrák, végbélrák vagy a méhnyálkahártya daganatai) továbbá a vérképző szervek rosszindulatú elfajulásainak (például leukémiák, limfómák) gátlására vagy kezelésére használhatók fel. A kezelés történhet az általánosan használatos gyógyászati, különösen pedig az onkológiai hatóanyagok alkalmazására jellemző módon, beleértve az orális és a parenterális adagolást, így például a szubkután, intravénás, intramuszkuláris és az intraperitoneális adagolást egyaránt. A vegyületeket adhatjuk egyedül vagy gyógyászati készítményként, amely az (I) általános képlet szerinti vegyület mellett a kívánt kezelési mód tekintetében gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot is tartalmaz. Az ilyen gyógyászati készítmény kombinációs készítmény is lehet, azaz tartalmazhat egyéb, gyógyászatilag hatékony komponenst is.
Az emlősöknél alkalmazott dózis az aktív komponens hatékony, tumorgátló hatású mennyiségét tartalmazza, amely viszont függ a szokásos tényezőktől, mint például az alkalmazott vegyület biológiai aktivitásától, az alkalmazás módjától, a kezelendő páciens korától, egészségi állapotától, testtömegétől, • ·
- 44 - ........
a tünetek természetétől és mértékétől, a kezelések gyakoriságától, az egyéb gyógykezelésektől és az elérni kívánt hatástól. A jellemző napi dózis mintegy 5 és 250 mg/testtömeg-kg közé esik orális adagolás esetén, míg parenterális adagolásnál a megfelelő adagolási formák egységenként 10-től 500 mg-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az aktív komponens rendszerint a kombinációs készítmény teljes tömegének 1-90 %-át képezi.
Az új vegyületeket az általában szokásos szilárd vagy folyékony gyógyászati készítmények formájában, azaz bevonat nélküli vagy (film)bevonatú tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, kúpok vagy oldatok formájában adagolhatjuk. Ezek a jól ismert módon állíthatók elő. A készítményekhez az aktív anyagok mellett alkalmazhatjuk a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, mint például a tabletta kötő-, a töltő-, a konzerváló- illetve a tabletta szétesését elősegítő anyagokat, folyékonyság szabályozókat, lágyítókat, nedvesítő és diszpergáló szereket, emulgeálókat, oldószereket, szabályozott hatóanyag- leadása kompozíciókat, antioxidánsokat és/vagy hajtógázokat (lásd: H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Az ilyen módon előállított adagolási formák aktív hatóanyag tartalma tömeg szerint 1-90 % között lehet a szokásos körülmények esetében.
A következő példák — szándékunk szerint — bemutatják a találmányt. A proteinekben előforduló aminosavakat a példákban a szokásos hárombetűs kóddal rövidítjük. Az egyéb rövidítések jelentése a következő: TFA = trifluor-ecetsav, Ac = ecetsav, • · * •· •9 «* *·
Bu = butil, Et = etil, Me = metil, Bzl = benzil.
A. Általános eljárások
I. Az 1. igénypont szerinti peptideket vagy a klasszikus, oldatban végrehajtott, a fentebb leírt sztenderd Z- vagy Boc-módszerrel vagy a szilárd fázisú szintézis sztenderd módszereivel állítjuk elő; ez utóbbi esetben egy, az Applied Biosvstems cég 431A típusú, teljesen automatizált szintetizátorát alkalmazzuk. Ez a készülék a Boc illetve Fmoc védőcsoport technikáktól függően különböző szintetikus ciklusokat használ.
a) A Boc védőcsoport technika szintetikus ciklusa
1. 30 % trifluor-ecetsavat tartalmazó metilén-
-diklorid | 1x3 | perc | |
2 . | 50 % trifluor-ecetsavat tartalmazó metiléndiklorid | 1x1 | perc |
3 . | mosás metilén-dikloriddal | 5x1 | perc |
4 . | 5 % diizopropil-etil-amin metilén-dikloridban | lxl | perc |
5 . | 5 % diizoproil-etil-amin N-metil-pirrolidonban | lxl | perc |
6 . | mosás N-metil-pirrolidonnal | 5x1 | perc |
7. az előaktivált, védett aminosav hozzáadása (az aktiválás 1 ekvivalens DCC-vel és 1 ekvivalens HOBt-vel történik NMP/DCM elegyben); peptidkapcsolás (l.rész)
8. DMSO hozzáadása a reakcióelegyhez, amíg annak DMSO tartalma térfogat szerint 20 % lesz
9. peptidkapcsolás (2.rész)
10. a reakcióelegyhez 3,8 ekvivalens diizopropil-etil-amint adunk
11. peptidkapcsolás (3.rész)
12. mosás metilén-dikloriddal
1x30 perc
1x16 perc
1x7 perc
3x1 perc
13. ha a konverzió nem teljes, a kapcsolást meg kell ismételni (vissza az 5. lépéshez) « ·
14 . | 10 % ecetsav-anhidrid és 5 % diizopropil-etil-amin metilén-dikloridban | 1x2 | perc |
15 . | 10 % ecetsav-anhidrid metilén-dikloridban | 1x4 | perc |
16 . | mosás metilén-dikloriddal | 4x1 | perc |
17 . | vissza az 1. lépéshez | ||
Az N-metil-aminosavakat követő aminosavak | kapcsolásának |
elősegítésére B0P-C1 és PyBrop reagenseket alkalmazunk. A reakcióidőket ennek megfelelően megnöveljük. Az oldatban végrehajtott szintézisnél vagy Boc-védett aminosav NCAs-t [N-(tercbutoxi-karbonil)-aminosav N-karboxi-anhidridet] vagy Z-védett aminosav NCAs-t [N-(benzil-oxi-karbonil)-aminosav N-karboxi-anhidridet] használunk előnyösen az ilyen típusú kapcsolásokhoz .
b) | A Fmoc védőcsoport technika szintetikus | ciklusa | ||
1 . | mosás DMF-dal | lxl | perc | |
2 . | 20 % piperidin DMF-ban | 1x4 | perc | |
3 . | 20 % piperidin DMF-ban | 1x16 | perc | |
4 . | mosás DMF-dal | 5x1 | perc | |
5 . | az előaktivált, védett aminosav hozzáadása (az aktiválás 1 ekvivalens TBTU-val és 1,5 ekvivalens DIPEA-val történt DMF-ban); peptid kapcsolás | 1x61 | perc | |
6 . | mosás DMF-dal | 3x1 | perc | |
7 . | ha a konverzió nem teljes, a kapcsolást kell ismételni (vissza az 5. lépéshez) | meg | ||
8 . | 10 % ecetsav DMF-ban | 1x8 | perc | |
9 . | mosás DMF-dal | 3x1 | perc | |
10 . | vissza a 2. lépéshez. | |||
Az N-metil-aminosavakat követő aminosavak | kapcsolásának |
elősegítése céljából a BOP-C1 és PyBrop reagenseket alkalmaz»«·« • V * » · « * · · * *· ♦ • 44 **·» 9 4 · ·
- 47 - .......
zuk. A reakcióidőket ennek megfelelően megnöveljük.
II. Az N-terminális rész reduktív alkilezése
Az Alá vagy az Alb szerint előállított, gyantához kötött peptid N-terminális végéről a védőcsoportot eltávolítjuk (az Alb 2-4. lépései, illetve az Alá 1-6. lépései), majd ezután az aldehid vagy keton 3-szoros moláris feleslegével, és 3 ekvivalens nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tál reagáltatjuk 1 % ecetsavat tartalmazó DMF-ban. Amint a reakció befejeződik (a Kaiser-teszt negatív volt) a gyantát néhányszor átmossuk vízzel, izopropil-alkohollal, DMF-dal és metilén-dikloriddal.
III. Az la és a II szerint kapott peptid-gyanta komplexum feldolgozása
A peptid-gyanta komplexumot csökkentett nyomáson megszárítjuk, és átvisszük egy TEFLON HF berendezés reakcióterébe (szállító cég: PENINSULA). Hozzáadjuk a reaktív molekularészt (ion vagy gyök) megkötni képes adalékanyagot (scavanger-t), előnyösen anizolt (a gyanta minden grammjára 1 ml-t), a triptofánt tartalmazó peptidek esetében valamilyen tiolt is, amely az indol N-ről eltávolítja a védő formilcsoportot; erre a célra előnyösen használható az etán-ditiol (a gyanta minden grammjára 0,5 ml-t), ezt követően — cseppfolyós nitrogénes hűtés közben — hidrogén-fluoridot kondenzáltatunk az elegybe (a gyanta minden grammjára számítva 10 ml-t). Az elegyet engedjük felmelegedni 0 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten keverjük 45 percig. Ezután a hidrogén-fluoridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk (sztrippeljük), és a maradékot átmossuk etil-acetáttal azzal a céllal, hogy a scavanger maradékát eltávolít »·ν* ··«· · *· reww • ν fr » · · • » · · ·· · „ Λ * · ♦ *··· · ♦ · ·
- 48 - ·*·♦*·· suk. A peptidet 30 %-os ecetsawal extraháljuk, az extraktot szűrjük, majd liofilizáljuk.
IV. Az Ib és II szerint előállított gyanta-peptid komplexum feldolgozása
A peptid-gyanta komplexumot csökkentett nyomáson megszárítjuk, majd az alább ismertetendő hasítási eljárások valamelyikének vetjük alá, az aminosav összetételtől függően (Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985).
Hasítási körülmények | |||
TFA | Reaktív molekularészt megkötni képes adalékanyag (scavanger) | Reakcióidő | |
1. | 95% | 5% víz | 1,5 óra |
2 . | 95% | 5% etán-ditiol/anizol (1:3) | 1,5 óra |
A peptid-gyanta komplexumnak a megfelelő TFA-keverékkel képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverjük a megadott ideig, majd a gyantát kiszűrjük, mossuk trifluor-ecetsavval és metilén-dikloriddal. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítés után betöményítjük, és a peptidet dietil-éterrel kicsapjuk. Jeges fürdőben lehűtjük, a csapadékot szűrjük, felvesszük 30 %-os ecetsavban, és liofilizáljuk.
V. Amikor o-klór-tritil-gyantát (szállító cég: Biohellas) használunk, a peptid-gyanta komplexum szuszpenziót ecetsav/trifluor-etanol/metilén-diklorid (1:1:3) arányú elegyében keverjük szobahőmérsékleten 1 órán keresztül. A gyantát szíva- tással szűrjük, és alaposan átmossuk a hasító oldószerelegygyel. Az egyesített szűrletet vákuumban betöményítjük, és vizet adunk hozzá. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük vagy centrifugáljuk, dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk.
VI. A peptidek tisztítása és jellemzése
A tisztítás gél kromatográfiával történik (SEPHADEX G-10, G-15/10 % HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH), esetenként ezt követően középnyomású kromatográfiát is alkalmazunk (stacioner fázis: HD-SIL C-18, 20-45 μ, 10 nm; mozgó fázis: grádiens elúció az A = 0,1 % TFA/MeOH, B = 0,1 % TFA/HgO eleggyel).
A kapott termékek tisztaságát analitikai HPLC-vel határozzuk meg (stacioner fázis: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 1, 30 nm; mozgó fázis: acetonitril/víz grádiens, 0,1 % trifluor-ecetsavval pufferolva, 40 °C). A jellemzés ezt követően aminosav-analízissal és tömegspektroszkópiával (FAB) történik.
B. Specifikus eljárások
1. példa
cn3 OMe o • ·
- 50 - ·.’· ··;· ·? ·.'·
0,4 g (2 mmol) fenilalanin-amid-hidrokloridot és 0,55 g N-tere-bútoxi-karbonil)-N-metil-4-amino-3-metoxi-5-metil-hexánsavat [amelyet az irodalomban leírtak szerint szintetizálunk: S. Shibuya et al.: Heterocycles. 21/ 9/ 1597-1600 (1990)] feloldunk N,N-dimetil-formamidban. Hozzáadunk 0,4 g dietil-foszforil-cianidot (DEPÓN) és 1,4 ml diizopropil-amint (DIPEA), és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot felvesszük etil-acetátban, és az oldatot alaposan mossuk 5 %-os vizes citromsav-oldattal, vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget megszárítjuk nátrium-szulfáton, leszűrjük, és oldószermentesre bepároljuk. A maradékot (0,66 g) csökkentett nyomáson megszárítjuk, a védőcsoportokat 5 ml TFA/DCM (1:) arányú elegyével 2 órán keresztül végzett kezeléssel eltávolítjuk, és az oldatot oldószermentesre bepároljuk. Az így kapott, védőcsoportjaitól megfosztott fragmentumot feloldjuk N,N-dimetil-formamidban és 0,44 g (1,8 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-N-karboxi-valin-anhidriddel (1,8 mmol) reagáltatjuk 45 °C-on. 5 órán keresztül végzett keverés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, és a kapott oldatot alaposan mossuk 5 %-os vizes citromsav-oldattal, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal, végül nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot (0,7 g;
1,3 mmol) 5 ml TFA/DCM (1:1) arányú eleggyel kezeljük 2 órán • · · · keresztül. Az oldószerkeveréket csökkentett nyomáson lepárolva a maradékot megszárítjuk kálium-hidroxid felett, ezt követően feloldjuk N,N-dimetil-formamidban, hozzáadunk 0,19 g N,N-dimetil-valint [melyet az irodalom szerint szintetizálunk: lásd például R.E. Bowmann, J. Chem. Soc. 1342 (1959)] és 0,25 g DEPCN-t (1,5 mmol) és 0,7 ml DIPEA-t. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten, oldószermentesre bepároljuk, és a maradékot SEPHADEX LH-20 oszlopon kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és oldószermentesre bepároljuk, ekkor 0,46 g cím szerinti vegyületet kapunk.
2. példa
CH(CH3)2
0,29 g (2 mmol) benzilamint és 0,55 g (2 mmol) N-(terc-bútoxi-karbonil)-N-metil-4-amino-3-metoxi-5-metil-hexánsavat [amelyet az irodalom szerint szintetizálunk: S. Shibuya et al.: Heterocycles, 31, 9 1597-1600 (1990)] feloldunk N,N-dimetil-formamidban. Miután 0,4 g (2,2 mmol) DEPCN-t és 1,4 ml DEPEA-t adunk hozzá, a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot felvesszük etil-acetátban, és az oldatot alaposan mossuk 5 %-os vizes citromsav-oldattal, vízzel, 5 %os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget megszárítjuk nátrium-szulfát felett, leszűrjük, és oldószermentesre bepároljuk. A maradékot (0,51 g) csökkentett nyomáson megszárítjuk, majd a védőcsoportokat TFA/DCM (1:1) arányú elegyével 2 órán keresztül végzett kezeléssel eltávolítjuk, és az oldatot oldószermentesre bepároljuk. A kapott, védőcsoportok nélküli fragmentumot feloldjuk N,N-dimetil-formamidban, és 0,4 g (1,6 mmol) N-(tere-butoxi-karbonil)-N-karboxi-valin-anhidriddel reagáltatjuk 45 °C-on. 5 óra keverés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, és a szerves réteget alaposan mossuk 5 %-os vizes citromsav-oldattal, 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és vizes, telített nátrium-klorid-oldattal. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot (0,51 g; 1,1 mmol) 5 ml TFA/DCM (1:1) arányú eleggyel kezeljük 2 órán keresztül, az oldószerelegyet lepároljuk, és a maradékot kálium-hidroxid felett megszárítjuk. A maradékot feloldjuk N,N-dimetil-formamidban, majd 0,16 g (1,1 mmol) N,N-dimetil-valint, 0,23 g (1,4 mmol) DEPCN-t és 0,7 ml DIPEA-t adunk hozzá. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten, ezután bepároljuk oldószermentesre, és a maradékot SEPHADEX LH-20 oszlopon kromatograf áljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, ekkor 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Az 1. és 2. példában ismertetett módon még a következő vegyületeket állítottuk elő:
• *
3 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xab |
4 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xac |
5 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xat |
6 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xbp |
7 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xbt |
8 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xbu |
9 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xbv |
10 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xbw |
11 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xby |
12 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xca |
13 . | Xaa | Val | Xdh | Xcx | Xbq |
14 . | Xaa | Val | Xdh | Xcx | Xbs |
15 . | Xaa | Val | Xdm | Xat | |
16 . | Xaa | Val | Xdm | Xbp | |
17 . | Xav | Val | Xdm | Xbq | |
18 . | Xav | Val | Xdm | Xbs | |
19 . | Xbo | Val | Xdm | Xbt | |
20 . | Xbo | Val | Xdm | Xbu | |
21 . | Xaa | Xaf | Xdm | Xbv | |
22 . | Xaa | Xaf | Xdm | Xbw | |
23 . | Xav | Leu | Xdm | Xby | |
24 . | Xaa | Leu | Xdm | Xca | |
25 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xcf |
26 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xao |
27 . | Xax | Val | Xdm | nh2 | |
28 . | Xax | Val | Xdm | Xcf | |
29 . | Xax | Val | Xdm | Xao |
30 . | Xaa | Xdm | nh2 | |||
31 . | Xax | Xdm | nh2 | |||
32 . | Xaa | Xdm | Xcf | |||
33 . | Xax | Xdm | Xcf | |||
34 . | Xaa | Xdm | Phe | Xcf | ||
35 . | Xax | Xdm | Phe | Xcf | ||
36 . | Xaa | Val | Xda | Xda | nh2 | |
37 . | Xaa | Val | Xda | Xda | Phe | NH |
38 . | Xaa | Val | Xdh | Xdh | nh2 | |
39 . | Xaa | Val | Xdh | Xdh | Phe | NH |
40 . | Xaa | Val | Xda | nh2 | ||
41 . | Xaa | Val | Xdb | nh2 | ||
42 . | Xaa | Val | Xdc | nh2 | ||
43 . | Xaa | Val | Xdd | nh2 | ||
44 . | Xaa | Val | Xde | nh2 | ||
45 . | Xaa | Val | Xdf | nh2 | ||
46 . | Xaa | Val | Xdg | nh2 | ||
47 . | Xaa | Val | Xdh | nh2 | ||
48 . | Xaa | Val | Xdi | nh2 | ||
49 . | Xaa | Val | Xdk | nh2 | ||
50 . | Xaa | Val | Xdl | nh2 | ||
51 . | Xaa | Val | Xdn | nh2 | ||
52 | Xaa | Val | Xdo | nh2 | ||
53 . | Xaa | Val | Xdp | nh2 | ||
54 . | Xaa | Val | Xdq | nh2 | ||
55 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | nh2 | |
56 . | Xaa | Val | Xdm | Xcy | nh2 |
57 . | Xaa | Val | Xdm | Xcz | nh2 | |
58 . | Xaa | Val | Xdm | Xds | nh2 | |
59 . | Xaa | Val | Xdm | Xcw | nh2 | |
60 . | Xaa | Val | Xdm | Xda | nh2 | |
61 . | Xaa | Val | Xar | nh2 | ||
62 . | Xaa | Val | Xdm | Xdc | nh2 | |
63 . | Xaa | Val | Xdm | Xbf | nh2 | |
64 . | Xaa | Val | Xdm | Xbg | nh2 | |
65 . | Xaa | Val | Xdm | Xck | ||
66 . | Xaa | Val | Xdm | Xcl | ||
67 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Phe | nh2 |
68 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Phe | Xcf |
69 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Phe | Xao |
70 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xad | nh2 |
71 . | Xaa | Val | Xdm | Pro | nh2 | |
72 . | Xaa | val | Xdm | Xcx | Xdr | nh2 |
73 . | Xaa | Val | Xdm | Xcx | Xcu | nh2 |
74 . | Xav | Val | Xdm | Xcx | Phe | nh2 |
75 . | Xax | Val | Xdm | Xcx | Phe | nh2 |
76 . | Xaa | Val | Xdm | Phe | nh2 | |
77 . | Sav | Val | Xdm | Phe | nh2 | |
78 . | Xax | Val | Xdm | Phe | nh2 | |
79 . | Xas | Val | Xdm | Phe | nh2 | |
80 . | Xaa | Val | Xdm | Xab | ||
81 . | Xaa | Val | Xdm | Xac | ||
82 . | Xbh | Xdm | nh2 | |||
83 . | Xbi | Xdm | Xcx | nh2 |
* · • ·
84 . | Xbk | Xdm | Xcx | Phe | NH· |
85 . | Xbl | Xdh | nh2 | ||
86 . | Xbm | Xdh | Xcx | nh2 | |
87 . | Xbn | Xdh | Xcx | Phe | NH· |
88 . | Xaa | Xdm | Phe | nh2 | |
89 . | Xas | Xdm | Phe | Xao | |
90 . | Xav | Xdm | Phe | Xcf | |
91. | Xax | Xdm | Phe | nh2 | |
92 . | Xaa | Val | Xdm | OH | |
93 . | Xaa | Val | Xdm | OBzl | |
94 . | Xaa | Val | Xdm | nh2 | |
95 . | Xaa | Val | Xdm | Xan | |
96 . | Xaa | Val | Xdm | Xao | |
97 . | Xaa | Val | Xdm | Xap | |
98 . | Xaa | Val | Xdm | Xau | |
99 . | Xaa | Val | Xdm | Xaq | |
100 . | Xaa | Val | Xar | Pro | NH |
101 . | Xaa | Val | Xdm | Xbz | |
102 . | Xaa | Val | Xdm | Xcb | |
103 . | Xaa | Val | Xdm | Xcc | |
104 . | Xaa | Val | Xdm | Xcd | |
105 . | Xaa | Val | Xdm | Xce | |
106 . | Xaa | Val | Xdm | Xcf | |
107 . | Xaa | Val | Xdm | Xcg | |
108 . | Xaa | Val | Xdm | Xch | |
109 . | Xaa | Val | Xdm | Xci | |
110 . | Xaa | Val | Xdm | Xcm |
• «
111 . | Xaa | Val | Xdm | Xcn |
112 . | Xaa | Val | Xdm | Xco |
113 . | Xaa | Val | Xdm | Xcp |
114 . | Xaa | Val | Xdm | Xcq |
115 . | Xaa | Val | Xdm | Xcr |
116 . | Xaa | Val | Xdm | Xao |
117 . | Xag | Val | Xdm | nh2 |
118 . | Xah | Val | Xdm | nh2 |
119 . | Xag | Val | Xdm | nh2 |
120 . | Xai | Val | Xdm | nh2 |
121. | Xak | Xaf | Xdm | nh2 |
122 . | Xal | Xaf | Xdm | nh2 |
123 . | Xam | Xaf | Xdm | nh2 |
124 . | Xas | Xaf | Xdm | nh2 |
125 . | Xav | Xaf | Xdm | nh2 |
126 . | Xaw | Val | Xdm | nh2 |
127 . | Xax | Val | Xdm | nh2 |
128 . | Xay | Val | Xdm | nh2 |
129 . | Xaz | Val | Xdm | nh2 |
130 . | Xba | Xaf | Xdm | Xcf |
131 . | Xbb | Xaf | Xdm | Xcf |
132 . | Xbc | Val | Xdm | nh2 |
133 . | Xbd | Val | Xdm | nh2 |
134 . | Xbe | Val | Xdm | nh2 |
135 . | Xbo | Xaf | Xdm | nh2 |
136 . | Xcs | Xaf | Xdm | nh2 |
137 . | Xct | Val | Xdm | nh2 |
• *· ·
138 . | Xcv | Val | Xdm | nh2 | |
139 . | Xaa | Val | Xdt | Xcx | Phe |
140 . | Xaa | Val | Xdt | Xcx | nh2 |
141 . | Xaa | Val | Xdt | nh2 | |
142 . | Xaa | Val | Xdu | Xcx | nh2 |
143 . | Xaa | Val | Xdu | nh2 | |
144 . | Xdv | Val | Xdm | Xcf | |
145 . | Xdw | Val | Xdm | Xcf | |
146 . | Xdx | Val | Xdm | Xcf | |
147 . | Xaa | Val | Xar | Xae | |
148 . | Xaa | Val | Xar | Xdy |
·· ···· • · — - ·······♦»··
- 59 - ........
1. táblázat
Az 1. és 2. példák szerint előállított vegyületek szekvenciáinak azonosítása
A vegyületek száma A szekvencia száma
3-14, 25-26, 70, 72, 73 | 1 |
15-20, 28-29, 36, 38, 55-60, | 2 |
62-66, 80-81, 95-99, 101-116, | |
140, 142, 144-148 | |
21-22, 131 | 3 |
23-24 | 4 |
37, 39, 67-69, 74-75, 139 | 5 |
34-35, 89-90 | 6 |
76-79 | 7 |
84, 87 | 8 |
71, 100 | 9 |
• · • · • · ·· · ·*«· « · · ·
- 60 - | • · · · *« · · | |
Az Xaa...... szimbólumok jelentése | összefoglalóan a követ | |
kező | ||
Xaa: | N,N-Dimetil-valin | |
Xab: | 2-Fenil-l-(N-izopropil-karbamoil) - | etil-amino-csoport |
Xac: | 2-Fenil-l-[N-(tiazol-2-il)-karbamo | il]-etil-amino-csoport |
Xad: | Karboxi-tetrahidro-izokinolin | |
Xae : | 2-(Hidroxi-metil)-1-pirrolidinil-csoport | |
Xaf : | terc-Leucin vagy 2-(terc-butil)-glicin | |
Xag: | N,N-Dimetil-izoleucin | |
Xah: | N,N-Dimetil-leucin | |
Xai : | N,N-Dimetil-tere-leucin | |
Xak: | N-Amidino-valin | |
Xal : | N-Acetil-N-metil-valin | |
Xam: | N-Metil-N-benzil-valin | |
Xan: | (2-tiazolil)-amino-csoport | |
Xao: | [(2-Tienil)-metil]-amino-csoport | |
Xap: | [2-Furil)-metil]-amino-csoport | |
Xaq: | [2-Piridil)-metil]-amino-csoport | |
C HCC' | ||
Xar: | ||
-H/K T — | ||
OCU-L | ||
Xas : | N-Metil-N-izopropi1-valin | |
Xat: | [1-{N-[2-tienil)-metil]-karbamoil} | -2-metil-propil]-ami- |
no-csoport | ||
Xau : | 5 - (trifluor-metil)-1,3,4 -tiadiazol | -2-il)-amino-csoport |
Xav: | Ν,Ν-Dietil-valin |
Xaw: N-(Fluor-etil)-valin
Xax: N,N-Dipropil-valin
Xay: N-Ciklopropil-valin
Xaz :
CH(CH3)2
CH(CH3)2 xbb:
CH(CH3)2
CH(CH3)2
CH(CH3)2
N ♦ *·· «··· · ·· ···· • · · · · · • · · · ·· · • · · ····· · · ·
- 62 - ........
Xbh: | 2 -[1(N,N-Dimetil-amino)-2-metil—propil]-tiazol-4-il-kar- bonil - csoport |
Xbi : | 2-[1-(N,N-Dietil-amino)-2-metil—propil]-tiazol-4-il-karbonil-csoport |
Xbk: | 2-[1-(N,N-Dipropil-amino)-2-metil—propil] -tiazol-4-il- -karbonil-csoport |
Xbl : | 2-[1-(N,N-Dimetil-amino)-2-metil-propil]-5-metil-tiazol- -4-il-karbonil-csoport |
Xbm: | 2-[1-(N,N-Dietil-amino)-2-metil-propil]-5-metil-tiazol- -4-il-karbonil-csoport |
Xbn: | 2-[1-(N,N-Dimetil-amino)-2-metil-propil]-5-metil-2-oxazo- lin-4-il-karbonil-csoport |
Xbo: | N,N-Dipropil-tere-leucin |
Xbp : | [2-Fenil-l-(N-ciklopentil-karbamoil)-etil]-amino-csoport |
Xbq: | {2-Fenil-l-[N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-karbamoil]-etil}- -amino-csoport |
Xbr: | (3,4,5-Trimetoxi-benzil)-amino-csoport |
Xbs : | (2-Fenil-l-[(4-etoxi-karbonil)-tiazol-2-il] -etil}-amino- -csoport |
Xbt : | (2-Fenil-l-[(4-etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-etil} -amino-csoport |
Xbu : | (2-Fenil-l-(4-fenil-tiazol-2-il)-etil}-amino-csoport |
Xbv: | (1-[(4-Etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-2-metil-propil}-ami- no-csoport |
Xbw: | (2-Fenil-[4-difenil-metilén-piperidin-l-il) -karbamoil] - -etil}-amino-csoport |
Xbx: [2-Fenil-{1-[N-(3-metil-izotiazol-5-il)-karbamoil]}-etil]-amino-csoport • ·» · • · • · · · ·· · • · · ····· · · ·
- 63 - ........
Xby: | {2-Fenil-l-[N-(izoxazol-3-il)-karbamoil]-etil}-amino-cso- port |
Xbz : | (Izoxazol-3-il)-amino-csoport |
Xca: | [2-Fenil-{1-[N-(5—trifluor-metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] - -karbamoil}-etil]-amino-csoport |
Xcb: | (5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-amino-csoport |
XCC : | [(1-naftil)-metil]-amino-csoport |
Xcd: | [(Naftacén-2-il)-metil]-amino-csoport |
Xce : | (Difenil-metil-amino-csoport |
Xcf : | Benzil-amino-csoport |
Xcg: | [4-(Benzil-oxi)-benzil]-amino-csoport |
Xch: | (4-Fenoxi-benzil)-amino-csoport |
Xci : | [(3-Metil-izoxazol-5-il)-metil]-amino-csoport |
Xck : | 2-[4-(Etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-1-pirrolidinil-csoport |
Xcl: | 2-[4-(Etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-1-pirrolidinil- -csoport |
Xcm: | 1-Pirrolidinil-csoport |
Xcn: | 4-(Difenil-metil)-1-piperazinil-csoport |
Xco : | 6,7-Difenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il-csoport |
Xcp : | 4-[9-(9,10-Dihidro-antril)]-1-piperazinil-csoport |
Xcr: | 4-(5-(Dibenzo[a,d]cikloheptil)}-1-piperazinil-csoport |
XCS : | N-Ureido-valin |
Xct : | N,N-Dimetil-fenilalanin |
XCU : | 3-Tienil-alanin |
Xcv: | N-Izopropil-N-metil-terc-leucin |
• « ·»· ·
OH
Xde :
ch3 oh
ch3 OH
coch3 (CH3)3c
Xdk:
COch3
Xdm
Xdq:
Xdl :
CH(CH3)2
ch3 oh
C(CH3)3
ch3 oh
CH(CH3);
CH3 OC(CH3)3 • •4
Xdr : 3-Naftil-alanin
Xdv: N-Metil-amino-szulfonil-valin
Xdw: N-Metil-N-(metil-szulfonil)-valin
Xdx: N-Laktil-N-metil-valin
Xdy: 2-(Metoxi-metil)-1-pirrolidinil-csoport
Az -NH2-végződés azt jelenti, hogy a C-terminális aminosav vagy építőelem amid formában van.
A találmány szerinti vegyületek daganatellenes aktivitását a szokásos módszerekkel vizsgálhatjuk, ideértve például a következőkben ismertetendő módszereket is.
A. In vitro módszerismertetés
A sejttoxicitást a tapadó sejtvonalakra kidolgozott sztenderd módszerek valamelyikével (ilyen például a mikrokultúra tetrazólium próba, angol eredetű rövidítése: MTT) határozhatjuk meg. Ezen próba részletei a szakirodalomból ismertek [Alley, M.C. et.al.: Cancer Research 48, 589-601 (1988)]. A mé·· 9999 • · · · ♦9 * 9 · 9 9·· · · 9··· 9 · 9·
9· · 9 «>4
- 68 réshez szükséges mikrotitráló lemez kultúrához exponenciálisan növekvő daganatos sejteket, például HT-29 vastagbél karcinóma vagy LX-1 tüdőtumor sejteket használunk fel. A 96 mintahelyes mikrotitráló lemez mindegyik mintahelyébe 5000-20000 sejtet helyezünk be 150 μΐ tápfolyadékban, és éjjelen át 37 °C-on növesztjük azokat. A vizsgálni szándékozott vegyületeket tízszeres hígításban adjuk a mintahelyekhez 10-4 és 10-1^ mólnyi mennyiségben. Ezután 48 órán keresztül inkubáljuk a sejteket. Az élő sejtek számának meghatározása céljából mindegyik mintahelyhez MTT festéket adunk, éspedig a 2,5-difenil-3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-tetrazólium-bromid 3 mg/ml koncentrációjú oldatából 50 μΙ-t. A képződött elegyet ezután 5 órán keresztül 37 °C-on inkubáljuk, majd a mintahelyek mindegyikéhez 50 μΐ 25 %-os nátrium-lauril-szulfát-oldatot, pH 2 adunk. Éjjelen át történt inkubálás után a mintahelyek abszorbanciáját 550 nm-nél határozzuk meg ELISA leolvasó segítségével. Az osztódott sejteket tartalmazó mintahelyek adatainak átlagát és +/- hibáját az alábbi képlet alapján számíthatjuk ki:
a kezelt sejtek optikai sűrűsége ------------------------------------ x 100 = T/C % a kontroll sejtek optikai sűrűsége (a T jelentése: kezelt, a C jelentése: kontroll, a T/C % értelmezése: az élő sejtek %-a a kezelt illetve a kontroll mintahelyekben) .
A vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely a sejtek növekedését 50 %-ban gátolta, az úgynevezett IC^q érték.
* · · 4 «V · • · · «··· · · · ·· · · ·φ ·.
Β. In vivő módszerismertetés
A találmány szerinti vegyületek in vivő hatékonyságának vizsgálata különböző preklinikai vizsgáló módszerekkel történhet; a kapott adatok alapján következtetni lehet azok klinikai felhasználhatóságára. A vizsgálatokat rendszerint olyan meztelen egereken végzik, amelyekbe daganatos szövetet, előnyösen humán eredetűt, ültetnek be (ezek az úgynevezett xenograft állatok); ez az eljárás jól ismert ezen a hatásterületen. A vizsgálandó vegyületek daganatellenes hatékonyságát úgy értékelik, hogy ilyen xenograftot hordozó állatokat kezelnek velük .
Részletesen szólva, a tímuszoktól megfosztott meztelen egerekben kifejlődött humán eredetű daganatos szöveteket másik állatba (úgynevezett recipiensbe) ültetik át; az átültetett daganatos szövet tömege 50 mg. Az átültetés napja a 0-ik nap. Hat-tíz nappal később az egereket a vizsgálandó anyagokkal kezelik intravénás vagy intraperitoniális injekcióval, és mindegyik dózishoz egy 5-10 állatból álló csoport tartozik. A vegyületeket naponta adagoljuk 5 napon, vagy 10 illetve 15 napon keresztül, az alkalmazott dózis pedig 10-100 mg/testtömeg-kg. A tumor átmérőjét és az állat testtömegét hetente kétszer mérjük. A tumor térfogatát a Vernier mérőkörzővel mért tumor átmérőből határozzuk meg az alábbi képlet alapján:
(hosszúság x szélesség2)/2 = a tumor tömege mg-ban
Mindegyik kezelt csoportnál kiszámítjuk az átlagos tu···· ···« · *·«« • * · * · » • * · ν··· · · ♦ * ·· » · «f ·- 70 mortömeget, és meghatározzuk a T/C értékét mindegyik csoportnál a kezeletlen kontrollcsoport tumorméretéhez viszonyítva.
A találmány szerinti új vegyületek jó in vitro és in vivő aktivitást mutattak a fentebb ismertett vizsgáló rendszerekben .
Szekvenciák jegyzéke
1. számú szekvenciavázlat
(i) | A szekvencia | j ellemzői: |
(A) Hosszúság | : 5 aminosavmaradék | |
(B) Típus: | aminosav | |
(C) Száltípus | : egyes | |
(D) Topológia | : lineáris | |
(ii) | Molekulatípus | : peptid |
(xi) | A szekvencia | leírása: 1. számú szekvencia |
Xaa 1 | Val Xaa Xaa Xaa 5 |
2. számú szekvenciavázlat
(i) | A szekvencia | jellemzői: |
(A) Hosszúság | : 5 aminosavmaradék | |
(B) Típus: | aminosav | |
(C) Száltípus | : egyes | |
(D) Topológia | : lineáris | |
(ii) | Molekulatípus | : peptid |
(xi) | A szekvencia | leírása: 2. számú szekvencia |
Xaa Val Xaa Xaa Xaa
5
3. számú szekvenciavázlat (i)
A szekvencia jellemzői:
(A) Hosszúság:
(B) Típus:
(C) Száltípus:
(D) Topológia: Molekulatípus:
(ii) (xi) aminosavmaradék aminosav egyes lineáris peptid
A szekvencia leírása: 3. számú szekvencia
Xaa Xaa Xaa Xaa • · · ·
4. számú szekvenciavázlat
(i) | A szekvencia jellemzői: | |
(A) Hosszúság: | 4 aminosavmaradék | |
(B) Típus: | aminosav | |
(C) Száltípus: | egyes | |
(D) Topológia: | lineáris | |
(ii) | Molekulatípus: | peptid |
(xi) | A szekvencia leírása: 4. számú szekvencia | |
Xaa 1 | Leu Xaa Xaa | |
5. számú | szekvenciavázlat | |
(i) | A szekvencia jellemzői: | |
(A) Hosszúság: | 5 aminosavmaradék | |
(B) Típus: | aminosav | |
(C) Száltípus: | egyes | |
(D) Topológia: | lineáris | |
(ü) | Molekulatípus: | peptid |
(xi) | A szekvencia leírása: 5. számú szekvencia | |
Xaa 1 | Val Xaa Xaa Phe 5 | |
6. számú | szekvenciavázlat | |
(i) | A szekvencia jellemzői: | |
(A) Hosszúság: | 4 aminosavmaradék | |
(B) Típus: | aminosav | |
(C) Száltípus: | egyes | |
(D) Topológia: | lineáris | |
(ii) | Molekulatípus: | peptid |
(xi) A szekvencia leírása: 6. számú szekvencia
Xaa Xaa Phe Xaa
7. számú szekvenciavázlat
(i) | A szekvencia jellemzői: | |
(A) Hosszúság: | 4 aminosavmaradék | |
(B) Típus: | aminosav | |
(C) Száltípus: | egyes | |
(D) Topológia: | lineáris | |
(ii) | Molekulatípus: | peptid |
(xi) | A szekvencia leírása: 7. számú szekvencia | |
Xaa 1 | Val Xaa Phe | |
8. számú | szekvenciavázlat | |
(i) | A szekvencia jellemzői: | |
(A) Hosszúság: | 4 aminosavmaradék | |
(B) Típus: | aminosav | |
(C) Száltípus: | egyes | |
(D) Topológia: | lineáris | |
(ii) | Molekulatípus: | peptid |
(xi) | A szekvencia leírása: 8. számú szekvencia | |
Xaa 1 | Xaa Xaa Phe | |
9. számú | szekvenciavázlat | |
(i) | A szekvencia jellemzői: | |
(A) Hosszúság: | 4 aminosavmaradék | |
(B) Típus: | aminosav | |
(C) Száltípus: | egyes | |
(D) Topológia: | lineáris | |
(ii) | Molekulatípus: | peptid |
(xi) A szekvencia leírása:
9. számú szekvencia
Xaa Val Xaa Pro
Claims (7)
1. Egy (I) általános képletű peptid — amely képletben
R1 jelentése alkoxi-, alkil-, cikloalkil-, alkil-szulfonil-, trifluor-etil-, fluor-etil- difluor-etil-, trifluor-acetil-, amidino-, ureido-, piperidino-szulfonil-, morfolino-szulfonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, alkoxi-karbonil-, szulfamid-csoport, mely utóbbi alkilcsoporttal szubsztituált lehet, hidroxicsoport, fenil-szulfonil-csoport, amely egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, alkil-, N,N-dimetil-amino-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy -NR8R9 általános képletű aminocsoport, amely képletben R8 és R9 mindegyike lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, ciklo-alkil-, acil·-, benzoil- vagy benzilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, alkil- és alkoxi-, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal; vagy
R4-N-R2 együtt 5- vagy 6-tagú heterociklust képezhet, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált egymástól függetlenül fenil-, benzil-, N,N-dimetil-amino-, oxo-, nitro-, tienil-, karbamoil-, metoxi-karbonil- és etoxi-karbonil-csoporttal;
X jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;
·· ·
A jelentése valil-, izoleucil-, leucil-, alloizoleucil-, a-amino-izobutanoil-, 3 -(terc-butil)-alanil-, 2-(terc-butil) -glicil- , 3-ciklohexil-alanil-, 2-etil-glicil- vagy
2 -ciklohexil-glicil-maradék;
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
B jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, ciklohexil -metil- vagy benzilcsoport;
D jelentése hidrogénatom, hidroxi-, acetoxi- vagy alkoxicsoport ;
E jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; vagy
B és E együtt az alábbi csoportokat képezhetik: -(^3)3-, -(CH2)2-/ -ch(ch3)ch2ch2-, -ch(ch3)ch2-, -c(ch3)2ch2ch2vagy -C(OH3)2CH2-;
R7 jelentése -NR4-CHG-CHK-CHL-CO- vagy (a) általános képletű csoport, amely képletekben
V jelentése oxigén- vagy kénatom,
Y1 jelentése hidrogénatom,
Z1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
Y1 és Z1 együtt kötést képezhetnek,
W1 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
G jelentése hidrogénatom, alkil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;
K jelentése hidrogénatom, hidroxi-, acetoxi- vagy alkoxicsoport ;
L jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; vagy
R4 és G együtt az alábbi csoportokat képezhetik: -(CH2)4,
-CH2)3- vagy -CH2-CH(OH)-CH2-;
M jelentése 1-amino-pentil-l-karbonil-, valil-, 2-(terc-butil)-glicil-, prolii-, hidroxi-prolil-, izoleucil-, leucil-, 3-ciklohexil-, -alanil-, fenilalanil-, tetrahidroizokinolil-2-karbonil-, 3-tiazolil-alanil-, 3-tienil-alanil-, hisztidil-, 2-amino-indén-2-karbonil-, tirozil-, 3-piridil-alanil-, 3 -(terc-butil)-alanil-, 2-ciklohexil-glicil- vagy 3-naftil-alanil-maradék; vagy
R1R2N-CHX-CO- és A együtt (b), (c) vagy (d) általános képletű csoportokat képeznek, amely képletekben
alkilcsoport, alkilcsoport, alkilcsoport;
vagy
Y és Z együtt kötést képezhetnek, jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsopport, a, b és d értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
Q jelentése hidroxi-, alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aminocsoport, azzal a fenntartással, hogy ha b és d értéke 0, akkor Q jelentése hidroxi vagy alkoxicsoporttól eltérő — és fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sói.
• ·
- 77 - ........
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R^-N-R^ jelentése az alábbi 5vagy 6-tagú heterociklus: 1-pirrolidinil-, 1-pirrolil-, 1-pirazolil-, 1-imidazolil-, 1,2,4-triazol-l-il-, piperidino-, morfolino-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il- és 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-csoport, melyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituáltak egymástól függetlenül fenil-, benzil-, alkil-, N,N-dimetil-amino-, nitro-, tienil-, karbamoil-, etoxi-karbonil- vagy oxocsoporttal.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Q jelentése R5-N-R6 általános képletű aminocsoport, amely képletben
R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi- vagy 1-7 széntomos alkil- vagy fluor-etil- vagy difluor-etil- vagy trifluor-etil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport ,· jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport csoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymától függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-
4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet vagy, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzilcsoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor78
-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal); vagy naftilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, fenoxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidril-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4-szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportal); vagy bifenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy trifenil-metil-csoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, ben-zil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidril-etil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidril-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy naftil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy acenaftenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy acenaftenil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, • 4
- 80 - ........
trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy piridilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy piridil-metilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benztiazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxivagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzizotiazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-,nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil• · t · ·
-csoporttal); vagy benzpirazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal; vagy benzoxazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy fluorenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy amino-fluorenil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy pirimidilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, tri• ·
- 82 - ........
fluor-metil-, nitro-, etoxi-karbonil-, N-benzil-karbamoil- , Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportokkal); vagy
5-tagú heteroarilcsoport [amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, tio-metil-, tio-etil-, tio-fenil-, piridil-metil-, acetil-, etoxi-karbonil-metil-, karbamoil-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, (amely ciklikus rendszert képezhet), továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxivagy fenilcsoporttal (amely legfeljebb négyszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal) , benzilcsoporttal (amely legfeljebb négyszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, naftil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil- vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal) ] ; vagy -CHR^-5-tagú heteroarilcsoport (amely általános képletü csoport legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, karbamoil-, (benzil-oxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szén83 • · * • « · · ·« «· · * atomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, fenil-, benzil-, naftil- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil- csoporttal), a fenti általános képletben R7 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkil- vagy csoportot képeznek.
Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Q jelentése R5-N-R6 általános képletű aminocsoport, amely az alábbi csoportok valamelyikét j elenti:
1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, Ι-pirrolidinil-, tetrahidro-1,4-tiaζίη-4-il-, 4-(difenil-metil)-piperazin-l-il-, morfolino-, 4-[9-(9,10-dihidro)-antil]-piperazin-l-il-, piperazinil-, 4-(9-fluorenil)-piperazin-l-il-, 4-{5-(dibenzo[a,d]cikloheptil)}piperazin-l-il-, 2-(hidroxi-metil)-pirrolidin-l-il-, 2-(metoxi-metil)-pirrolidin-l-il-, 4- (difenil-metilén)-piperidin-1-il-, 6,7-difenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il-, 6-fenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il- vagy 4-(2,2-difenil-acetil)-piperazin-1-il-csoport, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituáltak egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, oxo-, cianő-, N,N-dimetil-amino-, N-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, amely ciklikus rendszert képezhet, továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, naftil-, pirimidil-, etoxi-karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, pirrolidinil-, piperidinil-, tienil-, pirrolil-, N-izopropil-karbamoil-me84 • · · · » * • · ♦ · ·· · • · · ·*·· · · · « ·· · · «· · * til-, pirrolidino-karbonil-metil-, morfolino-karbonil-metil-, vagy benzilcsoporttal (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, tio-metil- vagy a megfelelő szulfoxid- illetve szufloncsoporttal vagy tio-etil-, illetve a megfelelő szulfoxid- vagy szulfoncsoporttal, ezen kívül 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal) vagy fenilcsoporttál (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, tio-metil-, tio-etil-, 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) áltlaános képletú vegyületek, amelyek képletében b értéke 0.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében d értéke 0, b jelentése -NR4-CHG-CHK-CHL-CO- általános képletú csoport és Q hidroxi- és alkoxicsoporttól eltérő jelentésű.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek, amelyekben b és d értéke 0, és Q hidroxi- és alkoxicsoporttól eltérő jelentésű.
elfogadható vivőanyagot és egy, az 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza.
letú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a peptidkémia ismert módszerei szerint végezzük az előállítást.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99130992A | 1992-12-16 | 1992-12-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9501754D0 HU9501754D0 (en) | 1995-08-28 |
HUT72067A true HUT72067A (en) | 1996-03-28 |
Family
ID=25537082
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9501754A HUT72067A (en) | 1992-12-16 | 1993-12-04 | Dolostatin analog |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5502032A (hu) |
EP (1) | EP0674652B1 (hu) |
JP (1) | JPH08504415A (hu) |
CN (1) | CN1057095C (hu) |
AT (1) | ATE196296T1 (hu) |
AU (1) | AU679479B2 (hu) |
BR (1) | BR1100019A (hu) |
CA (1) | CA2151953A1 (hu) |
CZ (1) | CZ286752B6 (hu) |
DE (1) | DE69329425T2 (hu) |
ES (1) | ES2151921T3 (hu) |
FI (1) | FI952961A0 (hu) |
HR (1) | HRP931504B1 (hu) |
HU (1) | HUT72067A (hu) |
IL (1) | IL107987A (hu) |
NO (1) | NO952366D0 (hu) |
NZ (1) | NZ258882A (hu) |
PL (1) | PL178766B1 (hu) |
RU (1) | RU2132334C1 (hu) |
SG (1) | SG67935A1 (hu) |
SI (1) | SI9300661A (hu) |
TW (1) | TW400335B (hu) |
WO (1) | WO1994013695A1 (hu) |
ZA (1) | ZA939389B (hu) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5599902A (en) * | 1994-11-10 | 1997-02-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Cancer inhibitory peptides |
US5663149A (en) * | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
US5741892A (en) * | 1996-07-30 | 1998-04-21 | Basf Aktiengesellschaft | Pentapeptides as antitumor agents |
US5939527A (en) * | 1996-07-30 | 1999-08-17 | Basf Aktiengesellschaft | Tetrapeptides as antitumor agents |
US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
US6103698A (en) * | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
US6015790A (en) * | 1997-10-06 | 2000-01-18 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
EP1156803A4 (en) | 1999-02-09 | 2004-03-17 | Bristol Myers Squibb Co | FXA LACTAM INHIBITORS AND METHOD |
US6323315B1 (en) | 1999-09-10 | 2001-11-27 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin peptides |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US6511973B2 (en) | 2000-08-02 | 2003-01-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam inhibitors of FXa and method |
CA2436774A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | R. Michael Lawrence | Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa |
EP1446110A2 (en) * | 2001-10-16 | 2004-08-18 | Structural Bioinformatics Inc. | Organosulfur inhibitors of tyrosine phosphatases |
US7087604B2 (en) | 2002-03-08 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
JP2006525990A (ja) * | 2003-05-12 | 2006-11-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | 神経変性障害の処置のためのイソオキサゾール化合物およびイソチアゾール化合物 |
JP2008503490A (ja) * | 2004-06-17 | 2008-02-07 | センジェント・セラピューティクス・インコーポレイテッド | チロシンホスファターゼの三置換窒素調節物質 |
EP1786421A2 (en) * | 2004-07-09 | 2007-05-23 | Cengent Therapeutics, Inc. | Oxygen/nitrogen heterocycle inhibitors of tyrosine phosphatases |
EP1841749A1 (en) | 2004-09-02 | 2007-10-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases |
EP2722051B1 (en) | 2005-07-07 | 2018-11-07 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the C-terminus |
RU2617402C2 (ru) | 2011-06-10 | 2017-04-25 | Мерсана Терапьютикс, Инк. | Конъюгаты белок-полимер-лекарственное средство |
EP2928503B1 (en) | 2012-12-10 | 2019-02-20 | Mersana Therapeutics, Inc. | Conjugates of auristatin compounds |
CN105358174B (zh) | 2013-03-15 | 2019-03-15 | 酵活有限公司 | 具细胞毒性和抗有丝分裂的化合物以及其使用方法 |
PL3086815T3 (pl) | 2013-12-27 | 2022-06-13 | Zymeworks Inc. | Układy łącznikowe dla koniugatów leków zawierające ugrupowanie sulfonamidowe |
US10675355B2 (en) | 2013-12-27 | 2020-06-09 | Var2 Pharmaceuticals Aps | VAR2CSA-drug conjugates |
WO2016041082A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | CDRD Ventures, Inc. | Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same |
US10517958B2 (en) | 2016-10-04 | 2019-12-31 | Zymeworks Inc. | Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer |
JPWO2023033129A1 (hu) | 2021-09-03 | 2023-03-09 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3540495A1 (de) * | 1985-11-15 | 1987-05-21 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
ES2058070T3 (es) * | 1986-05-09 | 1994-11-01 | Pulverer Gerhard | Utilizacion de monosacaridos especificos para la preparacion de un medicamento para impedir metastasis de tumores malignos. |
JP2714402B2 (ja) * | 1988-07-13 | 1998-02-16 | 日清製粉株式会社 | 癌転移抑制剤 |
EP0357332A3 (en) * | 1988-08-24 | 1991-07-31 | Merck & Co. Inc. | Renin inhibitors useful for the treatment of aids by inhibition of hiv protease |
US4978744A (en) * | 1989-01-27 | 1990-12-18 | Arizona Board Of Regents | Synthesis of dolastatin 10 |
US5138036A (en) * | 1989-11-13 | 1992-08-11 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Isolation and structural elucidation of the cytostatic cyclodepsipeptide dolastatin 14 |
SG87056A1 (en) * | 1991-08-09 | 2002-03-19 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Novel tetrapeptide derivative |
-
1993
- 1993-12-04 AT AT94902676T patent/ATE196296T1/de active
- 1993-12-04 NZ NZ258882A patent/NZ258882A/en unknown
- 1993-12-04 SG SG1996009255A patent/SG67935A1/en unknown
- 1993-12-04 HU HU9501754A patent/HUT72067A/hu unknown
- 1993-12-04 ES ES94902676T patent/ES2151921T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-04 EP EP94902676A patent/EP0674652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-04 AU AU56959/94A patent/AU679479B2/en not_active Ceased
- 1993-12-04 JP JP6513752A patent/JPH08504415A/ja active Pending
- 1993-12-04 RU RU95115135A patent/RU2132334C1/ru active
- 1993-12-04 PL PL93309353A patent/PL178766B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-04 CA CA002151953A patent/CA2151953A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-04 WO PCT/EP1993/003410 patent/WO1994013695A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-04 DE DE69329425T patent/DE69329425T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-04 CZ CZ19951575A patent/CZ286752B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 IL IL10798793A patent/IL107987A/en active IP Right Grant
- 1993-12-14 TW TW082110574A patent/TW400335B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 ZA ZA939389A patent/ZA939389B/xx unknown
- 1993-12-16 CN CN93112646A patent/CN1057095C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 SI SI9300661A patent/SI9300661A/sl unknown
- 1993-12-16 HR HR931504A patent/HRP931504B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-05 US US08/178,529 patent/US5502032A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-15 NO NO952366A patent/NO952366D0/no not_active Application Discontinuation
- 1995-06-15 FI FI952961A patent/FI952961A0/fi unknown
-
1996
- 1996-07-26 BR BR1100019-8A patent/BR1100019A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ157595A3 (en) | 1996-01-17 |
SI9300661A (en) | 1994-06-30 |
ES2151921T3 (es) | 2001-01-16 |
HRP931504A2 (en) | 1997-02-28 |
HU9501754D0 (en) | 1995-08-28 |
EP0674652B1 (en) | 2000-09-13 |
CN1095724A (zh) | 1994-11-30 |
US5502032A (en) | 1996-03-26 |
RU2132334C1 (ru) | 1999-06-27 |
CZ286752B6 (en) | 2000-06-14 |
AU5695994A (en) | 1994-07-04 |
JPH08504415A (ja) | 1996-05-14 |
PL178766B1 (pl) | 2000-06-30 |
TW400335B (en) | 2000-08-01 |
CN1057095C (zh) | 2000-10-04 |
PL309353A1 (en) | 1995-10-02 |
FI952961A (fi) | 1995-06-15 |
FI952961A0 (fi) | 1995-06-15 |
IL107987A (en) | 1999-10-28 |
ZA939389B (en) | 1995-06-15 |
NO952366L (no) | 1995-06-15 |
NZ258882A (en) | 1997-06-24 |
HRP931504B1 (en) | 2001-04-30 |
DE69329425D1 (de) | 2000-10-19 |
ATE196296T1 (de) | 2000-09-15 |
NO952366D0 (no) | 1995-06-15 |
CA2151953A1 (en) | 1994-06-23 |
RU95115135A (ru) | 1997-06-10 |
DE69329425T2 (de) | 2001-01-18 |
IL107987A0 (en) | 1994-04-12 |
SG67935A1 (en) | 1999-10-19 |
BR1100019A (pt) | 2000-07-25 |
AU679479B2 (en) | 1997-07-03 |
EP0674652A1 (en) | 1995-10-04 |
WO1994013695A1 (en) | 1994-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT72067A (en) | Dolostatin analog | |
KR100437986B1 (ko) | 신규한 돌라스타틴 유도체, 그들의 제법 및 용도 | |
HU211745A9 (en) | Novel peptides, the preparation and use thereof | |
KR20000076099A (ko) | C-말단에 카르보닐 및 헤테로고리 작용기를 갖는 돌라스타틴 15 유도체 | |
AU2004220772B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
SK282467B6 (sk) | Peptidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
CZ20001211A3 (cs) | Prostředky pro léčení revmatoidní artritidy |